Карбаматні сполуки, їх отримання і застосування

Реферат: Даний винахід стосується сполуки і композиції, які можуть являти собою модулятори MAGL і/або ABHD6, і їх застосування як лікарських засобів, способів їх одержання, а також фармацевтичних композицій, які містять розкриті сполуки як щонайменше один активний агент. Також, винахід стосується способу лікування пацієнта, що має потребу в цьому, при цьому пацієнт страждає такими симптомами як біль, солідна злоякісна пухлина і/або ожиріння, що включає введення розкритої сполуки або композиції. UA 109991 C2 (12) UA 109991 C2 UA 109991 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Перехресні посилання на споріднені заявки За даною заявкою вимагається пріоритет за попередньою патентною заявкою США № 61/631558, поданої 6 січня 2012 року, зміст якої включено в даний документ шляхом посилання в повному об'ємі. Відомості про попередній рівень техніки Ліпаза моноацилгліцерин (MAGL) являє собою важливий фермент, відповідальний за гідроліз ендоканабіноїдів, таких як 2-AG (арахідоноїлгліцерин), ліпід на основі арахідоната, у нервовій системі. ендоканабіноїдна система регулює ряд фізіологічних процесів, включаючи, наприклад, апетит, відчуття болю, запалення і пам'ять. Крім того, розлади, такі як ожиріння, хронічний біль, тривожність і депресія, пов'язані з регулюванням сигнальних активностей ендоканабіноїдної системи. Наприклад, модулюючі MAGL сполуки можуть бути корисними в стимулюванні 2-AGопосередкованих сигнальних активностей, і порушень, пов'язаних з такими сигнальними активностями, включаючи біль, запалення, метаболічні порушення тощо. Проте на сьогоднішній день MAGL-модулюючі сполуки, в основному позбавлені селективності, необхідної для широкого застосування в якості in vivo фармацевтично прийнятних агентів, особливо агентів, які є селективними по відношенню до гідролази амідів жирних кислот (FAAH), основного ферменту, гідролізуючого N-арахідоноїлетаноламід (АЕА). Генетичне або фармакологічне втручання FAAH може привести до одного або більше канабіноїд-залежних поведінкових ефектів, наприклад, запалення, тривожності, депресії або зниження відчуття болю. Крім того, нещодавно було зроблене відкриття, що MAGL і його продукти, вільні жирні кислоти, збільшуючі регульовані в ракових клітинах агресивних злоякісних пухлин і в первинних пухлинах, де він регулює мережу жирних кислот, які сприяють міграції ракових клітин і росту пухлини. Таким чином, нові, селективні інгібітори MAGL можуть бути корисні при лікуванні раку. Серингідролаза, α-β-гідролаза домена 6 (ABHD6), являє собою інший ліпідний медіатор і також може контролювати нагромадження і ефективність 2-AG у канабіноїдних рецепторах. ABHD6 може бути стадією, що лімітує передачу сигналу 2-AG, і, таким чином, є членом ендоканабіноїдної сигнальної системи. Таким чином, ABHD6 може бути також ефективною мішенню для канабіноїд-залежних захворювань, окремо або в комбінації з MAGL, і/або іншою серингідролазою. Короткий опис винаходу Даний винахід забезпечує, наприклад, сполуки і композиції, які можуть бути модуляторами MAGL і/або ABHD6, і їх застосування в якості лікарських засобів, способи їх одержання, а також фармацевтичні композиції, які включають розкриті сполуки в якості щонайменше одного активного інгредієнта. Даний винахід також передбачає застосування розкритих сполук в якості лікарських засобів і/або у виготовленні лікарських засобів, призначених для інгібування активності MAGL і/або ABHD6 у теплокровних тварин, таких як людей. В одному варіанті здійснення в справжньому документі забезпечені сполуки, що представлені формулою I: O CX3 R1 N O T R2 (I) 1 2 або їх фармацевтичні прийнятні солі, стереоізомери, складні ефіри або проліки, де R , R , T і X є такими, як описано тут. Також, винахід забезпечує способи лікування ознак, таких як біль, злоякісних солідних пухлин або ожиріння шляхом уведення розкритої тут сполуки. Також, забезпечені фармацевтичні композиції, що містять щонайменше одну розкриту сполуку і фармацевтично прийнятний носій. Докладний опис винаходу