5-членні гетероциклічні аміди та споріднені сполуки
Номер патенту: 105758
Опубліковано: 25.06.2014
Автори: Юань Джун, уо Кін, Ходґеттс Кевін Дж., Лі Гонґбін, Вустроу Дейвід Дж., Мао Джіанмін, Капітості Скот М., Бактхаватчалам Раджаґопал
Формула / Реферат
1. Сполуки формули
або
або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати, де:
W являє собою -C(=O)NR4- або -NR4C(=O)-;
X являє собою С2-С6алкілен, який є заміщеним 0-4 замісниками, незалежно вибраними з:
(і) гідрокси і -СООН;
(іі) С1-С8алкілу, (С3-С8циклоалкіл)С0-С4алкілу, С1-С6аміноалкілу, С2-С8алкілового етеру, моно- або ді-(С1-С6алкіл)аміноС0-С4алкілу, (4-7-членний гетероциклоалкіл)С0-С4алкілу і фенілС0-С2алкілу;
(ііі) замісників, що, узяті разом, з будь-якими проміжними атомами вуглецю, утворюють 3-7-членний циклоалкіл або 4-7-членний гетероциклоалкіл; і
(iv) замісників, що, узяті разом з R4 і будь-якими проміжними атомами, утворюють 4-7-членний гетероциклоалкіл;
кожен з цих (іі), (ііі) і (iv) є заміщеним 0-3 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, аміно, оксо, амінокарбонілу, аміносульфонілу, -СООН, С1-С6алкілу, С1-С6галогеналкілу, С1-С6алкокси, (С3-С7циклоалкіл)С0-С4алкілу, моно- або ді-(С1-С6алкіл)аміно, моно- або ді-(С1-С6алкіл)амінокарбонілу, моно- або ді-(С1-С6алкіл)аміносульфонілу і 4-7-членного гетероциклоалкілу;
Y являє собою феніл або 5-6-членний гетероарил, кожен з яких є заміщеним 0-6 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, ціано, аміно, нітро, оксо, амінокарбонілу, аміносульфонілу, -СООН, С1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С1-С6галогеналкілу, С1-С6гідроксіалкілу, С1-С6аміноалкілу, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, С2-С6алкілового етеру, С1-С6алканоїлу, С1-С6алкілсульфонілу, (С3-С7циклоалкіл)С0-С4алкілу, моно- або ді-(С1-С6алкіл)аміно, С1-С6алканоїламіно, моно- або ді-(С1-С6алкіл)амінокарбонілу, моно- або ді-(С1-С6алкіл)аміносульфонілу і (С1-С6алкіл)сульфоніламіно;
R2 представляє 0-2 кільцеві замісники, незалежно вибрані з галогену, ціано, аміно, нітро, амінокарбонілу, аміносульфонілу, -СООН, С1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С1-С6галогеналкілу, С1-С6гідроксіалкілу, С1-С6аміноалкілу, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, С1-С6алканоїлу, С2-С6алкілового етеру, (С3-С7циклоалкіл)С0-С4алкілу, моно- або ді-(С1-С6алкіл)аміно, С1-С6алкілсульфонілу, С1-С6алканоїламіно, моно- або ді-(С1-С6алкіл)амінокарбонілу, моно- або ді-(С1-С6алкіл)аміносульфонілу і (С1-С6алкіл)сульфоніламіно;
кожен R4 являє собою незалежно водень, С1-С6алкіл, (С3-С8циклоалкіл) С0-С2алкіл, або, узятий разом із замісником X, утворює 4-7-членний гетероциклоалкіл;
RА являє собою феніл або 5-6-членний гетероарил, який є заміщеним 0-4 замісниками, незалежно вибраними з:
(a) оксо, аміно, галогену, гідрокси, ціано, амінокарбонілу, аміносульфонілу і -СООН; і
(b) С1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С1-С6гідроксіалкілу, С1-С6галогеналкілу, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, С1-С6алкілтіо, С2-С6алкілового етеру, С1-С6алканоїламіно, моно- або ді-(С1-С6алкіл)аміно, С1-С6алкілсульфонілу, С1-С6алкілсульфоніламіно, моно- або ді-(С1-С6алкіл)аміносульфонілу, моно- або ді-(С1-С6алкіламіно)карбонілу, моно- або ді-(С1-С6алкіл)аміноС0-С2алкілу, фенілС0-С2алкілу і (4-7-членний гетероцикл)С0-С4алкілу; кожен з яких є заміщеним 0-4 замісниками, незалежно вибраними з оксо, аміно, галогену, гідрокси, ціано, С1-С4алкілу, С2-С4алкенілу і С1-С4галогеналкілу;
за умови, що RA не являє собою:
(і) піридазин, який є заміщеним С1-С6алкокси,
(іі) незаміщений феніл.
2. Сполука або її сіль або гідрат за п. 1, де сполука має формулу.
,
,
або
,
де кожен R2 являє собою незалежно водень, галоген, ціано, аміно, нітро, амінокарбоніл, аміносульфоніл, -СООН, С1-С6алкіл, С2-С6алкеніл, С2-С6алкініл, С1-С6галогеналкіл, С1-С6гідроксіалкіл, С1-С6аміноалкіл, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, С1-С6алканоїл, С2-С6алкіловий етер, (С3-С7циклоалкіл)С0-С4алкіл, моно- або ді-(С1-С6алкіл)аміно, С1-С6алкілсульфоніл, С1-С6алканоїламіно, моно- або ді-(С1-С6алкіл)амінокарбоніл, моно- або ді-(С1-С6алкіл)аміносульфоніл або (С1-С6алкіл)сульфоніламіно.
3. Сполука або її сіль або гідрат за п. 2, де кожен R2 являє собою незалежно водень, галоген, ціано, аміно, нітро, амінокарбоніл, аміносульфоніл, -СООН, С1-С6алкіл, С2-С6алкеніл, С2-С6алкініл, С1-С6галогеналкіл, С1-С6гідроксіалкіл, С1-С6аміноалкіл, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, С1-С6алканоїл, С2-С6алкіловий етер, (С3-С7циклоалкіл)С0-С4алкіл або моно- або ді-(С1-С6алкіл)аміно.
4. Сполука або її сіль або гідрат за п. 3, де кожен R2 являє собою незалежно водень, галоген, С1-С4алкіл або С1-С4галогеналкіл.
5. Сполука або її сіль або гідрат за п. 1, де 5- або 6-членний гетероарил являє собою тіазоліл, піразоліл, піридиніл, піримідиніл або піридазиніл.
6. Сполука або її сіль або гідрат за будь-яким з пп. 1-5, де:
Y являє собою феніл або 6-членний гетероарил, кожен з яких є заміщеним 0-3 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, ціано, аміно, нітро, оксо, амінокарбонілу, аміносульфонілу, -СООН, С1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С1-С6галогеналкілу, С1-С6гідроксіалкілу, С1-С6аміноалкілу, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, С2-С6алкілового етеру, С1-С6алканоїлу, С1-С6алкілсульфонілу, (С3-С7циклоалкіл)С0-С4алкілу, моно- або ді-(С1-С6алкіл)аміно; і
R4 являє собою водень або С1-С4алкіл.
7. Сполука або її сіль або гідрат за п. 6, де -X-Y являє собою:
,
де:
J і K являють собою незалежно СН або N;
R1 представляє 0-3 замісники, незалежно вибрані з галогену, гідрокси, ціано, аміно, нітро, амінокарбонілу, аміносульфонілу, С1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С1-С6галогеналкілу, С1-С6гідроксіалкілу, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, (С3-С7циклоалкіл)С0-С4алкілу і моно- або ді-(С1-С6алкіл)аміно; і
кожен R5 являє собою незалежно водень, С1-С6алкіл, С3-С7циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, феніл або, узятий разом з іншим R5, приєднаним до того ж самого атома вуглецю, і з атомом вуглецю, з яким ці складові R5 зв'язані, утворює С3-С7циклоалкіл або 4-7-членний гетероциклоалкіл.
8. Сполука або її сіль або гідрат за п. 1, де сполука відповідає формулі:
або
,
де:
RA являє собою 5- або 6-членний гетероарил, який є заміщеним 0-4 замісниками, незалежно вибраними з:
(і) оксо, аміно, галогену, гідрокси, ціано, амінокарбонілу, аміносульфонілу і -СООН; і
(іі) С1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С1-С6галогеналкілу, С1-С6гідроксіалкілу, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, С1-С6алкілтіо, С2-С6алкілового етеру, С1-С6алканоїламіно, моно- або ді-(С1-С6алкіл)аміно, С1-С6алкілсульфонілу, С1-С6алкілсульфоніламіно, моно- або ді-(С1-С6алкіл)аміносульфонілу, моно- або ді-(С1-С6алкіламіно)карбонілу і (4-7-членний гетероцикл)С0-С2алкілу, кожен з яких є заміщеним 0-4 замісниками, незалежно вибраними з оксо, аміно, галогену, гідрокси, ціано, С1-С4алкілу, С2-С4алкенілу і С1-С4галогеналкілу;
J і K являють собою незалежно СН або N;
R1 представляє 0-3 замісники, незалежно вибрані з галогену, гідрокси, ціано, аміно, нітро, амінокарбонілу, аміносульфонілу, С1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С1-С6галогеналкілу, С1-С6гідроксіалкілу, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, (С3-С7циклоалкіл)С0-С4алкілу і моно- або ді-(С1-С6алкіл)аміно;
кожен R2 являє собою незалежно водень, галоген, С1-С4алкіл або С1-С4галогеналкіл;
і
кожен R5 являє собою незалежно водень, С1-С6алкіл, С3-С7циклоалкіл або феніл; або два R5, узяті разом, з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють С3-С7циклоалкіл.
9. Сполука або її сіль або гідрат за п. 8, де принаймні один R5 не являє собою водень.
10. Сполука або її сіль або гідрат за п. 9, де обидва R5, узяті разом, з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють С3-С7циклоалкіл.
11. Сполука формули
або її фармацевтично прийнятні солі або гідрати, де:
W являє собою -C(=O)NR4-, -NR4C(=O)- або -NR4-NR4-C(=O)-;
X є відсутнім або являє собою С1-С6алкілен, який є заміщеним 0-4 замісниками, незалежно вибраними з:
(і) гідрокси і -СООН;
(іі) С1-С8алкілу, (С3-С8циклоалкіл)С0-С4алкілу, С1-С6аміноалкілу, С2-С8алкілового етеру, моно- або ді-(С1-С6алкіл)аміноС0-С4алкілу, (4-7-членний гетероциклоалкіл)С0-С4алкілу і фенілС0-С2алкілу;
(ііі) замісників, що, узяті разом, з будь-якими проміжними атомами вуглецю, утворюють 3-7-членний циклоалкіл або 4-7-членний гетероциклоалкіл; і
(iv) замісників, що, узяті разом з R4 і будь-якими проміжними атомами, утворюють 4-7-членний гетероциклоалкіл;
кожен з цих (іі), (ііі) і (iv) є заміщеним 0-3 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, аміно, оксо, амінокарбонілу, аміносульфонілу, -СООН, С1-С6алкілу, С1-С6галогеналкілу, С1-С6алкокси, (С3-С7циклоалкіл)С0-С4алкілу, моно- або ді-(С1-С6алкіл)аміно, моно- або ді-(С1-С6алкіл)амінокарбонілу, моно- або ді-(С1-С6алкіл)аміносульфонілу і 4-7-членного гетероциклоалкілу;
Y являє собою феніл або 5-6-членний гетероарил, кожен з яких є заміщеним 0-6 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, ціано, аміно, нітро, оксо, амінокарбонілу, аміносульфонілу, -СООН, С1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С1-С6галогеналкілу, С1-С6гідроксіалкілу, С1-С6аміноалкілу, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, С2-С6алкілового етеру, С1-С6алканоїлу, С1-С6алкілсульфонілу, (С3-С7циклоалкіл)С0-С4алкілу, моно- або ді-(С1-С6алкіл)аміно, С1-С6алканоїламіно, моно- або ді-(С1-С6алкіл)амінокарбонілу, моно- або ді-(С1-С6алкіл)аміносульфонілу і (С1-С6алкіл)сульфоніламіно;
R3 являє собою водень, галоген, ціано, С1-С6алкіл, С2-С6алкеніл, С2-С6алкініл, С1-С6галогеналкіл, С1-С6гідроксіалкіл, С1-С6аміноалкіл, С2-С6алкіловий етер або (С3-С7циклоалкіл)С0-С4алкіл;
кожен R4 являє собою незалежно водень, С1-С6алкіл, (С3-С8циклоалкіл)С0-С2алкіл або, узятий разом із замісником X, утворює 4-7-членний гетероциклоалкіл; і
RА являє собою 5-6-членний гетероарил, кожен з яких є заміщеним 0-4 замісниками, незалежно вибраними з:
(і) оксо, аміно, галогену, гідрокси, ціано, амінокарбонілу, аміносульфонілу і -СООН;
і
(іі) С1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С1-С6галогеналкілу, С1-С6гідроксіалкілу, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, С1-С6алкілтіо, С2-С6алкілового етеру, С1-С6алканоїламіно, моно- або ді-(С1-С6алкіл)аміно, С1-С6алкілсульфонілу, С1-С6алкілсульфоніламіно, моно- або ді-(С1-С6алкіл)аміносульфонілу, моно- або ді-(С1-С6алкіламіно)карбонілу і (4-7-членний гетероцикл)С0-С2алкілу, кожен з яких є заміщеним 0-4 замісниками, незалежно вибраними з оксо, аміно, галогену, гідрокси, ціано, С1-С4алкілу, С2-С4алкенілу і С1-С4галогеналкілу.
