Агоністи рецептора gpr120 та їх застосування

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 105779

Опубліковано: 25.06.2014

Автори: Ма Джінгюан, Чен Ксін, Раббат Крістофер Дж., Сонг Цзяньгао, Новак Аарон, Ші Донг Фенг, Фам Фуонглі, Нашашибі Імад

Є ще 144 сторінки.

Дивитися все сторінки або завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Сполука формули (А)

або її фармацевтично прийнятна сіль, де:

група J вибрана з групи, що складається з:

, та ;

кільце Q вибране з групи, що складається з груп: арил, гетероарил,

, , , ,

та ,

де Q необов'язково заміщено на (R6)k;

А1, А2, А3 і А4 незалежно вибрані з групи, що складається з N і С, за умови, що тільки 0, 1 або 2 з А1, А2, А3 і А4 - це N;

Т1, Т2, Т3 і Т4 незалежно вибрані з групи, що складається з N, О, CR1 і CR1R2, за умови, що тільки 0, 1 або 2 з Т1, Т2, Т3 і Т4 вибрані з N і О;

W1, W2, W3 і W4 незалежно вибрані з групи, що складається з N, NRa, CR1, CR1R2, О, S, S(O) і S(O)2, за умови, що кільце J не є 1, 3-діоксоланом;

Е1, Е2 і Е3 незалежно вибрані з групи, що складається з С і N;

один з X і Y - це зв'язок, -СН2-, -CHD- або -CD2-, а інший X і Y вибраний з групи, що складається з груп: -СН2-, -CHD-, -CD2-, -C(O), -C(O)NRa, -NRa-, -О-, -S-, -S(O)- і -S(O)2-;

L - це -(CR4R5)q-, де необов'язково одна -(CR4R5)- замінена на -О-, -S-, -CR4=CR5- або -феніл-;

G вибраний з групи, що складається з -C(O)OZ і -C(O)NZ2;

кожний Z незалежно вибраний з групи, що складається з груп: Н, алкіл і заміщений алкіл;

кожний R1 і R2 незалежно вибраний з групи, що складається з груп: Н, дейтерій, галоген, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, оксо, алкокси, заміщений алкокси, CN, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra і -S(O)2Ra, і необов'язково R1 і R2 можуть циклізуватися з утворенням С3-7гетероциклілу, заміщеного С3-7гетероциклілу, спіроС3-7гетероциклілу, заміщеного спіроС3-7гетероциклілу, С3-7циклоалкілу, заміщеного С3-7циклоалкілу, спіроС3-7циклоалкілу або заміщений спіроС3-7циклоалкілу;

кожний R3 незалежно вибраний з групи, що складається з груп: галоген, алкіл, заміщений алкіл, алкокси, заміщений алкокси, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaRb, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, арилокси, заміщений арилокси та -CN;

кожний з R4 і R5 незалежно вибраний з групи, що складається з груп: Н, дейтерій, фтор, алкіл, заміщений алкіл, алкокси та заміщений алкокси, і можливо R4 і R5 можуть циклізуватися з утворенням С3-7гетероциклілу, заміщеного С3-7гетероциклілу, спіроС3-7гетероциклілу, заміщеного спіроС3-7гетероциклілу, С3-7циклоалкілу, заміщеного С3-7циклоалкілу, спіроС3-7циклоалкілу або заміщеного спіроС3-7циклоалкілу;

кожний R6 незалежно вибраний з групи, що складається з груп: галоген, алкіл, заміщений алкіл, арил, заміщений арил, гетероарил, заміщений гетероарил, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, CN, -ORa, -NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -NRaC(O)Rb, -SRa, -S(O)Ra і -S(O)2Ra;

кожний з Ra і Rb незалежно вибраний з групи, що складається з груп: Н, алкіл, заміщений алкіл, циклоалкіл, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, алкеніл, алкініл, арил, заміщений арил, гетероарил і заміщений гетероарил;

індекс k - це 0, 1, 2 або 3;

індекс m - це 0, 1, 2 або 3;

індекс q - це 0, 1, 2, 3 або 4; та за умови, що, якщо J являє собою , тоді q - це 1, 2, 3 або 4;

причому заміщений алкіл - це алкіл, заміщений за допомогою від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з груп: алкеніл, алкініл, алкокси, R20-C(O)-, -NR20C(O)R20, R20-C(O)O-, -NR20R20, -C(O)NR20R20, -C(S)NR20R20, -NR20C(O)NR20R20, -NR20C(S)NR20R20, -O-C(O)NR20R20, -S(O)2NR20R20, -O-S(O)2NR20R20, -NR20-S(O)2NR20R20, -C(=NR20)NR20R20, арил, арилокси, арилтіо, азидо, карбоксил, -C(O)O-R21, -NR20-C(O)O-R21, -O-C(O)O-R21, ціано, циклоалкіл, циклоалкілокси, циклоалкілтіо, -NR20C(=NR20)N(R20)2, галоген, гідрокси, гідроксіаміно, алкоксіаміно, -NR20NR20R20, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилтіо, гетероцикліл, гетероциклілокси, гетероциклілтіо, нітро, спіроциклоалкіл, SO3H, -OS(O)2-R21, -S(O)2-R21, R21-C(S)-, тіоціанат, тіол та алкілтіо;

заміщений алкеніл або заміщений алкініл - це алкеніл або алкініл, відповідно, заміщений за допомогою від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з груп: алкіл, галогеналкіл, алкеніл, алкініл, галогеналкокси, алкокси, R20-C(O)-, -NR20C(O)R20, R20-C(O)O-, -NR20R20, -C(O)NR20R20, -C(S)NR20R20, -NR20C(O)NR20R20, -NR20C(S)NR20R20, -O-C(O)NR20R20, -S(O)2NR20R20, -O-S(O)2NR20R20, -NR20-S(O)2NR20R20, -C(=NR20)NR20R20, арил, арилокси, арилтіо, карбоксил, -C(O)O-R21, -NR20-C(O)O-R21, -O-C(O)O-R21, ціано, циклоалкіл, циклоалкілокси, циклоалкілтіо, -NR20C(=NR20)N(R20)2, галоген, гідрокси, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилтіо, гетероцикліл, гетероциклілокси, гетероциклілтіо, нітро, SO3H, -OS(O)2-R21, -S(O)2-R21, R21-C(S)-, тіол та алкілтіо;

заміщений циклоалкіл або заміщений гетероцикліл - це циклоалкіл або гетероцикліл, відповідно, що має від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з груп: оксо, тіон, алкіл, галогеналкіл, бензил, алкеніл, алкініл, галогеналкокси, алкокси, R20-C(O)-, -NR20C(O)R20, R20-C(O)O-, -NR20R20, -C(O)NR20R20, -C(S)NR20R20, -NR20C(O)NR20R20, -NR20C(S)NR20R20, -O-C(O)NR20R20, -S(O)2NR20R20, -O-S(O)2NR20R20, -NR20-S(O)2NR20R20, -C(=NR20)NR20R20, арил, арилокси, арилтіо, азидо, карбоксил, -C(O)O-R21, -NR20-C(O)O-R21, -O-C(O)O-R21, ціано, циклоалкіл, циклоалкілокси, циклоалкілтіо, -NR20C(=NR20)N(R20)2, галоген, гідрокси, гідроксіаміно, алкоксіаміно, -NR20NR20R20, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилтіо, гетероцикліл, гетероциклілокси, гетероциклілтіо, нітро, SO3H, -S(O)2-R21, -OS(O)2-R21, R21-C(S)-, тіоціанат, тіол та алкілтіо;

