Спосіб приготування транс- або цис-діамонійдихлородигідроксоплатини (iv) і її застосування при одержанні фармацевтично активних речовин

1. Спосіб приготування транс- або цисдіамонійдихлородигідроксоплатини (ІV) або її похідних, який характеризується тим, що транс- або цис-діамонійдихлороплатину (ІІ) вводять у реакцію з розчином, що містить більше 30 % пероксиду при температурах нижче 30 °С, а отриманий у такий спосіб продукт розчиняють у мінеральній кислоті з наступним осадженням лужним розчином. 2. Сполука загальної формули 2 (11) 1 Cl OX2 , Винахід відноситься до способу приготування транс- або цис-діамонійдихлородигідроксоплатини (ІV), солей і похідних, одержуваних із вказаної сполуки; винахід відноситься також до використання цих сполук для профілактики, лікування, подальшого спостереження і реабілітації при хво (19) H3 N UA Pt робах, пов'язаних з ростом клітин, клітинною диференціацією і/або цитокинезом, особливо з пухлинами. Добре відомо, що метали, наприклад, молібден, ванадій, а також, зокрема, золото і платина, можуть бути використані при лікуванні гострих і 3 85066 хронічних захворювань, наприклад, ревматизму, раку або аутоімунних хвороб. Часто використовувані метали вводяться в контакт з організмом, який підлягає лікуванню, у вигляді комплексних сполук - у бага тьох випадках шля хом ковтання. Комплексні сполуки, що містять метали, важко одержати з необхідною фармацевтичною чистотою. Численні описані раніше способи або не можуть забезпечити одержання сполук з достатньою фармацевтичною чистотою, або приводять до одержання множини проміжних продуктів, які викликають в організмі небажану побічну дію. Зокрема, приготування цис- і трaнс-оксоплатинових сполук з необхідною чистотою або без проміжних продуктів, які з фармацевтичної точки зору викликають інтерес, не можливо відомими способами [SU 1137698A1, SU 1021116A1]. У [SU 1137698A1] розкриті способи приготування цис-діамінодихлородигідроксоплатини(ІV). Ці способи приготування, розкриті у зазначеному документі, забезпечують досягнення кінцевим продуктом чистоти від 99 до 99,6%. Крім того, у попередньому рівні техніки були розкриті різноманітні ацильні похідні цисплатинових сполук [Kelland et al., Cancer Research (Дослідження раку), 1992]. Відповідно до принципів, викладених Kelland et al., саме замісники на азотному радикалі, а не ацильні залишки, є суттєвими з погляду дії цих сполук на лінії ракових клітин яєчника. На думку авторів, існує тісний взаємозв'язок між замісниками на азотному радикалі і цитоксичною активністю сполук. Цитоксична активність цис-платинових сполук підвищується зі збільшенням кількостей атомів вуглецю замісників на азотному радикалі. Тобто, відповідно до роз'яснень Kelland et al., фахівець у даній області техніки не мав би ніякої мотивації для заміни ацильних залишків іншими складовими, наприклад, алкільними залишками, оскільки увага фахівця притягнута, згідно Kelland et al., замісниками на азотному радикалі. За Kelland et al., для фахівця мав би сенс ввести у відповідні цис-платинові сполуки замісники, що мають переважно велике число атомів вуглецю, як, наприклад, замісник на азотному радикалі. За Kelland et al., особливо доцільно застосовувати циклічні сполуки, і фа хівець мав би, таким чином, мотивацію вводити в цисплатинові сполуки інші, головним чином, дуже великі, циклічні сполуки шляхом заміщення амінових лігандів. Таким чином, задачею винаходу було створення способу, що дозволив би легко, надійно й ефективно одержувати цисабо трансоксоплатинові сполуки. Винахід вирішує згадану ви ще задачу шля хом створення способу приготування цис-або трансдіамонійдихлородигідроксоплатини(ІV) або діамонійдихлоро-транс-дигідроксоплатини(ІV) і її по хідних, відповідно до якого цис- або трансдіамонійдихлороплатина(ІІ) вводиться в реакцію з розчином, що містить >30% пероксиду при температурах нижче 30°С, а продукт, отриманий таким чином, піддається розчиненню в мінеральній кислоті з наступним осадженням у лужному розчині. 4 Дивно, але комбінація ознак розчину, що містить >30% пероксиду при відносно низьких температурах, тобто при температурах нижче30°С, дозволяє забезпечити легке і надійне одержання оксо-транс-платинових і оксо-транс-платинових сполук з утворенням лише невеликої кількості небажаних проміжних продуктів. У способі, запропонованому відповідно до винаходу, ви хідними сполуками служать цисабо трансдіамонійдихлороплатинові(ІІ) сполуки, що перетворюються у відповідні цис- або транс-форми діамонійдихлоро-транс-дигідроксоплатини(ІV). Бажано, щоб розчин, що містить пероксид, додавався до вихідної сполуки протягом тривалого періоду часу, переважно в безперервному режимі. Розчинами, що містять пероксид, можуть бути розчини, що вивільняють пероксид у процесі реакції або мають аналогічну функціональну поведінку через їхню специфічну стр уктуру, що спостерігається, наприклад, у розчинах пероксиду водню або у розчинах перхлороцтової кислоти. У способі, запропонованому відповідно до винаходу, високі вихід і чистота продуктів реакції сполучаються з реакцією, що протікає надзвичайно безпечно. На противагу широко відомим способам, наприклад, вспіненню і розбризкуванню реакційної суміші, що приводить до втрати платини, при здійсненні даного способу така втрата відвернена. Висока чистота отриманого продукту дозволяє здійснити чудову подальшу обробку з метою його перетворення у фармацевтичні активні речовини, наприклад, солі і похідні. Зрозуміло, що спосіб, запропонований відповідно до винаходу, придатний також для одержання бажаних сполук для різних інших те хнічних і промислових потреб. У способі, запропонованому відповідно до винаходу, ви хідні матеріали додаються багаторазово з розчином пероксиду водню, особливо висококонцентрованим, при низьких температурах і, якщо це необхідно, в умовах о холодження, і реагують протягом тривалого періоду часу, наприклад, протягом декількох днів. Цей зазначений вище етап протікання реакції дозволяє одержати твердий продукт, наприклад, вихідний осад, що піддається розчиненню в результаті додавання мінеральної кислоти. Потім слідує осадження з використанням переважно концентрованого лужного розчину. Після цього продукт, отриманий таким чином, може бути промитий і висушений у вакуумі. Тобто, продукт, отриманий у результаті реакції цис- або транс-діамонійдихлороплатини(ІІ), являє собою розчин або тверду речовину, причому отриманий продукт переважно являє собою вихідний осад. Потім отриманий продукт вводиться в реакцію з мінеральною кислотою, наприклад, фосфорною кислотою або сірчаною кислотою. Якщо кінцевим продуктом відповідно до винаходу є осад, вказаний осад у значній мірі розчиняється вказаною мінеральною кислотою. Осад, розчинений мінеральною кислотою таким чином, піддається наступній обробці лужним розчином, наприклад, концентрованим розчином гідроксиду натрію, з метою одержання другого осаду. Подальша підготовка осадженої цисабо трансдіамонійдихлородигідроксоплатини(ІV) залежить 5 85066 від мети подальшого використання отриманого реакційного продукту і добре відома фахівцям. У переважному варіанті здійснення винаходу розчин, що містить пероксид, являє собою висококонцентрований розчин пероксиду водню. Вказаний розчин пероксиду водню являє собою >30%ний розчин пероксиду водню, а більш переважно 35%-ний розчин пероксиду водню. Як добре відомо фахівцям, розчин пероксиду водню може містити також інші компоненти, що підвищують його окисну дію. Наприклад, доцільно використовувати розчин, що містить 30% пероксиду водню і 70% перхлороцтової кислоти. Очевидно також і те, що можна використовувати розчин, який містить перхлороцтову кислоту, але без розчину пероксиду водню. Крім пероксиду водню і перхлороцтової кислоти, фахівцям відома множина інших функціонально аналогічних сполук, що генерують або дають пероксид, наприклад, пероксид натрію або калію. В іншому переважному варіанті здійснення винаходу реакція діамонійдихлороплатини(ІІ), або в цис- або в трансі-формі, з розчином, що містить пероксид, переважно з розчином пероксиду водню, проводиться при кімнатній температурі. Кімнатна температура в тому значенні, у якому вона розуміється у винаході, знаходиться в межах від 20°С до 29°С, переважно від 23°С до 27°С, а більш переважно в діапазоні між 24°C і 25°С. Однак, як розуміється в даному описі, кімнатна температура не являє собою фіксований температурний діапазон. У залежності від технологічних параметрів кімнатна температура, у контексті даного винаходу, може також бути більш низкою або більш високою. В особливо переважному варіанті здійснення винаходу реакція цисабо трансдіамонійдихлороплатини(ІІ), тобто весь спосіб відповідно до винаходу, здійснюється нижче 20°C, більш переважно нижче 15°С, навіть ще більш переважно нижче 10°C, і особливо переважно нижче 7°С. Крім того, особливо доцільно проводити реакцію в умовах о холодження крижаною водою для того, щоб досягти температури приблизно 4°C. Таке охолодження, що необов'язково повинне досягати 4°C, дозволяє успішно пригнітити утворення ряду проміжних продуктів. В іншому переважному варіанті здійснення винаходу як мінеральна кислота використовується