12. Сполука або її сіль або гідрат за п. 11, де R3 являє собою водень, галоген, С1-С4алкіл або С1-С4галогеналкіл.
13. Сполука або її сіль або гідрат за п. 11 або п. 12, де -W-X-Y являє собою
або
,
де:
J і K являють собою незалежно СН або N;
R1 представляє 0-3 замісники, незалежно вибрані з галогену, гідрокси, ціано, аміно, нітро, амінокарбонілу, аміносульфонілу, С1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С1-С6галогеналкілу, С1-С6гідроксіалкілу, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, (С3-С7циклоалкіл)С0-С4алкілу і моно- або ді-(С1-С6алкіл)аміно; і
кожен R5 являє собою незалежно водень, С1-С6алкіл, С3-С7циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл або феніл; або, узятий разом з іншою складовою R5 і атомом вуглецю або атомами вуглецю, з якими вони зв'язані, утворює С3-С7циклоалкіл або 4-7-членний гетероциклоалкіл.
14. Сполука або її сіль або гідрат за п. 13, де -W-X-Y являє собою
або
.
15. Сполука або її сіль або гідрат за п. 14, де принаймні один R5 не являє собою водень.
16. Сполука або її сіль або гідрат за п. 15, де обидва R5, узяті разом, з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють С3-С7циклоалкіл.
17. Сполука або її сіль або гідрат за п. 11, де сполука має формулу:
,
де:
m дорівнює 0 або 1;
Y являє собою:
;
J і K являють собою незалежно СН або N;
R1 представляє 0-3 замісники, незалежно вибрані з галогену, гідрокси, ціано, аміно, нітро, амінокарбонілу, аміносульфонілу, С1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С2-С6алкінілу, С1-С6галогеналкілу, С1-С6гідроксіалкілу, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, (С3-С7циклоалкіл)С0-С4алкілу і моно- або ді-(С1-С6алкіл)аміно;
R3 являє собою водень, галоген, С1-С4алкіл або С1-С4галогеналкіл;
кожен R5 являє собою незалежно (і) водень; (іі) С1-С6алкіл, С3-С7циклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл або феніл; або (ііі) узятий разом з іншою складовою R5 і атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворює С3-С7циклоалкіл або 4-7-членний гетероциклоалкіл; кожен з цих (іі) або (ііі) є заміщеним 0-3 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, аміно, амінокарбонілу, С1-С6алкілу, С1-С6алкокси, моно- або ді-(С1-С6алкіл)аміно, моно- або ді-(С1-С6алкіл)амінокарбонілу і 4-7-членного гетероциклоалкілу; і
RА являє собою феніл або 5- або 6-членний гетероарил, кожен з яких є заміщеним 0-4 замісниками, незалежно вибраними з:
(і) оксо, аміно і галогену; і
(іі) С1-С6алкілу, С2-С6алкенілу, С1-С6галогеналкілу, С1-С6гідроксіалкілу, С1-С6алкокси, С1-С6галогеналкокси, С2-С6алкілового етеру, моно- або ді-(С1-С6алкіл)аміно і (4-7-членний гетероцикл)С0-С2алкілу, кожен з яких є заміщеним 0-4 замісниками, незалежно вибраними з оксо, аміно, галогену, гідрокси, ціано, С1-С4алкілу, С2-С4алкенілу і С1-С4галогеналкілу.
18. Сполука за будь-яким з пп. 1-17 або її фармацевтично прийнятна сіль або гідрат, де сполука вибрана з групи, що складається з:
1-(4-аміно-5-метилпіримідин-2-іл)-N-[2-(4-хлорофеніл)-4-метилпентил]-3-метил-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(4-аміно-5-фторопіримідин-2-іл)-N-[2-(4-хлорофеніл)-4-метилпентил]-3-метил-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
N-[2-(4-хлорофеніл)-4-метилпентил]-1-(5-фторопіримідин-2-іл)-3-метил-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(4-аміно-5-метилпіримідин-2-іл)-3-метил-N-{4-метил-2-[4-(трифторометил)феніл]пентил}-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(4-аміно-5-фторопіримідин-2-іл)-3-метил-N-{4-метил-2-[4-(трифторометил)феніл]пентил}-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(5-фторопіримідин-2-іл)-3-метил-N-{4-метил-2-[4-(трифторометил)феніл]пентил}-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(4-аміно-5-фторопіримідин-2-іл)-N-{[1-(6-метилпіридин-3-іл)циклогексил]метил}-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(4-аміно-5-фторопіримідин-2-іл)-N-(4-метил-2-піридин-3-ілпентил)-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(4-аміно-5-фторопіримідин-2-іл)-N-[2-(4-хлорофеніл)-4-метилпентил]-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(4-аміно-5-фторопіримідин-2-іл)-N-{[1-(4-хлорофеніл)циклогексил]метил}-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(4-аміно-5-фторопіримідин-2-іл)-N-[2-(4-хлорофеніл)пентил]-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
N-[(1-піридин-3-ілциклогексил)метил]-1-піримідин-2-іл-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(5-фторопіримідин-2-іл)-N-[(1-піридин-3-ілциклогексил)метил]-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(4-амінопіримідин-2-іл)-N-[(1-піридин-3-ілциклогексил)метил]-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(4-аміно-5-метилпіримідин-2-іл)-N-[(1-піридин-3-ілциклогексил)метил]-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(3-амінопіразин-2-іл)-N-[(1-піридин-3-ілциклогексил)метил]-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
N-{[1-(6-метилпіридин-3-іл)циклогексил]метил}-2-піримідин-2-іл-4-(трифторометил)-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-[(1-морфолін-4-ілциклогексил)метил]-2-піримідин-2-іл-4-(трифторометил)-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-[2-(4-хлорофеніл)пентил]-2-піримідин-2-іл-4-(трифторометил)-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-[(1-піридин-3-ілциклогексил)метил]-2-піримідин-2-іл-4-(трифторометил)-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
2-піридин-3-іл-N-[(1-піридин-3-ілциклогексил)метил]-4-(трифторометил)-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-{4-метил-2-[4-(трифторометил)феніл]пентил}-2-піридин-3-іл-4-(трифторометил)-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
4-етил-2-піридин-3-іл-N-[(1-піридин-3-ілциклогексил)метил]-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
1-(4-аміно-5-фторопіримідин-2-іл)-N-{[1-(4-хлорофеніл)циклобутил]метил}-3-(трифторометил)-1H-піразол-4-карбоксаміду;
1-(4-аміно-5-фторопіримідин-2-іл)-N-{[1-(4-метоксифеніл)циклогексил]метил}-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(4-аміно-5-метилпіримідин-2-іл)-3-метил-N-({1-[4-(трифторометил)феніл]циклогексил}метил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(4-аміно-5-метилпіримідин-2-іл)-N-{4-метил-2-[4-(трифторометил)феніл]пентил}-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(4-аміно-5-метилпіримідин-2-іл)-3-(трифторометил)-N-({1-[4-(трифторометил)феніл]циклогексил}метил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(4-амінопіримідин-2-іл)-3-метил-N-{4-метил-2-[4-(трифторометил)феніл]пентил}-1H-піразол-4-карбоксаміду;
3-метил-N-{4-метил-2-[4-(трифторометил)феніл]пентил}-1-піразин-2-іл-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(4-амінопіримідин-2-іл)-3-метил-N-({1-[4-(трифторометил)феніл]циклогексил}метил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(4-аміно-5-метилпіримідин-2-іл)-3-трет-бутил-N-{4-метил-2-[4-(трифторометил)феніл]пентил}-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(4-аміно-5-метилпіримідин-2-іл)-3-трет-бутил-N-({1-[4-(трифторометил)феніл]циклогексил}метил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
3-метил-N-{4-метил-2-[4-(трифторометил)феніл]пентил}-1-піримідин-2-іл-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(3-амінопіразин-2-іл)-3-метил-N-{4-метил-2-[4-(трифторометил)феніл]пентил}-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(6-амінопіразин-2-іл)-3-метил-N-{4-метил-2-[4-(трифторометил)феніл]пентил}-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
3-метил-1-піримідин-2-іл-N-({1-[4-(трифторометил)феніл]циклогексил}метил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(3-амінопіразин-2-іл)-3-метил-N-({1-[4-(трифторометил)феніл]циклогексил}метил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(6-амінопіразин-2-іл)-3-метил-N-({1-[4-(трифторометил)феніл]циклогексил}метил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
3-метил-1-піразин-2-іл-N-({1-[4-(трифторометил)феніл]циклогексил}метил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(4-метоксипіримідин-2-іл)-N-[(1-піридин-3-ілциклогексил)метил]-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(3-метилпіразин-2-іл)-N-[(1-піридин-3-ілциклогексил)метил]-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(6-метилпіразин-2-іл)-N-[(1-піридин-3-ілциклогексил)метил]-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(3-етилпіразин-2-іл)-N-[(1-піридин-3-ілциклогексил)метил]-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(3,6-диметилпіразин-2-іл)-N-[(1-піридин-3-ілциклогексил)метил]-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(4-аміно-5-метилпіримідин-2-іл)-N-{[1-(4-фторофеніл)циклогексил]метил}-3-(трифторометил)-1H-піразол-4-карбоксаміду;
1-(5-метоксипіримідин-2-іл)-N-[(1-піридин-3-ілциклогексил)метил]-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-(5-хлоропіримідин-2-іл)-N-[(1-піридин-3-ілциклогексил)метил]-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
N-{[1-(4-хлорофеніл)циклогексил]метил}-1-піримідин-2-іл-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
1-піримідин-2-іл-3-(трифторометил)-N-({1-[4-(трифторометил)феніл]циклогексил}метил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
N-{4-метил-2-[4-(трифторометил)феніл]пентил}-1-піримідин-2-іл-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
N-[2-(4-хлорофеніл)пентил]-1-піримідин-2-іл-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
N-[2-(4-xлopoфeнiл)пpoпiл]-1-піримідин-2-іл-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
N-(4-метил-2-піридин-3-ілпентил)-1-піримідин-2-іл-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
N-(2-фенілбутил)-1-піримідин-2-іл-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
N-(4-метил-2-фенілпентил)-1-піримідин-2-іл-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
N-(3-циклопентил-2-фенілпропіл)-1-піримідин-2-іл-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
N-(2-циклогексил-2-фенілетил)-1-піримідин-2-іл-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
N-(2-фенілоктил)-1-піримідин-2-іл-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
N-(3-циклогексил-2-фенілпропіл)-1-піримідин-2-іл-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
N-(4-циклогексил-2-фенілбутил)-1-піримідин-2-іл-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
N-(3-фенілбутил)-1-піримідин-2-іл-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
N-[2-(2-бромофеніл)етил]-1-піримідин-2-іл-3-(трифторометил)-1Н-піразол-4-карбоксаміду;
4-етил-N-[(1-піридин-3-ілциклогексил)метил]-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
4-етил-N-{4-метил-2-[4-(трифторометил)феніл]пентил}-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-(3,4-дихлоробензил)-4-етил-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
4-етил-N-[(1R)-1-фенілпропіл]-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
4-етил-N-[(1S)-1-фенілпропіл]-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-(2,4-дифторобензил)-4-етил-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-(3,4-дифторобензил)-4-етил-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
4-етил-2-піримідин-2-іл-N-[4-(трифторометокси)бензил]-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-(2-хлоро-6-метилбензил)-4-етил-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-(2-xлopo-4-фтopoбeнзил)-4-eтил-2-пipимiдин-2-iл-l,3-тiaзoл-5-карбоксаміду;
N-(2,4-дихлоробензил)-4-етил-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-(2,4-диметоксибензил)-4-етил-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-(3,5-диметоксибензил)-4-етил-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
4-етил-N-[2-фторо-4-(трифторометил)бензил]-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-(4-хлоро-2-фторобензил)-4-етил-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-(2,5-дихлоробензил)-4-етил-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-[3,5-біс(трифторометил)бензил]-4-етил-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-(3,5-дифторобензил)-4-етил-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
