Trpv1 антагоністи, що містять дигідроксизамісник, і їх застосування
Формула / Реферат
1. Сполука Формули (І)
(I)
або її фармацевтично прийнятна похідна,
де:
R1 є -галогеном або -CF3;
R4 є -Н або -СН3;
кожен R8 і R9 незалежно є -Н, -галогеном, -СН3 або -OCH3;
кожен галоген незалежно є -F, -Сl, -Вr або -І; і
m є ціле число 0 або 1;
(1) за умови, якщо R4 є -Н, тоді m є 1; і
(2) за умови, якщо R4 є -Н і атом вуглецю в а-положенні а-b-зв'язку знаходиться в (S)-конфігурації, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою, (S)-3-метильною групою або (R)-3-метильною групою;
(3) за умови, якщо R4 є -Н, атом вуглецю в а-положенні а-b-зв'язку знаходиться в (S)-конфігурації, R8 є -Н і R9 є -галогеном, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (R)-3-метильною групою;
(4) за умови, якщо R4 є -Н, атом вуглецю в а-положенні а-b-зв'язку знаходиться в (S)-конфігурації, R8 є -F і R9 є -F, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою або (S)-3-метильною групою; і
(5) за умови, якщо R4 є -СН3, атоми вуглецю в а- і с-положеннях а-b-зв'язку і c-d-зв'язку знаходяться в (S)-конфігурації, R8 є -Н, R9 є -галогеном і m є 1, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-3-метильною групою або (R)-3-метильною групою; та
де фармацевтично прийнятна похідна є фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, радіоміченою формою та/або таутомером.
2. Сполука за пунктом 1 або її фармацевтично прийнятна похідна, де R1 є -F, -Сl або -CF3 і переважно є -F.
3. Сполука за будь-яким з пунктів 1 або 2 або її фармацевтично прийнятна похідна, де R9 є -Н, -F, -Сl, -Вr, -СН3 або -OCH3 і переважно є -Н.
4. Сполука за будь-яким з пунктів 1-3 або її фармацевтично прийнятна похідна, де R8 є -Н, -F або -СН3 і переважно є -F або -СН3.
5. Сполука за будь-яким з пунктів 1-4 або її фармацевтично прийнятна похідна, де
(і) R4 є -СН3 і атоми вуглецю в а- і с-положеннях а-b-зв'язку і c-d-зв'язку, кожний, знаходяться в (S)-конфігурації; або
(іі) R4 є -СН3 і атоми вуглецю в а- і с-положеннях а-b-зв'язку і c-d-зв'язку, кожний, знаходяться в (R)-конфігурації; або
(ііі) R4 є -Н і атом вуглецю в а-положенні а-b-зв'язку знаходиться в (S)-конфігурації; або
(iv) R4 є -Н і атом вуглецю в а-положенні а-b-зв'язку знаходиться в (R)-конфігурації.
6. Сполука за будь-яким з пунктів 1-5 або її фармацевтично прийнятна похідна, де m є 1 і метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою.
7. Сполука за будь-яким з пунктів 1-6, де фармацевтично прийнятна похідна є фармацевтично прийнятною сіллю, радіоміченою формою або їх комбінацією, та де переважно
(і) фармацевтично прийнятна похідна є фармацевтично прийнятною сіллю, радіоміченою формою та більш переважно фармацевтично прийнятна похідна є гідрохлоридною сіллю, сіллю натрію, сіллю калію, сіллю п-толуолсульфонової кислоти, сіллю фумарової кислоти; або
(іі) фармацевтично прийнятна похідна є сіллю фумарової кислоти.
8. Сполука за пунктом 5, умови (і) або (іі), або її фармацевтично прийнятна похідна, де m є 0.
9. Сполука за пунктом 8, де фармацевтично прийнятна похідна є фармацевтично прийнятною сіллю або радіоміченою формою та переважно є сіллю фумарової кислоти.
10. Сполука за пунктом 8 або її фармацевтично прийнятна похідна, вибрана з групи, що включає:
,
,
або
.
11. Сполука за будь-яким з пунктів 8 або 10, яка являє собою:
(і) сіль фумарової кислоти, або
(іі) вільну основу.
12. Композиція, що містить сполуку за будь-яким з пунктів 1-11 або її фармацевтично прийнятну похідну і фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт, та де фармацевтично прийнятна похідна є фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, радіоміченою формою та/або таутомером.
13. Спосіб лікування болю, болю, пов'язаного з остеоартритом, остеоартриту, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, за яким тварині, що цього потребує, вводять ефективну кількість сполуки за будь-яким з пунктів 1-11 або її фармацевтично прийнятної похідної, та де фармацевтично прийнятна похідна є фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, радіоміченою формою та/або таутомером.
14. Спосіб інгібування in vitro функції TRPV1 в клітині, що включає контактування клітини, здатної експресувати TRPV1, з ефективною кількістю сполуки за будь-яким з пунктів 1-11 або її фармацевтично прийнятною похідною, та де фармацевтично прийнятна похідна є фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, радіоміченою формою та/або таутомером.
15. Продукт поєднання сполуки за будь-яким з пунктів 1-11 з фумаровою кислотою, де молярне співвідношення в продукті є приблизно 1:0,5 (сполука формули (І)):(фумарова кислота).
16. Композиція, що містить продукт за пунктом 15 і фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт.
17. Спосіб лікування болю, болю, пов'язаного з остеоартритом, остеоартриту, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, за яким тварині, яка цього потребує, вводять ефективну кількість продукту за пунктом 16.
18. Спосіб інгібування in vitro функції TRPV1 в клітині, що включає контактування клітини, здатної експресувати TRPV1, з ефективною кількістю продукту за пунктом 15.
19. Сполука, продукт або композиція за будь-яким з пунктів 1-12, 15 або 16 або її фармацевтично прийнятна похідна, де % е.н. сполуки становить принаймні приблизно 90 % та переважно принаймні приблизно 93 %.
20. Сполука Формули (II)
(II)
або її фармацевтично прийнятна похідна, де:
R4 є -Н або -СН3;
R8 є -H, -F або -CH3;
R9 є -Н, -галогеном, -СН3 або -OCH3; і
кожен галоген незалежно є -F, -Сl, -Вr або -І;
(1) за умови, якщо R4 є -Н і атом вуглецю в а-положенні а-b-зв'язку знаходиться в (S)-конфігурації, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою, (S)-3-метильною групою або (R)-3-метильною групою.
(2) за умови, якщо R4 є -Н, атом вуглецю в а-положенні а-b-зв'язку знаходиться в (S)-конфігурації, R8 є -Н і R9 є -галогеном, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (R)-3-метильною групою;
(3) за умови, якщо R4 є -Н, атом вуглецю в а-положенні а-b-зв'язку знаходиться в (S)-конфігурації, R8 є -F і R9 є -F, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою або (S)-3-метильною групою; і
(4) за умови, якщо R4 є -СН3, атоми вуглецю в а- і с-положеннях а-b-зв'язку і c-d-зв'язку знаходяться в (S)-конфігурації, R8 є -Н і R9 є -галогеном, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-3-метильною групою або (R)-3-метильною групою; та
де фармацевтично прийнятна похідна є фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, радіоміченою формою та/або таутомером.
21. Сполука за пунктом 20 або її фармацевтично прийнятна похідна, де
(і) R4 є -СН3 і атоми вуглецю в а- і с-положеннях а-b-зв'язку і c-d-зв'язку знаходяться в (S)-конфігурації, або
(іі) R4 є -СН3 і атоми вуглецю в а- і с-положеннях а-b-зв'язку і c-d-зв'язку знаходяться в (R)-конфігурації.
22. Сполука за пунктом 20 або її фармацевтично прийнятна похідна, де R4 є -Н і атом вуглецю в а-положенні а-b-зв'язку знаходиться в (S)-конфігурації.
23. Сполука за пунктом 20 або її фармацевтично прийнятне похідне, де R4 є -Н і атом вуглецю в а-положенні а-b-зв'язку знаходиться в (R)-конфігурації.
24. Сполука за будь-яким одним з пунктів 20-23 або її фармацевтично прийнятна похідна, де метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є
(і) (S)-3-метильною групою,
(іі) (S)-2-метильною групою, або
(ііі) (R)-3-метильною групою.
25. Сполука за будь-яким одним з пунктів 20-24 або її фармацевтично прийнятна похідна, де R9 є -Н і/або R8 є -F.
26. Сполука за будь-яким одним з пунктів 20-25, де фармацевтично прийнятна похідна є
(і) фармацевтично прийнятною сіллю і переважно гідрохоридною сіллю, сіллю натрію, сіллю калію, сіллю п-толуолсульфонової кислоти або сіллю фумарової кислоти; або
(іі) сіллю фумарової кислоти.
27. Сполука за пунктом 20 або її фармацевтично прийнятна похідна, вибрана з групи, що включає
,
,
,
,
,
,
або
,
та де фармацевтично прийнятна похідна є фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, радіоміченою формою та/або таутомером.
28. Сполука за п. 27, що є
(і) сіллю фумарової кислоти, або
(іі) вільною основою.
29. Композиція, що містить сполуку за будь-яким з пунктів 20-28 або її фармацевтично прийнятну похідну і фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт, та де фармацевтично прийнятна похідна є фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, радіоміченою формою та/або таутомером.
30. Спосіб лікування болю, болю, пов'язаного з остеоартритом, остеоартриту, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, за яким тварині, яка цього потребує, вводять ефективну кількість сполуки за будь-яким з пунктів 20-28 або її фармацевтично прийнятної похідної, та де фармацевтично прийнятна похідна є фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, радіоміченою формою та/або таутомером.
31. Спосіб інгібування in vitro функції TRPV1 в клітині, що включає контактування клітини, здатної експресувати TRPV1, з ефективною кількістю сполуки за будь-яким з пунктів 20-28 або її фармацевтично прийнятної похідної, та де фармацевтично прийнятна похідна є фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, радіоміченою формою та/або таутомером.
32. Продукт поєднання сполуки за будь-яким з пунктів 20-23, 24, умови (і) і (ііі), або 25-27 з фумаровою кислотою, де молярне співвідношення в продукті є приблизно 1:0,5 (сполука формули (ІІ)):(фумарова кислота).
33. Композиція, що містить продукт за пунктом 32 і фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт.
34. Спосіб лікування болю, болю, пов'язаного з остеоартритом, остеоартриту, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, за яким тварині, яка цього потребує, вводять ефективну кількість продукту за пунктом 32.
35. Спосіб інгібування in vitro функції TRPV1 в клітині, що включає контактування клітини, здатної експресувати TRPV1, з ефективною кількістю продукту за пунктом 32.