кислота, що здатна розчиняти продукти, отримані в результаті реакції розчину, який містить пероксид, з цисабо трансдіамонійдихлороплатиною(ІІ), причому вказаною кислотою є переважно сірчана кислота. Зрозуміло, що можуть бути використані й інші мінеральні кислоти, відомі фахівцям, наприклад, фосфорна кислота, азотна кислота, вугільна кислота або інші. Потрібна концентрація таких мінеральних кислот може бути без труднощів визначена фахівцем. Кількість і концентрація згаданих вище кислот повинні вибиратися таким чином, щоб кінцевий продукт, зокрема, міг бути розчинений, особливо якщо він являє собою вихідний осад. Концентрацію доцільно вибирати таким чином, щоб використовувати тільки невелику кількість мінеральних кислот, 6 наприклад, точно достатня кількість 0,5н. розчину сірчаної кислоти. У переважному варіанті здійснення винаходу як лужний розчин використовується розчин гідроксиду натрію. Вказаний розчин гідроксиду натрію доцільно застосовувати у вигляді 25%-ного, 30%ного, 33%-ного або 35%-ного розчину гідроксиду натрію. Фахівцям добре відомо, що крім розчину гідроксиду натрію для осадження продукту, отриманого в результаті застосування мінеральної кислоти, може бути використана будь-яка інша лужна сполука. Лужний розчин повинний бути вибраний таким чином, щоб кінцевий продукт був чистий наскільки це можливо, а утворення проміжних продуктів було зведено до мінімуму. Це може бути визначено фахівцем шляхом проведення контрольних випробувань. В іншому варіанті здійснення винаходу реакцію транс- або цис-діамонійдихлороплатини(ll) доцільно проводити в умовах охолодження з багаторазовим додаванням розчину, що містить пероксид, особливо висококонцентрований пероксид водню, протягом проміжку часу, що складає від 12 до 96 годин, переважно від 24 до 48 годин. Тут під охолодженням просто мається на увазі, що температура не буде постійно перевищувати 30°С. При деяких обставинах, однак, можливо і бажано коротке придушення цієї температури. Переважними видами охолодження є ті з них, при яких процес охолодження може бути здійснений ефективно і надійно при малих витратах у великомасштабному виробництві, наприклад, охолодження крижаною водою або крижаними водно-сольовими сумішами. Вид охолодження переважно вибирається таким чином, щоб, наприклад, висококонцентрований розчин пероксиду водню міг би бути введений у реакцію з вихідними матеріалами з можливістю ефективного регулювання протікання хімічної реакції. У контексті даного винаходу під ефективним регулюванням розуміється те, що не будуть мати місце бурхливі хімічні реакції, що протікають, які супроводжуються, наприклад, витоком платинових металів з реакційної суміші у вигляді бризків тощо. У залежності від концентрації і вибору вихідних матеріалів переважною температурою охолодження може бути температура менше 10°С, більш переважно температура в межах від 3°С до 7°С. Проаналізувавши чистоту кінцевого продукту і можливо присутні проміжні продукти, фахі вець може легко визначити, чи проводити при згаданих вище температурах всю реакцію або просто її одиничні фрагментарні фази. Так, наприклад, може виявитися корисним проведення тільки реакції вихідних матеріалів з розчином, що містить пероксид, наприклад, розчином пероксиду водню, при температурах у межах від 3°C до 7°С; однак здійснення всього способу, запропонованого відповідно до винаходу, у межах вказаного температурного діапазону може бути в однаковій мірі корисним. В іншому варіанті здійснення винаходу шляхом регулярного пошуку підходящо ї температури нижче 30°С і відповідної концентрації розчину, що містить пероксид, можна досягти виходу продуктів реакції, що перевищує 60%, переважно більш 65%, а особливо переважно більш 67% від теоре 7 85066 тично розрахованої кількості транс- або цисдіамонійдихлородигідроксоплатини(ІV). Винахід відноситься також до сполук загальної формули де X1, Х2= кальцій, магній, натрій, калій, літій, алкільні і/або арильні залишки. Відповідні сполуки наведеної вище загальної формули можуть мати зовсім різні структури. Так, якщо X1 і Х2= кальцій і/або магній, наприклад, відповідні двовалентні катіони можуть зв'язати два платинових комплекси за допомогою молекул кисню, завдяки чому дві комплексних сполуки присутні в асоційованій формі. Однак, якщо X1 і Х2= натрій або літій, наприклад, можлива також присутність сполуки тільки з одним платиновим комплексом. У переважному варіанті здійснення винаходу Х2 може бути двовалентним катіоном, наприклад, кальцієм або магнієм, що зв'язує два комплекси, кожний з яких має платину у вигляді одного центрального атома, a X1 може бути натрієм, калієм, літієм, алкільним і/або арильним залишком. Відповідно, існує можливість одержання трансабо цисдіамонійдихлородигідроксоплатинових(ІV) солей з одно-, дво- або тривалентними іонами або з одноі двовалентними іонами або з одно- і двовалентними іонами й алкільними і/або арильними залишками, кожний в одній одиничній сполуці, з базової сполуки, отриманої способом відповідно до винаходу. Переважними солями є такі, котрі містять як катіони елементи з головних гр уп І-V або з підгруп І-VIII Періодичної системи елементів. В особливо переважному варіанті здійснення винаходу використовуються солі калію, літію, натрію, магнію, барію, цинку, марганцю, срібла, міді, ванадію або кальцію, у яких аніонами можуть бути, наприклад, хлориди, сульфати, фосфати , нітрати або карбонати тощо. Інші елементи, здатні утворювати солі, добре відомі фахівцям, наприклад, елементи з головних груп І-V Періодичної системи елементів, а також елементи з підгруп І-VIII; усі зі згаданих вище елементів Періодичної системи елементів можуть утворювати цис-оксоплатинові солі. Наприклад, переважними алкільними залишками є метильні, етильні або пропільні залишки, а переважними арильними залишками є фенільні, нафтильні або антрильні залишки. Солі і похідні, особливо коли вони утворюються з базових сполук, отриманих способом відповідно до винаходу, демонструють деякі переваги в порівнянні з цис- або транс-діамонійдихлородигідроксоплатиною(IV). Дивно, але солі, якщо їх порівнювати з базовою сполукою, мають таку чудову розчинність, що можлива їх успішна комбінація з іншими активними речовинами або вітамінами або з іншими добре відомими фармацевтичними засобами, наприклад, протираковими засобами. Дивно, зокрема, те, що розчинність солей, запропонованих відповідно до винаходу, у 0,1н. розчині HCl у багато разів краще, 8 ніж розчинність відповідної базової сполуки. Така концентрація в значній мірі відповідає концентрації шлункової кислоти, тобто запропоновані солі негайно розчиняться в шлунку, особливо при потраплянні в шлунок у вигляді фармацевтичного засобу в результаті ковтання або яким-небудь іншим способом. Це особливо корисно при лікуванні пухлин шлунка або в ти х випадках, коли треба бути упевненим у тому, що сполуки, запропоновані відповідно до винаходу, можуть досягти різноманітних ділянок організму в результаті їхньої абсорбції в шлунку. Солі і похідні мають більш високу біологічну придатність і є більш ефективними при менших дозах, чим базова сполука, з якої вони отримані, і, таким чином, мають меншу кількість побічних ефектів. Крім того, час перебування солей у важливих метаболічних органах, наприклад, у печінці або нирках, коротше, ніж у первинних сполук. Солі, особливо ті структури, у яких одновалентні і двовалентні катіони разом утворюють запропоновану сполуку, генерують меншу кількість продуктів приєднання, наприклад, у нирках або печінці, і, таким чином, є менш нефротоксичними або менш токсичними для печінки. Крім того, вони краще підходять для шлунково-кишкового тракту. Однак ці переваги не зводяться до солей, отриманих за допомогою одно- і двовалентних катіонів. Більш конкретно, сполуки, запропоновані відповідно до винаходу, можуть бути успішно використані для профілактики і лікування пухлин. Отже, винахід відноситься також до використання запропонованих сполук у медицині, особливо для виробництва лікарських речовин. Запропоновані сполуки вводяться в контакт з організмом у терапевтичній кількості; у цьому випадку запропоновані сполуки використовуються як фармацевтичні засоби або як лікарські речовини; відповідно, ці терміни можна застосовувати в контексті даного винаходу синонімічно. Вираз "терапевтична кількість" у тім значенні, у якому він застосовується в даному описі, відноситься до кількості, що запобігає або поліпшує симптоми будь-якого розладу або реагуючого на ліки патологічно фізіологічного стану. У конкретних варіантах здійснення даного винаходу кількість, що вводиться, достатня для запобігання або уповільнення росту пухлини, вказана кількість суттєво запобігає або сповільнює поширення пухлини, її розвиток, проростання і/або метастазування в реципієнта, при цьому ракові захворювання вибрані з групи, що складається з обумовлених пухлинними процесами, запаленнями і/або абсцесами, а також випотом і набряком. Таким чином, як це було згадано вище, винахід відноситься до фармацевтичних засобів і лікарських речовин, що містять запропоновані сполуки, при необхідності з фармацевтичними ад'ювантами. Концентрація запропонованих сполук, що