4-етил-2-піримідин-2-іл-N-[3-(трифторометокси)бензил]-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-[2-(4-хлорофеніл)-4-метилпентил]-4-етил-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
4-етил-N-(4-метил-2-піридин-3-ілпентил)-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
4-етил-N-(4-фторобензил)-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
4-етил-N-(2-метоксибензил)-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
4-етил-N-(4-метоксибензил)-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-(2-хлоробензил)-4-етил-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-(4-хлоробензил)-4-етил-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
4-етил-2-піримідин-2-іл-N-[2-(трифторометил)бензил]-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
4-етил-N-(4-метил-2-фенілпентил)-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
4-етил-2-піримідин-2-іл-N-[2-(трифторометокси)бензил]-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-[3-(дифторометокси)бензил]-4-етил-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-[2-(3,4-дихлорофеніл)етил]-4-етил-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
4-етил-N-(2-піридин-4-ілетил)-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
4-етил-N-{[1-(4-метоксифеніл)циклопентил]метил}-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-[(1S)-1-бензил-2-гідроксіетил]-4-етил-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-[1-(4-хлоробензил)-2-гідроксіетил]-4-етил-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
4-етил-N-[4-метил-2-(4-метилфеніл)пентил]-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-{[1-(4-хлорофеніл)циклогексил]метил}-4-етил-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-[2-(4-хлорофеніл)пентил]-4-етил-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
4-етил-N-[2-(4-фторофеніл)-1,1-диметилетил]-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-{[1-(4-метоксифеніл)циклопентил]метил}-2-піримідин-2-іл-4-(трифторометил)-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-[2-(4-хлорофеніл)-2-піролідин-1-ілетил]-2-піримідин-2-іл-4-(трифторометил)-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-{[1-(6-хлоропіридин-3-іл)циклопентил]метил}-2-піримідин-2-іл-4-(трифторометил)-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-{[1-(6-хлоропіридин-3-іл)циклопентил]метил}-4-етил-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
4-метил-N-[(1-піридин-3-ілциклогексил)метил]-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
4-метил-N-{4-метил-2-[4-(трифторометил)феніл]пентил}-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-{[1-(6-хлоропіридин-3-іл)циклогексил]метил}-2-піримідин-2-іл-4-(трифторометил)-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-[2-(6-хлоропіридин-3-іл)-4-метилпентил]-2-піримідин-2-іл-4-(трифторометил)-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
2-(2-оксопіридин-1(2H)-іл)-N-[(1-піридин-3-ілциклогексил)метил]-4-(трифторометил)-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-{[1-(1-ізопропіл-1Н-піразол-4-іл)циклогексил]метил}-2-піримідин-2-іл-4-(трифторометил)-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-{[1-(6-хлоропіридин-3-іл)циклогексил]метил}-4-етил-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-[2-(6-хлоропіридин-3-іл)-4-метилпентил]-4-етил-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-{4-метил-2-[6-(трифторометил)піридин-3-іл]пентил}-2-піримідин-2-іл-4-(трифторометил)-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
4-етил-N-{4-метил-2-[6-(трифторометил)піридин-3-іл]пентил}-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
4-метил-N-{4-метил-2-[6-(трифторометил)піридин-3-іл]пентил}-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
2-(6-оксопіридазин-1(6Н)-іл)-N-[(1-піридин-3-ілциклогексил)метил]-4-(трифторометил)-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-[(1-піридин-3-ілциклогексил)метил]-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-іл)-4-(трифторометил)-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-[(1-піридин-3-ілциклогексил)метил]-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-іл)-4-(трифторометил)-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-[(1-піридин-3-ілциклогексил)метил]-2-(1Н-1,2,4-триазол-1-іл)-4-(трифторометил)-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
4-метил-2-піридин-3-іл-N-[(1-піридин-3-ілциклогексил)метил]-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
4-етил-N-{2-[ізопропіл(метил)аміно]-2-[4-(трифторометил)феніл]етил}-2-піримідин-2-іл-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-[2-(4-хлорофеніл)-2-морфолін-4-ілетил]-2-піримідин-2-іл-4-(трифторометил)-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
2-піразин-2-іл-N-[(1-піридин-3-ілциклогексил)метил]-4-(трифторометил)-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-[(1-піридин-3-ілциклогексил)метил]-4-(трифторометил)-2,2'-бі-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
N-(4-метил-2-піридин-3-ілпентил)-2-піримідин-2-іл-4-(трифторометил)-1,3-тіазол-5-карбоксаміду;
2-піридин-2-іл-N-[(1-піридин-3-ілциклогексил)метил]-4-(трифторометил)-1,3-тіазол-5-карбоксаміду.
19. Фармацевтична композиція, яка містить щонайменше одну сполуку або її сіль або гідрат у відповідності з будь-яким з пп. 1-17 у поєднанні з фізіологічно прийнятним носієм або ексципієнтом.
20. Сполука або її сіль або гідрат за будь-яким з пп. 1-17 для використання для лікування станів, де стан являє собою біль, запалення, неврологічний або нейродегенеративний розлад, центрально опосередкований нейропсихіатричний розлад, серцево-судинний розлад, остеоартрит, ревматоїдний артрит, артросклероз, глаукому, синдром подразненої кишки, запальне захворювання кишечнику, хворобу Альцгеймера, травматичне пошкодження мозку, астму, хронічне обструктивне легеневе захворювання, цироз, вовчак, склеродермію або інтерстиціальний фіброз.
21. Сполука або її сіль або гідрат за п. 20, де біль є болем, пов'язаним з артритом, синдромом невропатичного болю, вісцелярним болем, зубним болем, головним болем, болем в куксі, невралгією латерального шкірного нерва стегна, синдромом печіння рота, болем, пов'язаним з пошкодженням нервів і нервових корінців, каузалгією, невритом, нейронітом, невралгією, болем, пов'язаним з хірургічною операцією, кістково-м'язовим болем, болем, пов'язаним з центральною нервовою системою, болем в спині, болем Шарко, болем у вухах, м'язовим болем, очним болем, орофаціальним болем, синдромом каналу зап'ястка, гострим і хронічним болем в спині, подагрою, болем від шрамів, гемороїдальним болем, диспептичними болями, стенокардією, болем, пов'язаним з нервовими корінцями, синдромом складного регіонального болю, болем, пов'язаним з раком, болем, пов'язаним із зіткненням з отрутою, болем, пов'язаним з травмою, болем, пов'язаним з автоімунними захворюваннями або з розладами імунодефіциту, або болем, який виникає в результаті приливів, опіків, сонячного опіку або зіткнення з теплом, холодом або зовнішніми хімічними стимулами.
22. Сполука або її сіль або гідрат за п. 20, де центрально опосередкований нейропсихіатричний розлад є депресією, маніакально-депресивним психозом, біполярним захворюванням, тривогою, шизофренією, розладом харчової поведінки, розладом сну або когнітивним розладом;
23. Сполука або її сіль або гідрат за п. 20, де неврологічним розладом є епілепсія.
24. Сполука або її сіль або гідрат за будь-яким з пп. 1-17, де сполука включає одну або більше енантіомерних або стереоізомерних форм такої сполуки.
Текст
Реферат: Передбачаються 5-членні гетероциклічні аміди та споріднені сполуки формули Y X W R2 Z RA , (I) де змінні є такими, як описано в описі винаходу. UA 105758 C2 (12) UA 105758 C2 Такі сполуки є лігандами, які можуть використовуватися для модуляції активності специфічного рецептора in vivo або in vitro, і є особливо корисними при лікуванні станів, пов'язаних з патологічною активацією рецептора у людей, домашніх тварин і сільськогосподарських тварин. Передбачаються фармацевтичні композиції і способи використання таких сполук для лікування таких розладів, а також способи використання таких лігандів для дослідження локалізації рецепторів. UA 105758 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь техніки, до якої відноситься винахід Цей винахід в цілому відноситься до 5-членних гетероциклічних амідів та споріднених сполук, які мають корисні фармакологічні властивості. Крім того, цей винахід відноситься до застосування таких сполук для лікування станів, пов'язаних з активуванням рецептора P2X 7, для ідентифікації інших агентів, які зв'язуються з рецептором P2X7, і як зондів для детектування і локалізації рецепторів P2X7. Попередній рівень техніки Сприйняття болю, або ноцицепція, опосередковується периферійними закінченнями групи спеціалізованих сенсорних нейронів, що називаються "ноцицепторами" або "больовими рецепторами". Безліч фізичних і хімічних стимулів індукують активування таких нейронів у ссавців, приводячи до розпізнавання потенційно шкідливого стимулу. Невідповідне або надмірне активування ноцицепторів, проте, може приводити до виснажливого гострого або хронічного болю. Невропатичний біль, який, як правило, виникає в результаті пошкодження нервової системи, включає передачу сигналу болю у відсутності стимулу, болю від зазвичай стерпного стимулу (алодинія) і посиленого болю від звичайно хворобливого стимулу (гіперальгезія). В більшості випадків вважається, що невропатичний біль виникає із-за сенсибілізації периферичної і центральної нервових систем після початкового пошкодження периферичної нервової системи (наприклад, шляхом безпосереднього пошкодження або системним захворюванням). Невропатичний біль, як правило, є пекучим, стріляючим і нестерпним за своєю інтенсивністю і може іноді бути більш виснажливим, ніж початкова травма або хворобливий процес, який його викликає. Існуючі способи лікування невропатичного болю, як правило, є субоптимальними. Опіати, такі як морфін, є сильнодіючими анальгетиками, але їх придатність обмежена із-за негативних побічних дій, таких як фізична залежність і властивості синдрому відміни, а також респіраторна депресія, зміни настрою і знижена перистальтика кишечнику з супутнім запором, нудотою, блювотою і змінами в ендокринній і автономній нервовій системах. Крім того, невропатичний біль часто є нечутливим або тільки частково чутливим до звичайних режимів лікування опіоїдними анальгетиками або до лікування іншими лікарськими засобами, такими як габапентин. Способи лікування, що використовують N-метил-D-аспартатного антагоніста кетамін або агоніста альфа(2)-адренергічних рецепторів клонідин можуть зменшити гострий або хронічний біль і дозволяють зменшити споживання опіоїдів, але ці агенти часто погано переносяться із-за побічних дій. Інший поширений стан, для якого існуючі види терапії є недостатніми або проблематичними, - це запалення. Тимчасове запалення є корисним механізмом, який захищає ссавців від вторгнення патогенів. Неконтрольоване запалення, проте, викликає пошкодження тканини і біль і є основною причиною багатьох захворювань, включаючи астму, а також інші алергічні, інфекційні, автоімунні, дегенеративні та ідіопатичні захворювання. Існуючі види лікування часто демонструють низьку, відстрочену або тільки тимчасову ефективність, небажані побічні дії і/або відсутність селективності. Є постійна необхідність в нових лікарських засобах, які подолають один або декілька недоліків лікарських засобів, використовуваних в даний час для імуносупресії або для лікування або запобігання запальним розладам, включаючи алергічні розлади, автоімунні розлади, фіброгенні розлади і нейродегенеративні захворювання, такі як бічний аміотрофічний склероз, хвороба