заміщений арил або заміщений гетероарил - це арильна або гетероарильна група, відповідно, заміщена за допомогою від 1 до 3 замісників, незалежно вибраних з групи, що складається з груп: алкіл, галогеналкіл, бензил, алкеніл, алкініл, алкокси, галогеналкокси, R20-C(O)-, -NR20C(O)R20, R20-C(O)O-, -NR20R20, -C(O)NR20R20, -C(S)NR20R20, -NR20C(O)NR20R20, -NR20C(S)NR20R20, -O-C(O)NR20R20, -S(O)2NR20R20, -O-S(O)2NR20R20, -NR20-S(O)2NR20R20, -C(=NR20)NR20R20, арил, арилокси, арилтіо, азидо, карбоксил, -C(O)O-R21, -NR20-C(O)O-R21, -O-C(O)O-R21, ціано, циклоалкіл, циклоалкілокси, циклоалкілтіо, -NR20C(=NR20)N(R20)2, галоген, гідрокси, гідроксіаміно, алкоксіаміно, -NR20NR20R20, гетероарил, гетероарилокси, гетероарилтіо, гетероцикліл, гетероциклілокси, гетероциклілтіо, нітро, SO3H, -S(O)2-R21, -OS(O)2-R21, R21-C(S)-, тіоціанат, тіол, алкілтіо та алкіл, заміщений за допомогою -NR20R20;

кожен R20 незалежно вибраний з групи, що складається з груп: водень, алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл, або дві R20-групи, які приєднані до спільного атома, необов'язково об'єднуються разом з атомом, до якого вони приєднані, з утворенням гетероциклу; та

кожен R21 незалежно вибраний з групи, що складається з груп: алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил та гетероцикліл.

2. Сполука за п. 1 формули (В)

або її фармацевтично прийнятна сіль, за умови, що ні W1, ні W3 не є О.

3. Сполука за п. 2, де W1 і W3 незалежно вибрані з групи, що складається з CR1R2 і О.

4. Сполука за п. 3 формули (С)

або її фармацевтично прийнятна сіль.

5. Сполука за п. 4, де всі Е1, Е2 і Е3 - це С.

6. Сполука за п. 5, де X вибраний з групи, що складається з -СН2-, -CHD- і -CD2-, a Y - це О.

7. Сполука за п. 6, де індекс q в L - це 2 або 3.

8. Сполука за п. 7, де індекс q - це 2.

9. Сполука за п. 8, де G - це -C(O)OZ.

10. Сполука за п. 9, де Z - це Н.

11. Сполука за п. 10, де індекс m - це 1 або 2, і кожний R3 незалежно вибраний з групи, що складається з груп: галоген, алкіл, заміщений алкіл, алкокси та заміщений алкокси.

12. Сполука за п. 11, де кожний R3 незалежно вибраний з групи, що складається з груп: F, Сl, -СН3, -CF3 і -ОСН3.

13. Сполука за п. 12, де R1 і R2 незалежно вибрані з групи, що складається з С1-3алкілу і -CF3.

14. Сполука за п. 13, де обидва R1 і R2 - це -СН3.

15. Сполука за п. 14, де індекс k - це 0, 1 або 2.

16. Сполука за п. 15, де кожний R6 незалежно вибраний з групи, що складається з груп: фтор, хлор, -СН3, -С2Н5 і -CF3.

17. Сполука за п. 1, де кільце Q - це .

18. Сполука за п. 1, вибрана з групи, що складається з:

2-(5-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-6-фтор-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)оцтової кислоти (29);

3-(4-((2,2-диметилхроман-8-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропанової кислоти (31);

3-(4-((2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропанової кислоти (32);

2-метил-3-(4-((2,2,5-триметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)пропанової кислоти (33);

3-(3,5-дифтор-4-((2,2,5-триметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (34);

3-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-метилфеніл)-2-метилпропанової кислоти (35);

3-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-метоксифеніл)-2-метилпропанової кислоти (36);

3-(3-фтор-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (37);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-(трифторметил)феніл)-2-метилпропанової кислоти (38);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-фторфеніл)-2-метилпропанової кислоти (39);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-метилфеніл)-2-метилпропанової кислоти (40);

3-(3-хлор-4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (41);

3-(3,5-дихлор-4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (42);

3-(3,5-дихлор-4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (43);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-метоксифеніл)-2-метилпропанової кислоти (44)

3-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (45);

3-(4-((2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (46);

3-(3,5-дифтор-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (47);

2-(3,5-дифтор-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)циклопропанкарбонової кислоти (48);

3-(3,5-дифтор-4-((2-метил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (49);

3-(4-((2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропанової кислоти (50);

2-(4-((2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)циклопропанкарбонової кислоти (51);

3-(4-((2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропанової кислоти (52);

2-(4-((2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)циклопропанкарбонової кислоти (53);

3-(4-((2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)пропанової кислоти (54);

3-(2-хлор-4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (55);

2-(3,5-дифтор-4-((4-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)циклопропанкарбонової кислоти (56);

3-(3,5-дифтор-4-((4-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (57);

3-(3-фтор-4-((4-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (58);

3-(4-((4-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (59);

2-(4-((2,2-диметил-4-(трифторметил)-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)циклопропанкарбонової кислоти (60);

3-(4-((2,2-диметил-4-(трифторметил)-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропанової кислоти (61);

3-(4-((2,2-диметил-4-(трифторметил)-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-фторфеніл)-2-метилпропанової кислоти (62);

3-(4-((2,2-диметил-4-(трифторметил)-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (63);

2-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)циклопропанкарбонової кислоти (64);

2-(5-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)оцтової кислоти (65);

2-(5-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)оцтової кислоти (66);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропанової кислоти (67);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2-метоксифеніл)-2-метилпропанової кислоти (68);

3-(4-((2,3-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропанової кислоти (69);

2-(2-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)циклопропіл)оцтової кислоти (70);

3-(4-((5,6-дифтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропанової кислоти (71);

3-(4-((5,6-дифтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (72);

3-(4-(((2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)окси)метил)-3-фторфеніл)-2-метилпропанової кислоти (73);

3-(4-((6-фтор-4Н-бензо[d][1,3]діоксин-8-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (74);

3-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2-метилфеніл)пропанової кислоти (75);

3-(2-хлор-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)пропанової кислоти (76);

3-(2-фтор-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)пропанової кислоти (77);

3-(2,6-дифтор-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)пропанової кислоти (78);

3-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2-метоксифеніл)пропанової кислоти (79);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2-метилфеніл)пропанової кислоти (80);