36. Сполука, продукт або композиція за будь-яким з пунктів 20-29, 32 або 33 або її фармацевтично прийнятна похідна, де % е.н. сполуки становить принаймні приблизно 90 % і переважно принаймні приблизно 93 %, та де фармацевтично прийнятна похідна є фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, радіоміченою формою та/або таутомером.
37. Сполука, яка є
або її фармацевтично прийнятна похідна, де фармацевтично прийнятна похідна є фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, радіоміченою формою та/або таутомером.
38. Композиція, що містить сполуку за пунктом 37 або її фармацевтично прийнятну похідну і фармацевтично прийнятний носій або ексципієнт, та де фармацевтично прийнятна похідна є фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, радіоміченою формою та/або таутомером.
39. Спосіб лікування болю, болю, пов'язаного з остеоартритом, остеоартриту, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, за яким тварині, яка цього потребує, вводять ефективну кількість сполуки за пунктом 37 або її фармацевтично прийнятної похідної, та де фармацевтично прийнятна похідна є фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, радіоміченою формою та/або таутомером.
40. Спосіб інгібування функції TRPV1 в клітині, який включає контактування клітини, здатної експресувати TRPV1, з ефективною кількістю сполуки за пунктом 37 або її фармацевтично прийнятної похідної, та де фармацевтично прийнятна похідна є фармацевтично прийнятною сіллю, сольватом, радіоміченою формою та/або таутомером.
41. Сполука за п. 37 або її фармацевтично прийнятне похідне, де % е.н. сполуки становить принаймні приблизно 90 % і переважно принаймні приблизно 93 %.
42. Співкристал сполуки
з фумаровою кислотою, який дає рентгенівську порошкову дифрактограму, отриману з використанням випромінювання CuKα, на якій присутні піки з 2θ = 6,5° ± 0,2°, 12,5° ± 0,2°, 16,8° ± 0,2° та 25,3° ± 0,2°.
43. Співкристал з фумаровою кислотою за пунктом 42, який дає рентгенівську порошкову дифрактограму, отриману з використанням випромінювання CuKα, на якій присутні піки з 2θ = 6,5° ± 0,2°, 8,6° ± 0,2°, 12,5° ± 0,2°, 14,0° ± 0,2°, 16,8° ± 0,2°, 18,7° ± 0,2° та 25,3° ± 0,2°.
Текст
Реферат: Описуються сполуки Формули (І) UA 113288 C2 (12) UA 113288 C2 OH HO R4 N R1 N (CH3)m N O NH N R8 S R9 (I) і їх фармацевично прийнятні похідні, де R1, R4, R8, R9, і m є такими, як тут визначено, композиції, що містять ефективну кількість сполуки Формули (І) або її фармацевтично прийнятної похідної, і способи лікування або профілактики стану, такого як біль, біль, пов'язаний з остеоартритом, остеоартрит, НС, виразка, ЗЗК і СПК, що включають введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості сполуки Формули (І) або її фармацевтично прийнятної похідної. UA 113288 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1. Галузь винаходу Опис стосується сполук Формули (I) і їх фармацевтично прийнятних похідних, композицій, що містять ефективну кількість сполуки Формули (I) і способів лікування або профілактики стану, такого як біль, наприклад, біль пов'язаний з остеоартритом, остеоартрит, НС, виразка, ЗЗК, і СПК, що містить введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості сполуки Формули (I). 2. Передумови створення винаходу Біль є найбільш загальним симптомом щодо якого пацієнти шукають медичної консультації і лікування. Біль може бути гострим і хронічним. В той час як гострий біль зазвичай є строковим, хронічний біль триває до 3 місяців або довше і може призводити до значних змін особистості пацієнта, якості життя, функціональної здатності і загальної якості життя (K. M. Foley, "Pain", in Cecil Textbook of Medicine 100-107 (Bennett and Plum eds., 20th ed. 1996)). Крім того, хронічний біль може класифікуватись як або ноцицептивний, або невропатичний. Ноцицептивним болем є біль внаслідок пошкодження тканини і запальний біль, такий що пов'язаний з артритом. Невропатичний біль викликається пошкодженням периферійної або центральної нервової системи і зберігається завдяки відхиленням соматосенсорному процесингу. Існує широкий перелік ознак відносної активності ванілоїдних рецепторів (Di Marzo et al., "Endovanilloid signaling in pain", Current Opinion in Neurobiology 12: 372-379 (2002)) до розвитку болю. Ноцицептивний біль традиційно контролюється шляхом введення неопіоїдних анальгетиків, таких як ацетилсаліцилова кислота, трисаліцилат магнійхоліну, ацетамінофен, ібупрофен, фенопрофен, дифлузінал і напроксен; або опіоїдних анальгетиків, включаючи морфін, гідроморфон, метадон, лефорфанол, фентаніл, оксикодон і оксиморфон. Id. На додаток до вищезгаданого переліку лікарських засобів, невропатичний біль, який складно піддається лікуванню, також може лікуватись антиепілептиками (наприклад, габапентин, карбамазепін, валпроінова кислота, топірамат, фенітоїн), антагоністи NMDA (наприклад, кетамін, дектрометорфан), лідокаїн місцево (при постгерпетичній невралгії) і трициклічні антидепресанти (наприклад, флуоксетин, сертралін і амітриптилін). Нетримання сечі ("НС") є неконтрольованим сечопусканням, що зазвичай обумовлено нестабільністю м'язу стискача міхура. НС уражає людей усіх вікових категорій і рівнів фізичного здоров'я, і в установах охорони здоров'я і в родині в цілому. Фізіологічне скорочення міхура в більшій мірі є наслідком дії ацетилхолін-індукованого стимулювання пост-гангілозних сайтів мускаринового рецептора на гладких м'язах міхура. Лікування НС включає введення лікарських засобів, що мають властивість розслабляти міхур, і які допомагають контролювати надмірну активність м'язу стискача міхура. Однак, жоден з існуючих комерційних препаратів для лікування НС не дає повного успіху при лікуванні всіх класів пацієнтів з НС, і при цьому лікування має значні побічні ефекти. Лікування виразок зазвичай включає зменшення або інгібування агресивних факторів. Наприклад, антациди, такі як гідроксид алюмінію, гідроксид магнію, бікарбонат натрію і бікарбонат кальцію можуть бути використані для нейтралізації шлункових кислот. Однак, антациди можуть викликати алкалоз, що призводить до нудоти, головного болю і слабкості. Антациди також можуть перешкоджати абсорбції інших лікарських засобів кров'ю і викликати діарею. H2 антагоністи, такі як циметидин, ранітидин, фамотидин і нізатидин, також використовуються для лікування виразок. H2 антагоністи промотують загоєння виразки зменшуючи секретування шлункової кислоти і травних ферментів, що регулюється гістаміном і іншими агоністами H2 в шлунку і дванадцятипалій кишці. Однак, антагоністи H2 можуть викликати набухання грудей і імпотенцію у чоловіків, ментальні зміни (особливо у повнолітніх), головний біль, запаморочення, нудоту, міалгію, діарею, висипи і лихоманку. + + Інгібітори H , K -ATФази, такі як омепразол і лансопрозол, також використовуються для + + лікування виразок. Інгібітори H , K -ATФази інгібують продукування ферментів, що використовуються для секретування кислот шлунком. Побічними ефектами обумовленими + + інгібіторами H , K -ATФази є нудота, діарея, абдомінальні коліки, головний біль, запаморочення, сонливість, висипи на шкірі і короткочасне збільшення активностей амінотрансфераз в плазмі. Запальне захворювання кишечнику ("ЗЗК") є хронічним розладом, при якому виникає запалення кишечнику, що часто призводить до виникнення періодичних ненормальних судом і діареї. Двома типами ЗЗК є хвороба Крона і виразковий коліт. Хвороба Крона, яка може включати регіональний ентирит, грануломатозний ілеїт і ілеоколіт, є хронічним запаленням стінок кишечнику. Хвороба Крона зустрічається у людей обох статей і є більш загальним у предків євреїв східної Європи. У більшості випадків, хвороба Крона виникає у 1 UA 113288 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 людей до 30 років і в основному починається у віці від 14 до 24. Захворювання типово впливає на загальну товщину стінок кишечнику. Зазвичай захворювання вражає нижню частину тонкої кишки (підвздошної кишки) і товстої кишки, але може зустрічатись в будь-якій частині травного тракту. Судоми і діарея, побічні ефекти пов'язані з хворобою Крона, можуть бути усунуті за допомогою антихолінергічних лікарських засобів, дифеноксилату, лопераміду, дезодорованої тинктури опіуму або кодеїну. Коли хвороба Крона викликає обструкцію кишечнику або коли абсцес або фістули, що не загоюються, може бути необхідне хірургічне втручання для видалення уражених хворобою ділянок кишечнику. Однак, хірургічне втручання не виліковує захворювання і запалення має тенденцію повторюватись, коли кишечник зшивається. В більше ніж половині випадків буває необхідна друга операція. The Merck Manual of Medical Information 528-530 (R. Berkow ed., 1997). Виразковий коліт є хронічним захворюванням при якому запалюється або утворюються виразки на товстій кишці, що призводить до епізодичної кривавої діареї, очеревинних судом і лихоманки. Виразковий коліт зазвичай розвивається у віці від 15 до 30; однак, незначна група людей мають перші напади хвороби у віці від 50 до 70. На відміну від хвороби Крона, виразковий коліт ніколи не вражає тонку кишку і не впливає на загальну товщину кишечнику. Захворювання зазвичай розвивається в прямій кишці і сигмовидній колоночній кишці і в кінці кінців розповсюджується частково або повністю по всій товстій кишці. Причини виникнення виразкового коліту невідомі. Лікування виразкового коліту спрямовано на контролювання запалення, зменшення симптомів і відновлення втраченої рідини і поживних речовин. Антихолінергічні лікарські засоби і низькі дози дифеноксилату або лопераміду призначають при лікуванні діареї середньої тяжкості. Для більш інтенсивної діареї призначають вищі дози дифеноксилату або лопераміду або призначають деодоризовану тинктуру опію або кодеїну. Синдром подразненого кишечнику ("СПК") є розладом рухливості наповненого шлунковокишкового тракту, що викликає очеревинний біль, запор і/або діарею. СПК виникає в три рази частіше у жінок ніж у чоловіків. При СПК, стимулятори, такі як стрес, дієта, лікарські засоби, гормони або подразники, можуть викликати ненормальне скорочення кишково-шлункового тракту. Під час епізодичного СПК, скорочення кишково-шлункового тракту стають сильнішими і більш частими, що призводить до швидкого транзиту їжі і виділення через малу кишку, що часто призводить до діареї. Судоми є результатом сильних скорочень товстої кишки і підвищення чутливості больових рецепторів в товстій кишці. Лікування СПК зазвичай включає модифікування дієти СПК-пацієнта. Часто рекомендують, щоб пацієнт з СПК уникав вживання бобів, капусти, сорбіту і фруктози. Низькожирна високоволоконна дієта також може допомогти деяким пацієнтам з СПК. Регулярна фізична активність також може допомогти підтримати функціонування шлунково-кишкового тракту належним чином. Лікарські засоби, такі як пропантелін, що уповільнює функціонування шлунково-кишкового тракту зазвичай є неефективними для лікування СПК. Антидіарейні засоби, такі як дифеноксилат і лоперамід, допомагають при діареї. Berkow et al., eds., "Irritable Bowel Syndrome, " Merck Manual of Medical Information, pp. 525-526 (1997). Міжнародна публікація № WO 98/31677 описує клас ароматичних амінів похідних від циклічних амінів, що корисні як антидепресанти. Міжнародна публікація № WO 01/027107 описує клас гетероциклічних сполук, що є інгібіторами обміну натрій/протон. Міжнародна публікація № WO 99/37304 описує заміщені оксоазагетероциклічні сполуки корисні для інгібування фактора Xa. Патент US 6,248,756, Anthony et al., і Міжнародна публікація № WO 97/38665 описують клас піперидин-вмісних сполук, що інгібують фарнезилтрансферазу (Ftase). Міжнародна публікація № WO 98/31669 описує клас ароматичних амінів, похідних від циклічних амінів, корисних як антидепресанти. Міжнародна публікація № WO 97/28140 описує клас піперидинів, похідних від 1-(піперазин-1-іл)арил(окси/аміно)карбоніл-4-арил-піперидину, що корисні як антагоністи рецептора 5-HT1Db. Міжнародна публікація № WO 97/38665 описує клас піперидинвмісних сполук, що корисні як інгібітори фарнезилтрансферази. Патент US 4,797,419, Moos et al., описує клас сечовин для стимулювання вивільнення ацетилхоліну і корисні для лікування симптомів погіршення когнітивних функцій у людей похилого віку. Патент US 5,891,889, Anthony et al., описує клас заміщених піперидинів, що корисні як інгібітори фарнезилтрансферази і фарнезилювання онкогенового протеїну Ras. Патент US 6,150,129, Cook et al., описує клас диазотвмісних гетероциклів корисних як антибіотики. Патент US 5,529,998, Habich et al., описує клас бензооксазоліл- і бензотіазолілоксазолідонів корисних як протибактеріальні агенти. Міжнародна публікація № WO 01/57008 описує клас похідних 2-бензотіазолілсечовин 2 UA 113288 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 корисних як інгібітори серин/треонін і тирозинкінази. Міжнародна публікація № WO 02/08221 описує арилпіперазини корисні для лікування хронічного і гострого болю, свербіжу і нетримання сечі. Міжнародна публікація № WO 00/59510 описує амінопіримідини корисні як інгібітори сорбітдегідрогенази. Японська патентна заявка № 11-199573, Kiyoshi et al., описує похідні бензотіазолу, що є нейрональними агоністами 5HT3 рецептора в інтестинальному каналі нервової сисnеми і корисні для лікування розладів травлення і недостатності підшлункової залози. Німецька патентна заявка № 199 34 799, Rainer et al., описує хірально-смектичні рідкокристалічні суміші, що містять сполуки з 2 з'єднаними (гетеро)ароматичними кільцями або сполуки з 3 з'єднаними (гетеро)ароматичними кільцями. Chu-Moyer et al., J. Med. Chem. 45:511-528 (2002) описує гетероцикл-заміщені піперазинoпіримідини корисні як інгібітори сорбітдегідрогенази. Khadse et al., Bull. Haff. Instt. 