Альцгеймера і хвороба Хантінгтона. Рецептор P2X7 ("P2X7") являє собою керований лігандами іонний канал, який активується АТФ і присутній на безлічі типів клітин, включаючи мікроглію в центральній нервовій системі і клітини, залучені в запалення і функціонування імунної системи, такі як імунні клітини. Зокрема, P2X7 залучений в активування лімфоцитів і моноцитів/макрофагів, що приводить до збільшення вивільнення прозапальних цитокінів (наприклад, TNF-альфа і IL-1-бета) з цих клітин. Останні дослідження показують, що інгібування активування рецептора P2X 7 в ситуаціях запалення (наприклад, ревматоїдного артриту і інших автоімунних захворювань, остеоартриту, увеїту, астми, хронічного обструктивного легеневого захворювання і запального захворювання шлунку) або інтерстиціального фіброзу приводить до терапевтичної дії. Ці та інші дослідження показують, що антагоністи рецептора P2X7 можуть знайти застосування при лікуванні і профілактиці болю, включаючи гострий, хронічний і невропатичний біль, а також при численних інших станах, включаючи остеоартрит, ревматоїдний артрит, артросклероз, запальне захворювання шлунку, хворобу Альцгеймера, травматичне пошкодження мозку, астму, хронічне обструктивне легеневе захворювання і фіброз внутрішніх органів (наприклад, інтерстиціальний фіброз). Низькомолекулярні антагоністи рецептора P2X7 є бажаними для таких видів терапії. Цей 1 UA 105758 C2 винахід задовольняє цю потребу і забезпечує додаткові пов'язані з цим переваги. Суть винаходу Цей винахід передбачає 5-членні гетероциклічні аміди та споріднені сполуки Формули A: 5 X Y W R2 Z Формула A RA а також фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), аміди і естери таких сполук. У Формулі A: Z 10 15 20 25 30 35 40 45 50 представляє 5-членне гетероарильне кільце; W являє собою –C(=O)NR4–, –NR4C(=O)– або –NR4-NR4-C(=O)–; X є відсутнім або являє собою C1-C6алкілен, який є необов'язково заміщеним і є переважно заміщеним 0-4 замісниками, незалежно вибраними з: (i) гідрокси і –COOH; (ii) C1-C8алкілу, (C3C8циклоалкіл)C0-C4алкілу, C1-C6аміноалкілу, C2-C8алкілового етеру, моно- або ді-(C1C6алкіл)аміноC0-C4алкілу, (4-7-членний гетероциклоалкіл)C0-C4алкілу і фенілC0-C2алкілу; (iii) замісників, що, узяті разом, з будь-якими проміжними атомами вуглецю, утворюють 3-7-членний циклоалкіл або 4-7-членний гетероциклоалкіл; і (iv) замісників, що, узяті разом з R 4 і будь-якими проміжними атомами, утворюють 4-7-членний гетероциклоалкіл; кожен з цих (ii), (iii) і (iv) є необов'язково заміщеним і кожен з цих (ii), (iii) і (iv) є переважно заміщеним 0-3 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, аміно, оксо, амінокарбонілу, аміносульфонілу, – COOH, C1-C6алкілу, C1-C6галогеналкілу, C1-C6алкокси, (C3-C7циклоалкіл)C0-C4алкілу, моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміно, моноабо ді-(C1-C6алкіл)амінокарбонілу, моноабо ді-(C1C6алкіл)аміносульфонілу і 4-7-членного гетероциклоалкілу; Y являє собою C1-C8алкіл, C3-C16циклоалкіл, 4-16-членний гетероциклоалкіл, 6-16-членний арил або 5-16-членний гетероарил, кожен з яких є необов'язково заміщеним і кожен з яких є переважно заміщеним 0-6 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, ціано, аміно, нітро, оксо, амінокарбонілу, аміносульфонілу, –COOH, C1-C6алкілу, C2-C6алкенілу, C2-C6алкінілу, C1-C6галогеналкілу, C1-C6гідроксіалкілу, C1-C6аміноалкілу, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкілового етеру, C1-C6алканоїлу, C1-C6алкілсульфонілу, (C3-C7циклоалкіл)C0-C4алкілу, моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміно, C1-C6алканоїламіно, моно- або ді-(C1-C6алкіл)амінокарбонілу, моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміносульфонілу і (C1-C6алкіл)сульфоніламіно; R2 представляє 0-2 замісники, незалежно вибрані з галогену, ціано, аміно, нітро, амінокарбонілу, аміносульфонілу, –COOH, C1-C6алкілу, C2-C6алкенілу, C2-C6алкінілу, C1C6галогеналкілу, C1-C6гідроксіалкілу, C1-C6аміноалкілу, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C1C6алканоїлу, C2-C6алкілового етеру, (C3-C7циклоалкіл)C0-C4алкілу, моно- або ді-(C1C6алкіл)аміно, C1-C6алкілсульфонілу, C1-C6алканоїламіно, моноабо ді-(C1C6алкіл)амінокарбонілу, моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміносульфонілу і (C1-C6алкіл)сульфоніламіно; кожен R4 являє собою незалежно водень, C 1-C6алкіл, (C3-C8циклоалкіл)C0-C2алкіл або, узятий разом із замісником X, утворює 4-7-членний гетероциклоалкіл; і RA являє собою групу формули -L-A-M, де: L є відсутнім або являє собою C1-C6алкілен, який є необов'язково модифікованим за допомогою заміни одинарного зв'язку вуглець-вуглець подвійним або потрійним зв'язком вуглець-вуглець, де алкілен є необов'язково заміщеним оксо, –COOH, –SO3H, –SO2NH2, –PO3H2, тетразолом або оксадіазолоном; A є відсутнім або являє собою CO, O, NR 6, S, SO, SO2, CONR6, NR6CO, (C4-C7циклоалкіл)C0C2алкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл або 5- або 6-членний гетероарил; де R6 являє собою водень або C1-C6алкіл; і M являє собою: (i) гідрокси, галоген, ціано, аміно, амінокарбоніл, аміносульфоніл або –COOH; або (ii) C1-C6алкіл, C1-C6галогеналкіл, C1-C6алкокси, (4-10-членний карбоцикл)C0-C4алкіл, (4-10членний гетероцикл)C0-C4алкіл, C1-C6алканоїлокси, C1-C6алканоїламіно, C1-C6алкілсульфоніл, C1-C6алкілсульфоніламіно, C1-C6алкілсульфонілокси, моно- або ді-C1-C6алкіламіно, моно- або 2 UA 105758 C2 5 ді-(C1-C6алкіл)аміносульфоніл або моно- або ді-(C1-C6алкіл)амінокарбоніл; кожен з яких є необов'язково заміщеним і кожен з яких є переважно заміщеним 0-4 замісниками, незалежно вибраними з оксо, аміно, галогену, гідрокси, ціано, амінокарбонілу, аміносульфонілу, –COOH, C1-C6алкілу, C1-C6гідроксіалкілу, C1-C6галогеналкілу, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2C6алкілового етеру, C1-C6алканоїламіно, моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміно, C1-C6алкілсульфонілу, C1-C6алкілсульфоніламіно, моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміносульфонілу, моно- або ді-(C1C6алкіламіно)карбонілу і 4-7-членного гетероциклу. В певних аспектах цим винаходом пропонуються 5-членні гетероциклічні аміди і споріднені сполуки Формули I: 10 X Y W R2 15 20 Z Формула I RA де: Y являє собою C4-C12циклоалкіл, який є заміщеним 0-6 замісниками, незалежно вибраними з галогену, гідрокси, ціано, аміно, нітро, оксо, амінокарбонілу, аміносульфонілу, –COOH, C1C6алкілу, C2-C6алкенілу, C2-C6алкінілу, C1-C6галогеналкілу, C1-C6гідроксіалкілу, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, (C3-C7циклоалкіл)C0-C4алкілу, (4-7-членний гетероциклоалкіл)C0-C4алкілу і моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміноC0-C4алкілу; R2 представляє 0-2 замісники, незалежно вибрані з галогену, ціано, аміно, нітро, амінокарбонілу, аміносульфонілу, –COOH, C1-C6алкілу, C2-C6алкенілу, C2-C6алкінілу, C1C6галогеналкілу, C1-C6гідроксіалкілу, C1-C6аміноалкілу, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C1C6алканоїлу, C2-C6алкілового етеру, (C3-C7циклоалкіл)C0-C4алкілу, моно- або ді-(C1C6алкіл)аміно, C1-C6алкілсульфонілу, C1-C6алканоїламіно, моноабо ді-(C1C6алкіл)амінокарбонілу, моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміносульфонілу і (C1-C6алкіл)сульфоніламіно; Z 25 30 35 за умови, що R2 не є алкокси або галогеналкокси групою, якщо представляє піразол або імідазол; RA являє собою групу формули -L-A-M, де L і A є такими, як описано вище, і M являє собою: (i) гідрокси, ціано, аміно, амінокарбоніл, аміносульфоніл або –COOH; або (ii) C3-C6алкіл, C1-C6галогеналкіл, C1-C6алкокси, (4-10-членний карбоцикл)C0-C4алкіл, (4-7членний гетероцикл)C0-C4алкіл, C1-C6алканоїлокси, C1-C6алканоїламіно, C1-C6алкілсульфоніл, C1-C6алкілсульфоніламіно, C1-C6алкілсульфонілокси, моно- або ді-C1-C6алкіламіно, моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміносульфоніл або моно- або ді-(C1-C6алкіл)амінокарбоніл; кожен з яких є необов'язково заміщеним і кожен з яких є переважно заміщеним 0-4 замісниками, незалежно вибраними з оксо, аміно, галогену, гідрокси, ціано, амінокарбонілу, аміносульфонілу, –COOH, C1-C6алкілу, C1-C6гідроксіалкілу, C1-C6галогеналкілу, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2C6алкілового етеру, C1-C6алканоїламіно, моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміно, C1-C6алкілсульфонілу, C1-C6алкілсульфоніламіно, моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміносульфонілу, моно- або ді-(C1C6алкіламіно)карбонілу і 4-7-членного гетероциклу; за умови, що: RA не являє собою незаміщений бензил; і Z 40 45 якщо представляє піразол або імідазол, а L є відсутнім, тоді: (a) A не являє собою O; і (b) якщо A є відсутнім, тоді M не являє собою незаміщений або заміщений C 1-C6алкокси; і змінні, що залишилися, є такими, як описано для Формули A. В певних аспектах цим винаходом пропонуються 5-членні гетероциклічні аміди і споріднені сполуки Формули A, що далі відповідають Формулі III: 3 UA 105758 C2 R5 V R5 W R2 Z2 Z3 RA N 5 10 15 20 25 30 35 Y Формула III Z1 а також фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), аміди і естери таких сполук. У Формулі III: Z1, Z2 і Z3 являють собою незалежно N, NH, CH, S або O; за умови, що не більше, ніж один з Z1, Z2 і Z3 є вибраним з O і S; W, R2 і R4 є такими, як описано для Формули A; V являє собою C1-C6алкілен, який є необов'язково заміщеним і є переважно заміщеним 0-4 замісниками, незалежно вибраними з: (i) C1-C4алкілу, (C3-C8циклоалкіл)C0-C2алкілу і фенілC0C2алкілу; (ii) замісників, що, узяті разом, з будь-якими проміжними атомами вуглецю, утворюють 3-7-членне циклоалкільне або 4-7-членне гетероциклоалкільне кільце; і (iii) замісників, що, узяті разом з R4 і будь-якими проміжними атомами, утворюють 4-7-членний гетероциклоалкіл; Y являє собою C3-C16циклоалкіл, 6-16-членний арил або 5-16-членний гетероарил, кожен з яких є необов'язково заміщеним і кожен з яких є переважно заміщеним 0-6 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, ціано, аміно, нітро, оксо, амінокарбонілу, аміносульфонілу, –COOH, C1-C6алкілу, C2-C6алкенілу, C2-C6алкінілу, C1-C6галогеналкілу, C1C6гідроксіалкілу, C1-C6аміноалкілу, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкілового етеру, C1-C6алканоїлу, C1-C6алкілсульфонілу, (C3-C7циклоалкіл)C0-C4алкілу, моно- або ді-(C1C6алкіл)аміно, C1-C6алканоїламіно, моно- або ді-(C1-C6алкіл)амінокарбонілу, моно- або ді-(C1C6алкіл)аміносульфонілу і (C1-C6алкіл)сульфоніламіно; або (i) кожен R5 являє собою незалежно водень, –COOH, C1-C6алкіл або (C3C7циклоалкіл)C0-C4алкіл, за умови, що принаймні один R5 не являє собою водень; або (ii) обидві складові R5, узяті разом, з атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворюють C3C7циклоалкіл; і RA являє собою групу формули -L-A-M, де: L є таким, як описано для Формули A; A є відсутнім або являє собою CO, O, NR6, S, SO, SO2, CONR6, (C4-C7циклоалкіл)C0-C2алкіл або 4-7-членний гетероциклоалкіл; де R6 являє собою водень або C1-C6алкіл; і M являє собою (5-10-членний гетероарил)C0-C4алкіл, що є необов'язково заміщеним і є переважно заміщеним 0-4 замісниками, незалежно вибраними з оксо, аміно, галогену, гідрокси, ціано, амінокарбонілу, аміносульфонілу, –COOH, C1-C6алкілу, C2-C6алкенілу, C1C6гідроксіалкілу, C1-C6галогеналкілу, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкілового етеру, C1-C6алканоїламіно, моноабо ді-(C1-C6алкіл)аміно, C1-C6алкілсульфонілу, C1C6алкілсульфоніламіно, моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміносульфонілу, моно- або ді-(C1C6алкіламіно)карбонілу і 4-7-членного гетероциклу; за умови, що RA не є піролом. В подальших аспектах цим винаходом пропонуються 5-членні гетероциклічні аміди і споріднені сполуки Формули A, що далі відповідають Формулі IV або Формулі V: W X Y W R2 X Y R2 N RA N RA N N Формула V Формула IV 40 45 а також фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), аміди і естери таких сполук. У Формулах IV і