3-(2-хлор-4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)пропанової кислоти (81);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2-фторфеніл)пропанової кислоти (82);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2,6-дифторфеніл)пропанової кислоти (83);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2-метоксифеніл)пропанової кислоти (84);

3-(2-бром-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-5-метоксифеніл)пропанової кислоти (85);

3-(2-бром-4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-5-метоксифеніл)пропанової кислоти (86);

2-((4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)тіо)оцтової кислоти (87);

2-((4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)тіо)оцтової кислоти (88);

(Е)-3-(2-етил-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)акрилової кислоти (89);

3-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2-(трифторметил)феніл)пропанової кислоти (90);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2-(трифторметил)феніл)пропанової кислоти (91);

3-(7-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2,3-дигідро-1Н-інден-4-іл)пропанової кислоти (92);

3-(7-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2,3-дигідро-1H-інден-4-іл)пропанової кислоти (93);

(R)-3-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (94);

(S)-3-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (95);

3-(4-(((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метоксі)аміно)феніл)-2-метилпропанової кислоти (96);

3-(4-(5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-карбоксамідо)феніл)-2-метилпропанової кислоти (97);

3-(3,5-дифтор-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-етоксипропанової кислоти (98);

2-(4-(2-(5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)етил)феноксі)оцтової кислоти (99);

3-(5-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-[1,1’-дифеніл]-2-іл)пропанової кислоти (100);

3-(5-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-[1,1’-дифеніл]-2-іл)пропанової кислоти (101);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-5-фтор-2-пропілфеніл)пропанової кислоти (102);

3-(5-фтор-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2-пропілфеніл)пропанової кислоти (103);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-3-оксо-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метоксі)-2-етил-3-фторфеніл)пропанової кислоти (104);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-3-оксо-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2-пропілфеніл)пропанової кислоти (105);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-3-оксо-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-фторфеніл)-2-метилпропанової кислоти (106);

3-(3-фтор-4-((5-фтор-2,2-диметил-3-оксо-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (107);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-3-оксо-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-(трифторметил)феніл)-2-метилпропанової кислоти (108);

3-(4-((5-хлор-3-гідрокси-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-фторфеніл)-2-метилпропанової кислоти (109);

3-(4-((5-бром-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (110);

3-(4-((5-(4-хлорфеніл)-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (111);

3-(4-((5-(4-фторфеніл)-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (112);

3-(4-((5-(3-хлорфеніл)-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (113);

3-(4-((5-(2-хлорфеніл)-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (114);

3-(4-((5-(3-метоксифеніл)-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (115);

3-(4-((2,2-диметил-5-(3-(трифторметил)феніл)-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (116);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-((диметиламіно)метил)феніл)-2-метилпропанової кислоти (117);

3-(4-((5-(діетиламіно)-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (118);

3-(4-((2,2-диметил-5-(1Н-тетразол-1-іл)-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (119);

3-(4-((7-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (120);

3-(3,5-дифтор-4-((7-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (121);

2-(3,5-дифтор-4-((7-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метокси)феніл)циклопропанкарбонової кислоти (122);

2-(5-((7-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метокси)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)оцтової кислоти (123);

3-(3,5-дифтор-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (124);

3-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (125);

(R)-3-(3,5-дифтор-4-((5фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (126);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2-метоксифеніл)-2-метилпропанової кислоти (127);

2-(3,5-дифтор-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метокси)феніл)циклопропанкарбонової кислоти (128);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропанової кислоти (129);

3-(3,5-дифтор-4-((6-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (130);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (131);

2-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-метилфеноксі)оцтової кислоти (132);

2-(4-((4-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2-метилфеноксі)оцтової кислоти (133);

2-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феноксі)оцтової кислоти (134);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)бутанової кислоти (135);

3-(3,5-дифтор-4-((5-метокси-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (136);

3-(4-((5-метокси-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (137);

3-(4-((5-хлор-2,3,3-триметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропанової кислоти (138);

3-(4-((5-етокси-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропанової кислоти (139);

3-(4-((5-(бензилокси)-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропанової кислоти (140);

5-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2,3-дигідро-1H-інден-2-карбонової кислоти (141);

5-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2,3-дигідро-1H-інден-2-карбонової кислоти (142);

6-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2-нафтойної кислоти (143);

3-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метоксі)-2-ізопропоксифеніл)пропанової кислоти (144);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метоксі)-2-ізопропоксифеніл)пропанової кислоти (145);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метоксі)-2-етоксифеніл)пропанової кислоти (146);

3-(2-етокси-4-((5-метокси-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)пропанової кислоти (147);

3-(4-((5-хлор-2-метилбензофуран-7-іл)метоксі)-2-етилфеніл)пропанової кислоти (148);

3-(4-((5-хлор-2-метилбензофуран-7-іл)метокси)-3-фторфеніл)-2-метилпропанової кислоти (149);

3-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)нафталін-1-іл)пропанової кислоти (150);

3-(2-((диметиламіно)метил-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)пропанової кислоти (151);

3-(4-((5-ацетамідо-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (152);

3-(4-((2,2-диметил-5-(трифторметокси)-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (153);

3-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2-метилбензофуран-7-іл)пропанової кислоти (154);

2-ацетамідоетил-3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-(трифторметил)феніл)-2-метилпропаноат (155);

3-(4-(((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метил)аміно)феніл)пропанової кислоти (156);

3-(4-(((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метил)аміно)феніл)пропанової кислоти (157);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-3-оксо-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (158);

3-(4-((5-хлор-3-гідрокси-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (159);

2-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)циклопропанкарбонової кислоти (160);

3-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)пропанової кислоти (161);

2-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)оцтової кислоти (162);

3-(2-етил-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)пропанової кислоти (163);

3-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метоксі)-2-ізопропілфеніл)пропанової кислоти (164);

3-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2-(трифторметокси)феніл)пропанової кислоти (165);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метоксі)-2-ізопропілфеніл)пропанової кислоти (166);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метоксі)-2-етилфеніл)пропанової кислоти (167);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2-(трифторметокси)феніл)пропанової кислоти (168);

3-(4-((2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метоксі)-2-етилфеніл)пропанової кислоти (169);

(R)-3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-фторфеніл)-2-метилпропанової кислоти (170);

(S)-3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-фторфеніл)-2-метилпропанової кислоти (171);

(R)-3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-(трифторметил)феніл)-2-метилпропанової кислоти (172);

(S)-3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-(трифторметил)феніл)-2-метилпропанової кислоти (173);

3-(4-((3,3-дидейтеріо-5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (174);

3-(4-((3,3-дидейтеріо-5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-фторфеніл)-2-метилпропанової кислоти (175);

3-(4-((3,3-дидейтеріо-5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-(трифторметил)феніл)-2-метилпропанової кислоти (176);

3-(4-((5-хлор-3,3-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (177);

3-(4-((5-хлор-3,3-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-фторфеніл)-2-метилпропанової кислоти (178);

3-(4-((2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метокси)-2,3-диметилфеніл)пропанової кислоти (179);