слід використовува ти здоровою людиною у випадку профілактики або хворим у випадку лікування, розраховується, а доза встановлюється відповідно до звичайної медичної практики з урахуванням хвороби, що підлягає лікуванню, стану кожного окремого пацієнта, місця введення лікарського засобу, способу введення та інших факторів, доб 9 85066 ре відомих штатним лікарям лікувальних закладів. Аналогічним чином, доза запропонованих сполук, що вводяться, залежить від характеристик пухлини, від напівперіоду існування запропонованих сполук in vivo у плазмі і від концентрації запропонованих сполук у лікарському препараті, а також від способу прийому, від місця і частоти введення дози, клінічної переносимості кожного індивіда (людини і тварини), патологічного ураження пацієнта тощо, як це добре відомо лікарям або іншим фа хівцям. Взагалі, переважними є дози приблизно від 0,1 до 1000мг на один індивід і на один прийом, більш переважні дози від 10 до 500мг, а навіть більш переважні дози від 200 до 400мг, зокрема 300мг. Можливо також використовувати варійовані дози під час послідовного прийому ряду доз. Наприклад, ін'єкції (внутрішньом'язові або підшкірні або в кровоносні судини) передбачені як спосіб терапевтичного введення запропонованих сполук, наприклад, у вигляді інкапсульованих або зв'язаних носієм запропонованих сполук, хоча доставка у вигляді аерозолю, через катетери або хірургічні канюлі також може бути застосовна. Інші переважні способи включають застосування суспензій, таблеток, капсул тощо для перорального прийому, комерційно доступних аерозольних розпилювачів для рідких лікарських препаратів і інгаляції ліофілізованих або аеролізованих сполук і супозиторіїв для ректального або вагінального введення. Рідкі лікарські препарати можуть бути присутні у вигляді розчинів, сиропів, рідких сумішей, суспензій, емульсій, стерильних лікарських препаратів (що знаходяться в стерильних ампулах, у пухирцях із вн утрішніми перегородками, що вводяться шляхом вливання, застосовуваних у вигляді ліофілізатів) і/або лосьйонів. Придатність вибираних параметрів, наприклад, дозування, схема прийому, вибір ад'ювантів тощо, може бути визначена в ході застосування лікарських засобів шляхом взяття в пацієнта, тобто в людини або тварини, проби сироватки в аліквотних частинах і її перевірки. В альтернативному або додатковому варіанті здійснення винаходу відомим способом може бути визначена кількість Т-клітин або інших клітин імунної системи для того, щоб одержати загальне представлення про імунологічний устрій пацієнта. Крім того, можна вести спостереження за клінічним станом пацієнта до досягнення бажаного ефекту. Зокрема, може бути визначений ступінь розростання або метастазування пухлин. Оскільки наявність пухлин може бути зв'язана з іншими хворобами, наприклад, інфекційними хворобами, можливий також додатковий супутній контроль останніх. Взагалі, як водні сполуки, так і сухі запропоновані сполуки можуть бути змішані зі сприймаючими середовищами для того, щоб одержати стабілізуючий ефект перед лікуванням, наприклад, з розчинником. Водний розчин запропонованої сполуки може являти собою запропоновану сполуку в суспензії або розчині. Інші форми приготування, представлення і застосування добре відомі фахівцям, наприклад, гель, присипка, порошок, таблетка, таблетка з уповільненим вивільненням, премікс, емульсія, заварюваний склад, краплі, 10 концентрат, гранула, сироп, пігулка, болюс, капсула, аерозоль, розчин для розпилення і/або інгаляції. Лікування твердих пухлин або лейкозу включає профілактику, попередження, діагностику, пом'якшення, терапію, катамнез і/або реабілітацію метастазування, нападів хвороби і/або ангіогенезу, причому вказаний катамнез контролює ефективність протипухлинного лікування. Запропонована сполука може бути введена в розчин разом з консервантом. Прикладами підходящих консервантів суспензій або розчинів можуть служити фенол, бензиловий спирт, т-крезол, метилпарабен, пропілпарабен, бензалконійхлорид і бензетонійхлорид. Взагалі, лікарські препарати запропонованих сполук можуть включати компоненти в кількостях, що не будуть негативно позначатися на одержанні стабільних форм, і в кількостях, придатних для ефективного, безпечного фармацевтичного введення. Наприклад, частину запропонованих сполук або лікарських препаратів можуть утворювати інші фармацевтично прийнятні сприймаючі середовища, добре відомі фахівцям. До числа таких сприймаючихсередовищ відносяться, наприклад, солі, різні наповнювачі, додаткові буферні засоби, хелатні добавки, антиоксиданти, співрозчинники тощо. У переважному варіанті здійснення винаходу запропоновані сполуки зв'язуються з ліпосомами, сіосомами і/або ніосомами. Наприклад, це може бути здійснено таким чином, що запропонована сполука захоплюється всередину ліпосоми або закріплюється на поверхні ліпосоми. Фахівцям добре відомо, що штучні або природні мембрани ліпосом можуть мати імуностимулюючу дію, особливо в ти х випадках, коли компоненти зчіплюються з поверхнею ліпосом або захоплюються всередину ліпосом або просто змішуються з ліпосомами. Такі лікарські препарати ліпосом можуть бути призначені для парентерального прийому. Використовуючи добре відомі методи, наприклад, розпилення, такі лікарські препарати можна вводити назально на слизову оболонку носової порожнини. У переважному варіанті здійснення винаходу терапевтичне лікування з використанням розпилення доцільно застосовувати для лікування раку легень або пухлин у вухо-горлоносовій області. Особливо варто сказати, що при назальному прийомі запропонована сполука повинна наноситися на слизову оболонку в стані, що дозволяє їй проникнути через слизові оболонки або абсорбуватися ними. Саме з цієї причини пухирець повинний бути біологічно сумісним зі слизовою оболонкою і мати визначений ступінь гідрофільності. Наприклад, такі структури відомі фа хівцям з документу [EP 0 682 528], принципи якого включені в розкриття даного винаходу. Ліпосомна композиція може містити один або більше фармацевтичних носіїв, вибраних з поверхневоактивних речовин і засобів, що стимулюють абсорбцію, наприклад, поліоксіетиленові прості ефіри, солі жовчних кислот і їхні похідні, фуридинова кислота і її похідні, олеїнова кислота, лецитин, лізолетицин, Tween® 21-85 і так далі, водопоглинні полімери, наприклад, глікофурол, поліетиленгліколь 200-7500, полівінілпіролідон, пропіленгліколь 11 85066 або поліакрилова кислота, желатин, целюлоза і їх похідні і так далі; речовини, що сповільнюють ферментний розпад, наприклад, апротинін і так далі; органічні розчинники, наприклад, спирти, такі як етанол, гліцерин, бензиловий спирт і так далі; або етилацетат і так далі; гідрофобні агенти, наприклад, рослинна олія, соєва олія, арахісова олія, кокосова олія, кукурудзяна олія, маслинова олія, соняшникова олія, "мігліолі" ("miglyols") або їх суміші і так далі; регулятори рН, наприклад, азотна кислота, фосфорна кислота, оцтова кислота, цитрати і так далі; консерванти і засоби, що регулюють осмотичний тиск, наприклад, гліцерин, хлорид натрію, метилпараоксибензоат, бензойна кислота і так далі; ліпосомні і/або емульсійні сполуки, наприклад, лецитини і так далі; мікроінкапсульовані сполуки; засоби, що витісняють, наприклад, бутан. В іншому варіанті здійснення винаходу може виявитися доцільним зв'язувати запропоновані сполуки одну з іншою або зчіплювати їх з носієм, поміщеним у ліпосоми, і таке включення їх в ліпосоми не обов'язково припускає, у контексті даного винаходу, що запропоновані сполуки присутні всередині ліпосом. Включення, у контексті даного винаходу, може також припускати, що запропоновані сполуки зв'язуються з мембранами ліпосом, наприклад, таким чином, щоб ці сполуки прикріплювалися до зовнішньої поверхні мембрани Таке представлення запропонованих сполук всередині або на ліпосомах має перевагу в тих випадках, коли фахівець підбирає ліпосоми таким чином, щоб останні мали імуностимулюючою дію. Різні шляхи модифікування імуностимулюючої дії ліпосом відомі фахівцям з [DE 198 51 282]. Ліпідами можуть бути звичайні ліпіди, наприклад, складні ефіри й аміди, або комплексні ліпіди, наприклад, гліколіпіди, такі як цереброзиди або гангліозиди, сфінголіпіди або фосфоліпіди. У контексті даного винаходу, носії, які можуть бути компонентами лікарських речовин, що містять запропоновані сполуки, можуть являти собою протеши, які стимулюють реакцію антитіл як результат їх імуногенетичного поводження, а також і фармацевтичні ад'юванти, добре відомі фахівцям, наприклад, QS-21, GPI-0100 або інші сапоніни, водомасляні емульсії, наприклад, Монтаніди (Montanides), полілізин, поліаргінінові сполуки або інші, наприклад, забуферений фосфатом розсіл, воду, різні види детергентів, стерильні розчини тощо. Фармацевтичний засіб, у контексті даного винаходу, являє собою будь-який засіб, що застосовується в медицині і може бути використаний для профілактики, діагностики, терапії, катамнезу і/або реабілітації пацієнтів, які мають пухлин у, таким чином, щоб патогенна зміна їхнього загального стану або стан у будь-яких конкретних областей організму змогла встановитися, щонайменше, тимчасово. Так, наприклад, фармацевтичний