1(3):27-32 4 1 4 (1975) описує 2-(N -заміщені-N -піперазиніл)піридо(3,2-d)тіазоли і 5-нітро-2-(N -заміщені1 N -піперазиніл)бензтіазоли корисні як протигельмінтні агенти. Публікація патентної заявки № US 2004/0186111 A1 і Міжнародна публікація № WO 2004/058754 A1 описують класи сполук, що корисні для лікування болю. Публікація патентної заявки № US 2006/0199824 A1 і Міжнародна публікація № WO 2005/009987 A1 описують клас сполук, що корисні для лікування болю. Публікація патентної заявки № US 2006/0128717 A1 і Міжнародна публікація № WO 2005/009988 A1 описують клас сполук, що корисні для лікування болю. Публікації патентних заявок № US 2009/0170867 A1, US 2009/0170868 A1, і 2009/0176796 A1 і Міжнародна публікація № WO 2008/132600 A2 описують клас сполук, що корисні для лікування болю. Однак, все ще залишається в цій галузі потреба в нових лікарських засобах корисних для лікування або профілактики болю, наприклад, болю пов'язаного з остеоартритом, остеоартриту, НС, виразки, ЗЗК і СПК. Цитування будь-яких посилань в Розділі 2 цієї заявки не повинно розглядатись як припущення, що таке посилання є попереднім рівнем техніки представленого винаходу. 3. Короткий опис винаходу В першому аспекті опису, описуються нові сполуки, що проявляють спорідненість до TRPV1 рецептора. В деяких втіленнях, такі нові сполуки проявляють антагоністичну активність щодо TRPV1 рецептора. В іншому втіленні, такі нові сполуки проявляють часткову антагоністичну активність щодо TRPV1 рецептора. Деякі нові сполуки опису можуть бути використані для лікування тварини, що страждає від болю, наприклад, хронічного або гострого болю. В іншому аспекті опису, описуються способи лікування хронічного або гострого болю у тварини шляхом введення однієї або більше сполук Формули (I) тварині, що потребує такого лікування. В деяких втіленнях, такі нові сполуки Формули (I) ефективні для лікування хронічного або гострого болю у тварини, і в той же час мають незначні або зменшені побічні ефекти, порівняно раніше відомими сполуками. Тут описуються сполуки Формули (I): (I) 3 UA 113288 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 або її фармацетично прийнятне похідне, де: R1 є -гало або -CF3; R4 є -H або -CH3; кожен R8 і R9 є незалежно -H, -гало, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3 або C(O)OR10; R10 є -(C1-C4)алкіл; кожен гало є незалежно -F, -Cl, -Br або -I; і m є ціле число 0 або 1; (1) за умови, якщо R4 є -H, тоді m є 1; і (2) за умови, якщо R4 є -H і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою, (S)-3-метильною групою або (R)-3-метильною групою. В іншому втіленні, що стосується сполуки Формули (I), і є додатковою умовою: (3) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є H, і R9 є -гало, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (R)-3-метильною групою; (4) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є F, і R9 є -F, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою або (S)-3-метильною групою; і/або (5) якщо R4 є -CH3, атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації, R8 є -H, R9 є -гало, і m є 1, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-3-метильною групою або (R)-3-метильною групою. Сполуки Формули (I) є сильними щодо TRPV1 рецепторів і є розчинними у водних розчинах при або pH 6,8, або pH 1,2. Сполука Формули (I) або її фармацевтично прийнятне похідне корисні для лікування або профілактики болю, наприклад, болю пов'язаного з остеоартритом, остеоартриту, НС, виразки, ЗЗК або СПК (кожен є "Станом") у тварини. Опис також стосується композицій, що містять ефективну кількість cполуки Формули (I) або їх фармацевтично прийнятне похідне і фармацевтично прийнятний носій або ексціпієнт. Композиції корисні для лікування або профілактики Стану у тварини. Опис також стосується способів лікування Стану, що містить введення тварині, яка цього потребує ефективної кількості сполуки Формули (I) або її фармацевтично прийнятного похідного. Опис також стосується сполуки Формули (I), її фармацевтично прийнятного похідного, композиції, що містить сполуку Формули (I), і/або композиції, що містить фармацевтично прийнятне похідне сполуки Формули (I) для застосування при лікуванні болю, наприклад, болю пов'язаного з остеоартритом, остеоартриту, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини. Опис також стосується застосування сполуки Формули (I) або її фармацевтично прийнятного похідного при виготовленні медикаменту для лікування і/або профілактики Стану, такого як біль і/або остеоартрит. Опис також стосується сполуки Формули (I) або її фармацевтично прийнятного похідного для застосування при лікуванні і/або профілактиці Стану, такого як біль і/або остеоартрит. Опис також стосується способів профілактики Стану, що містить введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості сполуки Формули (I) або її фармацевтично прийнятного похідного. Опис також стосується способів інгібування функціонування в клітині Потенційного Транзиторного Ванілоїдного Рецептора 1 ("TRPV1," формально відомий як Ванілоїдний Рецептор 1 або VR1), що містять контактування клітини, здатної експресувати TRPV1, з ефективною кількістю сполуки Формули (I) або її фармацевтично прийнятним похідним. Опис також стосується способів одержання композиції, що містить стадію змішування сполуки Формули (I) або її фармацевтично прийнятного похідного і фармацевтично прийнятного носія або ексціпієнта. Опис також стосується набору, що містить контейнер, що містить ефективну кількість cполуки Формули (I) або їх фармацевтично прийнятне похідне. В одному з втілень, переважними сполуками Формули (I) є сполуки Формули (II): 4 UA 113288 C2 5 10 15 20 25 30 35 (II) або її фармацетично прийнятне похідне, де: R4 є -H або -CH3; R8 є -H, -F або -CH3; R9 є -H, -гало, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3 або -C(O)OCH2CH3; і кожен гало є незалежно -F, -Cl, -Br або -I; (1) за умови, якщо R4 є -H і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою, (S)-3-метильною групою або (R)-3-метильною групою. В іншому втіленні, що стосується сполуки Формули (II), і є додатковою умовою: (2) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є H, і R9 є -гало, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (R)-3-метильною групою; (3) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є F, і R9 є -F, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою або (S)-3-метильною групою; і/або (4) якщо R4 є -CH3, атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації, R8 є -H, і R9 є -гало, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-3-метильною групою або (R)-3-метильною групою. Більшість сполук Формули (II) є розчинними, в деяких випадках високорозчинними у водних розчинах при або pH 6,8, або pH 1,2, є активними щодо TRPV1 рецепторів, є орально біодоступними, мають добрий терапевтичний індекс і вважаються високоефективними у тварин для лікування болю і/або остеоартриту. Крім того, сполуки Формули (II) поліпшувати небажані побічні ефекти, такі як підвищення темпетатури тіла, що може мати місце при in vivo введенні деяких сполук, що модулюють TRPV1 рецептор. Опис можна зрозуміти більш повно з посиланням на наступний детальний опис і ілюстративні приклади, які призначені для ілюстрації необмежуючих втілень винаходу. 3.1. Короткий опис малюнків Фіг. 1 зображає порошкову рентгенограму (CuKα випромінення) продукту, одержаного з Сполуки A155(a) і фумарової кислоти. 15 Фіг. 2 зображає N ЯМР CP/MAS спектр продукту, одержаного з Сполуки A155(a) і фумарової кислоти, дигідрохлоридної солі Сполуки A155(a) і вільної основи Сполуки A155(a). 13 Фіг. 3 зображає C ЯМР CP/MAS спектр продукту, одержаного з Сполуки A155(a) і фумарової кислоти. 4. Детальний опис Винахід включає наступне: (1.) Cполука Формули (I): 5 UA 113288 C2 5 10 15 20 25 30 35 (I) або її фармацетично прийнятне похідне, де: R1 є -гало або -CF3; R4 є -H або -CH3; кожен R8 і R9 є незалежно -H, -гало, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3 або C(O)OR10; R10 є -(C1-C4)алкіл; кожен гало є незалежно -F, -Cl, -Br або -I; і m є ціле число 0 або 1; (1) за умови, якщо R4 є -H, тоді m є 1; і (2) за умови, якщо R4 є -H і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою, (S)-3-метильною групою або (R)-3-метильною групою. (2.) Сполука як згадана вище в (1.) або її фармацевтично прийнятне похідне, де за додатковою умовою: (3) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є H, і R9 є -гало, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (R)-3-метильною групою; (4) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є F, і R9 є -F, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою або (S)-3-метильною групою; і/або (5) якщо R4 є -CH3, атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації, R8 є -H, R9 є -гало, і m є 1, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-3-метильною групою або (R)-3-метильною групою. (3.) Сполука як згадана вище в (1.) або (2.) або її фармацевтично прийнятне похідне, де R 1 є -F, -Cl або -CF3. (4.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (1.) - (3.) або її фармацевтично прийнятне похідне, де R1 є -F. (5.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (1.) - (4.) або її фармацевтично прийнятне похідне, де R10 є -CH3 або -CH2CH3. (6.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (1.) - (5.) або її фармацевтично прийнятне похідне, де R10 є -CH2CH3. (7.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (1.) - (6.) або її фармацевтично прийнятне похідне, де R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3 або C(O)OCH2CH3. (8.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (1.) - (7.) або її фармацевтично 6 UA 113288 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 прийнятне похідне, де R8 є -H, -F або -CH3. (9.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (1.) - (8.) або її фармацевтично прийнятне похідне, де R8 є -F або -CH3. (10.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (1.) - (9.) або її фармацевтично прийнятне похідне, де R9 є -H. (11.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (1.) - (10.) або її фармацевтично прийнятне похідне, де R4 є -CH3 і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації. (12.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (1.) - (10.) або її фармацевтично прийнятне похідне, де R4 є -CH3 і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (R) конфігурації. (13.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (1.) - (10.) або її фармацевтично прийнятне похідне, де R4 є -H і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації. (14.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (1.) - (10.) або її фармацевтично прийнятне похідне, де R4 є -H і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (R) конфігурації. (15.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (1.) - (14.) або її фармацевтично прийнятне похідне, де m є 1 і метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2метильною групою. (16.) Сполука як згадана вище в (1.) - (15.), де фармацевтично прийнятне похідне є фармацевтично прийнятною сіллю, радіоміченою формою, співкристалом або їх комбінацією. (17.) Сполука як згадана вище в (15.) або (16.), де фармацевтично прийнятне похідне є гідрохлоридною сіллю, сіллю натрію, сіллю калію, сіллю з п-толуолсульфоновою кислотою, сіллю з фумаровою кислотою або співкристалом з фумаратом. (18.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (15.) - (16.), де фармацевтично прийнятне похідне є сіллю з фумаровою кислотою, співкристалом з фумаратом або їх комбінацією. (19.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (1.) - (12.) або її фармацевтично прийнятне похідне, де m є 0. (20.) Сполука як згадана вище в (19.), де фармацевтично прийнятне похідне є фармацевтично прийнятною сіллю, радіоміченою формою або гідрохлоридом, тартратом, бензолсульфонатом, п-толуолсульфонатом або співкристалом з фумаратом. (21.) Сполука як згадана вище в (19.) або (20.), де фармацевтично прийнятне похідне є гідрохлоридною сіллю, сіллю натрію, сіллю калію, сіллю з п-толуолсульфоновою кислотою, сіллю з фумаровою кислотою або співкристалом з фумаратом. (22.) Сполука як згадана вище в (19.), де фармацевтично прийнятне похідне є сіллю з фумаровою кислотою, співкристалом з фумаратом або їх комбінацією. (23.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (1.) - (8.), (11.) або (19.) або її фармацевтично прийнятне похідне, яка є . (24.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (1.) - (3.), (5.) - (8.), (11.) або (19.) або її фармацевтично прийнятне похідне, яка є 45 . (25.