Даний винахід спрямований, щонайменше частково, на модулятори або інгібітори MAGL і/або ABHD6. Наприклад, у справжньому документі забезпечені сполуки, що здатні інгібувати MAGL і/або ABHD6. Далі буде представлений більш докладний опис відмінних ознак і інших деталей даного винаходу. Перед подальшим описом тут зібрані деякі терміни, використовувані в описі, прикладах і прикладеній формулі винаходу. Ці визначення слід розуміти у якості іншого розкриття і у змісті, у якому ці визначення розуміються фахівцем у даній області. Якщо інше не оговорено, тоді усі технічні і наукові терміни, що використовуються тут, мають те ж саме 1 UA 109991 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 значення, яке звичайно розуміється середнім фахівцем у даній області, до якої відноситься даний винахід. Визначення "Лікування" включає будь-який ефект, наприклад, полегшення, зниження, модулювання або усунення, який призводить до поліпшення стану, захворювання, розладу і т.п. Термін "алкеніл", що використовується тут, відноситься до ненасиченого лінійного або розгалуженого вуглеводню, що має, щонайменше, один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Ілюстративні алкенільні групи включають, але без обмеження, лінійну або розгалужену групу з 2-6 або 3-4 атомів вуглецю, що називається тут як C2- 6алкеніл і C3-4алкеніл, відповідно. Ілюстративні алкенільні групи включають, але без обмеження, вініл, аліл, бутеніл, пентеніл і т.д. Термін "алкокси", що використовується тут, відноситься до лінійної або розгалуженої алкільної групи, приєднаної до кисню (алкіл-О-). Ілюстративні алкоксигрупи включають, але без обмеження, алкоксигрупи з 1-6 або 2-6 атомів вуглецю, що називаються тут як C1-6алкокси і C26алкокси, відповідно. Ілюстративні алкоксигрупи включають, але без обмеження, метокси, етокси, ізопропокси і т.д. Термін "алкоксиалкіл", що використовується тут, відноситься до лінійної або розгалуженої алкільної групи, приєднаної до кисню, приєднаного до другої лінійної або розгалуженої алкільної групи (алкіл-О-алкіл-). Ілюстративні алкоксиалкільні групи включають, але без обмеження, алкоксиалкільні групи, у яких кожна алкільна група незалежно містить 1-6 атомів вуглецю, що називаються тут як C1-6алкокси-C1-6алкіл. Ілюстративні алкоксиалкільні групи включають, але без обмеження, метоксиметил, 2-метоксиетил, 1-метоксиетил, 2-метоксипропіл, етоксиметил, 2ізопропоксиетил і т.п. Термін "алкиоксикарбоніл", що використовується тут, відноситься до лінійної або розгалуженої алкільної групи, приєднаної до кисню, приєднаного до карбонільної групи (алкіл-OC(O)-). Ілюстративні алкоксикарбонільні групи включають, але без обмеження, алкоксикарбонільні групи з 1-6 атомів вуглецю, що називаються тут як C1-6 алкоксикарбоніл. Ілюстративні алкоксикарбонільні групи включають, але без обмеження, метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл і т.д. Термін "алкенілокси", що використовується тут, відноситься до лінійної або розгалуженої алкенільної групи, приєднаної до кисню (алкеніл-О-). Ілюстративні алкенілоксигрупи включають, але без обмеження, групи з алкенільною групою з 3-6 атомів вуглецю, що називаються тут як C36алкенілокси. Ілюстративні "алкенілокси" групи включають, але без обмеження, алілокси, бутенілокси і т.д. Термін "алкінілокси", що використовується тут, відноситься до лінійної або розгалуженої алкінільної групи, приєднаної до кисню (алкініл-О). Ілюстративні алкінілоксигрупи включають, але без обмеження, групи з алкінільною групою з 3-6 атомів вуглецю, що називаються тут як C36алкінілокси. Ілюстративні алкінілоксигрупи включають, але без обмеження, пропінілокси, бутинілокси і т.д. Термін "алкіл", що використовується тут, відноситься до насиченого лінійного або розгалуженого вуглеводню. Ілюстративні алкільні групи включають, але без обмеження, лінійні або розгалужені вуглеводні з 1-6, 1-4 або 1-3 атомів вуглецю, що називаються тут як C1-6алкіл, C1-4алкіл і C1-3алкіл, відповідно. Ілюстративні алкільні групи включають, але без обмеження, метил, етил, пропіл, ізопропіл, 2-метил-1-бутил, 3-метил-2-бутил, 2-метил-1-пентил, 3-метил-1пентил, 4-метил-1-пентил, 2-метил-2-пентил, 3-метил-2-пентил, 4-метил-2-пентил, 2,2-диметил1-бутил, 3,3-диметил-1-бутил, 2-етил-1-бутил, бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, ізопентил, неопентил, гексил і т.