V: W являє собою –C(=O)NR4– або –NR4C(=O)–; X являє собою C2-C6алкілен, який є заміщеним 0-4 замісниками, незалежно вибраними з: (i) гідрокси і –COOH; 4 UA 105758 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 (ii) C1-C8алкілу, (C3-C8циклоалкіл)C0-C4алкілу, C1-C6аміноалкілу, C2-C8алкілового етеру, моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміноC0-C4алкілу, (4-7-членний гетероциклоалкіл)C0-C4алкілу і фенілC0C2алкілу; (iii) замісників, що, узяті разом, з будь-якими проміжними атомами вуглецю, утворюють 3-7членний циклоалкіл або 4-7-членний гетероциклоалкіл; і (iv) замісників, що, узяті разом з R4 і будь-якими проміжними атомами, утворюють 4-7членний гетероциклоалкіл; кожен з цих (ii), (iii) і (iv) є заміщеним 0-3 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, аміно, оксо, амінокарбонілу, аміносульфонілу, –COOH, C1-C6алкілу, C1C6галогеналкілу, C1-C6алкокси, (C3-C7циклоалкіл)C0-C4алкілу, моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміно, моно- або ді-(C1-C6алкіл)амінокарбонілу, моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміносульфонілу і 4-7членного гетероциклоалкілу; R2 і R4 є такими, як описано для Формули A; Y являє собою C3-C16циклоалкіл, феніл або 6-10-членний гетероцикл, кожен з яких є необов'язково заміщеним і кожен з яких є переважно заміщеним 0-6 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, ціано, аміно, нітро, оксо, амінокарбонілу, аміносульфонілу, – COOH, C1-C6алкілу, C2-C6алкенілу, C2-C6алкінілу, C1-C6галогеналкілу, C1-C6гідроксіалкілу, C1C6аміноалкілу, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкілового етеру, C1-C6алканоїлу, C1C6алкілсульфонілу, (C3-C7циклоалкіл)C0-C4алкілу, моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміно, C1C6алканоїламіно, моноабо ді-(C1-C6алкіл)амінокарбонілу, моноабо ді-(C1C6алкіл)аміносульфонілу і (C1-C6алкіл)сульфоніламіно; RA містить кільце і має формулу -L-A-M, де: L і A є такими, як описано для Формули A; і M являє собою: (i) гідрокси, ціано, аміно, галоген, амінокарбоніл, аміносульфоніл або –COOH; або (ii) C1-C6алкіл, C1-C6галогеналкіл, C1-C6алкокси, (4-10-членний карбоцикл)C0-C4алкіл, (4-7членний гетероцикл)C0-C4алкіл, C1-C6алканоїлокси, C1-C6алканоїламіно, C1-C6алкілсульфоніл, C1-C6алкілсульфоніламіно, C1-C6алкілсульфонілокси, моно- або ді-C1-C6алкіламіно, моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміносульфоніл або моно- або ді-(C1-C6алкіл)амінокарбоніл; кожен з яких є заміщеним 0-4 замісниками, незалежно вибраними з: (a) оксо, аміно, галогену, гідрокси, ціано, амінокарбонілу, аміносульфонілу і –COOH; і (b) C1-C6алкілу, C1-C6алкенілу, C1-C6гідроксіалкілу, C1-C6галогеналкілу, C1-C6алкокси, C1C6галогеналкокси, C1-C6алкілтіо, C2-C6алкілового етеру, C1-C6алканоїламіно, моно- або ді-(C1C6алкіл)аміно, C1-C6алкілсульфонілу, C1-C6алкілсульфоніламіно, моноабо ді-(C1C6алкіл)аміносульфонілу, моно- або ді-(C1-C6алкіламіно)карбонілу, моно- або ді-(C1C6алкіл)аміноC0-C2алкілу, фенілC0-C2алкілу і (4-7-членний гетероцикл)C0-C4алкілу; кожен з яких є заміщеним 0-4 замісниками, незалежно вибраними з оксо, аміно, галогену, гідрокси, ціано, C 1C4алкілу, C1-C4алкенілу і C1-C4галогеналкілу; за умови, що RA не являє собою: (i) піридазин, який є заміщеним C 1-C6алкокси, (ii) заміщений або незаміщений бензил, (iii) незаміщений феніл або (iv) O-зв'язану складову. В певних аспектах цим винаходом пропонуються 5-членні гетероциклічні аміди і споріднені сполуки Формули A, що далі відповідають Формулі VI: W R3 X Y Формула VI S N RA 45 50 а також фармацевтично прийнятні солі, сольвати (наприклад, гідрати), аміди і естери таких сполук. У Формулі VI: W і X і кожен R4 є такими, як описано для Формули A; Y являє собою C3-C16циклоалкіл, 6-16-членний арил або 5-16-членний гетероарил, кожен з яких є заміщеним 0-6 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, ціано, аміно, нітро, оксо, амінокарбонілу, аміносульфонілу, –COOH, C1-C6алкілу, C2-C6алкенілу, C2-C6алкінілу, C1-C6галогеналкілу, C1-C6гідроксіалкілу, C1-C6аміноалкілу, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкілового етеру, C1-C6алканоїлу, C1-C6алкілсульфонілу, (C3-C7циклоалкіл)C0-C4алкілу, 5 UA 105758 C2 5 10 15 моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміно, C1-C6алканоїламіно, моно- або ді-(C1-C6алкіл)амінокарбонілу, моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміносульфонілу і (C1-C6алкіл)сульфоніламіно; R3 являє собою водень, галоген, ціано, C 1-C6алкіл, C2-C6алкеніл, C2-C6алкініл, C1C6галогеналкіл, C1-C6гідроксіалкіл, C1-C6аміноалкіл, C2-C6алкіловий етер або (C3C7циклоалкіл)C0-C4алкіл; і RA являє собою фенілC0-C4алкіл, (5- або 6-членний гетероцикл)C0-C4алкіл, фенілC0-C2алкілT- або (5- або 6-членний гетероцикл)C0-C4алкіл-T-, де T являє собою S або O; кожен з яких є заміщеним 0-4 замісниками, незалежно вибраними з: (i) оксо, аміно, галогену, гідрокси, ціано, амінокарбонілу, аміносульфонілу і –COOH; і (ii) C1-C6алкілу, C2-C6алкенілу, C1-C6галогеналкілу, C1-C6гідроксіалкілу, C1-C6алкокси, C1C6галогеналкокси, C1-C6алкілтіо, C2-C6алкілового етеру, C1-C6алканоїламіно, моно- або ді-(C1C6алкіл)аміно, C1-C6алкілсульфонілу, C1-C6алкілсульфоніламіно, моноабо ді-(C1C6алкіл)аміносульфонілу, моно- або ді-(C1-C6алкіламіно)карбонілу і (4-7-членний гетероцикл)C0C2алкілу, кожен з яких є заміщеним 0-4 замісниками, незалежно вибраними з оксо, аміно, галогену, гідрокси, ціано, C1-C4алкілу, C1-C4алкенілу і C1-C4галогеналкілу. В певних аспектах цим винаходом пропонуються 5-членні гетероциклічні аміди і споріднені сполуки Формули A, що далі відповідають Формулі VII: R11 N R12 V W R2 20 Z Формула VII R5 R5 RA або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати, де: Z 25 30 35 40 45 50 Z представляє 5-членне гетероарильне кільце; за умови, що не являє собою фуран, 1H-пірол або ізоксазол; W, R2 і кожен R4 є такими, як описано для Формули A; V є відсутнім або являє собою C1-C5алкілен, який є заміщеним 0-4 замісниками, незалежно вибраними з: (i) –COOH, C1-C6алкілу, (C3-C8циклоалкіл)C0-C4алкілу, C1-C6аміноалкілу, C2C6алкілового етеру, моноабо ді-(C1-C6алкіл)аміноC0-C4алкілу, (4-7-членний гетероциклоалкіл)C0-C4алкілу і фенілC0-C2алкілу; (ii) замісників, що, узяті разом, з будь-якими проміжними атомами вуглецю, утворюють 3-7-членний циклоалкіл або 4-7-членний гетероциклоалкіл; і (iii) замісників, що, узяті разом з R 4 і будь-якими проміжними атомами, утворюють 4-7-членний гетероциклоалкіл; кожен R5 являє собою незалежно (i) –COOH; (ii) (C3-C8циклоалкіл)C0-C4алкіл, C1C6аміноалкіл, C2-C6алкіловий етер, моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміноC0-C4алкіл, (4-7-членний гетероциклоалкіл)C0-C4алкіл і фенілC0-C2алкіл; або (iii) узятий разом з іншою складовою R5 і атомом вуглецю, з яким вони зв'язані, утворює C3-C8циклоалкіл або 4-7-членний гетероциклоалкіл; кожен з цих (ii) або (iii) є заміщеним 0-3 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, аміно, амінокарбонілу, C1-C6алкілу, C1-C6алкокси, моно- або ді-(C1C6алкіл)аміно, моно- або ді-(C1-C6алкіл)амінокарбонілу і 4-7-членного гетероциклоалкілу; за умови, що принаймні один R5 не являє собою метил; і R11 і R12 (i) є незалежно вибраними з C1-C6алкілу, C2-C6алкенілу, C2-C6алкінілу і (C3C8циклоалкіл)C0-C2алкілу; або (ii) узяті разом з атомом азоту, з яким вони зв'язані, утворюють 4-7-членний гетероциклоалкіл; кожен з цих (i) і (ii) є заміщеним 0-4 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, ціано, аміно, C1-C6алкілу, C1-C6гідроксіалкілу, C1-C6галогеналкілу, C1-C6алкокси, C1C6галогеналкокси, C2-C6алкілового етеру, C1-C6алканоїламіно, моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміно, C1-C6алкілсульфонілу, C1-C6алкілсульфоніламіно, моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміносульфонілу, моно- або ді-(C1-C6алкіламіно)карбонілу і 4-7-членного гетероциклу; і RA являє собою групу формули -L-A-M, де: L і A є такими, як описано для Формули A; і M являє собою: (i) гідрокси, ціано, аміно, амінокарбоніл, аміносульфоніл або –COOH; або 6 UA 105758 C2 5 (ii) C1-C6алкіл, C1-C6галогеналкіл, C1-C6алкокси, (4-10-членний карбоцикл)C0-C4алкіл, (4-10членний гетероцикл)C0-C4алкіл, C1-C6алканоїлокси, C1-C6алканоїламіно, C1-C6алкілсульфоніл, C1-C6алкілсульфоніламіно, C1-C6алкілсульфонілокси, моно- або ді-C1-C6алкіламіно, моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміносульфоніл або моно- або ді-(C1-C6алкіл)амінокарбоніл; кожен з яких є заміщеним 0-4 замісниками, незалежно вибраними з оксо, аміно, галогену, гідрокси, ціано, амінокарбонілу, аміносульфонілу, –COOH, C1-C6алкілу, C1-C6гідроксіалкілу, C1-C6галогеналкілу, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкілового етеру, C1-C6алканоїламіно, моно- або ді(C1-C6алкіл)аміно, C1-C6алкілсульфонілу, C1-C6алкілсульфоніламіно, моно- або ді-(C1C6алкіл)аміносульфонілу, моно- або ді-(C1-C6алкіламіно)карбонілу і 4-7-членного гетероциклу; Z 10 за умови, що (i) RA не являє собою метил, ацетил або трифтороетанон; (ii) якщо Z являє собою тіофен, тоді R11 і R12, не узяті разом, утворюють морфолініл; (iii) якщо Z 15 являє собою піразол, тоді RA не являє собою бензил або 4-метилбензил; і (iv) якщо являє собою тіазол, тоді RA не являє собою незаміщений феніл, незаміщений піридин-2-іл, незаміщений тіофен-2-іл, незаміщений тіофен-3-іл, 4-метилфеніл, 4-етилфеніл, 4метоксифеніл, 3,4-диметоксифеніл або 4-(п-толілоксиметил). В певних аспектах цим винаходом пропонуються 5-членні гетероциклічні аміди і споріднені сполуки Формули A, що далі відповідають Формулі VIII: Y W R3 Z Формула VIII S N RA 20 або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати, де: W і кожен R4 є такими, як описано для Формули A; Z 25 30 35 40 являє собою 3-7-членний циклоалкіл або 4-7-членний гетероциклоалкіл; Y являє собою 5-7-членний гетероциклоалкіл, який є заміщеним 0-6 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, ціано, аміно, нітро, оксо, амінокарбонілу, аміносульфонілу, – COOH, C1-C6алкілу, C2-C6алкенілу, C2-C6алкінілу, C1-C6галогеналкілу, C1-C6гідроксіалкілу, C1C6аміноалкілу, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкілового етеру, C1-C6алканоїлу, C1C6алкілсульфонілу, (C3-C7циклоалкіл)C0-C4алкілу, моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміно, C1C6алканоїламіно, моноабо ді-(C1-C6алкіл)амінокарбонілу, моноабо ді-(C1C6алкіл)аміносульфонілу і (C1-C6алкіл)сульфоніламіно; R3 являє собою галоген, ціано, C3-C6алкіл, C2-C6алкеніл, C2-C6алкініл, C1-C6галогеналкіл, C1C6гідроксіалкіл, C1-C6аміноалкіл, C2-C6алкіловий етер, (C3-C7циклоалкіл)C0-C4алкіл, феніл або 5або 6-членний гетероарил; і RA являє собою фенілC0-C4алкіл, (5- або 6-членний гетероцикл)C0-C4алкіл, фенілC0-C2алкілT- або (5- або 6-членний гетероцикл)C0-C4алкіл-T-, де T являє собою S або O; кожен з яких є заміщеним 0-4 замісниками, незалежно вибраними з: (i) оксо, аміно, галогену, гідрокси, ціано, амінокарбонілу, аміносульфонілу і –COOH; і (ii) C1-C6алкілу, C2-C6алкенілу, C1-C6галогеналкілу, C1-C6гідроксіалкілу, C1-C6алкокси, C1C6галогеналкокси, C1-C6алкілтіо, C2-C6алкілового етеру, C1-C6алканоїламіно, моно- або ді-(C1C6алкіл)аміно, C1-C6алкілсульфонілу, C1-C6алкілсульфоніламіно, моноабо ді-(C1C6алкіл)аміносульфонілу, моно- або ді-(C1-C6алкіламіно)карбонілу і (4-7-членний гетероцикл)C0C2алкілу, кожен з яких є заміщеним 0-4 замісниками, незалежно вибраними з оксо, аміно, галогену, гідрокси, ціано, C1-C4алкілу, C2-C4алкенілу і C1-C4галогеналкілу. В ще подальших аспектах цим винаходом пропонуються 5-членні гетероциклічні аміди і 7 UA 105758 C2 споріднені сполуки Формули A, що далі відповідають Формулі IX: N O R2 Z Формула IX N H Y RA або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати, де: Z 5 10 15 Z представляє 5-членне гетероарильне кільце; за умови, що не являє собою фуран або ізоксазол; Y являє собою 6-16-членний арил або 5-16-членний гетероарил, кожен з яких є необов'язково заміщеним і кожен з яких є переважно