засіб, у контексті даного винаходу, може являти собою вакцину або терапевтичний засіб. Крім запропонованих сполук, фармацевтичний засіб, у контексті даного винаходу, може включати, наприклад, прийнятну сіль або її компоненти Сюди, наприклад, можуть відноситися солі неорганічних 12 кислот, наприклад, фосфорної кислоти, або солі органічних кислот. Крім того, солі можуть бути вільними від карбоксильних груп і можуть бути отримані з неорганічних основ, наприклад, з гідроксидів натрію, калію, амонію, кальцію або заліза, або з органічних основ, наприклад, з ізопропіламіну, триметиламіну, 2-етиламіноетанолу, гістидину й інши х. Прикладами рідких носіїв можуть служити стерильні водні розчини, що не містять додаткових речовин або активних інгредієнтів, наприклад, вода, або такі, котрі містять буфер, наприклад, фосфа т натрію, з фізіологічним рівнем рН або фізіологічний соляний розчин або і той і інший, наприклад, забуферений фосфатом розчин хлориду натрію. Інші рідкі носії можуть містити більше однієї буферної солі, наприклад, хлориди натрію і калію, декстроза, пропіленгліколь, поліетиленгліколь або інші. Рідкі композиції фармацевтичних засобів можуть додатково містити рідку фазу, з якої, однак, виключена вода. Прикладами таких додаткових рідких фаз можуть служити гліцерин, рослинні олії, органічні складні ефіри або водомасляні емульсії. Фармацевтична композиція або фармацевтичний засіб, як правило, містить 0,1%мас. Запропонованих сполук відносно загальної маси фармацевтичної композиції. Відповідна доза або діапазон дозування для застосування запропонованого фармацевтичного засобу досить відповідно висока або широкий для того, щоб досягти бажаного профілактичного або терапевтичного ефекту формування нейтралізуючих антитіл. У даному контексті, доза не повинна підбиратися таким чином, щоб небажані побічні ефекти домінували. Взагалі, доза буде мінятися в залежності від віку пацієнта, його конституції і статі і, звичайно, від тяжкості захворювання. Індивідуальна доза може коректуватися як з урахуванням первинної хвороби, так і з урахуванням появи додаткових ускладнень. Використовуючи добре відомі засоби і методи, фахівець може розрахува ти точну доз у, наприклад, шляхом визначення росту пухлини у функції дозування або у функції схеми прийому лікарського засобу або у функції фармацевтичного носія тощо. У залежності від пацієнта доза може бути підібрана індивідуально. Наприклад, доза фармацевтичного засобу, яка безпосередньо переноситься пацієнтом, може бути така, що діапазон її вмісту в плазмі або локально в конкретних органах складає від 0,1 до 10000мкмоль, переважно між 1 і 100мкмоль. В іншому варіанті здійснення винаходу доза може бути розрахована відносно маси тіла пацієнта. У цьому випадку типова доза фармацевтичного засобу повинна бути скоректована, наприклад, у межах між 0,1мкг і 100мкг на кілограм маси тіла, переважно між 1 і 50мкг/кг. Крім того, можна, однак, визначати дозу на базі головних органів, а не всього пацієнта. Наприклад, це міг би бути випадок, коли передбачається розміщення запропонованого фармацевтичного засобу, наприклад, у біополімері, що вводиться відповідному пацієнтові, поблизу конкретних органів хірургічним шляхом. Декілька біополімерів, здатних вивільняти пептиди або рекомбинантні протеїни бажаним чином, відомі фахівцям. Наприклад, такий гель може включа 13 85066 ти від 1 до 100мкг [фармацевтичної композиції], запропонованої відповідно до винаходу, наприклад, пептидів або рекомбінантних протеїнів, або фармацевтичного засобу на мілілітр гелевої композиції, переважно в межах між 5 і 500мкг/мл, а більш переважно в межах між 10 і 100мкг/мл. У цьому випадку терапевтичний засіб вводиться у вигляді твердої, гелеподібної або рідкої композиції. В іншому переважному варіанті здійснення винаходу носії вибрані з групи наповнювачів, розчинників, зв'язуючих, зволожувачів, дезінтегруючих речовин, сповільнювачів розрідження, підсилювачів абсорбції, змочувальних речовин, адсорбентів і/або змазувальних речовин. Наповнювачами і розчинниками є переважно крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, манітол і кремнезем, зв'язуючим є переважно карбоксиметилцелюлоза, альгінат, желатин, полівінілпіролідон, зволожувачем є переважно гліцерин, дезінтегруючою речовиною є переважно агар, карбонат кальцію і карбонат натрію, сповільнювачем розрідження є переважно парафін, а підсилювачем абсорбції є переважно сполука четвертинного амонію, змочувальним засобом є переважно цетиловий спирт і гліцеролмоностеарат, адсорбентом є переважно каолін і бентоніт, а змазувальною речовиною є переважно тальк, стеарат кальцію і магнію, твердий поліетиленгліколь або відноситься до сумішей згаданих вище матеріалів. В іншому переважному варіанті здійснення винаходу запропоновані сполуки приготовлюються у вигляді гелю, присипки, порошку, таблетки, таблетки з уповільненим вивільненням, преміксу, емульсії, заварюваного складу, крапель, концентрату, гранули, сиропу, пігулки, болюсу, капсули, аерозолю і/або розчину для розпилення і/або інгаляції і/або застосовуються в такій формі. Таблетки, таблетки з покриттям, капсули, пігулки і гранули можуть мати покриття й оболонки, відомі з попереднього рівня техніки, при необхідності містити контрастні речовини, і можуть бути приготовлені таким чином, що вивільнення активної речовини (речовин) має місце тільки або переважно в конкретній частині кишкового тракту, при необхідності з уповільненим вивільненням, для чого можуть бути використані полімери або воски як герметизуючий матеріал. Наприклад, запропоновані лікарські речовини можуть бути використані при пероральному введенні у будь-якій зручній для прийому всередину дозованій формі, включаючи капсули, таблетки і водні суспензії і розчини, але не прив'язуючись до них. У випадку застосування таблеток для прийому всередину часто використовувані носії включають лактозу і кукурудзяний крохмаль. Як правило, додаються змазувальні речовини, наприклад, стеарат магнію. Для прийому всередину у формі капсул корисні розчинники включають лактозу і висушений кукурудзяний крохмаль. При прийомі всередину водних суспензій активна речовина об'єднана з емульгаторами і суспендуючими засобами. Крім того, при бажанні можуть бути додані конкретні підсолоджуючі і/або ароматизуючі і/або забарвлюючі засоби. 14 Активна речовина (речовини), тобто запропоновані сполуки, при необхідності можуть бути присутніми у мікроінкапсульованій формі разом з одним або більше згаданих вище матеріалів носіїв. Крім активної речовини (речовин), супозиторії можуть включати відомі водорозчинні або водонерозчинні водні носії, наприклад, поліетиленгліколі, жири, наприклад, какао і складні ефіри вищих жирних кислот (наприклад, спирт С14 з жирною кислотою С 16) або суміші таких матеріалів. Крім активної речовини (речовин), мазі, пасти, креми і гелі можуть включати відомі носії, наприклад, тваринні і рослинні жири, воски, парафіни, крохмаль, трагакант, похідні целюлози, поліетиленгліколі, силікони, бентоніти, кремнезем, тальк і оксид цинку або суміші цих матеріалів. Крім активної речовини (речовин), порошки і засоби для розпилення можуть включати відомі носії, наприклад, лактозу, тальк, кремнезем, гідроксид алюмінію, силікат кальцію і поліамідний порошок або суміші цих матеріалів. Крім того, засоби для розпилення можуть включати відомі витісняючі засоби, наприклад, хлорофторвуглеводні. Крім активної речовини (речовин), розчини й емульсії можуть включати відомі носії, наприклад, розчинники, солюбілізатори і емульгатори, наприклад воду, етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, олії, особливо бавовняну олію, арахісову олію, кукур удзяну олію, маслинову олію, касторову олію і кунжутну олію, гліцерин, гліцеролформаль, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі і складні ефіри сорбітану жирного ряду або суміші цих матеріалів. Для парентерального введення розчини й емульсії можуть також бути присутніми у стерильній і кровоізотонічній формі. Крім активної речовини (речовин), суспензії можуть включати відомі носії, наприклад, рідкі розчинники, наприклад, воду, етиловий спирт, пропіленгліколь, суспендуючі засоби, наприклад, етоксильовані ізостеарилові спирти, складні ефіри поліоксіетиленового сорбіту і сорбітану, мікрокристалічну целюлозу, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар, трагакант або суміші цих матеріалів. Лікарські речовини можуть бути присутніми у вигляді ліоліфілізованого стерильного препарату для ін'єкцій, наприклад, у вигляді стерильної водної або масляної суспензії для ін'єкцій. Така суспензія може також бути приготовлена способами, відомими з попереднього рівня техніки, з використанням підходящих диспергуючи х або змочувальних засобів (наприклад, Tween 80) і суспендуючих засобів. Стерильний препарат для ін'єкцій може також являти собою стерильний розчин або суспензію для ін'єкцій у нетоксичному парентерально толерантному розріджувачі або розчиннику, наприклад, розчин у 1,3-бутандіолі. Толерантні наповнювачі і розчинники, які можуть бути використані, включають манітол, воду, розчин Рінгера і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинники або суспендуючі середовища звичайно використовуються стерильні нелеткі олії. Для цієї мети може бути використана будь-яка м'яка нелет 15 85066 ка олія, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Жирні кислоти, наприклад, олеїнова кислота і її гліцеридні похідні можуть бути використані для одержання засобів для ін'єкцій, наприклад, природні фармацевтично толерантні олії, наприклад, маслинова олія або касторова олія, особливо в їхні х поліоксіетильованих формах. Такі масляні розчини або суспензії можуть також включати довголанцюговий або подібний спирт як розчинник або диспергуючий засіб. Згадані вище препарати можуть також включати забарвлювальні засоби, консерванти, а також добавки, що поліпшують запах і смак, наприклад, олія перцевої м'яти й олія евкаліпта, і підсолоджувальні засоби, наприклад сахарин. Доцільно, щоб запропоновані сполуки були присутні в згаданих вище фармацевтичних препаратах у концентрації приблизно від 0,1 до 99,5%мас., більш переважно приблизно від 0,5 до 95%мас., від загальної маси суміші. Крім запропонованих сполук, згадані вище фармацевтичні препарати можуть включати додаткові фармацевтичні активні речовини. Одержання вказаних вище фармацевтичних препаратів забезпечується відомим чином відповідно до добре відомих способів, наприклад, шляхом змішування активної речовини (речовин) з матеріалом (матеріалами) носіїв. Згадані вище препарати можуть застосовуватися перорально, назально, ректально, регіонально, наприклад, безпосередньо в печінку, селезінку, нирки, легені тощо, парентерально (внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, підшкірний шляхи введення), інтрацистернально, інтравагінально, інтраперитонеально, локально (присипка, мазь, краплі) у відношенні людей і тварин і використовуватися при лікуванні запалень [або раку] у порожнистих областях і западинах тіла. Для пероральної терапії підходящими формами можуть бути розчини для ін'єкцій, розчини і суспензії, гелі, заварювані склади, емульсії, мазі або краплі. Для локальної терапії можуть бути використані офтальмічні і дерматологічні форми, солі срібла й інші солі, вушні краплі, очні мазі, порошки або розчини. Що стосується тварин, заковтування підходящих лікарських препаратів може бути здійснене разом з кормом або питною водою. Крім того, у відношенні людей і тварин можуть бути використані гелі, присипки, порошки, таблетки, таблетки з уповільненим вивільненням, премікси, концентрати, гранули, пігулки, болюси, капсули, аерозолі, розчини для розпилення й інгаляції. Крім того, запропоновані сполуки можуть бути введені в інші матеріали носіїв, наприклад, пластики (пластмасові ланцюги для локальної терапії), колаген або кістковий цемент. В іншому переважному варіанті здійснення винаходу запропоновані сполуки вводяться в лікарський препарат в концентрації від 0,1 до 99,5%мас., переважно від 0,5 до 95%мас., а більш переважно від 20 до 80%мас. Тобто, запропоновані сполуки присутні в згаданих вище фармацевтичних препаратах, наприклад, таблетках, пігулках, гранулах і інши х, у концентрації переважно від 0,1 до 99,5%мас. від загальної маси суміші. Кількість активної речовини, тобто, кількість запропонованої 16 сполуки, що об'єднана з матеріалами носіїв з метою одержання одиничної дозованої форми, може бути змінена фахівцем у залежності від реципієнта, що підлягає лікуванню, різновиду пухлини, що підлягає лікуванню, і від конкретного способу введення лікарського засобу. Після поліпшення стану реципієнта або пацієнта частка активної сполуки в лікарському засобі може бути змінена з метою одержання підтримуючої дози. У залежності від симптомів доза або частота прийому або те й інше можуть бути згодом зменшені до рівня, при якому поліпшений стан зберігається. Після пом'якшення симптомів до бажаного рівня лікування повинне бути припинене. Однак пацієнтам може знадобитися періодичне лікування на довгостроковій основі при поновленні яких-небудь симптомів хвороби. Таким чином, частка сполук, тобто їхня концентрація у всій суміші фармацевтичного препарату, а також композиції або їхніх комбінації, є варійованими параметрами і можуть бути змінені або адаптовані особою, щомає спеціальні знання в даній області. Фахівці усвідомлять те, що запропоновані сполуки можуть бути введені в контакт з організмом, переважно людини або тварини, відповідно до різних схем введення. Крім того, фахівець буде також знайомий з фактом, що фармацевтичні засоби, зокрема, можуть застосовуватися у варійованих дозуваннях. Введення лікарського засобу варто здійснювати таким чином, щоб боротьба з пухлиною була настільки ефективна, наскільки це можливо, або приступ такої хвороби міг би бути відвернений шляхом профілактичного введення лікарського засобу. Концентрація і спосіб застосування може бути визначений фахівцем за допомогою контрольних випробувань. Переважними способами застосування запропонованих сполук є пероральне введення у формі порошку, таблеток, рідких сумішей, крапель, капсул тощо, ректальне введення у формі супозиторіїв, розчинів тощо, парентеральне введення у формі ін'єкцій, вливань і розчинів, вдихання пару і аерозолів, порошки і прокладки і локальне застосування у вигляді мазей, прокладок, пов'язок, промивання тощо. Контактування з запропонованими сполуками здійснюється переважно з профілактичної або терапевтичної точки зору. При профілактичному застосуванні розвиток встановлених пухлин повинний запобігатися, щонайменше, таким чином, щоб подальше їхнє поширення масивно придушувалося або щоб пухлини майже цілком знищувалися. При терапевтичному контактуванні явне пухлинне захворювання в пацієнта вже має місце, і вже існуючі пухлини в тілі повинні бути або знищені, або уповільнені в їхньому поширенні. До інших переважних для цієї мети способів застосування, відносяться, наприклад, підшкірний, під'язиковий, внутрішньовенний, внутрішньом'язовий, внутрішньочеревинний і/або локальний способи введення лікарського засобу. Крім згаданих вище концентрацій у процесі використання запропонованих сполук, ці сполуки в переважному варіанті здійснення винаходу можуть використовува тися в загальній кількості від 0,05 до 500мг/кг маси тіла з розрахунку на 24 години, пе 17 85066 реважно від 5 до 100мг/кг маси тіла. Переважно саме це є тією терапевтичною кількістю, що використовується для запобігання або поліпшення симптомів розладу або реагуючого на ліки патологічно фізіологічного стану. Кількість, що вводиться, достатня для уповільнення росту пухлини. Очевидно, що доза буде залежати від віку, стану здоров'я і маси реципієнта, ступеня розвитку хвороби, виду одночасного лікування, що вимагається, частоти лікувальних сеансів і виду очікуваних результатів, а також побічної дії. Для одержання бажаних результатів може бути застосоване щоденне дозування від 0,05 до 500мг/кг маси тіла у вигляді одноразової дози або у вигляді багаторазових доз. Рівні дозування, розраховані на день, можуть бути застосовані як при профілактиці, так і при лікуванні пухлинного захворювання, включаючи інфекцію, наприклад, інфекційні захворювання, що викликають або сприяють появі пухлини, наприклад, гепатит, особливо гепатит В. Зокрема, фармацевтичні засоби, як правило, приймаються приблизно від 1 до 7 разів у день або поперемінно, або додатково у вигляді постійного вливання. Такий прийом може застосовуватися при лікуванні як хронічних, так і гострих захворювань. Зрозуміло, що концентрації активної речовини, яка об'єднана з матеріалами носіїв з метою одержання одиничної дозованої форми, можуть бути змінені в залежності від реципієнта, що підлягає лікуванню, і від конкретного способу введення лікарського засобу. У переважному варіанті здійснення винаходу щоденна доза розподіляється на 2-5 прийомів, при цьому на кожен прийом приходяться 1-2 таблетки з вмістом активної речовини від 0,05 до 500мг/кг маси тіла. Зрозуміло, що можна також вибрати більш високий вміст активної речовини, наприклад, аж до концентрації 5000мг/кг. Таблетки можуть являти собою також таблетки з уповільненим вивільненням, і в цьому випадку число прийомів за день може бути скорочене до 1-3 разів. Вміст активної речовини в таблетках з уповільненим вивільненням може складати від 3 до 3000мг. Якщо активна речовина, як це визначено вище, вводиться у вигляді ін'єкції, реципієнт переважно контактує з запропонованими сполуками від 1 до 8 разів за день або шляхом безперервного вливання, і в цьому випадку концентрації від 1 до 4000мг є переважними. Ці переважні концентрації, прийняті у вигляді денної дози, виявилися корисними як при лікуванні людей, так і у ветеринарії. Може виникнути необхідність у деяких відхиленнях від наведених вище дозувань, що залежить від природиі маси тіла реципієнта, що підлягає лікуванню, виду і тяжкості захворювання, виду готування і способу застосування лікарського засобу і від тривалості або проміжків часу, протягом яких здійснюється його прийом. Таким чином, у деяких випадках може виявитися більш переважним введення організму в контакт з концентраціями, меншими тих, котрі згадані вище, а в інших випадках кількість активної речовини, визначену вище, варто перевищити. Особа, що