3-(3,5-дифтор-4-((2-метилбензо[b]тіофен-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (180);

2-(5-((2-метилбензо[b]тіофен-7-іл)метокси)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)оцтової кислоти (181);

2-(6-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)оцтової кислоти (182);

2-(6-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-1,2,3,4-тетрагідронафталін-1-іл)оцтової кислоти (183);

3-(3-хлор-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (184);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-3-метилбутанової кислоти (185);

3-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-3-метилбутанової кислоти (186);

3-метил-3-(4-((2,2,5-триметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)бутанової кислоти (187);

3-(4-((5-хлор-3Н-спіро[бензофуран-2,1’-циклопентан]-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (188);

4-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)бутанової кислоти (189);

4-(3,5-дифтор-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)бутанової кислоти (190);

3-(4-((5-фтор-3Н-спіро[бензофуран-2,1’-циклопентан]-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (191);

2-(5-((5-фтор-3Н-спіро[бензофуран-2,1’-циклопентан]-7-іл)метокси)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)оцтової кислоти (192);

3-(4-((5-фтор-3Н-спіро[бензофуран-2,1’-циклопентан]-7-іл)метокси)феніл)пропанової кислоти (193);

2-(4-((5-фтор-3Н-спіро[бензофуран-2,1’-циклопентан]-7-іл)метокси)феніл)циклопропанкарбонової кислоти (194);

3-(4-((5-хлор-3Н-спіро[бензофуран-2,1’-циклопентан]-7-іл)метокси)феніл)пропанової кислоти (195);

4-(4-((2,2,5-триметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)бутанової кислоти (196);

4-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)бутанової кислоти (197);

4-(3,5-дифтор-4-((2,2,5-триметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)бутанової кислоти (198);

4-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)бутанової кислоти (199);

4-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилбутанової кислоти (200);

4-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилбутанової кислоти (201);

3-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-метоксифеніл)пропанової кислоти (202);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-метоксифеніл)пропанової кислоти (203);

(S)-2-(5-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)оцтової кислоти (204);

(S)-2-(5-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)оцтової кислоти (205);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)пропанової кислоти (206);

(R)-2-(5-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)оцтової кислоти (207);

(R)-2-(5-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2,3-дигідро-1H-інден-1-іл)оцтової кислоти (208);

2-(3-фтор-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)циклопропанкарбонової кислоти (209);

2-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-фторфеніл)циклопропанкарбонової кислоти (210);

4-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-3-метилбутанової кислоти (211);

4-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-3-метилбутанової кислоти (212);

2-(3,5-дифтор-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)бензил)циклопропанкарбонової кислоти (213);

2-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3,5-дифторбензил)циклопропанкарбонової кислоти (214);

3-(4-((2,2-диметил-5-феніл-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)пропанової кислоти (215);

2-(5-((2,2-диметил-5-феніл-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)оцтової кислоти (216);

(R)-2-(5-((6-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метокси)-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)оцтової кислоти (217);

3-(2-фтор-4-((5-фтор-3Н-спіро[бензофуран-2,1’-циклопентан]-7-іл)метокси)феніл)пропанової кислоти (218);

3-(4-((5-фтор-3Н-спіро[бензофуран-2,1’-циклопентан]-7-іл)метокси)-2-метоксифеніл)пропанової кислоти (219);

2-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)бензил)циклопропанкарбонової кислоти (220);

2-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)бензил)циклопропанкарбонової кислоти (221);

3-(4-((5-хлор-3Н-спіро[бензофуран-2,1’-циклопентан]-7-іл)метокси)-2-фторфеніл)пропанової кислоти (222);

3-(4-((5-хлор-3Н-спіро[бензофуран-2,1’-циклопентан]-7-іл)метокси)-2-метоксифеніл)пропанової кислоти (223);

3-(2-хлор-4-((5-фтор-3Н-спіро[бензофуран-2,1’-циклопентан]-7-іл)метокси)феніл)пропанової кислоти (224);

3-(2-хлор-4-((5-хлор-3Н-спіро[бензофуран-2,1’-циклопентан]-7-іл)метокси)феніл)пропанової кислоти (225);

3-(2,6-дихлор-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)пропанової кислоти (226);

3-(2,6-дихлор-4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)пропанової кислоти (227);

2-(2-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)циклопропіл)оцтової кислоти (228);

2-(2-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)циклопропіл)оцтової кислоти (229);

2-(2-(4-((5-фтор-3Н-спіро[бензофуран-2,1’-циклопентан]-7-іл)метокси)феніл)циклопропіл)оцтової кислоти (230);

2-(2-(4-((5-хлор-3Н-спіро[бензофуран-2,1’-циклопентан]-7-іл)метокси)феніл)циклопропіл)оцтової кислоти (231);

3-(2-етил-4-((5-фтор-3Н-спіро[бензофуран-2,1’-циклопентан]-7-іл)метокси)феніл)пропанової кислоти (232);

3-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2,6-диметилфеніл)пропанової кислоти (233);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2,6-диметилфеніл)пропанової кислоти (234);

3-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2,5-диметилфеніл)пропанової кислоти (235);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2,5-диметилфеніл)пропанової кислоти (236);

3-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2,3-диметилфеніл)пропанової кислоти (237);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2,3-диметилфеніл)пропанової кислоти (238);

2-(2-(2-(фтор-4-(5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)циклопропіл)оцтової кислоти (239);

2-(2-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2-фторфеніл)циклопропіл)оцтової кислоти (240);

3-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2-пропілфеніл)пропанової кислоти (241);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2-пропілфеніл)пропанової кислоти (242);

3-(5-фтор-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2-метилфеніл)пропанової кислоти (243);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-5-фтор-2-метилфеніл)пропанової кислоти (244);

3-(2-етил-3-фтор-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)пропанової кислоти (245);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метоксі)-2-етил-3-фторфеніл)пропанової кислоти (246);

3-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-іл)пропанової кислоти (247);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-5,6,7,8-тетрагідронафталін-1-іл)пропанової кислоти (248);

3-(2-етил-5-фтор-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)пропанової кислоти (249);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метоксі)-2-етил-5-фторфеніл)пропанової кислоти (250);

3-(3-фтор-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2-пропілфеніл)пропанової кислоти (251);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-фтор-2-пропілфеніл)пропанової кислоти (252);

3-(3-фтор-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2-пентилфеніл)пропанової кислоти (253);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-фтор-2-пентилфеніл)пропанової кислоти (254);

3-(2-етил-3-фтор-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (255);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метоксі)-2-етил-3-фторфеніл)-2-метилпропанової кислоти (256);

3-(4-(дидейтеріо(5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-фтор-2-етилфеніл)пропанової кислоти (257);

3-(4-(дидейтеріо(5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-фтор-2-пропілфеніл)пропанової кислоти (258);

3-(4-(дидейтеріо(5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-фторфеніл)-2-метилпропанової кислоти (259);

3-(4-(дидейтеріо(5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-(трифторметил)феніл)-2-метилпропанової кислоти (260);