заміщеним 0-6 замісниками, незалежно вибраними з гідрокси, галогену, ціано, аміно, нітро, оксо, амінокарбонілу, аміносульфонілу, – COOH, C1-C6алкілу, C2-C6алкенілу, C2-C6алкінілу, C1-C6галогеналкілу, C1-C6гідроксіалкілу, C1C6аміноалкілу, C1-C6алкокси, C1-C6галогеналкокси, C2-C6алкілового етеру, C1-C6алканоїлу, C1C6алкілсульфонілу, (C3-C7циклоалкіл)C0-C4алкілу, моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміно, C1C6алканоїламіно, моноабо ді-(C1-C6алкіл)амінокарбонілу, моноабо ді-(C1C6алкіл)аміносульфонілу і (C1-C6алкіл)сульфоніламіно; R2 є таким, як описано для Формули A; RA являє собою групу формули -L-A-M, де L, A і M є такими, як описано для Формули A; за Z 20 25 30 35 40 45 умови, що (i) RA не являє собою метил; і (ii) якщо являє собою тіазол, тоді RA не являє собою незаміщений феніл або незаміщений тіофен-3-іл. У певних аспектах 5-членні гетероциклічні аміди та споріднені сполуки Формули A або I-IX, а також інших формул, передбачених тут, являють собою антагоністи рецептора P2X 7 і демонструють значення IC50 не більше 20 мікромоль, 10 мікромоль, 5 мікромоль, 1 мікромоль, 500 наномоль або 100 наномоль в аналізі визначення in vitro антагоністичної активності до рецептора P2X7. У певних варіантах здійснення такі антагоністи рецептора P2X 7 не демонструють детектовної агоністичної активності в аналізі in vitro активності до рецептора P2X7 (тобто, в аналізі, передбаченому тут в Прикладі 4) при концентрації, рівній IC 50, 10 х IC50 або 100 х IC50 і/або при концентрації 2500 нМ. У певних аспектах 5-членні гетероциклічні аміди та споріднені сполуки, передбачені тут, є міченими здатним до детектування маркером (наприклад, радіоактивно міченими або кон'югованими з флюоресцеїном). Цей винахід, крім того, передбачає в інших аспектах фармацевтичні композиції, які містять щонайменше один 5-членний гетероциклічний амід або споріднені сполуки, передбачені тут, у поєднанні з фізіологічно прийнятним носієм або ексципієнтом. У інших аспектах передбачаються способи модуляції (наприклад, зменшення) активації або активності клітинного рецептора P2X7, при яких здійснюють приведення в контакт клітини (наприклад, мікроглії, астроциту або периферичного макрофага або моноцита), яка експресує рецептор P2X7, з щонайменше одним модулятором рецептора P2X 7, як тут описано. Такий контакт може здійснюватися in vivo або in vitro і, як правило, його здійснюють з використанням концентрації модулятора рецептора P2X7, яка є достатньою для детектовної зміни активності рецептора P2X7 in vitro (як визначається із використанням аналізу, передбаченого в Прикладі 4). Цей винахід, крім того, передбачає способи лікування стану, чутливого до модуляції рецептора P2X7, у пацієнта, при яких здійснюють введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості щонайменше одного антагоніста рецептора P2X7, як тут описано. У інших аспектах передбачаються способи лікування болю у пацієнта, при яких здійснюють введення пацієнтові, страждаючому від болю (або який має ризик його появи), терапевтично ефективної кількості щонайменше одного антагоніста рецептора P2X 7, як тут описано. У інших аспектах передбачаються способи лікування запалення у пацієнта, при яких здійснюють введення пацієнтові, страждаючому від запалення (або який має ризик його появи), терапевтично ефективної кількості щонайменше одного антагоніста рецептора P2X 7, як тут 8 UA 105758 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 описано. Крім того, передбачаються способи лікування неврологічних та/або нейродегенеративних розладів, серцево-судинних розладів, остеоартриту, ревматоїдного артриту, артросклерозу, синдрому роздратованої кишки, запального захворювання кишечнику, хвороби Альцгеймера, травматичного пошкодження мозку, астми, хронічного обструктивного легеневого захворювання, очних станів (наприклад, глаукоми), цирозу, вовчаку, склеродермії або фіброзу внутрішніх органів (наприклад, інтерстиціального фіброзу) у пацієнта, при яких здійснюють введення пацієнтові, страждаючому від одного або декількох з вказаних вище станів (або який має ризик їх появи), терапевтично ефективної кількості щонайменше одного антагоніста рецептора P2X7, як тут описано. В інших подальших аспектах цим винаходом передбачаються способи інгібування загибелі ретинальних ганглієвих клітин у пацієнта, який включає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості щонайменше одного антагоніста рецептора P2X 7, як тут описано. Крім того, передбачаються способи зменшенню ваги у пацієнта, при якому здійснюють введення пацієнтові терапевтично ефективної кількості щонайменше одного антагоніста рецептора P2X7, такого як, але не обмежуючись тільки ним, антагоніст рецептора P2X 7, як тут описано. Крім того, передбачаються способи ідентифікації агента, який зв'язується з рецептором P2X7, при яких здійснюють: (a) приведення в контакт рецептора P2X7 з міченою сполукою, яка являє собою 5-членний гетероциклічний амід або споріднені сполуки, як тут описано, в умовах, які роблять можливим зв'язування цієї сполуки з рецептором P2X 7, генеруючи при цьому зв'язану мічену сполуку; (b) детектування сигналу, який відповідає кількості зв'язаної міченої сполуки у відсутності досліджуваного агента; (c) приведення у контакт зв'язаної міченої сполуки з досліджуваним агентом; (d) детектування сигналу, який відповідає кількості зв'язаної міченої сполуки у присутності досліджуваного агента; і (e) детектування зменшення сигналу, що детектується на стадії (d), в порівнянні з сигналом, що детектується на стадії (b). У додаткових аспектах цей винахід передбачає способи визначення присутності або відсутності рецептора P2X7 в зразку, при яких здійснюють: (a) приведення в контакт зразка із сполукою, що тут описано, в умовах, які роблять можливим модуляцію цією сполукою активності рецептора P2X7; і (b) детектування сигналу, що показує рівень сполуки, що модулює активність рецептора P2X7. Цей винахід також передбачає упаковані фармацевтичні препарати, які містять: (a) фармацевтичну композицію, як тут описано, в контейнері і (b) інструкції для використання композиції для лікування одного або декількох станів, чутливих до модуляції рецептора P2X7, таких як біль, запалення, неврологічні або нейродегенеративні розлади, серцево-судинний розлад, очний розлад або розлад імунної системи, остеоартрит, ревматоїдний артрит, артросклероз, запальне захворювання шлунку, хвороба Альцгеймера, травматичне пошкодження мозку, астма, хронічне обструктивне легеневе захворювання і/або фіброз внутрішніх органів, такий як інтерстиціальний фіброз. Ще в одному аспекті цей винахід передбачає способи одержання сполук, описаних тут, включаючи проміжні сполуки. Ці і інші аспекти цього винаходу стануть зрозумілими при зверненні до наступного докладного опису. Докладний опис Як зазначено вище, цей винахід передбачає 5-членні гетероциклічні аміди та споріднені сполуки. Такі сполуки можуть використовуватися in vitro або in vivo для модуляції активності рецептора P2X7 в різноманітних контекстах. Термінологія Сполуки, як правило, описуються тут з використанням стандартної номенклатури. Для сполук, що мають асиметричні центри, повинно бути зрозумілим, що (коли інше не вказано) охоплюються всі їх оптичні ізомери і їх суміші. Крім того, сполуки із подвійним зв'язком вуглецьвуглець можуть існувати в Z- і E-формах, при цьому всі ізомерні форми сполук включені в цей винахід, якщо не вказано інше. Коли сполуки існують в різних таутомерних формах, згадувані сполуки не є обмеженими будь-яким конкретним таутомером, але швидше за все, як передбачається, охоплюються всі таутомерні форми. Певні сполуки описуються тут з використанням загальної формули, яка включає змінні (наприклад, R 1, A, X). Якщо не вказано інше, кожна змінна в такій формулі визначається незалежно від будь-якої іншої змінної, і будьяка змінна, яка присутня у формулі більше одного разу, визначається незалежно в кожному випадку. Фраза "5-членні гетероциклічні аміди та споріднені сполуки", як тут використовується, 9 UA 105758 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 охоплює всі сполуки Формули A, I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII та/або IX, а також сполуки інших Формул, передбачених тут (включаючи будь-які енантіомери, рацемати і стереоізомери), і фармацевтично прийнятні їх солі, сольвати, аміди і естери таких сполук. "Фармацевтично прийнятна сіль" сполуки, що згадується тут, являє собою сіль з кислотою або основою, яка є придатною для використання у контакті з тканинами людських істот або тварин без зайвої токсичності або канцерогенності і, переважно, без подразнення, алергічної реакції або іншої проблеми або ускладнення. Такі солі включають солі з мінеральними і органічними кислотами основних залишків, таких як аміни, а також лужні або органічні солі кислотних залишків, таких як карбонові кислоти. Конкретні фармацевтично прийнятні аніони для використання при утворенні солей включають, але не обмежуються тільки ними, ацетат, 2ацетоксибензоат, аскорбат, бензоат, бікарбонат, бромід, едетат кальцію, карбонат, хлорид, цитрат, дигідрохлорид, дифосфат, дитартрат, едетат, естолят (етилсукцинат), форміат, фумарат, глюцептат, глюконат, глютамат, гліколят, гліколіларсанілат, гексилрезорцинат, гідрабамін, гідробромід, гідрохлорид, гідройодид, гідроксималеат, гідроксинафтоат, йодид, ізетіонат, лактат, лактобіонат, малат, малеат, манделат, метилбромід, метилнітрат, метилсульфат, мукат, напсилат, нітрат, памоат, пантотенат, фенілацетат, фосфат, полігалактуронат, пропіонат, саліцилат, стеарат, субацетат, сукцинат, сульфамат, сульфанілят, сульфат, сульфонати, включаючи бесилат (бензолсульфонат), камсилат (камфорсульфонат), едисилат (етан-1,2-дисульфонат), езилат (етансульфонат) 2-гідроксіетилсульфонат, мезилат (метансульфонат), трифлат (трифторметансульфонат) і тозилат (п-толуолсульфонат), танат, тартрат, теоклат і триетилйодид. Подібним же чином фармацевтично прийнятні катіони для використання при утворенні солей включають, але не обмежуються тільки ними, амоній, бензатин, хлорпрокаїн, холін, діетаноламін, етилендіамін, меглумін, прокаїн і метали, такі як алюміній, кальцій, літій, магній, калій, натрій і цинк. Фахівці в даній галузі розпізнають інші фармацевтично прийнятні солі для сполук, передбачених тут. Як правило, фармацевтично прийнятна кислотна або основна сіль може синтезуватися з початкової сполуки, яка містить основний або кислотний залишок, за допомогою будь-якого звичайного хімічного способу. Стисло, такі солі можуть бути одержані за допомогою взаємодії вільних кислотних або основних форм цих сполук із стехіометричною кількістю відповідної основи або кислоти у воді, або в органічному розчиннику, або в суміші їх обох; як правило, використання неводних середовищ, таких як етер, етилацетат, етанол, метанол, ізопропанол або ацетонітрил, є переважним. Зрозуміло, що кожна сполука або її сіль, передбачена тут, може, але не повинна обов'язково, одержуватися як сольват (наприклад, гідрат) або нековалентний комплекс. Крім того, кристалічні форми і поліморфи знаходяться в рамках цього винаходу. Також передбаченими тут є проліки сполук згадуваних формул. "Проліки" являють собою сполуку, яка може не повністю задовольняти структурним вимогам до сполук, передбачених тут, але яка модифікується in vivo після введення пацієнтові з одержанням сполуки формули, передбаченої тут. Наприклад, проліки можуть бути ацилованим похідним сполуки, як передбачено тут. Проліки включають сполуки, де гідрокси-, амінні- або сульфгідрильні групи зв'язані з будь-якою групою, що при введенні суб'єкту-ссавцю відщеплюються з утворенням вільної гідрокси, аміно або сульфгідрильної групи, відповідно. Приклади проліків включають, але не обмежуються тільки ними, ацетатні, форміатні, бензоатні і пептидні похідні спиртових і амінних функціональних груп в сполуках, передбачених тут. Проліки