має спеціальні знання в даній області, може легко визначити оптимальні дозування, що вимагаються 18 в кожному випадку, і вид способу застосування активних речовин. В іншому особливо переважному варіанті здійснення винаходу запропоновані сполуки використовуються у формі однократного введення від 1 до 80мг, особливо від 3 до 30мг/кг маси тіла. Як і при загальній концентрації, розрахованій на день, концентрація разової дози за один прийом може бути змінена фахівцем. Аналогічним чином сполуки, запропоновані відповідно до винаходу, можуть бути використані у ве теринарії з застосуванням згаданих вище одиничних концентрацій і форм разом з кормом і кормовими складами або питною водою. Одинична доза переважно включає таку кількість активної речовини, яка вводиться за один прийом і яка нормально відповідає одній цілій, половині щоденної дози або третині або чверті щоденної дози. Відповідно, одиниці дозування можуть переважно включати 1, 2, 3 або 4 або більше одиничних доз або по 0,5, 0,3 або 0,25 одиничної дози. У переважному варіанті здійснення винаходу щоденна доза запропонованих сполук розподіляється на 2-10 прийомів, переважно на 27, а більш переважно на 3-5 прийомів. Зрозуміло, що можливо також безперервне вливання запропонованих засобів. В особливо переважному варіанті здійснення винаходу при кожному пероральному застосуванні запропонованих сполук приймаються від 1 до 10 таблеток або капсул, переважно від 4 до 8 капсул або таблеток, а більш переважно 6 капсул або таблеток. Таблетки відповідно до винаходу можуть мати покриття й оболонки, добре відомі фахівцям, або можуть бути приготовлені таким чином, щоб вивільняти активну речовину (речовини) тільки в переважних, конкретних областях реципієнта. В іншому переважному варіанті здійснення винаходу запропоновані сполуки можуть використовуватися разом з, щонайменше, одним іншим добре відомим фармацевтичним засобом. Іншими словами, запропоновані сполуки можуть бути використані в профілактичній або терапевтичній комбінації з іншими добре відомими лікарськими засобами. Такі комбінації можуть застосовуватися спільно, наприклад, у вигляді цілісного фармацевтичного препарату, або окремо, наприклад, у вигляді комбінації таблеток, ін'єкції або інших ліків, прийнятих одночасно або в різний час, з метою досягнення бажаного профілактичного або терапевтичного ефекту. Ці добре відомі засоби можуть являти собою засоби, що підсилюють дію запропонованих сполук. Звичайно, можливо також використання запропонованих сполук, особливо фармацевтичних засобів, окремо або з іншими засобами, у терапії, наприклад, у комбінаторній терапії як регіональній терапії; це може бути переважним у випадку, наприклад, пухлини печінки. Фахівцям добре відомо, що при деяких пухлинних захворюваннях корисним може виявитися збільшення концентрації засобів, що окисляють глутатіон, або посилення інактивації глутатіону. Наприклад, для виснаження глутатіону може бути використаний DL-бутионін-(ВР)-сульфоксимін. 19 85066 Як правило, існує оптимальне співвідношення запропонованих сполук по відношенню одна до іншої і/або відносно інших терапевтичних засобів або засобів, що підсилюють дію (наприклад, інгібіторів транспорту, інгібіторів метаболізму, інгібіторів ниркових виділень або виділення глюкоронової кислоти, наприклад, пробенециду, ацетамінофену, аспірину, лоразепану, циметидину, ранітидину, коліфібрату, індометацину, кетопрофену, напроксену і тому подібне), де активні речовини присутні в оптимальному співвідношенні. Оптимальне співвідношення визначене як відношення запропонованої сполуки (сполук) до іншого терапевтичного засобу (засобів), де загальний терапевтичний ефект перевищує суму ефектів індивідуальних терапевтичних засобів. Взагалі, оптимальне співвідношення має місце в тих випадках, коли агенти присутні в співвідношенні від 10:1 до 1:10, від 20:1 до 1:20, від 100:1 до 1:100 і від 500:1 до 1:500. У деяких випадках надзвичайно мала кількість терапевтичного засобу буде достатньою, щоб підсилити дію одного або більше інших засобів. Крім того, використання запропонованих сполук у комбінаціях особливо корисно для зменшення ризику розвитку резистентності і/або збільшення терапевтичної ефективності. Звичайно, запропоновані сполуки можуть використовува тися й у комбінації з іншими відомими протипухлинними засобами. Такі засоби добре відомі фахівцям. Відповідно, запропоновані сполуки можуть застосовуватися разом із усіма традиційними засобами, особливо з іншими лікарськими засобами, призначеними для використання саме для лікування пухлин, або у вигляді одного лікарського засобу, або в комбінації лікарських засобів. Вони можуть застосовуватися окремо або в комбінації з аналогічними засобами. У переважному варіанті здійснення винаходу запропоновані сполуки застосовуються разом із вказаними іншими відомими фармацевтичними засобами присутні в співвідношенні приблизно від 0,005 до 1. У переважному варіанті здійснення винаходу запропоновані сполуки застосовуються особливо разом з вірусінгібуючими засобами присутні в співвідношенні від 0,05 до приблизно 0,5 частин і аж до приблизно 1 частини вказаних відомих засобів. Фармацевтична композиція може бути присутньою у речовині або у вигляді водного розчину разом з іншими матеріалами, наприклад, консервантами, буферними засобами, засобами коректування осмомолярності розчину і так далі. У переважному варіанті здійснення винаходу фармацевтичний засіб використовується у вигляді вакцини після утворення пухлини або як попереджувальна вакцинація. Переважно, щоб вакцинація здійснювалася таким чином, щоб після застосування в організмі з'явився захист проти поширення або утворення пухлин. Звичайно, можна також здійснювати вакцинацію безпосередньо перед або відразу ж після виявлення пухлини або у вигляді курсу лікування з множиною застосувань. Фахівцям відомий факт, що лікування пухлини може мати успіх у фактично будь-який час після утворення метастазів, і, таким чином, вакцинація в контексті даного винаходу могла б також знайти застосування запропонованим фармацевтичним 20 засобам, через тижні, місяці, роки або десятиліття після утворення пухлини. Даний винахід відноситься також до набору і до його використання в медицині. У переважному варіанті здійснення винаходу запропоновані сполуки або набір, що їх містить, використовуються в комбінаторній терапії, особливо при лікуванні пухлин. У особливо переважному варіанті здійснення винаходу вказана комбінаторна терапія включає хіміотерапію, лікування цитостатичними засобами і/або радіаційну терапію. У особливо переважному варіанті здійснення винаходу комбінаторна терапія являє собою ад'ювантну, біологічно специфічну форму терапії, в особливо переважному варіанті здійснення винаходу вказаною формою терапії є імунотерапія. Крім того, в особливо переважному варіанті здійснення винаходу комбінаторна терапія включає генну терапію і/або терапію з використанням запропонованих сполук. Різні види комбінаторної терапії, особливо при лікуванні пухлин, відомі фа хівцям. Наприклад, у рамках комбінаторної терапії може бути передбачене лікування цитостатичними засобами або, наприклад, опромінення конкретної ділянки пухлини, і це лікування може бути об'єднане з генною терапією з використанням запропонованих сполук як протиракових засобів. Відповідно, використання запропонованих сполук для підвищення чутливості пухлинних клітин до цитостатичних засобів і/або опромінення може виявитися особливо переважним. Крім того, переважне використання запропонованих сполук полягає в інгібуванні життєздатності, швидкості проліферації клітин і/або стимулюванні апоптозу і придушення клітинного циклу. У переважному варіанті здійснення винаходу ракова хвороба або пухлина, які лікують або запобігають, вибрана з групи ракових хвороб або пухлинних захворювань вухо-горло-носової області, легень, середостіння, шлунково-кишкового тракту, сечостатевої системи, гінекологічної системи, грудей, ендокринної системи, шкіри, саркоми кістки і м'яких тканин, мезотеліом, меланом, новоутворень центральної нервової системи, ракових хвороб або пухлинних захворювань у немовлят, лімфом, лейкозів, паранеопластичних синдромів, метастазів з первинною пухлиною невідомого походження (синдром CUP), карциноматозів очеревини, злоякісних пухлин, пов'язаних з імуносупресією, і/або метастазів пухлин. Більш конкретно, пухлини можуть охоплювати наступні види раку: аденокарцинома грудей, простати і товстої кишки; усі форми раку легені, починаючи з бронхів; рак кісткового мозку, меланома, гепатома, невробластома; папілома; апудома, хористома, бранхіома; злоякісний карциноїдний синдром; карциноїдне захворювання серця, карцинома (наприклад, карцинома Уолкера, базально-клітинна карцинома, сквамобазальна карцинома, карцинома Брауна-Пірса, дуктальна карцинома, пухлина Ерліха, карцинома in situ, карцинома раку-2, карцинома клітин Меркеля, рак слизової, непарвіцелюлярна бронхіальна карцинома, карцинома вівсяноподібних клітин, папілокарцинома, фіброзна карцинома, бронхоальвеолярна карцинома, бронхіальна карцинома, 21 85066 сквамозно-клітинна карцинома і карцинома "перехідних" клітин); гістиоцитний функціональний