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (1.) - (8.), (11.) або (19.) або її фармацевтично прийнятне похідне, яка є 7 UA 113288 C2 . (26.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (1.) - (9.), (11.) або (19.) або її фармацевтично прийнятне похідне, яка є 5 10 15 20 25 30 35 40 . (27.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (23.) - (26.), яка є вільною основою. (28.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (23.) - (26.), яка є сіллю з фумаровою кислотою, співкристалом з фумаратом або їх комбінацією. (29.) Композиція, що містить сполуку за будь-яким одним з приведених вище (1.) - (28.) або її фармацевтично прийнятне похідне, і фармацевтично прийнятний носій або ексціпієнт. (30.) Спосіб лікування болю, болю пов'язаного з остеоартритом, остеоартриту, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, що містить введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості сполуки за будь-яким одним з приведених вище (1.) - (28.) або її фармацевтично прийнятного похідного. (31.) Спосіб лікування болю, болю пов'язаного з остеоартритом, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, що містить введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості сполуки за будь-яким одним з приведених вище (1.) - (28.) або її фармацевтично прийнятного похідного. (32.) Спосіб лікування болю, остеоартриту, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, що містить введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості сполуки за будь-яким одним з приведених вище (1.) - (28.) або її фармацевтично прийнятного похідного. (33.) Спосіб лікування болю, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, що містить введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості сполуки за будь-яким одним з приведених вище (1.) - (28.) або її фармацевтично прийнятного похідного. (34.) Спосіб інгібування функції TRPV1 в клітині, що містить контактування клітини, здатної експресувати TRPV1, з ефективною кількістю сполуки за будь-яким одним з приведених вище (1.) - (28.) або її фармацевтично прийнятного похідного. (35.) Продукт поєднання сполуки за будь-яким одним з приведених вище (1.) - (28.) з фумаровою кислотою, де молярне співвідношення в продукті є приблизно 1:0,5 (сполука Формули (I)):(фумарова кислота). (36.) Композиція, що містить продукт як згадано вище в (35.) і фармацевтично прийнятний носій або ексціпієнт. (37.) Спосіб лікування болю, болю пов'язаного з остеоартритом, остеоартриту, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, що містить введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості продукту як згадано вище в (35.). (38.) Спосіб лікування болю, болю пов'язаного з остеоартритом, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, що містить введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості продукту як згадано вище в (35.). (39.) Спосіб лікування болю, остеоартриту, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, що містить введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості продукту як згадано вище в (35.). (40.) Спосіб лікування болю, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, що містить введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості продукту як згадано вище в (35.). (41.) Спосіб інгібування функції TRPV1 в клітині, що містить контактування клітини, здатної експресувати TRPV1, з ефективною кількістю продукту як згадано вище в (35.). (42.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (1.), (4.), (6.) або (8.), що є сполукою Формули (II): 8 UA 113288 C2 5 10 15 20 25 30 35 (II) або її фармацетично прийнятне похідне, де: R4 є -H або -CH3; R8 є -H, -F або -CH3; R9 є -H, -гало, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3 або -C(O)OCH2CH3; і кожен гало є незалежно -F, -Cl, -Br або -I; (1) за умови, якщо R4 є -H і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою, (S)-3-метильною групою або (R)-3-метильною групою. (43.) Сполука як згадана вище в (42.) або її фармацевтично прийнятне похідне, де за додатковою умовою: (2) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є H, і R9 є -гало, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (R)-3-метильною групою; (3) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є F, і R9 є -F, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою або (S)-3-метильною групою; і/або (4) якщо R4 є -CH3, атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації, R8 є -H, і R9 є -гало, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-3-метильною групою або (R)-3-метильною групою. (44.) Сполука як згадана вище в (42.) або (43.) або її фармацевтично прийнятне похідне, де R4 є -CH3 і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації. (45.) Сполука як згадана вище в (42.) або (43.) або її фармацевтично прийнятне похідне, де R4 є -CH3 і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (R) конфігурації. (46.) Сполука як згадана вище в (42.) або (43.) або її фармацевтично прийнятне похідне, де R4 є -H і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації. (47.) Сполука як згадана вище в (42.) або (43.) або її фармацевтично прийнятне похідне, де R4 є -H і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (R) конфігурації. (48.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (42.) - (47.) або її фармацевтично прийнятне похідне, де метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-3-метильною групою. (49.) Сполука як згадана вище в (48.) або її фармацевтично прийнятне похідне, де R 9 є -H. 9 UA 113288 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 (50.) Сполука як згадана вище в (48.) або (49.) або її фармацевтично прийнятне похідне, де R8 є -F. (51.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (48.) - (50.), де фармацевтично прийнятне похідне є фармацевтично прийнятною сіллю або співкристалом з фумаратом. (52.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (48.) - (51.), де фармацевтично прийнятне похідне є гідрохлоридною сіллю, сіллю натрію, сіллю калію, сіллю з птолуолсульфоновою кислотою, сіллю з фумаровою кислотою або співкристалом з фумаратом. (53.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (48.) - (50.), де фармацевтично прийнятне похідне є сіллю з фумаровою кислотою, співкристалом з фумаратом або їх комбінацією. (54.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (42.) - (47.) або її фармацевтично прийнятне похідне, де метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою. (55.) Сполука як згадана вище в (54.) або її фармацевтично прийнятне похідне, де R 9 є -H. (56.) Сполука як згадана вище в (54.) або (55.) або її фармацевтично прийнятне похідне, де R8 є -F. (57.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (54.) - (56.), де фармацевтично прийнятне похідне є фармацевтично прийнятною сіллю або співкристалом з фумаратом. (58.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (54.) - (57.), де фармацевтично прийнятне похідне є гідрохлоридною сіллю, сіллю натрію, сіллю калію, сіллю з птолуолсульфоновою кислотою, сіллю з фумаровою кислотою або співкристалом з фумаратом. (59.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (54.) - (56.), де фармацевтично прийнятне похідне є сіллю з фумаровою кислотою, співкристалом з фумаратом або їх комбінацією. (60.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (42.) - (47.) або її фармацевтично прийнятне похідне, де метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (R)-3-метильною групою. (61.) Сполука як згадана вище в (60.) або її фармацевтично прийнятне похідне, де R9 є -H. (62.) Сполука як згадана вище в (60.) або (61.) або її фармацевтично прийнятне похідне, де R8 є -F. (63.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (60.) - (62.), де фармацевтично прийнятне похідне є фармацевтично прийнятною сіллю або співкристалом з фумаратом. (64.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (60.) - (63.), де фармацевтично прийнятне похідне є гідрохлоридною сіллю, сіллю натрію, сіллю калію, сіллю з птолуолсульфоновою кислотою, сіллю з фумаровою кислотою або співкристалом з фумаратом. (65.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (60.) - (62.), де фармацевтично прийнятне похідне є сіллю з фумаровою кислотою, співкристалом з фумаратом або їх комбінацією. (66.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (42.), (43.), (46.), (54.), (55.) або (57.) (59.) або її фармацевтично прийнятне похідне, яка є . (67.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (42.) - (44.), (60.) або (62.) - (65.) або її фармацевтично прийнятне похідне, яка є 45 . (68.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (42.), (43.), (47.) або (54.) - (59.) або її фармацевтично прийнятне похідне, яка є 10 UA 113288 C2 . (69.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (42.), (43.), (46.) або (54.) - (59.) або її фармацевтично прийнятне похідне, яка є 5 . (70.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (42.), (43.), (46.), (54.) або (57.) - (59.) або її фармацевтично прийнятне похідне, яка є . (71.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (42.), (43.) або (47) або її фармацевтично прийнятне похідне, яка є 10 15 20 25 . (72.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (42.), (43.), (46.), (54.) або (56.) - (59.) або її фармацевтично прийнятне похідне, яка є . (73.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (42.), (43.), (46.), (60.) або (63.) - (65.) або її фармацевтично прийнятне похідне, яка є . (74.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (66.) - (73.), яка є вільною основою. (75.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (66.) - (73.), яка є сіллю з фумаровою кислотою, співкристалом з фумаратом або їх комбінацією. (76.) Композиція, що містить сполуку за будь-яким одним з приведених вище (42.) - (75.) або її фармацевтично прийнятне похідне і фармацевтично прийнятний носій або ексціпієнт. (77.) Спосіб лікування болю, болю пов'язаного з остеоартритом, остеоартриту, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, що містить введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості сполуки за будь-яким одним з приведених вище (42.) - (75.) або її фармацевтично прийнятного похідного. (78.) Спосіб лікування болю, болю пов'язаного з остеоартритом, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, що містить введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості сполуки за будь-яким одним з приведених вище (42.) - (75.) або її фармацевтично прийнятного похідного. (79.) Спосіб лікування болю, остеоартриту, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, що містить 11 UA 113288 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості сполуки за будь-яким одним з приведених вище (42.) - (75.) або її фармацевтично прийнятного похідного. (80.) Спосіб лікування болю, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, що містить введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості сполуки за будь-яким одним з приведених вище (42.) - (75.) або її фармацевтично прийнятного похідного. (81.) Спосіб інгібування функції TRPV1 в клітині, що містить контактування клітини, здатної експресувати TRPV1, з ефективною кількістю сполуки за будь-яким одним з приведених вище (42.) - (75.) або її фармацевтично прийнятного похідного. (82.) Продукт поєднання сполуки за будь-яким одним з приведених вище (42.) - (74.) з фумаровою кислотою, де молярне співвідношення в продукті є приблизно 1:0,5 (сполука Формули (I)):(фумарова кислота). (83.) Композиція, що містить продукт як згадано вище в (82.) і фармацевтично прийнятний носій або ексціпієнт. (84.) Спосіб лікування болю, болю пов'язаного з остеоартритом, остеоартриту, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, що містить введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості продукту як згадано вище в (82.). (85.) Спосіб лікування болю, болю пов'язаного з остеоартритом, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, що містить введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості продукту як згадано вище в (82.). (86.) Спосіб лікування болю, остеоартриту, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, що містить введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості продукту як згадано вище в (82.). (87.) Спосіб лікування болю, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, що містить введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості продукту як згадано вище в (82.). (88.) Спосіб інгібування функції TRPV1 в клітині, що містить контактування клітини, здатної експресувати TRPV1, з ефективною кількістю продукту як згадано вище в (82.). (89.) Сполука, що є або її фармацетично прийнятне похідне. (90.) Композиція, що містить сполуку як згадана вище в (89.) або її фармацевтично прийнятне похідне і фармацевтично прийнятний носій або ексціпієнт. (91.) Спосіб лікування болю, болю пов'язаного з остеоартритом, остеоартриту, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, що містить введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості сполуки згадана вище в (89.) або її фармацевтично прийнятного похідного. (92.) Спосіб лікування болю, болю пов'язаного з остеоартритом, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, що містить введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості сполуки згадана вище в (89.) або її фармацевтично прийнятного похідного. (93.) Спосіб лікування болю, остеоартриту, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, що містить введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості сполуки згадана вище в (89.) або її фармацевтично прийнятного похідного. (94.) Спосіб лікування болю, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, що містить введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості сполуки згадана вище в (89.) або її фармацевтично прийнятного похідного. (95.) Спосіб інгібування функції TRPV1 в клітині, що містить контактування клітини, здатної експресувати TRPV1, з ефективною кількістю сполуки згадана вище в (89.) або її фармацевтично прийнятного похідного. (96.