сполук, передбачених тут, можуть взагалі бути одержані за допомогою модифікування функціональних груп, присутніх в сполуках, таким чином, що модифікації розщеплюються in vivo з одержанням початкових сполук. Як тут використовується, термін "алкіл" відноситься до насиченого аліфатичного вуглеводню з прямим або розгалуженим ланцюгом. Алкільні групи включають групи, що мають від 1 до 8 атомів вуглецю (C1-C8алкіл), від 1 до 6 атомів вуглецю (C1-C6алкіл) і від 1 до 4 атомів вуглецю (C1-C4алкіл), такі як метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, 2пентил, ізопентил, неопентил, гексил, 2-гексил, 3-гексил і 3-метилпентил. "C0-Cnалкіл" відноситься до одинарного ковалентного зв'язку (C 0) або до алкільної групи, що має від 1 до n атомів вуглецю; наприклад, "C0-C4алкіл" відноситься до одинарного ковалентного зв'язку або до C1-C4алкільної групи. В деяких випадках конкретно вказується замісник алкільної групи. Наприклад, "гідроксіалкіл" являє собою алкільну групу, заміщену щонайменше однією -OH; "аміноалкіл" являє собою алкільну групу, заміщену щонайменше однією –NH2. "Алкеніл" відноситься до алкенових груп з прямим або розгалуженим ланцюгом, які містять щонайменше один ненасичений подвійний зв'язок вуглець-вуглець. Алкенільні групи включають C2-C8алкенільну, C2-C6алкенільну і C2-C4алкенільну групи, які мають від 2 до 8, від 2 до 6 або від 2 до 4 атомів вуглецю, відповідно, такі як етеніл, аліл або ізопропеніл. "Алкініл" відноситься до алкінільних груп з прямим або розгалуженим ланцюгом, які мають 10 UA 105758 C2 5 10 15 20 25 30 35 один або декілька ненасичених зв'язків вуглець-вуглець, щонайменше один з яких є потрійним зв'язком. Алкінільні групи включають C2-C8алкінільну, C2-C6алкінільну і C2-C4алкінільну групи, які мають від 2 до 8, від 2 до 6 або від 2 до 4 атомів вуглецю, відповідно. "Алкілен" відноситься до двовалентної алкільної групи, як визначено вище. C 1-C2алкілен являє собою метилен або етилен; C0-C4алкілен є одинарним ковалентним зв'язком або алкіленовою групою, яка має 1, 2, 3 або 4 атоми вуглецю; C 0-C2алкілен являє собою одинарний ковалентний зв'язок, метилен або етилен. "C1-C6алкілен, який є необов'язково модифікованим за допомогою заміни одинарного зв'язку вуглець-вуглець подвійним або потрійним зв'язком вуглець-вуглець" являє собою C1C6алкіленову групу, як описано вище, або двовалентний C2-C6алкен або C2-C6алкін. "Циклоалкіл" являє собою групу, яка містять одне або декілька насичених і/або частково насичених кілець, в яких усі елементи кільця являють собою вуглець, таку як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, адамантил, міртаніл і частково насичені варіанти вказаних вище груп, такі як циклогексеніл. Циклоалкільні групи не включають ароматичне кільце або гетероциклічне кільце. Певні циклоалкільні групи являють собою C3-C7циклоалкіл, в якому циклоалкільна група містить одинарне кільце, що має від 3 до 7 елементів кільця, всі вони являють собою вуглець. "(C3-C7циклоалкіл)C0-C4алкіл" являє собою C3-C7циклоалкільну групу, зв'язану через одинарний ковалентний зв'язок, або C 1-C4алкіленову групу. Певні циклоалкільні групи, що описані тут, є результатом від узятих разом двох замісників (наприклад, складові R5), узятих разом з будь-якими проміжними атомами. "Проміжними атомами" в цьому контексті є будь-які атоми, які виникають у ланцюгу ковалентно зв'язаних атомів, що зв'язує ці два замісники. Якщо ці два замісники приєднані до одного й того ж самого атома вуглецю, тоді цей атом вуглецю, до якого вони приєднані, являє собою єдиний проміжний атом. Якщо ці два замісники приєднані до різних атомів (звичайно вуглецю або азоту), тоді ці атоми, до яких вони приєднані, являють собою проміжні атоми, також як і додаткові атоми (якщо вони є), які є необхідними для завершення ланцюга ковалентних зв'язків між цими двома замісниками. "(C4-C7циклоалкіл)C0-C4алкілен" являє собою двовалентну (C3-C7циклоалкіл)C0-C4алкільну групу, яка зв'язується за допомогою двох одинарних ковалентних зв'язків з двома вказаними залишками. Як правило, один такий одинарний ковалентний зв'язок розташований в циклічній частині, а інший розташований на алкіленовій частині, якщо вона присутня; альтернативно, якщо не присутня жодна алкіленова група, обидва такі одинарні ковалентні зв'язки розташовані на різних елементах кільця. Наприклад, одна з (C 6циклоалкіл)C2алкіленових складових являє собою: . 40 45 50 55 Під "алкокси", як тут використовується, мається на увазі алкільна група, як описано вище, приєднана через кисневий місток. Алкокси-групи включають C1-C6алкокси- і C1-C4алкокси-групи, які мають від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю, відповідно. Метокси, етокси, пропокси, ізопропокси, н-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, н-пентокси, 2-пентокси, 3-пентокси, ізопентокси, неопентокси, гексокси, 2-гексокси, 3-гексокси і 3-метилпентокси є репрезентативними алкокси-групами. Подібним чином, "алкілтіо" відноситься до алкільної групи, як описано вище, приєднаної через сірчаний місток, і "алкенілтіо" відноситься до алкенільної групи, як описано вище, приєднаної через сірчаний місток. Термін "оксо" використовується тут для згадки кисневого замісника атома вуглецю, який приводить до утворення карбонільної групи (C=O). Оксо-група, яка являє собою замісник неароматичного атома вуглецю, приводить до перетворення -CH2- у -C(=O)-. Оксо-група, яка являє собою замісник ароматичного атома вуглецю, приводить до перетворення -CH- в -C(=O)-, і це може привести до втрати ароматичності. Термін "алканоїл" відноситься до ацильної групи (наприклад, -(C=O)-алкілу), в якій атоми вуглецю знаходяться в розташуванні лінійного або розгалуженого алкілу і де приєднання здійснюється через атом вуглецю кето-групи. Алканоїльні групи мають вказану кількість атомів вуглецю, при цьому атом вуглецю кето-групи включається в пронумеровані атоми вуглецю. Наприклад, C2 алканоїльна група являє собою -(C=O)CH3. Алканоїльні групи включають, наприклад, C1-C8алканоїльні, C1-C6алканоїльні і C1-C4алканоїльні групи, які мають від 1 до 8, від 11 UA 105758 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю, відповідно. "C1алканоїл" відноситься до -(C=O)H. "Алкіловий етер" відноситься до лінійного або розгалуженого замісника на основі етеру (тобто, до алкільної групи, яка заміщена алкокси-групою). Групи алкілових етерів включають групи C2-C8алкілового етеру, C2-C6алкілового етеру і C2-C4алкілового етеру, які мають від 2 до 8, 6 або 4 атомів вуглецю, відповідно. C2 алкіловий етер має структуру -CH2-O-CH3. Термін "алкоксикарбоніл" відноситься до алкокси-групи, приєднаної через кето (-(C=O)-) місток (тобто, до групи, що має загальну структуру -C(=O)-O-алкіл). Алкоксикарбонільні групи включають C1-C8, C1-C6 і C1-C4алкоксикарбонільні групи, які мають від 1 до 8, 6 або 4 атомів вуглецю, відповідно, в алкільній частині групи (тобто, атом вуглецю кето-містка не включається у вказану кількість атомів вуглецю). "C1алкоксикарбоніл" відноситься до -C(=O)-O-CH3; C3алкоксикарбоніл позначає -C(=O)-O-(CH2)2CH3 або -C(=O)-O-(CH)(CH3)2. "Алканоїлокси", як тут використовується, відноситься до алканоїльної групи, зв'язаної через кисневий місток (тобто, до групи, що має загальну структуру -O-C(=O)-алкіл). Алканоїлоксигрупи включають C1-C8, C1-C6 і C1-C4алканоїлокси-групи, які мають від 1 до 8, 6 або 4 атомів вуглецю, відповідно, в алкільній частині групи. Наприклад, "C 1алканоїлокси" відноситься до -OC(=O)-CH3. Подібним же чином, "алканоїламіно", як тут використовується, відноситься до алканоїльної групи, зв'язаної через азотний місток (тобто, до групи, що має загальну структуру -N(R)-C(=O)алкіл, в якій R являє собою водень або C1-C6алкіл). Алканоїламіно-групи включають C1-C8, C1-C6 і C1-C4алканоїламіно-групи, які мають від 1 до 8, 6 або 4 атомів вуглецю в алканоїльній групі, відповідно, в алкільній частині групи. "Алкілсульфоніл" відноситься до груп формули -(SO2)-алкіл, в яких атом сірки є точкою приєднання. Алкілсульфонільні групи включають C1-C6алкілсульфонільні і C1C4алкілсульфонільні групи, які мають від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю, відповідно. Метилсульфоніл є однією з репрезентативних алкілсульфонільних груп. "C 1C6алкілсульфонілC0-C4алкіл" являє собою C1-C6алкілсульфонільну складову, яка зв'язана через одинарний ковалентний зв'язок або C1-C4алкільну групу. "C1-C4галогеналкілсульфоніл" являє собою алкілсульфонільну групу, яка має від 1 до 4 атомів вуглецю і є заміщеною щонайменше одним атомом галогену (наприклад, трифторметилсульфоніл). "C 1-C6алкілсульфонілокси" відноситься до C1-C6алкілсульфонільної складової, яка зв'язана через кисневий місток. "Алкілсульфоніламіно" відноситься до груп формули -N(R)-(SO2)-алкіл, в яких R являє собою водень або C1-C6алкіл і атом азоту є точкою приєднання. Алкілсульфоніламіно групи включають C1-C6алкілсульфоніламіно і C1-C4алкілсульфоніламіно групи, які мають від 1 до 6 або від 1 до 4 атомів вуглецю, відповідно. Метилсульфоніламіно є репрезентативною алкілсульфоніламіно групою. "C1-C6алкілсульфоніламіноC0-C4алкіл" являє собою C1-C6алкілсульфоніламіно складову, зв'язану через одинарний ковалентний зв'язок або C1-C4алкіленову групу. "C1C6галогеналкілсульфоніламіно" являє собою алкілсульфоніламіно групу, яка має від 1 до 6 атомів вуглецю і є заміщеною щонайменше одним атомом галогену (наприклад, трифторметилсульфоніламіно). "Аміносульфоніл" відноситься до груп формули -(SO2)-NH2, у яких атом сірки є точкою приєднання. Термін "моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміносульфоніл" відноситься до груп, які задовольняють формулі -(SO2)-NR2, у якій атом сірки є точкою приєднання і в якій один R являє собою C1-C6алкіл, а інший R являє собою водень або незалежно вибраний C 1-C6алкіл. "Алкіламіноалкіл" відноситься до алкіламіно-групи, зв'язаної через алкіленову групу (тобто, до групи, що має загальну структуру -алкілен-NH-алкіл або -алкілен-N(алкіл)(алкіл)), в якій кожен алкіл вибирається незалежно з алкільних, циклоалкільних і (циклоалкіл)алкільних груп. Алкіламіноалкільні групи включають, наприклад, моно- і ді-(C1-C8алкіл)аміноC1-C8алкіл, моно- і ді-(C1-C6алкіл)аміноC1-C6алкіл і моно- і ді- (C1-C6алкіл)аміноC1-C4алкіл. "Моно- або ді-(C1C6алкіл)аміноC0-C6алкіл" відноситься до моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміно-групи, зв'язаної через одинарний ковалентний зв'язок або через C1-C6алкіленову групу. Наступні групи являють собою репрезентативні алкіламіноалкільні групи: H N N N N N . 