розлад; лейкоз (пов'язаний, наприклад, з лейкозом Bклітин, лейкозом змішаних клітин, лейкозом нульових клітин, лейкозом Т-клітин, хронічним лейкозом Т-клітин, HTLV-II-асоційованим лейкозом, гострим лімфоцитарним лейкозом, хронічним лімфоцитарним лейкозом, тучноклітинним лейкозом і мієлоїдним лейкозом); злоякісний гістоцитоз, хвороба Ходжкіна, лімфома не-Ходжкіна, пухлина солітарних плазмацитів; ретикулоендотеліоз, хондробластома; хондрома, хондросаркома; фіброма; фібросаркома; пухлини гігантських клітин; гістиоцитома; ліпома; ліпосаркома; лейкосаркома; мезотеліома; міксома; міксосаркома; остеома; остеосаркома; саркома Юїнга; синовіома; аденофіброма; аденолімфома; карциносаркома, хордома, краніофарингіома, дисгермінома, гамартома; мезенхіома; мезонефрома, міосаркома, амелобластома, цементома; одонтома; тератома; тимома, хорюбластома; аденокарцинома, аденома; холангіома; холестеатома; циліндрома; цистаденокарцинома, цистаденома; пухлина зернистих клітин; андробластома; гідраденома; пухлина островкових клітин; пухлина клітин Лейдига; папілома; пухлина клітин Сертолі, пухлина шлунково-слизових поверхневих клітин, лейоміома; лейоміосаркома; міобластома; міома; міосаркома; рабдоміома; рабдоміосаркома; епендимома; гангліоневрома, гліома; медулобластома, менінгіома; неврилемома; невробластома; невроепітеліома, неврофіброма, неврома, парагангліома, нехромафінна парагангліома, ангіокератома, ангіолімфоїдна гіперплазія з еозинофільним лейкоцитозом; склеротуюча ангіома; ангіоматоз; гломангіома; гемангіоендотеліома; гемангіома; гемангіоперицитома, гемангіосаркома; лімфангіома, лімфангіоміома, лімфангіосаркома; пінеалома; листоподібна цистосаркома; гемангіосаркома; лімфангіосаркома; міксосаркома, карцинома яєчника; саркома (наприклад, саркома Юїнга, експериментально, саркома Капоші і тучноклітинна саркома); новоутворення (наприклад, кісткові новоутворення, грудні новоутворення, новоутворення травної системи, новоутворення ободової і прямої кишки, новоутворення печінки, новоутворення підшлункової залози, новоутворення гіпофіза, новоутворення яєчок, орбітальні новоутворення, головні і шийні новоутворення, новоутворення центральної нервової системи, новоутворення органа слуху, таза, дихальних шляхів і сечостатевого тракту); неврофіброматоз і цервікальна дисплазія сквамозних клітин. В іншому переважному варіанті здійснення винаходу ракова хвороба або пухлина, що підлягає лікуванню або запобіганню, вибрана з групи пухлин вухо-горло-носової області, що включають пухлини внутрішнього носа, носової пазухи, носоглотки, губ, ротової порожнини, ротової частини глотки, гортані, гортанної частини глотки, вуха, слинних залоз і парагангліоми, пухлин легень, що включають непарвіцелюлярні бронхіальні карциноми, парвіцелюлярні бронхіальні карциноми, пухлин середостення, пухлин шлунково-кишкового тракту, що включають пухлини стравоходу, шлунка, підшлункової залози, печінки, жовчного міхура і 22 жовчних шляхів, тонкої кишки, товстої кишки і карциноми ободової і прямої кишки і карциноми заднього проходу, пухлин сечостатеви х шляхів, що включають пухлини нирок, сечоводу, сечового міхура, простати, сечівника, пеніса і яєчок, пухлин гінекологічного характеру, що включають пухлини шийки, піхви, вульви, рак матки, злоякісну трофобластичну хворобу, карциному яєчника, пухлини маткової труби (Туба Faloppii), пухлин черевної порожнини, карцином грудної залози, пухлин ендокринних органів, що включають пухлини щитовидної залози, білящитовидної залози, кори надниркової залози, пухлин підшлункової залози ендокринного характеру, карциноїдних пухлин і карциноїдного синдрому, множинних ендокринних неоплазій, сарком кісток і м'яких тканин, мезотеліом, пухлин шкіри, меланом, що включають шкірні і внутріочні меланоми, пухлин центральної нервової системи, пухлин у немовлят, що включають ретинобластому, п ухлини Вiльмса, неврофіброматозу, невробластоми, пухлинного сімейства сарком Юїнга, рабдоміосаркоми, лімфом, що включають лімфоми не-Ходжкіна, лімфоми Т-клітин шкіри, первинні лімфоми центральної нервової системи, лейкозів Ходжкіна, що включають гострі лейкози, хронічні мієлоїди і лімфатичні лейкози, новоутворень плазмоцитів, мієлодисплазійних синдромів, паранеопластичних синдромів, метастазів с первинною пухлиною невідомого походження (синдром CUP), черевинного карциноматозу, злоякісних пухлин, пов'язаних з імуносупресією, що включають СНІД-асоційовані злоякісні пухлини, наприклад, саркому Капоші, СНІД-асоційовані лімфоми, СНІД-асоційовані лімфоми центральної нервової системи, СНІД-асоційовану хворобу Ходжкіна і СНІД-асоційовані аногенітальні пухлини, злоякісних пухлин, пов'язаних із трансплантацією, метастазованих пухлин, що включають метастази мозку, метастази легені, метастази печінки, метастази кістки, метастази плеври і перикарда, і злоякісного асциту. В іншому переважному варіанті здійснення винаходу ракова хвороба або пухлина, що підлягає лікуванню, вибрана з групи, що складається з карцином грудної залози, пухлин шлунково-кишкового тракту, включаючи карциноми товстої кишки, карциноми шлунка, карциноми підшлункової залози, рак товстої кишки, рак тонкої кишки, рак кишечнику, карцином яєчника, карцином шийки, раку легені, раку простати, карцином ниркових клітин і/або метастазів печінки. Нижче приведений більш докладний опис винаходу з посиланнями на додані приклади, що не слід приймати як обмежуючий фактор. 1. Синтез цис-діамонійдихлородигідроксоплатини(ІV) 150г цисплатину суспендують у приблизно 300мл води в 2-літровій тригорлій колбі (обладненій прецизійною скляною мішалкою), після чого вроздріб додають 350мл H2O2 (35%) і піддають перемішуванню протягом 2 днів. Перемішування продовжують протягом додаткових 4 днів при приблизно 20°С. Потім сирий продукт відсмоктують, промивають невеликою кількістю крижаної води, розчиняють у прецизійно достатній кількості 0,5н. 23 85066 розчину сірчаної кислоти і потім осаджують 35%ним NaOH (рН~7-8). Після збереження в холодильнику протягом ночі жовту кристалічну масу відсмоктують, промивають невеликою кількістю холодної води, етанолом і, нарешті, ефіром і просушують у вакуумі. Вихід (3 порції): 336,7г (67,2% від теоретичного). 2. Синтез динатрієвої солі цисдіамонійдихлородигідроксоплатини(ІV) 20г (0,06моль) цисдіамонійдихлородигідроксоплатини(ІV) розчиняють у приблизно 450мл водного розчину гідроксиду натрію (що містить 4,8г (0,12моль) NaOH) в умовах нагрівання і після охолодження до кімнатної температури залишають на ніч у холодильнику. Осаджений продукт реакції відсмоктують, промивають невеликою кількістю холодної води, етанолом і, нарешті, ефіром і просушують у вакуумі. Вихід: 13,6г (59,9% від теоретичного). 3. Синтез кальцієвої солі цисдіамонійдихлородигідроксоплатини(ІV) Оксоплатин (9,3г) суспендують у 80мл води і після додавання еквімолярної кількості (2,1г) гідроксиду кальцію перемішують протягом 24 годин при кімнатній температурі. Після цього продукт реакції відсмоктують, промивають водою, етанолом і ефіром і просушують у вакуумі. Вихід: 7,7г. 4. Синтез платинових(ІV) сполук, що містять алкільні або арильні залишки транс- або цисДіамонійдихлородигідроксоплатинові(ІV) сполуки (гідроксосполуки платини(ІV)), отримані способом відповідно до винаходу, у значній мірі інертні і мають таку нуклеофільність, що дозволяє їм добре реагувати зі слабкими електрофільними реагентами. Гідроксосполуки платини(ІV) поміщають в інертний розчинник (ефір) і змішують в умовах безперервного перемішування. Зокрема, перемішування може здійснюватися з використанням електричної мішалки в типовому лабораторному 24 змішувачі. До перемішаного розчину додають надлишкову кількість алкільних або арильних ангідридів, наприклад, фенільні ангідриди (бензойні ангідриди). Крім цих ангідридів можливе використання відповідних ізоціанатів і пірокарбонатів. Суміш перемішують протягом приблизно 12-48 годин. Якщо відібрана гідроксосполука платини(ІV) є важкорозчинною сполукою, суміш нагрівають, наприклад, шляхом переключення змішувача на режим нагрівання під час перемішування. Крім того, реакцію можна поліпшити, використовувавши надзвичайно полярне реакційне середовище. Продукт реакції осаджують після охолодження, після чого його можна відфільтрувати. Подальші стандартні кроки очищення виконують у залежності від бажаного рівня чистоти. Після цього отримані алкільні або арильні похідні гідроксосполук платини(ІV) можна перевірити у відношенні їх пухлиноінгібуючої дії на лабораторних тваринах. У присутності аскорбатів можна перетворити платинові(ІV) сполуки в платинові(ІІ) сполуки протягом декількох днів. Відповідно, запропоновані сполуки можуть також розглядатися як проліки платинових(ІІ) сполук. 