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (1.) - (95.) або її фармацевтично прийнятне похідне, де % е.н. сполуки є принаймні приблизно 90 %. (97.) Сполука за будь-яким одним з приведених вище (1.) - (96.) або її фармацевтично прийнятне похідне, де % е.н. сполуки є принаймні приблизно 93 %. (98.) Сполука, продукт або її фармацевтично прийнятне похідне або композиція за будьяким одним з приведених вище (1.) - (29.), (35.), (36.), (42.) - (76.), (82.), (83.), (89.), (90.), (96.) або (97.) для застосування при лікуванні болю, болю пов'язаного з остеоартритом, остеоартриту, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини. (99.) Сполука, продукт або її фармацевтично прийнятне похідне або композиція за будьяким одним з приведених вище (1.) - (29.), (35.), (36.), (42.) - (76.), (82.), (83.), (89.), (90.) або (96.) - (98.) для застосування при лікуванні болю у тварини. (100.) Сполука, продукт або композиція за будь-яким одним з приведених вище (1.) - (29.), 12 UA 113288 C2 5 10 15 20 25 30 35 (35.), (36.), (42.) - (76.), (82.), (83.), (89.), (90.) або (96.) - (98.) для застосування при лікуванні болю пов'язаного з остеоартритом у тварини. (101.) Сполука, продукт або її фармацевтично прийнятне похідне або композиція за будьяким одним з приведених вище (1.) - (29.), (35.), (36.), (42.) - (76.), (82.), (83.), (89.), (90.) або (96.) - (98.) для застосування при лікуванні остеоартриту у тварини. (102.) Застосування сполуки, продукту або композиції за будь-яким одним з приведених вище (1.) - (29.), (35.), (36.), (42.) - (76.), (82.), (83.), (89.), (90.) або (96.) - (98.) або її фармацевтично прийнятного похідного при виготовленні медикаменту для лікування болю, болю пов'язаного з остеоартритом, остеоартриту, НС, виразки, ЗЗК або СПК 4.1 Сполуки Формули (I) Опис охоплює сполуки Формули (I): (I) або її фармацетично прийнятне похідне, (1) за умови, якщо R4 є -H, тоді m є 1, і (2) за умови, якщо R4 є -H і a-b зв'язок знаходиться в (S) конфігурації, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою, (S)-3-метильною групою або (R)-3-метильною групою, де R1, R4, R8, R9, і m є такими як визначено вище для сполуки Формули (I). Деякі втілення Формули (I) представлені нижче. В одному з втілень, сполука Формули (I) є вільною основою. В іншому втіленні, сполука Формули (I) є фармацевтично прийнятним похідним сполуки Формули (I). В іншому втіленні, фармацевтично прийнятне похідне сполуки Формули (I) є фармацевтично прийнятною сіллю. В іншому втіленні, фармацевтично прийнятне похідне сполуки Формули (I) є сіллю з фумаровою кислотою. В іншому втіленні, фармацевтично прийнятне похідне сполуки Формули (I) є сіллю з фумаровою кислотою, де молярне співвідношення сполука Формули (I):фумарова кислота є приблизно 1:0,5. В іншому втіленні, фармацевтично прийнятне похідне сполуки Формули (I) є співкристалом. В іншому втіленні, фармацевтично прийнятне похідне сполуки Формули (I) є співкристалом з фумаратом. В іншому втіленні, фармацевтично прийнятне похідне сполуки Формули (I) є співкристалом з фумаратом, де молярне співвідношення сполука Формули (I):фумарат є приблизно 1:0,5. В іншому втіленні, фармацевтично прийнятне похідне сполуки Формули (I) є сіллю з фумаровою кислотою, співкристалом з фумаратом або їх комбінацією. В іншому втіленні, молярне співвідношення сполука Формули (I):(фумарова кислота і/або фумарат) є приблизно 13 UA 113288 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 1:0,5. Інші втілення стосуються продукту поєднання сполуки Формули (I) з фумаровою кислотою, де молярне співвідношення в продукті є приблизно 1:0,5 (сполука Формули (I)):(фумарова кислота); композиції, що містить продукт і фармацевтично прийнятний носій або ексціпієнт; способу лікування болю, наприклад, болю пов'язаного з остеоартритом, остеоартриту, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, що містить введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості продукту; і способу інгібування функції TRPV1 в клітині, що містить контактування клітини, здатної експресувати TRPV1, з ефективною кількістю продукту. В іншому втіленні, і є додатковою умовою: (3) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є H, і R9 є -гало, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (R)-3-метильною групою. В іншому втіленні, і є додатковою умовою: (4) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є F, і R9 є -F, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою або (S)-3-метильною групою. В іншому втіленні, і є додатковою умовою: (5) якщо R4 є -CH3, атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації, R8 є -H, R9 є -гало, і m є 1, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-3-метильною групою або (R)-3-метильною групою. В іншому втіленні, і є додатковою умовою: (3) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є H, і R9 є -гало, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (R)-3-метильною групою; і (4) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є F, і R9 є -F, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою або (S)-3-метильною групою. В іншому втіленні, і є додатковою умовою: (3) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є H, і R9 є -гало, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (R)-3-метильною групою; і (5) якщо R4 є -CH3, атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації, R8 є -H, R9 є -гало, і m є 1, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-3-метильною групою або (R)-3-метильною групою. В іншому втіленні, і є додатковою умовою: (4) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є F, і R9 є -F, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою або (S)-3-метильною групою; і (5) якщо R4 є -CH3, атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації, R8 є -H, R9 є -гало, і m є 1, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-3-метильною групою або (R)-3-метильною групою. В іншому втіленні, і є додатковою умовою: (3) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є H, і R9 є -гало, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (R)-3-метильною групою; (4) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є F, і R9 є -F, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою або (S)-3-метильною групою; і (5) якщо R4 є -CH3, атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації, R8 є -H, R9 є -гало, і m є 1, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-3-метильною групою або (R)-3-метильною групою. В іншому втіленні, і є додатковою умовою: (5) якщо R4 є -CH3, атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації, R8 є -H, R9 є -гало, і m є 1, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою, (S)-3-метильною групою або (R)-3-метильною групою. В іншому втіленні, і є додатковою умовою: (3) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є H, і R9 є -гало, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (R)-3-метильною групою; і (5) якщо R4 є -CH3, атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в 14 UA 113288 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (S) конфігурації, R8 є -H, R9 є -гало, і m є 1, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою, (S)-3-метильною групою або (R)-3-метильною групою. В іншому втіленні, і є додатковою умовою: (4) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є F, і R9 є -F, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою або (S)-3-метильною групою; і (5) якщо R4 є -CH3, атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації, R8 є -H, R9 є -гало, і m є 1, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою, (S)-3-метильною групою або (R)-3-метильною групою. В іншому втіленні, і є додатковою умовою: (3) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є H, і R9 є -гало, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (R)-3-метильною групою; (4) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є F, і R9 є -F, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою або (S)-3-метильною групою; і (5) якщо R4 є -CH3, атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації, R8 є -H, R9 є -гало, і m є 1, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою, (S)-3-метильною групою або (R)-3-метильною групою. В іншому втіленні, R1 є -F, -Cl, -Br або -CF3. В іншому втіленні, R1 є -F, -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R1 є -F або -CF3. В іншому втіленні, R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R1 є -F або -Cl. В іншому втіленні, R1 є -F. В іншому втіленні, R1 є -Cl. В іншому втіленні, R1 є -CF3. В іншому втіленні, R1 є -Br. В іншому втіленні, R10 є -CH3 або -CH2CH3. В іншому втіленні, R10 є -CH2CH3. В іншому втіленні, R10 є -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, C(O)OCH3 або -C(O)OCH2CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3 або C(O)OCH2CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 або -CH2OCH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -OCH2CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -CH2OCH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -C(O)OCH3 або -C(O)OCH2CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3 або C(O)OCH2CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 або -CH2OCH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -OCH2CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -CH2OCH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3 або -OCF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3 або -OCF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 або -OCF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 або -OCH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3 або -OCF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3 або -OCH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl або -OCH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl або -OCF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -OCH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -OCF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -Cl. В іншому втіленні, R9 є -H або -F. В іншому втіленні, R9 є -H або -Cl. 15 UA 113288 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому втіленні, R9 є -H або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -F або -Cl. В іншому втіленні, R9 є -Cl або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H. В іншому втіленні, R9 є -F. В іншому втіленні, R9 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -CH3. В іншому втіленні, R8 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, C(O)OCH3 або -C(O)OCH2CH3. В іншому втіленні, R8 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3 або C(O)OCH2CH3. В іншому втіленні, R8 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 або -CH2OCH3. В іншому втіленні, R8 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -OCH2CH3. В іншому втіленні, R8 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -CH2OCH3. В іншому втіленні, R8 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -C(O)OCH3 або -C(O)OCH2CH3. В іншому втіленні, R8 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3 або C(O)OCH2CH3. В іншому втіленні, R8 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 або -CH2OCH3. В іншому втіленні, R8 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -OCH2CH3. В іншому втіленні, R8 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -CH2OCH3. В іншому втіленні, R8 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3 або -OCF3. В іншому втіленні, R8 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3 або -OCF3. В іншому втіленні, R8 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 або -OCF3. В іншому втіленні, R8 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 або -OCH3. В іншому втіленні, R8 є -H, -F, -Cl, -CH3 або -OCF3. В іншому втіленні, R8 є -H, -F, -Cl, -CH3 або -OCH3. В іншому втіленні, R8 є -H, -F, -Cl або -CH3. В іншому втіленні, R8 є -H, -F, -Cl або -OCH3. В іншому втіленні, R8 є -H, -F, -Cl або -OCF3. В іншому втіленні, R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R8 є -H, -F або -OCH3. В іншому втіленні, R8 є -H, -F або -OCF3. В іншому втіленні, R8 є -H, -F або -Cl. В іншому втіленні, R8 