3-(3-фтор-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метоксі)-2-ізопентилфеніл)пропанової кислоти (261);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-фтор-2-ізопентилфеніл)пропанової кислоти (262);

3-(4-(дидейтеріо(5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-фтор-2-етилфеніл)пропанової кислоти (263);

3-(4-(дидейтеріо(5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-фтор-2-пропілфеніл)пропанової кислоти (264);

3-(4-(дидейтеріо(5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-фторфеніл)-2-метилпропанової кислоти (265);

3-(4-(дидейтеріо(5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-(трифторметил)феніл)-2-метилпропанової кислоти (266);

3-(2-бутил-3-фтор-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)пропанової кислоти (267);

3-(2-бутил-4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-фторфеніл)пропанової кислоти (268);

3-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-(трифторметил)феніл)-2-метилпропанової кислоти (269);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-фторфеніл)-2,2,3,3-тетрадейтеріопропанової кислоти (270);

3-(3-фтор-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2-пропілфеніл)-2,2,3,3-тетрадейтеріопропанової кислоти (271);

3-(2-етил-3-фтор-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2,2,3,3-тетрадейтеріопропанової кислоти (272);

3-(3-фтор-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2-метилфеніл)пропанової кислоти (273);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-3-фтор-2-метилфеніл)пропанової кислоти (274);

3-(3-етил-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)пропанової кислоти (275);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метоксі)-3-етилфеніл)пропанової кислоти (276);

3-(3-етил-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (277);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метоксі)-3-етилфеніл)-2-метилпропанової кислоти (278);

3-(2-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)пропанової кислоти (279);

3-(3-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (280);

3-(4-((2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)пропанової кислоти (281);

3-(4-((2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (282);

3-(4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2,3,5-триметилфеніл)пропанової кислоти (283);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)-2,3,5-триметилфеніл)пропанової кислоти (284);

3-(4-((5-фтор-3Н-спіро[бензофуран-2,1’-циклопентан]-7-іл)метокси)-2,3-диметилфеніл)пропанової кислоти (285);

3-(4-((1H-індазол-7-іл)метокси)-3,5-дифторфеніл)-2-метилпропанової кислоти (289);

3-(3,5-дифтор-4-((2-метилбензо[d]оксазол-7-іл)метокси)феніл)-2-метилпропанової кислоти (290);

2-(6-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)бензофуран-3-іл)оцтової кислоти (291);

2-(7-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метоксі)-2-оксо-2Н-хромен-4-іл)оцтової кислоти (292);

3-(4-((5-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)-4-метилпентанової кислоти (295);

3-(4-((6-хлор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-4-іл)метокси)-2,3-диметилфеніл)пропанової кислоти (296) і

3-(2-етокси-4-((5-фтор-2,2-диметил-2,3-дигідробензофуран-7-іл)метокси)феніл)пропанової кислоти (297);

або її фармацевтично прийнятні солі.

19. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп. 1-18 і фармацевтично прийнятний носій.

20. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-18 для виробництва лікарських засобів для лікування захворювань або станів, вибраних з групи, що складається з діабету І типу та діабету II типу, і метаболічного синдрому.

21. Застосування за п. 20, яке відрізняється тим, що захворюванням є діабет II типу.

22. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-18 у виробництві лікарських засобів для зниження вмісту глюкози в крові.

23. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 1-18 у виробництві лікарських засобів для модулювання активності GPR120 у клітині.