55 Зрозуміло, що визначення "алкіл", як використовується в термінах "алкіламіно" і "алкіламіноалкіл", відрізняється від визначення "алкіл", використовуваного для інших 12 UA 105758 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 алкілвмісних груп, при включенні циклоалкільних і (циклоалкіл)алкільних груп (наприклад, (C 3C7циклоалкіл)C0-C6алкіл). Термін "амінокарбоніл" відноситься до амідної групи (тобто, -(C=O)NH2). "Моно- або ді-(C1C6алкіл)амінокарбоніл" відноситься до груп формули -(C=O)-N(R)2, в яких карбоніл є точкою приєднання, один R являє собою C1-C6алкіл, а інший R являє собою водень або незалежно вибраний C1-C6алкіл. "Моно- або ді-(C1-C6алкіл)амінокарбонілC0-C4алкіл" являє собою амінокарбонільну групу, в якій один або обидва атоми водню замінюються C1-C6алкілом і яка зв'язується через одинарний ковалентний зв'язок (тобто, моно- або ді-(C1-C6алкіл)амінокарбоніл) або C1-C4алкіленову групу (тобто, -(C0-C4алкіл)-(C=O)N(C1-C6алкіл)2). Якщо обидва атоми водню замінюються таким чином, то C1-C6алкільні групи можуть бути однаковими або різними. Термін "аміносульфоніл" відноситься до сульфонамідної групи (тобто, -(SO2)NH2). "Моноабо ді-(C1-C8алкіл)аміносульфоніл" відноситься до груп формули -(SO2)-N(R)2, в яких атом сірки є точкою приєднання, один R являє собою C1-C8алкіл, а інший R являє собою водень або незалежно вибраний C1-C6алкіл. "Моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміносульфонілC0-C4алкіл" являє собою аміносульфонільну групу, в якій один або обидва атоми водню замінюються C1-C6алкілом і яка зв'язується через одинарний ковалентний зв'язок (тобто, моно- або ді-(C1-C6алкіл)аміносульфоніл) або C1C4алкіленову групу (тобто, -(C1-C4алкіл)-(SO2)N(C1-C6алкіл)2). Якщо обидва атоми водню замінюються таким чином, тоді C1-C6алкільні групи можуть бути однаковими або різними. Термін "галоген" відноситься до фтору, хлору, брому або йоду. "Галогеналкіл" являє собою алкільну групу, яка заміщена одним або декількома незалежно вибраними атомами галогену (наприклад, "C1-C6галогеналкільні" групи мають від 1 до 6 атомів вуглецю). Приклади галогеналкільних груп включають, але не обмежуються тільки ними, моно-, ди- або трифторметил; моно-, ди- або трихлорметил; моно-, ди-, три-, тетра- або пентафторетил; моно-, ди-, три-, тетра- або пентахлоретил і 1,2,2,2-тетрафтор-1трифторметилетил. Типові галогеналкільні групи являють собою трифторметил і дифторметил. Термін "галогеналкокси" відноситься до галогеналкільної групи, як визначено вище, яка зв'язується через кисневий місток. Тире ("-"), яке не знаходиться між двома буквами або символами, використовується для позначення точки приєднання для замісника. Наприклад -CONH2 приєднується через атом вуглецю. "Карбоцикл" або "карбоциклічна група" містить щонайменше одне кільце, утворене повністю за допомогою зв'язків вуглець-вуглець (згадується тут як карбоцикл), і воно не містить гетероциклу. Якщо не вказано інше, кожне кільце в карбоциклі може незалежно бути насиченим, частково насиченим або ароматичним і необов'язково є заміщеним, як вказано. Карбоцикл, як правило, має від 1 до 3 сконденсованих, бічних або спіро кілець і, крім того, необов'язково містить один або декілька алкіленових містків; карбоцикли в певних варіантах здійснення мають одне кільце або два сконденсованих кільця. Як правило, кожне кільце містить від 3 до 8 елементів кільця (тобто, являють собою C3-C8); C5-C7 кільця згадуються в певних варіантах здійснення. Карбоцикли, що містять сконденсовані, бічні або спіро кільця, як правило, містять від 9 до 16 елементів кільця. Певні репрезентативні карбоцикли являють собою циклоалкіл, як описано вище (наприклад, циклогексил, циклогептил або адамантил). Інші карбоцикли являють собою арил (тобто, містять щонайменше одне ароматичне карбоциклічне кільце з додатковим одним або декількома ароматичними і/або циклоалкільними кільцями або без них). Такі арильні карбоцикли включають, наприклад, феніл, нафтил (наприклад, 1-нафтил і 2-нафтил), флуореніл, інданіл і 1,2,3,4-тетрагідронафтил. Певні карбоцикли, що згадуються тут, являють собою фенільні групи, зв'язані через одинарний ковалентний зв'язок або C1-C2алкіленову групу (наприклад, бензил, 1-феніл-етил і 2феніл-етил), і вони позначаються як фенілC0-C2алкіл. "Гетероцикл" або "гетероциклічна група" мають від 1 до 3 сконденсованих, бічних або спіро кілець, щонайменше одне з яких є гетероциклічним кільцем (тобто, один або декілька атомів кільця є гетероатомом, незалежно вибраним з O, S і N, при цьому рештою атомів кільця є атоми вуглецю). Додаткові кільця, якщо присутні, можуть бути гетероциклічними або карбоциклічними. Як правило, гетероциклічне кільце містить 1, 2, 3 або 4 гетероатоми; у певних варіантах здійснення кожне гетероциклічне кільце має 1 або 2 гетероатоми в кільці. Кожне гетероциклічне кільце, як правило, містить від 3 до 8 елементів кільця (кільця, що мають від 4 або від 5 до 7 елементів кільця, згадуються в певних варіантах здійснення), і гетероцикли, що містять сконденсовані, бічні або спіро кільця, як правило, містять від 9 до 14 елементів кільця. Певні гетероцикли містять атом сірки як елемент кільця; у певних варіантах здійснення атом сірки 13 UA 105758 C2 5 10 15 окиснений до SO або SO2. Якщо не вказано інше, гетероцикл може бути гетероциклоалкільною групою (тобто, кожне кільце є насиченим або частково насиченим), такою як 4-7-членний гетероциклоалкіл, який, як правило, містить 1, 2, 3 або 4 кільцеві атоми, які незалежно вибрані з C, O, N і S; або гетероарильною групою (тобто щонайменше одне кільце в групі є ароматичним), такою як 5-10-членний гетероарил (який може бути моноциклічним або біциклічним) або 6членний гетероарил (наприклад, піридил або піримідил). N-зв'язані гетероциклічні групи зв'язуються через компонент - атом азоту. "ГетероциклС0-С4алкіл" являє собою гетероциклічну групу, зв'язану через одинарний ковалентний зв'язок або C1-C4алкіленову групу. "(4-7-Членний гетероциклоалкіл)C1-C4алкіл" являє собою гетероциклоалкільне кільце з 4-7 елементами кільця, які зв'язані через C 1C4алкіленову групу. "(4-7-Членний гетероциклоалкіл)C0-C4алкілен" являє собою двовалентну (4-7-членний гетероциклоалкіл)C0-C4алкільну групу, яка зв'язана через два одинарні ковалентні зв'язки з двома вказаними складовими. Як правило, один такий одинарний ковалентний зв'язок розташовується на циклічній частині, а інший розташовується на алкіленовій частині, якщо вона присутня; альтернативно, якщо алкіленова група не присутня, обидва такі одинарні ковалентні зв'язки розташовуються на різних елементах кільця. Наприклад, по відношенню до групи R A, якщо L являє собою (піперидиніл)C2алкілен, А відсутній, а M являє собою COOH, одна складова RA, утворена таким чином, являє собою 20 COOH N . 25 30 35 40 45 50 55 "Замісник", як тут використовується, відноситься до молекулярного залишку, який ковалентно зв'язаний з атомом в молекулі, що представляє інтерес. Наприклад, кільцевий замісник може бути залишком, таким як галоген, алкільна група, галогеналкільна група або інша група, яка ковалентно зв'язана з атомом (переважно, з атомом вуглецю або азоту), який є елементом кільця. Замісники ароматичних груп, як правило, ковалентно зв'язані з кільцевим атомом вуглецю. Термін "заміщення" відноситься до заміщення атома водню в молекулярній структурі замісником, так що валентність позначеного атома не перевищується і так що в результаті заміщення виходить хімічно стабільна сполука (тобто, сполука, яка може бути виділена, охарактеризована і досліджена на біологічну активність). Групи, які є "необов'язково заміщеними", є незаміщеними або є заміщеними чимось іншим, ніж водень, на одному або декількох доступних положеннях, як правило, на положеннях 1, 2, 3, 4 або 5, однією або декількома відповідними групами (які можуть бути однаковими або різними). Необов'язкове заміщення також показується фразою "заміщений 0-X замісниками", де X являє собою максимальну кількість можливих замісників. Певні необов'язково заміщені групи є заміщеними 0-2, 3 або 4 незалежно вибраними замісниками (тобто, є незаміщеними або заміщеними аж до вказаної максимальної кількості замісників). Інші необов'язково заміщені групи є заміщеними щонайменше одним замісником (наприклад, заміщеними 1-2, 3 або 4 незалежно вибраними замісниками). Термін "рецептор P2X7" відноситься до будь-якого рецептора P2X7, переважно до рецепторів P2X7 ссавця, такого як людина, або до рецепторів P2X 7 щура, описаних в патенті США № 6133434, а також до їх гомологів, виявлених у інших видів. "Модулятор рецептора P2X7", також згадуваний тут як "модулятор", являє собою сполуку, яка модулює активування рецептора P2X7 і/або активність, опосередковану рецептором P2X 7 (наприклад, передачу сигналу). Модулятори рецептора P2X 7, конкретно передбачені тут, являють собою сполуки Формули А і їх фармацевтично прийнятні солі, гідрати та естери. Модулятор може бути агоністом або антагоністом рецептора P2X 7. Модулятор розглядається як "антагоніст", якщо він детектовно інгібує передачу сигналу, опосередковану рецептором P2X7 (використовуючи, наприклад, репрезентативний аналіз, передбачений в Прикладі 4); як правило, такий антагоніст інгібує активування рецептора P2X 7 із значенням IC50 менше, ніж 20 мікромоль, переважно, менше, ніж 10 мікромоль, більш переважно, менше, ніж 5 мікромоль, більш переважно, менше, ніж 1 мікромоль, ще більш переважно, менше, ніж 500 наномоль, а найбільш переважно, менше, ніж 100 наномоль, в аналізі, передбаченому в Прикладі 4. Антагоністи рецептора P2X 7 включають нейтральні антагоністи і зворотні агоністи. "Зворотний агоніст" рецептора P2X7 являє собою сполуку, яка зменшує активність рецептора P2X7 нижче за рівень його базової активності у відсутності доданого ліганду. 14 UA 105758 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Зворотні агоністи рецептора P2X7 можуть також інгібувати активність ліганду на рецепторі P2X 7 і/або зв'язування ліганду з рецептором P2X7. Базова активність рецептора P2X7, також як і зниження активності рецептора P2X7 із-за присутності антагоніста рецептора P2X7, може визначатися за допомогою аналізу мобілізації кальцію (наприклад, аналізу Прикладу 4). "Нейтральний антагоніст" рецептора P2X7 являє собою сполуку, яка інгібує активність ліганду на рецепторі P2X 7, але не змінює значно базової активності рецептора (наприклад, в аналізі мобілізації кальцію, як описано в Прикладі 4, що здійснюється у відсутності ліганду, активність рецептора P2X7 зменшується не більше, ніж на 10 %, переважно, не більше, ніж на 5 %, і більш переважно, не більше, ніж на 2 %; а найбільш переважно, детектовного зменшення активності нема). Нейтральні антагоністи рецептора P2X 7 можуть інгібувати зв'язування ліганду з рецептором P2X7. Як тут використовується "агоніст рецептора P2X 7" являє собою сполуку, яка підвищує активність рецептора P2X 7 вище за базовий рівень активності цього рецептора (тобто, збільшує активування рецептора P2X7 і/або активність, опосередковану рецептором P2X7, таку як передача сигналу). Активність агоніста рецептора P2X 7 може детектуватися з використанням репрезентативного аналізу, передбаченого в Прикладі 4. Агоністи рецептора P2X 7 включають АТФ і 2'(3')-O-(4-бензоїл-бензоїл)аденозину 5'-трифосфат (BzАТФ). "Терапевтично ефективна кількість" (або доза) являє собою кількість, яка при введенні пацієнтові приводить до помітного поліпшення у пацієнта (наприклад, забезпечує визначуване поліпшення щонайменше одного стану, який лікується). Таке полегшення може визначатися при використанні будь-яких відповідних критеріїв, включаючи ослаблення одного або декількох симптомів, таких як біль. Терапевтично ефективна кількість або доза, як правило, приводить до одержання концентрації сполуки в рідині організму (такій як кров, плазма, сироватка, CSF (спинномозкова рідина), синовіальна рідина, лімфа, внутріклітинна рідина, сльози або сеча), яка є достатньою для зміни опосередкованої рецептором P2X 7 передачі сигналу (використовуючи аналіз, передбачений в Прикладі 4). Зрозуміло, що помітна вигода для пацієнта може бути очевидною після введення однієї дози або може стати очевидною після багатократного введення терапевтично ефективної дози відповідно до заданого режиму, залежно від показань, для яких вводиться сполука. Під "статистично значущим", як тут використовується, маються на увазі результати, що відрізняються від контролю на рівні значущості p
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійською5-membered heterocyclic amides and related compounds
Автори англійськоюLi, Hongbin, Yuan, Jun, Bakthavatchalam, Rajagopal, Hodgetts, Kevin J., Capitosti, Scott, M., Mao, Jianmin, Wustrow, David, J., Guo, Qin
Автори російськоюЮань Джун, Ходгэттс Кэвин Дж., Гуо Кин
МПК / Мітки
МПК: C07D 405/12
Мітки: аміди, 5-членні, сполуки, споріднені, гетероциклічні
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/152-105758-5-chlenni-geterociklichni-amidi-ta-sporidneni-spoluki.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">5-членні гетероциклічні аміди та споріднені сполуки</a>
Попередній патент: Система передачі цифрових даних індуктивним методом
Наступний патент: 2,4-діамінопіримідини, фармацевтична композиція, що їх містить, та спосіб лікування малярії
Випадковий патент: Мікрометричний нутромір