є -H або -F. В іншому втіленні, R8 є -H або -Cl. В іншому втіленні, R8 є -H або -CH3. В іншому втіленні, R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R8 є -F або -Cl. В іншому втіленні, R8 є -Cl або -CH3. В іншому втіленні, R8 є -H. В іншому втіленні, R8 є -F. В іншому втіленні, R8 є -Cl. В іншому втіленні, R8 є -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, C(O)OCH3 або -C(O)OCH2CH3 і R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3 або C(O)OCH2CH3 і R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 або -CH2OCH3 і R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -OCH2CH3 і R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -CH2OCH3 і R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -C(O)OCH3 або -C(O)OCH2CH3 і R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3 або C(O)OCH2CH3 і R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 або -CH2OCH3 і R8 є 16 UA 113288 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -OCH2CH3 і R8 є -H, -F або CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -CH2OCH3 і R8 є -H, -F або CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3 або -OCF3 і R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3 або -OCF3 і R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 або -OCF3 і R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 або -OCH3 і R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3 або -OCF3 і R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3 або -OCH3 і R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl або -CH3 і R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl або -OCH3 і R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl або -OCF3 і R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -CH3 і R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -OCH3 і R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -OCF3 і R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -Cl і R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H або -F і R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H або -Cl і R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H або -CH3 і R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -F або -CH3 і R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -F або -Cl і R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -Cl або -CH3 і R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H і R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -F і R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -Cl і R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -CH3 і R8 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, C(O)OCH3 або -C(O)OCH2CH3 і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3 або C(O)OCH2CH3 і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 або -CH2OCH3 і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -OCH2CH3 і R8 є -F або CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -CH2OCH3 і R8 є -F або CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -C(O)OCH3 або -C(O)OCH2CH3 і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3 або C(O)OCH2CH3 і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 або -CH2OCH3 і R8 є F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -OCH2CH3 і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -CH2OCH3 і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3 або -OCF3 і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3 або -OCF3 і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 або -OCF3 і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 або -OCH3 і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3 або -OCF3 і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3 або -OCH3 і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl або -CH3 і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl або -OCH3 і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl або -OCF3 і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -CH3 і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -OCH3 і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -OCF3 і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -Cl і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H або -F і R8 є -F або -CH3. 17 UA 113288 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому втіленні, R9 є -H або -Cl і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H або -CH3 і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -F або -CH3 і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -F або -Cl і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -Cl або -CH3 і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -F і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -Cl і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -CH3 і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, C(O)OCH3 або -C(O)OCH2CH3 і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3 або C(O)OCH2CH3 і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 або -CH2OCH3 і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -OCH2CH3 і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -CH2OCH3 і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -C(O)OCH3 або -C(O)OCH2CH3 і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3 або C(O)OCH2CH3 і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 або -CH2OCH3 і R8 є F. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -OCH2CH3 і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -CH2OCH3 і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3 або -OCF3 і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3 або -OCF3 і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 або -OCF3 і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 або -OCH3 і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3 або -OCF3 і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3 або -OCH3 і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl або -CH3 і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl або -OCH3 і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl або -OCF3 і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -CH3 і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -OCH3 і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -OCF3 і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -Cl і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -H або -F і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -H або -Cl і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -H або -CH3 і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -F або -CH3 і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -F або -Cl і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -Cl або -CH3 і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -H і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -F і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -Cl і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -CH3 і R8 є -F. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, C(O)OCH3 або -C(O)OCH2CH3, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3 або C(O)OCH2CH3, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 або -CH2OCH3, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -OCH2CH3, R8 є -F або CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -CH2OCH3, R8 є -F або CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -C(O)OCH3 або -C(O)OCH2CH3, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. 18 UA 113288 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3 або C(O)OCH2CH3, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 або -CH2OCH3, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -OCH2CH3, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -CH2OCH3, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3 або -OCF3, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl,-CH3, -CF3, -OCH3 або -OCF3, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 або -OCF3, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 або -OCH3, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3 або -OCF3, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3 або -OCH3, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl або -CH3, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl або -OCH3, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl або -OCF3, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -CH3, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -OCH3, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -OCF3, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -Cl, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H або -F, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H або -Cl, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H або -CH3, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -F або -CH3, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -F або -Cl, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -Cl або -CH3, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -F, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -Cl, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -CH3, R8 є -F або -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, C(O)OCH3 або -C(O)OCH2CH3, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3 або C(O)OCH2CH3, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 або -CH2OCH3, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -OCH2CH3, R8 є -F і R1 є Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -CH2OCH3, R8 є -F і R1 є Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -C(O)OCH3 або -C(O)OCH2CH3, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3 або C(O)OCH2CH3, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 або -CH2OCH3, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -OCH2CH3, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -CH2OCH3, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3 або -OCF3, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3 або -OCF3, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 або -OCF3, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 або -OCH3, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3 або -OCF3, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3 або -OCH3, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl або -CH3, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. 19 UA 113288 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl або -OCH3, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl або -OCF3, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -CH3, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -OCH3, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -OCF3, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -Cl, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H або -F, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H або -Cl, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H або -CH3, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -F або -CH3, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -F або -Cl, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -Cl або -CH3, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -F, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -Cl, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -CH3, R8 є -F і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, C(O)OCH3 або -C(O)OCH2CH3, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3 або C(O)OCH2CH3, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 або -CH2OCH3, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -OCH2CH3, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -CH2OCH3, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -C(O)OCH3 або -C(O)OCH2CH3, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3 або C(O)OCH2CH3, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 або -CH2OCH3, R8 є CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -OCH2CH3, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -CH2OCH3, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3 або -OCF3, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3 або -OCF3, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 або -OCF3, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 або -OCH3, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3 або -OCF3, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3 або -OCH3, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl або -CH3, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl або -OCH3, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl або -OCF3, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -CH3, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -OCH3, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -OCF3, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -Cl, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H або -F, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H або -Cl, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H або -CH3, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -F або -CH3, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -F або -Cl, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -Cl або -CH3, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -H, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -F, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -Cl, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R9 є -CH3, R8 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. 