Текст

Реферат: Представлені агоністи GPR120. Ці сполуки прийнятні для лікування метаболічних захворювань, включаючи діабет II типу та захворювання, пов'язані зі слабким глікемічним контролем. UA 105779 C2 (12) UA 105779 C2 UA 105779 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 АГОНІСТИ РЕЦЕПТОРА GPR120 ТА ЇХ ЗАСТОСУВАННЯ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ [0001] Існує два клінічні синдроми цукрового діабету: цукровий діабет I і II типу. Діабет I типу, або інсулінзалежний цукровий діабет, є хронічним аутоімунним захворюванням, що характеризуються екстенсивною втратою бета-клітин у панкреатичних острівцях Лангергансу, (що далі згадуються як "клітини панкреатичних острівців" або "острівкові клітини"), що виробляють інсулін. При поступовому руйнуванні цих клітин знижується кількість виділюваного інсуліну, призводячи, в результаті, до гіперглікемії (аномально високого рівня глюкози в крові), коли кількість інсуліну, що секретирується, падає нижче рівня, необхідного для еуглікемії (нормальний рівень глюкози в крові). Хоча точний пусковий механізм цієї імунної реакції не відомий, пацієнти з діабетом I типу мають високі рівні антитіл проти панкреатичних бета-клітин, (що далі згадуються як "бета-клітини"). Однак не у всіх пацієнтів з високим рівнем цих антитіл розвивається діабет I типу. [0002] Діабет II типу, або інсуліннезалежний цукровий діабет, розвивається при порушенні нормальної реакції м'язових, жирових клітин і клітин печінки на інсулін. Це порушення реакції (назване резистентністю до інсуліну), може бути обумовлене зниженням кількості інсулінових рецепторів на цих клітинах або дисфункцією сигнальних шляхів у клітині, або обома цими факторами. Спочатку бета-клітини компенсують цю резистентність до інсуліну за рахунок збільшення вироблення інсуліну. Із часом ці клітини стають нездатними робити досить інсуліну для підтримки нормального рівня глюкози, що вказує на прогресування діабету II типу (Kahn SE, Am J Med (2000) 108 Suppl 6a, 2S-8S). [0003] Глікемія натще, характерна для діабету II типу, виникає як результат комбінованої патологічної зміни резистентності до інсуліну та дисфункції бета-клітин. Ураження бета-клітин має дві складові: перша складова, ріст базальної секреції інсуліну (виникаючий у присутності низьких не стимулюючих концентрацій глюкози), спостерігається при ожирінні, на інсулінорезистентних додіабетних стадіях, а також при діабеті II типу. Друга складова являє собою нездатність збільшувати секрецію інсуліну вище вже збільшеного рівня базальної секреції у відповідь на гіперглікемичну ознаку. Така патологічна зміна відсутня на додіабетній стадії, і його поява визначає перехід від нормоглікемічних інсуліно-резистентних станів до вираженого діабету. У цей час ліків від діабету не існує. Загальноприйняті способи лікування діабету дуже обмежені та сконцентровані на спробах контролю рівня глюкози в крові для мінімізації або відстрочки ускладнень. Існуючі способи лікування спрямовані як на резистентність до інсуліну (метформін, тіазолідиндіони, ("ТЗД")), так і на секрецію інсуліну бета-клітинами (сульфонілмочевини, ексенатід). Сульфонілмочевини та інші сполуки, що діють за рахунок деполяризації бета-клітини, мають побічний ефект у вигляді гіпоглікемії, оскільки вони викликають не залежну від рівня циркулюючої глюкози секрецію інсуліну. Єдиний схвалений лік, Баєта (Byetta, ексенатід), стимулює секрецію інсуліну тільки в присутності глюкози у високій концентрації, але він не може застосовуватися перорально та повинно вводитися шляхом ін'єкцій. Янувія (Januvia, сітагліптин) – інший недавно схвалений лік, що збільшує вміст у крові гормонів інкретинів, які можуть збільшувати секрецію інсуліну, знижувати секрецію глюкагону та мають інші менш виражені ефекти. Однак, Янувія та інші інгібітори діпептиділ пептидаз IV типу можуть впливати також на вміст у тканинах інших гормонів і пептидів, а довгочасні наслідки такого великого впливу поки не до кінця вивчені. Існує незадоволена потреба в пероральних ліках, що стиілюють секрецію інсуліну залежно від рівня глюкози. [0004] Прогресуюча резистентність до інсуліну та зменшення кількості панкреатичних бетаклітин, що секретирують інсулін, є основними характеристиками діабету II типу. Звичайне зниження чутливості м'язових і жирових тканин до інсуліну компенсується збільшенням секреції інсуліну бета-клітинами. Однак, зниження функції та кількості бета-клітин приводить до дефіциту інсуліну та діабету (Kahn BB, Cell 92:593-596, 1998; Cavaghan MK, et al., J Clin Invest 106:329-333, 2000; Saltiel AR, Cell 104:517-529, 2001; Prentki M and Nolan CJ, J Clin Invest 116:1802-1812 (2006) і Kahn SE, J Clin Endocrinol Metab 86:4047-4058, 2001). Гіперглікемія додатково прискорює зниження функції бета-клітин (UKPDS Group, JAMA 281:2005-2012, 1999; Levy J, et al., Diabetes Med 15:290-296, 1998 і Zhou YP, et al., J Biol Chem 278:51316-23, 2003). Деякі гени, у яких алельна варіація пов'язана зі збільшеним ризиком діабету II типу, селективно представлені в бета-клітинах (Bell GI and Polonsky KS, Nature 414:788-791 (2001); Saxena R, et al., Science (2007) Apr 26 і Valgerdur Steinthorsdottir, et al., Nature Genetics (2007) Apr 26). [0005] Секреція інсуліну бета-клітинами панкреатичних острівців викликана збільшеним вмістом глюкози в крові. Глюкоза проникає в бета-клітину, переважно, за рахунок селективного транспортера бета-клітин і печінки GLUT2 (Thorens B, Mol Membr Biol 2001 Oct-Dec; 18(4):26573). Проникнувши в клітину, глюкоза зазнає фосфорилювання глюкокіназою, яка є первинним 1 UA 105779 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 рецептором глюкози в бета-клітині, оскільки вона катализирует необоротну лімітуючу стадію метаболізму глюкози (Matschinsky FM, Curr Diab Rep 2005 Jun; 5(3):171-6). Швидкість вироблення глюкокіназою глюкози-6-фосфату залежить від концентрації глюкози навколо бетаклітини, тому цей фермент визначає прямий зв'язок між рівнем глюкози в крові та загальною швидкістю окиснення глюкози в клітині. Зміни в глюкокіназі приводять до аномалій глюкозозалежної секреції інсуліну в організмі людини, додатково свідчачи про те, що цей член сімейства гексокіназ відіграє ключову роль у реакції острівців на глюкозу (Gloyn AL, et al., J Biol Chem 2005 Apr 8; 280(14):14105-13, Epub 2005 Jan 25). Активатори глюкокінази з невеликим розміром молекули поліпшують секрецію інсуліну та можуть являти собою спосіб терапевтичного Застосування ролі цього ферменту (Guertin KR and Grimsby J, Curr Med Chem 2006; 13(15):1839-43 і Matschinsky FM, et al., Diabetes 2006 Jan; 55(1):1-12) при діабеті. Метаболізм глюкози через гліколіз і мітохондріальне окисне фосфорилювання, в остаточному підсумку, приводить до утворення АТФ, і кількість вироблюваного в бета-клітинах АТФ прямо пов'язане з концентрацією глюкози, що впливає на бета-клітину. [0006] Глюкозозалежна секреція інсуліну бета-клітинами залежить від численних нейромедіаторів і гормонів крові, а також від локальних, внутрішньострівкових факторів. Активація ЦНС вагальної іннервації острівця може привести до вивільнення невеликих молекул, таких як ацетилхолін і