5. Використання цисдіамонійдихлородигідроксоплатини(ІV) і її солей Перевірка інгібування росту пухлин на різних клітинних лініях людини показує різну активність цисплатину, цис-оксоплатину й оксаліплатину. Результати, представлені нижче, показують, що цис-оксоплатин має активність, аналогічну активності оксаліплатину, але більш високу, чим у карбоплатину. У представленій нижче таблиці наведені результати, отримані з цисплатином, оксоплатином, карбоплатином і оксаліплатином (вказані значення: IC50 у мкг/мл, тобто, концентрація, де 50% клітин виживають, nd= не визначений; res= стійкий= не чутливий або значення IC50 не може бути визначене при концентрації до 40мкг/мл; IC= концентрація інгібування). Таблиця 1 Клітинна лінія HOS Остеосаркома SaOS Остеосаркома РСЗ Простата М607 Меланома М518 Меланома Me128 Меланома JVSO Меланома Раnс1 Рак підшлункової залози ВхРС3 Рак підшлункової залози МіаРаСа2 Рак підшлункової залози НСТ8 Карцинома ободової кишки НТ29 Карцинома ободової кишки HCT-15 Карцинома ободової кишки А498 Клітини нирок C320DM Карцинома ободової кишки Colo205 Карцинома ободової кишки CC1227 Карцинома ободової кишки MCF-7 Рак грудей T47D Рак грудей Цисплатин nd nd res 0,3 40 0,3 40 1 0,6 1,5 5 0,3 0,3 1 0,3 10 0,3 2,5 0,3 цис-Оксоплатин 2,5 5 7,5 5 res 2,5 10 40 2,5 5 40 20 20 20 2,5 res 10 5,5 2,5 Карбоплатин 5 5 10 10 res 10 res 20 10 5 res 20 res res 10 res res res nd Оксаліплатин nd nd nd 10 res 10 res 5 10 5 res 20 10 10 0,15 1 0,2 res 0,1 25 85066 26 Таблиця 2 Клітинна лінія цис-Оксоплатин 3 15 15 13 16,2 7,5 1,52 3,0 13,5 19,0 8,2 15,2 T47D Рак грудей SK-OV3 Рак яєчника U 373 MG Астроцитома ВхРСЗ Карцинома підшлункової залози SK-OV4 Рак яєчника РС3 Простата СаСо-2 Товста кишка CRO2B Карциноїд НТ29 Ободова кишка Du145 Простата SW480 Ободова кишка SIM Саркома Активність відрізняється відповідно до лінії клітин. Сіль Na явно більш ефективна (близько 70%) із клітинами НТ29 і SW480 і більш ефективна з SK-OV4, РС3 і SIM (близько 30%) і менш ефективна з СаСо-2, DU145 і CRO2B. Значення IC50 цих клітин, таким чином, складає 10,5±6,4 мкг/мл для оксоплатину проти 9,5±8мкг/мл для натрієвої солі. Наступне порівняння показує дозочутливу залежність цис-оксоплатину проти цис-оксоплатину Na у клітинах РС3: Концен. (мкг/мл) 40 20 10 5 % Виживання/ оксо- % Виживання/ платин сіль Na 15,8±2,7 0,6±0,5 56,7±6,3 33,2±3,0 87,4±11,8 77,7±2,4 105,2±10,8 109,3±9,1 Це типові результати для РС3, SK-OV4 і SIM. Сіль Na більш активна при більш високих діапазонах концентрації; розходження менше при низьких концентраціях. Здогадно, цис-оксоплатин Na має трохи іншу стр уктуру або інший механізм дії в порівнянні з оксоплатином, тому він на 30-70% більш активний або на 40-50% менш активний, ніж цисоксоплатин у конкретних клітинних лініях. Представляється, що чудова активність цис ІС50 мкг/мл Натрієва сіль цис-оксоплатину 18 22 ; 18 12 12,8 5,3 2,22 10,1 4,55 27,0 2,5 11,2 оксоплатину Na присутня при більш високих діапазонах концентрації (понад 5мкг/мл). Дія цис-оксоплатину на клітинні лінії типових пухлин у дітей Те, що головним чином спостерігається в дітей, є лейкози, невробластоми і саркома Юїнга/периферійні невроектодермальні пухлини (група сімейства пухлин Юїнга=EFT). Досліджені лінії клітин пухлин включають три EFT (EW-7, SIM і KAL), а також дві лінії клітин невробластоми (NB: LANl і LAN5; Лос-Анжелеська невробластома= LAN) (дивися таблицю 3). Таблиця 3 Клітинна лінія Оксоплатин (ІС50 у мкг/мл) EW-7 (EFT) 1,25 SIM (EFT) 14 KAL (EFT) не перевірялася LAN1 (NB) 17 LAN5 (NB) 3,5 Порівняння дії цис-оксоплатину і цисоксоплатину Ca Дія цис-оксоплатину Ca і цис-оксоплатину порівнювали на 10 клітинних лініях (таблиця 4). (Значення IC50 визначені в мкг/мл; випробування проводилися як тест на утворення формазану) Таблиця 4 Клітинна лінія SW480 MD A-MB-435 ВТ20 СоLо205 Du145 НТ29 CRO2B СаСо-2 ВхРС3 T47D Походження Обод. киш. Груди Груди Обод. киш. Простата Обод. киш. Карциноїд Обод. киш. Підшл. зал. Груди Оксоплатин IC50 (мкг/мл) 8,2 16,5 3,75 29,0 19,0 13,5 3,0 1,52 26,0 2,5 Середнє значення IC50 (±SEM) цисоксоплатину для всіх ліній клітин складає 12,3±3,2 Оксоплатин Ca IC 50 (мкг/мл) 2,5 12,0 3,5 13,5 14,5 8,0 2,20 0,87 30,0 3,6 у порівнянні з цис-оксоплатином Ca, де значення IC50 (±SEM) складає 9,1±2,8. 27 85066 Отримані результати показують, що хімічно досить схожі платинові сполуки, наприклад, цисплатин і цис-оксоплатин, спричиняють різну дію на різноманітні лінії ракових клітин людини і що дія на пухлини солей платинових сполук відрізняється від дії базових сполук, з яких ці солі були отримані. Взагалі, і виходячи за рамки конкретних випробувань, представляється, що ДНК-зв'язувальна здатність цис-оксоплатинових солей, особливо натрієвої солі цис-оксоплатину, є неочікуваною, якщо порівнювати з цис-оксоплатином. Наприклад, причина цього може полягати в різних структурах адуктів ДНК, утворених з базовою сполукою, з одного боку, і із сіллю з іншого боку. Крім того, можна припустити, що цис-оксоплатинові солі перетерплюють різний процес біотрансформації в порівнянні з відповідними базовими сполуками. Ці неочікувані зміни дуже важливі при використанні базових сполук і солей для лікування пухлин. Наприклад, додатковими важливими аспектами такого різного поводження базових сполук і солей є: абсорбція, дифузія і розподіл у тканині й у конкретних органах. Вн утрішньоклітинне поглинання і токсичність натрієвих солей цис-оксоплатину відрізняються від наявних у відповідних базових сполук; абсорбція і розчинність, а також фармакогенетика цис-оксоплатинових солей не порівнянні з присутніми у базових сполук. Тип взаємодії з ДНК і дієвість і ефективність, а також терапевтична ефективність цис-оксоплатинових солей відрізняються від присутніх у цис-оксоплатину. Inter alia, це може бути продемонстровано хімічною структурою кальцієвої солі цис-оксоплатину як одного з прикладів солей із двовалентними катіонами: 28 Як можна побачити з цієї структури, солі, наприклад, солі кальцію, мають структур у, що цілком відрізняється від структури відповідної базової сполуки. Такі зміни в стереохімічних властивостях обумовлюють різне поводження відносно взаємодії з ДНК у клітинах, особливо в ракових клітинах. Через іншу структур у солей для досягнення терапевтичного ефекту достатньою може виявитися менша доза. Крім того, біотрансформація може привести до перетворення комплексів платини(ІV) у комплекси платини(ІІ) у тілі, і комплекси платини(ІV) і платини(ІІ) будуть вчиняти різну дію на різні пухлини (дивися таблицю 1). 6. Цитоксична активність траяооксоплатину (TRAXO) транс-Оксоплатин перевіряли на панелі клітинних ліній з використанням двоступінчастої методики і вихідної концентрації 40мкг/мл. Оскільки в більшості випадків значення IC50 не були досягнуті, вказується виживання клітин при найбільшій концентрації. Таблиця 5 Клітинна лінія U-87-MG ASTRO SW620 MD A-MB-231 G-292 PANC1 CRO1A CRО2B МІАРаСа2 Fib3 К562 WI-38 COLO 205 HCT-15 T-47D HL-60 HOS ACHN ВхРС3 Астроцитома Астроцитома Карцинома ободової кишки Рак грудей Остеосаркома Рак підшлункової залози Карциноїд Карциноїд Рак підшлункової залози Фібробласти Лейкоз Фібробласти ембріональної легені Карцинома ободової кишки Карцинома ободової кишки Рак грудей Лейкоз Остеосаркома Карцинома нирок Рак підшлункової залози Як показали випробування на 19 клітинних лініях, TRAXO має суттєву активність проти лінії клітин при карциномі ободової кишки (SW 620), проти 2 ліній клітин при остеосаркомі (G-292, HOS), проти лінії клітин при карциномі нирок % Виживання при 40мкг/мл TRAXO (якщо не відзначено 20мкг/мл) 100 82(20)/71 43/51/97 70/103/106 8,6/68 100 87/104/70 24/57 92/83 91 97 21 109 100 101 0,5 4,3 48 106 (ACHN), проти лінії клітин при лейкозі (HL-60) і проти лінії клітин при фібробласті легень в ембріоні (WI-38). Клітинні лінії чутливі до цисоксоплатину, наприклад, T-47D і ВхРС3, не чутливі до TRAXO. Солі транс-оксоплатинових сполук мо 29 85066 жуть мати різний терапевтичний потенціал і різну ефективність проти конкретних ракових клітин людини, клітинних ліній і пухлин. 7. Протипухлинна ефективність алкільних похідних Етильні, пропільні, фенільні і нафтильні похідні гідроксосполук платини(ІV) перевіряли на пухлинах у пацюків, причому при цих випробуваннях згадані вище похідні вводили в цільовий організм вливанням, з одного боку, а з іншого боку - пероральним прийомом у вигляді кормової добавки. Дивно, пероральний прийом виявився особливо ефективним, оскільки отримані похідні мають низьку молекулярну масу, є по суті нейтральними, інертними по відношенню до своєї кінетики, кислотостійкими і до деякої міри ліпофільними. Перевірені компоненти показують виняткову цитотоксичність і чудову оральну протипухлинну активність у Комп’ютерна в ерстка Т. Чепелев а 30 пацюків, взятих як зразки. Протипухлинну ефективність встановлювали шляхом визначення маси пухлини у грамах. У пацюків, що не були піддані лікуванню, пухлині важили в середньому 37г. При введенні шляхом вливання лікарської речовини (доза. 5мг/кг маси тіла), середні значення пухлин визначили рівними 31г. При пероральному прийомі середнє значення пухлини визначили рівним 24г. Випробування несподівано показали, що пацюки з пухлинами (карцинома Уолкера) могли б бути піддані особливо ефективному лікуванню в результаті перорального прийому алкільних або арильних похідних. Через флуктуації між окремими арильними або алкільними похідними, відзначені під час проведення випробувань по пригніченню пухлин, твердження щодо значних змін поки не можуть бути зроблені. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601