20 UA 113288 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, C(O)OCH3 або -C(O)OCH2CH3, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3 або C(O)OCH2CH3, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 або -CH2OCH3, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -OCH2CH3, R8 є -F і R1 є Cl. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -CH2OCH3, R8 є -F і R1 є Cl. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3, -C(O)OCH3 або -C(O)OCH2CH3, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3 або C(O)OCH2CH3, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 або -CH2OCH3, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -OCH2CH3, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -CH2OCH3, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3 або -OCF3, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3 або -OCF3, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 або -OCF3, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 або -OCH3, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3 або -OCF3, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3 або -OCH3, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl або -CH3, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl або -OCH3, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl або -OCF3, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -CH3, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -OCH3, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -OCF3, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -Cl, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -H або -F, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -H або -Cl, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -H або -CH3, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -F або -CH3, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -F або -Cl, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -Cl або -CH3, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -H, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -F, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -Cl, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -CH3, R8 є -F і R1 є -Cl. В іншому втіленні, R4 є -H. В іншому втіленні, R4 є -CH3. В іншому втіленні, R4 є -H і R1 є -F, -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R4 є -CH3 і R1 є -F, -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R4 є -H і R1 є -F або -CF3. В іншому втіленні, R4 є -CH3 і R1 є -F або -CF3. В іншому втіленні, R4 є -H і R1 є -F або -Cl. В іншому втіленні, R4 є -CH3 і R1 є -F або -Cl. В іншому втіленні, R4 є -H і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R4 є -CH3 і R1 є -Cl або -CF3. В іншому втіленні, R4 є -CH3 і m є 0. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -F, -Cl або -CF3 і m є 0. В іншому втіленні, R4 є -H і m є 1. В іншому втіленні, R4 є -CH3 і m є 1. В іншому втіленні, R4 є -H, R1 є -F, -Cl або -CF3, і m є 1 В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -F, -Cl або -CF3, і m є 1 В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -Cl або -CF3, і m є 0. В іншому втіленні, R4 є -H, R1 є -Cl або -CF3, і m є 1 В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -Cl або -CF3, і m є 1 21 UA 113288 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -F або -CF3, і m є 0. В іншому втіленні, R4 є -H, R1 є -F або -CF3, і m є 1 В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -F або -CF3, і m є 1 В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -F або -Cl, і m є 0. В іншому втіленні, R4 є -H, R1 є -F або -Cl, і m є 1 В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -F або -Cl, і m є 1 В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -Cl, і m є 0. В іншому втіленні, R4 є -H, R1 є -Cl, і m є 1. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є Cl, і m є 1. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -CF3, і m є 0. В іншому втіленні, R4 є -H, R1 є -CF3, і m є 1. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -CF3, і m є 1. В іншому втіленні, R4 є -H і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -H, R1 є -F, -Cl або -CF3, і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -H, R1 є -F або -CF3, і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -H, R1 є -F або -Cl, і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -H, R1 є -Cl або -CF3, і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації. В іншому втіленні,R4 є -H, m є 1, і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -H, R1 є -F, -Cl або -CF3, m є 1, і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -H, R1 є -Cl або -CF3, m є 1, і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -H, R1 є -F або -CF3, m є 1, і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -H, R1 є -F або -Cl, m є 1, і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -H, R1 є -Cl, m є 1, і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -H, R1 є -CF3, m є 1, і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -H і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (R) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -H, R1 є -F, -Cl або -CF3, і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (R) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -H, R1 є -F або -CF3, і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (R) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -H, R1 є -F або -Cl, і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (R) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -H, R1 є -Cl або -CF3, і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (R) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -H, m є 1, і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (R) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -H, R1 є -F, -Cl або -CF3, m є 1, і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (R) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -H, R1 є -Cl або -CF3, m є 1, і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (R) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -H, R1 є -F або -CF3, m є 1, і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (R) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -H, R1 є -F або -Cl, m є 1, і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (R) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -H, R1 є -Cl, m є 1, і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (R) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -H, R1 є -CF3, m є 1, і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (R) конфігурації. 22 UA 113288 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому втіленні, R4 є -CH3 і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -F, -Cl або -CF3, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -F або -CF3, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -F або -Cl, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -Cl або -CF3, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, m є 0, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -F, -Cl або -CF3, m є 0, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, m є 1, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -F, -Cl або -CF3, m є 1, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -Cl або -CF3, m є 0, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -Cl або -CF3, m є 1, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -F або -CF3, m є 0, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -F або -CF3, m є 1, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -F або -Cl, m є 0, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -F або -Cl, m є 1, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -Cl, m є 0, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є Cl, m є 1, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і cd зв'язку знаходяться в (S) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -CF3, m є 0, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -CF3, m є 1, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3 і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (R) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -F, -Cl або -CF3, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (R) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -F або -CF3, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (R) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -F або -Cl, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (R) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -Cl або -CF3, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (R) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, m є 0, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (R) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -F, -Cl або -CF3, m є 0, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (R) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, m є 1, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (R) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -F, -Cl або -CF3, m є 1, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (R) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -Cl або -CF3, m є 0, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (R) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -Cl або -CF3, m є 1, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (R) конфігурації. 23 UA 113288 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -F або -CF3, m є 0, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (R) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -F або -CF3, m є 1, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (R) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -F або -Cl, m є 0, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (R) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -F або -Cl, m є 1, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (R) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -Cl, m є 0, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (R) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є Cl, m є 1, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і cd зв'язку знаходяться в (R) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -CF3, m є 0, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (R) конфігурації. В іншому втіленні, R4 є -CH3, R1 є -CF3, m є 1, і атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (R) конфігурації. В іншому втіленні, m є 1 і метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2метильною групою. В іншому втіленні, m є 1 і метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-3метильною групою. В іншому втіленні, m є 1 і метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (R)-3метильною групою. Розчинність у воді сполук часто є бажаною ознакою. Наприклад, розчинність у воді сполуки вказує на те, що сполука може бути легко сформульована в різні дозовані форми, що можуть вводитись тварині. Коли сполука не повністю розчиняється в біологічних рідинах, наприклад, крові, вона може випадати в осад і дія на тварину лікарського засобу не буде відповідати введеній дозі. Розчинність у воді збільшує імовірність, що сполука буде мати вищу розчинність, і для сполук з доброю проникністю це буде призводити до вищої дії у крові тварин і збільшення здатності передбачуваної дії при цільовому аналізі сполуки. Більшість сполук Формули (I) є розчинними і в деяких випадках високорозчинними у водному розчині. Наприклад, при pH 6,8 або pH 1,2, сполука 200 є нерозчинною у водному розчині, тобто, має розчинність у воді 50 мкM: A126(a), A155(a), A155(d), A155(e), A158(a), C125(r), і C126(r). Розчинність у воді при pH 6,8, в мкM, сполуки Формули (I) A126(a), A155(a), A155(d), A155(e), A158(a), C125(r) і C126(r) є 14, 17, 4,0, 5,0, 5,0, 3,0, і 4,0, відповідно. Крім того, розчинність у воді при pH 1,2 або pH 6,8 сполука Формули (I) A122(a) є >50 мкM. Розчинність у воді, в мкM, при pH 1,2 сполук 209, 210, 211, 212, 213, 214 і 215 є 9,3, 2,0, 1,3, 10,3, 39,6, >50 і 9,6, відповідно. Наступні сполуки є нерозчинними у воді при pH 6,8: 203, 207, 200, і 208. Наступні сполуки мають низьку розчинність у воді при pH 6,8: 209, 210, 211, 212, 213, 214, і 215 мають розчинність у воді, в мкM, °F 1,0, 0,4, 0,4, 1,9, 0,8, 1,8, і 0,6, відповідно. Наступні хімічні структури стосуються деяких обговорених вище сполук: 24 UA 113288 C2 N Cl F N O N N Cl N N NH O NH O NH Cl F , та , CF 3 213 OCF 3 214 25 CF 3 215 . UA 113288 C2 4.2 Сполуки Формули (II) Переважними сполуками Формули (I) є сполуки Формули (II): 5 10 15 20 25 30 35 (II) або їх фармацетично прийнятне похідне, (1) за умови, якщо R4 є -H і атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою, (S)-3-метильною групою або (R)-3-метильною групою, де R4, R8, і R9 є такими як визначено вище для сполуки Формули (II). Деякі втілення Формули (II) представлені нижче. В одному з втілень, сполука Формули (II) є вільною основою. В іншому втіленні, сполука Формули (II) є фармацевтично прийнятним похідним сполуки Формули (II). В іншому втіленні, фармацевтично прийнятне похідне сполуки Формули (II) є фармацевтично прийнятною сіллю. В іншому втіленні, фармацевтично прийнятне похідне сполуки Формули (II) є сіллю з фумаровою кислотою. В іншому втіленні, фармацевтично прийнятне похідне сполуки Формули (II) є сіллю з фумаровою кислотою, де молярне співвідношення сполуки Формули (II):фумарова кислота є приблизно 1:0,5. В іншому втіленні, фармацевтично прийнятне похідне сполуки Формули (II) є співкристалом. В іншому втіленні, фармацевтично прийнятне похідне сполуки Формули (II) є співкристалом з фумаратом. В іншому втіленні, фармацевтично прийнятне похідне сполуки Формули (II) є співкристалом з фумаратом, де молярне співвідношення сполука Формули (II):фумарат є приблизно 1:0,5. В іншому втіленні, фармацевтично прийнятне похідне сполуки Формули (II) є сіллю з фумаровою кислотою, співкристалом з фумаратом або їх комбінацією. В іншому втіленні, молярне співвідношення сполука Формули (II):(фумарова кислота і/або фумарат) є приблизно 1:0,5. Інші втілення стосуються продукту поєднання сполуки Формули (II) з фумаровою кислотою, де молярне співвідношення в продукті є приблизно 1:0,5 (сполука Формули (II)):(фумарова кислота); композиції, що містить продукт і фармацевтично прийнятний носій або ексціпієнт; способу лікування болю, наприклад, болю пов'язаного з остеоартритом, остеоартриту, НС, виразки, ЗЗК або СПК у тварини, що містить введення тварині, яка цього потребує, ефективної кількості продукту; і способу інгібування функції TRPV1 в клітині, що містить контактування клітини, здатної експресувати TRPV1, з ефективною кількістю продукту. В іншому втіленні, і є додатковою умовою: 26 UA 113288 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (2) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є H, і R9 є -гало, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (R)-3-метильною групою. В іншому втіленні, і є додатковою умовою: (3) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є F, і R9 є -F, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою або (S)-3-метильною групою. В іншому втіленні, і є додатковою умовою: (4) якщо R4 є -CH3, атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації, R8 є -H, і R9 є -гало, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-3-метильною групою або (R)-3-метильною групою. В іншому втіленні, і є додатковою умовою: (2) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є H, і R9 є -гало, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (R)-3-метильною групою; і (3) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є F, і R9 є -F, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою або (S)-3-метильною групою. В іншому втіленні, і є додатковою умовою: (2) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є H, і R9 є -гало, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (R)-3-метильною групою; і (4) якщо R4 є -CH3, атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації, R8 є -H, і R9 є -гало, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-3-метильною групою або (R)-3-метильною групою. В іншому втіленні, і є додатковою умовою: (3) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є F, і R9 є -F, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою або (S)-3-метильною групою; і (4) якщо R4 є -CH3, атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації, R8 є -H, і R9 є -гало, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-3-метильною групою або (R)-3-метильною групою. В іншому втіленні, і є додатковою умовою: (2) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є H, і R9 є -гало, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (R)-3-метильною групою; (3) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є F, і R9 є -F, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою або (S)-3-метильною групою; і (4) якщо R4 є -CH3, атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації, R8 є -H, і R9 є -гало, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-3-метильною групою або (R)-3-метильною групою. В іншому втіленні, і є додатковою умовою: (4) якщо R4 є -CH3, атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язкуі c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації, R8 є -H, і R9 є -гало, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою, (S)-3-метильною групою або (R)-3-метильною групою. В іншому втіленні, і є додатковою умовою: (2) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є H, і R9 є -гало, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (R)-3-метильною групою; і (4) якщо R4 є -CH3, атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації, R8 є -H, і R9 є -гало, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою, (S)-3-метильною групою або (R)-3-метильною групою. В іншому втіленні, і є додатковою умовою: (3) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є F, і R9 є -F, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою або (S)-3-метильною групою; і (4) якщо R4 є -CH3, атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації, R8 є -H, і R9 є -гало, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою, (S)-3-метильною групою або (R)-3-метильною групою. 27 UA 113288 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 В іншому втіленні, і є додатковою умовою: (2) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є H, і R9 є -гало, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (R)-3-метильною групою; (3) якщо R4 є -H, атом вуглецю в положенні a-b зв'язку знаходиться в (S) конфігурації, R8 є F, і R9 є -F, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою або (S)-3-метильною групою; і (4) якщо R4 є -CH3, атоми вуглецю в a і c положеннях a-b зв'язку і c-d зв'язку знаходяться в (S) конфігурації, R8 є -H, і R9 є -гало, тоді метильна група, приєднана до піперазинового кільця, є (S)-2-метильною групою, (S)-3-метильною групою або (R)-3-метильною групою. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3 або C(O)OCH2CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 або -CH2OCH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -OCH2CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -CH2OCH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3 або C(O)OCH2CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 або -CH2OCH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -OCH2CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -CH2OCH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3 або -OCF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3 або -OCF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 або -OCF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3 або -OCH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3 або -OCF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3 або -OCH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl або -OCH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl або -OCF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -OCH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -OCF3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F або -Cl. В іншому втіленні, R9 є -H або -F. В іншому втіленні, R9 є -H або -Cl. В іншому втіленні, R9 є -H або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -F або -Cl. В іншому втіленні, R9 є -Cl або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H. В іншому втіленні, R9 є -F. В іншому втіленні, R9 є -Cl. В іншому втіленні, R9 є -CH3. В іншому втіленні, R8 є -H або -F. В іншому втіленні, R8 є -H або -CH3. В іншому втіленні, R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R8 є -H. В іншому втіленні, R8 є -F. В іншому втіленні, R8 є -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3 або C(O)OCH2CH3 і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 або -CH2OCH3 і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -OCH2CH3 і R8 є -F або CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -Br, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3 або -CH2OCH3 і R8 є -F або CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3, -CH2OCH3 або C(O)OCH2CH3 і R8 є -F або -CH3. В іншому втіленні, R9 є -H, -F, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCF3, -OCH2CH3 або -CH2OCH3 і R8 є 28
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюTrpv1 antagonists including dihydroxy substituent and uses thereof
Автори англійськоюTafesse, Laykea, Ando, Shigeru, Kurose, Noriyuki
Автори російськоюТафесс Лейки, Андо Шигеру, Куросе Нориюки
МПК / Мітки
МПК: A61K 31/428, C07D 417/14, C07D 417/12
Мітки: trpv1, дигідроксизамісник, застосування, містять, антагоністи
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/154-113288-trpv1-antagonisti-shho-mistyat-digidroksizamisnik-i-kh-zastosuvannya.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Trpv1 антагоністи, що містять дигідроксизамісник, і їх застосування</a>
Похідні о-заміщеної дибензил-мочевини як антагоністи рецептора trpv1
Номер патенту: 95986
Опубліковано: 26.09.2011
Автори: Павані Марія Джованна, Тревісані Марсело, Фруттароло Франческа, Баралді П'єр Джованні, Бореа П'єр Андреа, Джеппетті П'єранжело
МПК: A61K 31/17, C07C 275/24, A61P 29/00
Мітки: дибензил-мочевини, trpv1, антагоністи, похідні, рецептора, о-заміщеної
Формула / Реферат:
1. Сполуки формули (І) , (І)де:R вибрано з галогену, алкілу, алкокси, арилу і гетероарилу;R1 вибрано з 2-гідроксіетилу, 2,3-дигідроксипропілу, 3-гідроксипропілу, 2,2-дигідроксіетилу, 3,3-дигідроксипропілу, 1,3-діоксоланетилу, 1,3-діоксанметилу, 1,3-діоксоланметилу, 1,3-діоксанетилу, 3-флуор-2-гідроксипропілу, 3-карбокси-2-гідроксипропілу,...
Тетрагідропіримідоазепіни і їх застосування як модуляторів trpv1
Номер патенту: 92636
Опубліковано: 25.11.2010
Автори: Меріт Джеффрі Е., Брайтенбухер Джеймс Гай, Еллісон Бретт Д., Гаврілюк Наталі А., Бранстеттер Брайан Джеймс, Макклур Келлі Дж., Хек Майкл Д., Лебсак Алек Д.
МПК: A61P 11/06, A61P 1/00, A61P 11/14, A61K 31/519, C07D 487/04, A61P 25/04, A61P 17/00, A61K 31/55
Мітки: тетрагідропіримідоазепіни, модуляторів, застосування, trpv1
Формула / Реферат:
1. Сполука формули (І):, (I) де R1 означає -Н; -NRaRb; -ОН; -С1-6алкільну, -ОС1-6алкільну, -О-(насичену моноциклічну циклоалкільну), -ОС1алкіл(насичену моноциклічну циклоалкільну), -О-(насичену моноциклічну гетероциклоалкільну), -О-фенільну, -О-бензильну, -S-С1-6алкільну, -S-(насичену моноциклічну циклоалкільну),...
Антагоністи рецептора ccr2 та їх застосування
Номер патенту: 107820
Опубліковано: 25.02.2015
Автори: Маццаферро Рокко, Фраттіні Сара, Герлах Кай, Трізельманн Томас, Таутерманн Крістофер, Сантагостіно Марко, Ебель Хайнер, Шойєрер Штефан, Хьонке Крістоф, Джованніні Ріккардо
МПК: A61P 29/00, C07D 405/14, C07D 491/10, A61K 31/506
Мітки: антагоністи, застосування, рецептора
Формула / Реферат:
1. Сполука формули (І), (I) в якій R1 означає групу, вибрану з групи, що включає -Н, -галоген, -CN, -О-С1-С4-алкіл, -С1-С4-алкіл, -СН-СН2, -СºСН, -CF3, -OCF3, -OCF2H і -OCFH2; в якій R7 означає кільце, вибране з групи, що включає -С3-С8-циклоалкіл, -С3-C8-гетероцикліл, -С5-С10-арил і...
Антагоністи ванілоїдного рецептора підтипу 1 (vr1) і їх застосування
Номер патенту: 94940
Опубліковано: 25.06.2011
Автори: Браун Брайан С., Кеніг Джон Р., Лі Чіх-Хунг, Гомтсян Артур Р.
МПК: A61K 31/352, A61K 31/416, C07D 493/00, C07D 231/56
Мітки: застосування, ванілоїдного, vr1, рецептора, антагоністи, підтипу
Формула / Реферат:
1. Сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль, проліки, сіль проліків або їх комбінація, (I) деX1 є -(CR1aR1b)m-, -(CR1aR1b)nG1- або -(CR1aR1b)p-G1-C(R1aR1b)-; m дорівнює 1, 2, 3 або 4; n дорівнює 1, 2 або 3; р дорівнює 1 або 2; G1 являє собою О,...
Циклічні n,n’-діарилтіосечовини та n,n’-діарилсечовини – антагоністи андрогенових рецепторів, протираковий засіб, спосіб застосування
Номер патенту: 112161
Опубліковано: 10.08.2016
Автори: Міткін Олєг Дмітрієвіч, Іващенко Алєксандр Васільєвіч
МПК: A61K 9/48, A61K 31/4196, C07D 239/22, A61K 31/527, A61K 31/4166, C07D 491/107, C07D 233/86, C07D 239/10, A61K 31/4188, C07D 249/12, A61K 9/08, C07D 471/10, C07D 233/72, A61K 9/20, A61K 31/513
Мітки: засіб, n,n'-діарилсечовини, андрогенових, антагоністи, спосіб, n,n'-діарилтіосечовини, протираковій, рецепторів, циклічні, застосування
Формула / Реферат:
1. Циклічні N,N’-діарилтіосечовини і N,N’-діарилсечовини загальної формули 1 або їх оптичні (R)- і (S)-ізомери, або їх фармацевтично прийнятна сіль, що мають властивість антагоністів андрогенових рецепторів,,де: X є атом кисню або сірки;m=0 або 1;R1 є С1-С3алкіл;R2 і R3 є водень; абоR2 і R3 разом з атомом вуглецю, з яким вони...
Попередній патент: Пестицидні суміші, що містять похідні ізоксазоліну
Наступний патент: 1-піразоліл-3-(4-((2-анілінопіримідин-4-іл)окси)нафталін-1-іл)-сечовини як інгібітори p38 map-кінази
Випадковий патент: Пестицидний склад