пептиди, наприклад, вазоактивний інтерстінальний поліпептид (VIP), гастринзвільнювальний пептид (GRP) і гіпофізарний, що активує аденілатциклазу пептид (PACAP). Ацетилхолінова активація фосфоліпази С через Gαq-Сполучений мускаріновий 2+ рецептор GPCR M3 приводить до вивільнення Ca із внутрішньоклітинних пулів (Gilon P and Henquin JC, Endocr Rev 2001 Oct; 22(5):565-604). Холінергічні агоністи також приводять до + слабкої Na -залежної деполяризації клітинної мембрани, що може діяти разом з ініційованою глюкозою деполяризацією для посилення секреції інсуліну (Gilon P and Henquin JC, Endocr Rev 2001 Oct; 22(5):565-604). VIP і PACAP зв'язуються з набором, що перекривається, GαСполучених GPCR (PAC1, VIPR1 і VIPR2) на бета-клітині, що приводить до стимуляції аденілатциклази та збільшенню внутрішньоклітинного рівня cAMP (Filipsson K, et al., Diabetes 2001 Sep; 50(9):1959-69; Yamada H, et al., Regul Pept 2004 Dec 15; 123(1-3):147-53 і Qader SS, et al., Am J Physiol Endocrinol Metab 2007 May; 292(5):E1447-55). [0007] Гормони інкретини, такі як глюкагон-подібний пептид 1 (GLP-1) і глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид (GIP, відомий також як шлунковий інгібіторний пептид) також зв'язуються зі специфічними Galphas-сполученими рецепторами GPCR на поверхні острівкових клітин, включаючи бета-клітини, і підвищують внутрішньоклітинний рівень cAMP (Drucker DJ, J Clin Invest 2007 Jan; 117(1):24-32). Незважаючи на те, що рецептори для цих гормонів присутні в інших клітинах і тканинах, загальний результат впливу цих пептидів є доброчинним для контролю метаболізму глюкози в організмі (Hansotia T, et al., J Clin Invest 2007 Jan; 117(1):14352, Epub 2006 Dec 21). GIP і GLP-1 виробляються та секретируются кишковими клітинами К і L, відповідно, і ці пептидні гормони секретируються у відповідь на їжу як прямою дією живильних речовин у порожнині кишечнику, так і нейтральною стиіляцією в результаті проковтування їжі. GIP і GLP-1 мають короткий період напіввиведення з організму людини через дію протеази діпептиділ-пептидази IV (DPPIV), і інгібітори цієї протеази можуть знижувати вміст глюкози в крові через їхню здатність підвищувати рівень активних форм пептидів інкретинів. Однак зниження рівня глюкози, яке може бути досягнуте при дії інгібіторів DPPIV, є обмеженим, оскільки ці ліки залежать від ендогеннної секреції гормонів інкретинів. Пептиди (напр., ексанатид (Баєта)) і пептид-кон`югати, що зв'язуються з рецепторами GIP або GLP-1, але стійкі до розщеплення під дією протеази сироватки, також можуть значно знижувати вміст глюкози в крові (Gonzalez C, et al., Expert Opin Investig Drugs 2006 Aug; 15(8):887-95), але ці інкретинподібні речовини повинні вводитися шляхом ін'єкцій і схильні викликати сильну нудоту, і тому не є ідеальними лікарськими засобами для загального застосування серед хворих діабетом II типу. Клінічний успіх інгібіторів DPPIV і інкретин-подібних речовин, хоч і далекий від ідеалу, однак указує на потенційну корисність сполук, що збільшують активність інкретинів у крові. У деяких дослідженнях показано, що сприйнятливість бета-клітин до GIP послабляється при діабеті II типу (Nauck MA, et al., J Clin Invest 91:301-307 (1993) і Elahi D, et al., Regul Pept 51:63-74 (1994)). Відновлення цієї чутливості (Meneilly GS, et al., Diabetes Care 1993 Jan; 16(1):110-4) може стати перспективним способом для поліпшення функції бета-клітин in vivo. [0008] Оскільки збільшена активність інкретинів має позитивний вплив на глюкозозалежну секрецію інсуліну й, можливо, інші механізми, що приводять до зниження глюкози в крові, то інтерес представляє також Застосування тактики лікування для збільшення секреції інкретинів з кишкових клітин K і L. При діабеті II типу послабляється секреція GLP-1 (Vilsboll T, et al., Diabetes 50:609-613), тому посилення секреції інкретинів може поліпшити цю складову 2 UA 105779 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 метаболічної дисрегуляції. Живильні речовини, такі як глюкоза та жир, у порожнині кишечнику прискорюють секрецію інкретинів за рахунок взаємодії з апікальними рецепторами (Vilsboll T, et al., Diabetes 50:609-613). Секреція GLP-1 і GIP також може бути результатом нейтральної стимуляції; ацетилхолін і GRP можуть підсилювати секрецію інкретинів таким же, можливо, способом, що та дія цих нейромедіаторів на бета-клітини стосовно секреції інсуліну (Brubaker P, Ann N Y Acad Sci 2006 Jul; 1070:10-26 і Reimann F, et al., Diabetes 2006 Dec; 55(Suppl 2):S78S85). Соматостасин, лептин і вільні жирні кислоти також модулюють секрецію інкретинів (Brubaker P, Ann N Y Acad Sci 2006 Jul; 1070:10-26 і Reimann F, et al., Diabetes 2006 Dec; 55(Suppl 2):S78-S85). Сьогодні, однак, не існує шляху селективного Застосування цих способів для прискорення секреції інкретинів для сприятливого терапевтичного ефекту. Існує необхідність у пероральних ліках, що стиілюють секрецію інкретинів при лікуванні діабету. [0009] Інкретини можуть також збільшувати швидкість розростання бета-клітин і зменшувати швидкість апоптичних процесів бета-клітин у моделях на тваринах (Farilla L, et al., Endocrinology 2002 Nov; 143(11):4397-408) і острівцях організму людину in vitro (Farilla L, et al., Endocrinology 2003 Dec; 144(12):5149-58). Загальний результат цих змін полягає в збільшенні кількості бетаклітин і маси острівців, що забезпечить збільшення інсулін- секреторної здатності, яке є іншой бажаною метою лікування діабету. Показане також, що GLP-1 захищає острівці від деструктивного впливу таких агентів, як стрептозотоцин, за рахунок блокування апоптозу (Li Y, et al., J Biol Chem 2003 Jan 3; 278(1):471-8). Циклін D1, основний регулятор розвитку в клітинному циклі, який активується GLP-1 і іншими агентами, що збільшують активність cAMP і PKA, також має аналогічний ефект (Friedrichsen BN, et al., J Endocrinol 2006 Mar; 188(3):481-92 і Kim MJ, et al., J Endocrinol 2006 Mar; 188(3):623-33). Підвищена транскрипція гена цикліну D1 виникає у відповідь на фактори транскрипції CREB (cAMP-залежний єднальний білок) фосфорилювання PKA (Hussain MA, et al., Mol Cell Biol 2006 Oct; 26(20):7747-59). Існує потреба в пероральних ліках бета-клітин, що збільшують кількість, і масу острівців при лікуванні діабету. [0010] Рецептори, сполучені з G білком (GPCR), є рецепторами поверхні клітини, що відіграють важливу фізіологічну роль за рахунок перетворення та посилення позаклітинних сигналів, таких як гормони, фактори росту, нейромедіатори та фізіологічно активні речовини. 2+ GPCR пов'язані зі змінами внутрішньоклітинної концентрації Ca , а також зі збільшенням внутрішньоклітинної концентрації інозитол-1,4, 5-трифосфату (IP3). Ці вторинні месенджери служать для концентрації подій перетворення сигналу та стимуляції інших шляхів. Тому GPCR є терапевтично важливими цільовими класами у фармацевтичній промисловості. [0011] GPR120 представляет собою GPCR для ненасичених довголанцюгових вільних жирних кислот (FFA) і добре представлений у клітинах легенів, кишечнику, адипоцитах і смакових клітинах, а також у клітинних лініях аргентафиних клітин, таких як STC-1 і Glutag (Hirasawa et al., Nature Medicine 2005 Jan; 11: 90-94; and Iakoubov et al., Endocrinology 2007 Mar; 148(3): 1089-1098 і Katsuma et al., J. Biol. Chem. 2005 May; 280:19507-19515; Matsumura et al., Biomed. Res. 2007 Feb; 28(1) 49-55). Стимуляція GPR120 за допомогою FFA збільшує виділення 2+ Ca із внутрішньоклітинних пулів, показуючи, що GPR120 є Gαq-сполученим рецептором. GPR120 є проміжною ланкою впливу ненасичених довголанцюгових вільних жирних кислот на стимулювання секреції GLP-1 і холецистокініну (CCK), збільшує інсулін у плазмі, підсилює активацію каскаду позаклітинної сигнал-регульованої кінази (ERK), ріст панкреатичних β клітин, інгібування апоптозису та ліпогенезу, викликаного депривацією сироватки (Katsuma et al., J. Biol. Chem. 2005 May; 280:19507-19515 і Rayasam et al., Expert Opin. Ther. Targets 2007 May; 11(5): 661-671; and Tanaka et al., Naunyn Schmiedeberg Arch Pharmacol 2008 Jun; 377(4-6):515-522 і Gotoh et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2007 Mar; 354(2): 591-597). [0012] Показано, що вільні жирні кислоти є лігандами недавно ідентифікованих рідких GPCR (Rayasam et al., Expert Opin Ther Targets 2007 May; 11(5):661-671). GPR120 розділяє специфічність лігандів з іншими рецепторами жирних кислот і існує необхідність у розробці агентів з невеликим розміром молекули, що є специфічними модуляторами функції GPR120. Зокрема, GPR120 є перспективним засобом для лікування діабету, ожиріння та метаболічного синдрому, враховуючи значну роль GLP-1 і CCK у секреції інсуліну, спорожнюванні шлунку та контролі апетиту. СУТНІСТЬ ВИНАХОДУ [0013] Представлені нові сполуки агоністи GPR120, способи їх виготовлення та родинні синтетичні проміжні продукти та композиції. Нові агоністи GPR120 застосовні при лікуванні діабету та інших родинних захворювань, включаючи метаболічний синдром, дисліпідемію, резистентність до інсуліну та ускладнення діабету. [0014] Далі представлено способи лікування захворювань, таких як діабет II типу та інших захворювань і станів з Застосуванням одного або більш із цих сполук або композицій, як більш 3 UA 105779 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 докладно описане нижче. У цьому винаході представлені також способи підвищення 2+ внутрішньоклітинного рівня Ca за рахунок Застосування одного або більш із описаних тут сполук. Крім того, ці сполуки можуть використовуватися для стимуляції вироблення інсуліну та стимуляції секреції інсуліну, глюкагон-подібного пептиду 1 (GLP1) і глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (GIP) у ссавців, зокрема, у людини. Крім цього, описані тут сполуки застосовні для зниження вмісту глюкози в крові при введенні ссавцям, що потребують у лікуванні по зниженню вмісту глюкози в крові. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ [0015] Використовувані тут скорочення є загальноприйнятими, якщо не застережене інше: AcOH: оцтова кислота; nBuLi: н-бутиллітій; Cs2CO3: карбонат цезію; CH2Cl2 або ДХМ: діхлорметан; CH3Mgi: метилмагнія йодид; Cucl2: хлорид міді; DAST: (діетиламіно)сірки трифторид; DEAD: діетил азодікарбоксілат; DIBAL: діізобутилалюмінію гідрид; DIPEA: діізопропілетиламін; ДМФ: діметилформамід; ДМСО: діметилсульфоксід; Et 3N: триетиламін; ЕtОАс: етилацетат; EtOH: етанол; г: грам(и); г.: година; H2: водень; Hbr: бромоводень; НСl: хлороводень; H2O: вода; H2O2: перекис водню; ВЕРХ: високоефективна рідинна хроматографія; KCN: ціанід калію; LHMDS: гексаметилдісилазид літію; Lialh4: гідрид літію-алюмінію; LiOH: гідроксид літію; M: молярний; Mecn: ацетонітрил; Mei: метилйодид; Meoh: метанол; Mgso4: сульфат магнію; Mgco3: карбонат магнію; мг: міліграм; Mscl: мезилхлорид; ммоль: мілімоль; мл: мілілітр; гідросульфіт натрію; Nahso3; mcpba: позначка-хлорпероксібензойна кислота; н: нормальність; N2: азот; Na2CO3: карбонат натрію; Nahco3: бікарбонат натрію; Nano2: нітрит натрію; NaOH: гідроксид натрію; Na2S2O3: бісульфат натрію; Na2SO4: сульфат натрію; NBS: Nбромсукцінімід; NH4Cl: хлорид амонію; NH4Oac: ацетат амонію; ЯМР: ядерний магнітний резонанс; Pd/C: паладій на вуглеці; Pph3: трифенілфосфін; iPrOH: ізопропіловий спирт; Socl2: тіонілхлорид; ТГФ: тетрагідрофуран; ТСХ: тонкошарова хроматографія; мкл: мікролітр. [0016] Якщо не застережене інше, наступні терміни, використовувані в характеристиках і формулі винаходу, мають представлене нижче значення. [0017] "Алкіл" відноситься до одновалентних насичених аліфактичних алкільних груп, що мають від 1 до 10 вуглецевих атомів і, у деяких варіантах, від 1 до 6 вуглецевих атомів. "C u-v алкіл" відноситься до алкільної групи, що мають від u до v вуглецевих атомів. Цей термін включає, як приклад, лінійні та розгалужені алкільні групи, такі як метил (CH 3-), етил (CH3CH2-), н- пропіл (CH3CH2CH2-), ізопропіл ((CH3)2CH-), н- бутил (CH3CH2CH2CH2-), ізобутил ((CH3)2CHCH2-), втор- бутил ((CH3)(CH3CH2)CH-), тре- бутил ((CH3)3C-), н- пентил (CH3CH2CH2CH2CH2-) і неопентил ((CH3)3CCH2-). [0018] "Заміщений алкіл" і "заміщений Cu-v алкіл" відноситься до алкільної групі, що має від 1 до 5 і, у деяких варіантах, від 1 до 3 або від 1 до 2 заступників, обраних із групи, що складається із груп: алкеніл, заміщений алкеніл, алкініл, заміщений алкініл, алкоксі, заміщений алкоксі, ацил, ациламіно, ацилоксі, аміно, заміщений аміно, амінокарбоніл, амінотіокарбоніл, амінокарбоніламіно, амінотіокарбоніламіно, амінокарбонілоксі, аміносульфоніл, аміносульфонілоксі, аміносульфоніламіно, амідино, арил, заміщений арил, арилоксі, заміщений арилоксі, арилтіо, заміщений арилтіо, азидо, карбоксіл, карбоксілефір, (карбоксілефір)аміно, (карбоксілефір)оксі, ціано, циклоалкіл, заміщений циклоалкіл, циклоалкілоксі, заміщений циклоалкілоксі, циклоалкілтіо, заміщений циклоалкілтіо, гуанідино, заміщений гуанідино, гало, гідроксі, гідроксіламіно, алкоксіаміно, гідразино, заміщений гідразино, гетероарил, заміщений гетероарил, гетероарилоксі, заміщений гетероарилоксі, гетероарилтіо, заміщений гетероарилтіо, гетероцикліл, заміщений гетероцикліл, гетероциклілоксі, заміщений гетероциклілоксі, гетероциклілтіо, заміщений гетероциклілтіо, нітро, спіроциклоалкіл, SO 3H, заміщений сульфоніл, сульфонілоксі, тіоацил, тіоціанат, тіол, алкілтіо та заміщений алкілтіо, де згадані заступники – як обумовлено тут. [0019] "Алкеніл" відноситься до лінійної або розгалуженої алкільної групі, що має від 2 до 10 вуглецевих атомів і, у деяких варіантах, від 2 до 6 вуглецевих атомів або від 2 до 4 вуглецевих атомів, що та мають не менш одного центру вінілової ненасиченості (>C=CC=C

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Gpr120 receptor agonists and uses thereof

Автори російською

Shi, Dong Fang, Song, Jiangao, Ma, Jingyuan, Novack, Aaron, Pham, Phuongly, Nashashibi, Imad, Rabbat, Christopher J., Chen, Xin

МПК / Мітки

МПК: C07D 213/64, C07D 231/56, C07D 407/04, C07D 311/58, A61P 5/50, C07D 333/54, C07D 307/83, C07D 319/08, C07D 307/79, A61K 31/343, C07D 235/12

Мітки: рецептора, агоністи, застосування, gpr120

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/152-105779-agonisti-receptora-gpr120-ta-kh-zastosuvannya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Агоністи рецептора gpr120 та їх застосування</a>

Подібні патенти