д. Термін "алкілкарбоніл", що використовується тут, відноситься до лінійної або розгалуженої алкільної групи, приєднаної до карбонільної групи (алкіл-C(O)-). Ілюстративні алкілкарбонільні групи включають, але без обмеження, алкілкарбонільні групи з 1-6 атомів, що називаються тут як C1-6алкілкарбонільні групи. Ілюстративні алкілкарбонільні групи включають, але без обмеження, ацетил, пропаноїл, ізопропаноїл, бутаноїл і т.д. Термін "алкініл", що використовується тут, відноситься до ненасиченого лінійного або розгалуженого вуглеводню, що має, щонайменше, один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Ілюстративні алкінільні групи включають, але без обмеження, лінійні або розгалужені групи з 2-6 або 3-6 атомів вуглецю, що називаються тут як C2- 6алкініл і C3-6алкініл, відповідно. Ілюстративні алкінільні групи включають, але без обмеження, етиніл, пропініл, бутиніл, пентиніл, гексиніл, метилпропініл і т.д. Термін "арил", що використовується тут, відноситься до моно- або біциклічної карбоциклічної кільцевої системи з 3-14 атомами вуглецю, що містить одне або два ароматичні кільця, включаючи, але без обмеження, феніл, нафтил, тетрагідронафтил, інданіл, інденіл і т.п. 2 UA 109991 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Термін "карбоніл", що використовується тут, відноситься до радикала -C(O)-. Термін "ціано", що використовується тут, відноситься до радикала –CN. Термін "циклоалкокси", що використовується тут, відноситься до циклоалкільної групи, приєднаної до кисню (циклоалкіл-О-). Ілюстративні циклоалкоксигрупи включають, але без обмеження, циклоалкоксигрупи з 3-7 атомів вуглецю, що називаються тут як C3Ілюстративні циклоалкоксигрупи включають, але без обмеження, 7циклоалкоксигрупи. циклопропокси, циклобутокси, циклогексилокси, і т.п. Термін "циклоалкіл" або "карбоциклічна група", що використовується тут, відноситься до насиченої або частково ненасиченої вуглеводневої групи, що складається, наприклад, з 3-7, 3-6 або 4-6 атомів вуглецю, що має назву тут, наприклад, як C3-7циклоалкіл або C4-6циклоалкіл, відповідно. Ілюстративні циклоалкільні групи включають, але без обмеження, циклогексил, циклорентил, циклопентенил, циклобутил або циклопропіл. Термін "гало" або "галоген", що використовується тут, відноситься до F, Cl, Br або I. Термін "гетероарил" або "гетероароматична група", що використовується тут, відноситься до моноциклічної ароматичної 5-6-членної кільцевої системи, що містить один або більше гетероатомів, наприклад, від одного до трьох гетероатомів, таких як азот, кисень і сірка. Там, де можливо, зазначене гетероарильне кільце може бути з'єднане із сусіднім радикалом через вуглець або азот. Приклади гетероарильних кілець включають, але без обмеження, фуран, тіофен, пиррол, тіазол, оксазол, оксадіазол, ізотіазол, ізоксазол, імідазол, індазол, піразол, хінолін, триазол, піридин або піримідин і т.п. Термін "гетероцикліл" або "гетероциклічна група" є визнаними в даній області і відносяться до насичених або частково ненасичених 4-7-членним кільцевим структурам або 8-10-членним біциклічним або спіроциклічним кільцевим структурам, при цьому кільцеві структури включають від одного до трьох гетероатомів, таких як азот, кисень і сірка. Там, де це можливо, гетероциклільні кільця можуть бути з'єднані із сусіднім радикалом через вуглець або азот. Гетероцикл може бути конденсований з одним або декількома арильними, або частково ненасиченими або насиченими кільцями. Приклади гетероциклільних груп включають, але без обмеження, азетидин, бензодіоксол, 2,8-діазаспіро[4.5]декан-1-он, 3,4-дигідро-2Hбензо[b][1,4]оксазиндигідробензофуран, дигідрофуран, дигідроізобензофуран, 6,7-дигідро-5Hпіроло[3,4-b]піридин, індолін, морфолін, октагідропіроло[1,2-a]піразин, 8-окса-2азаспіро[4.5]декан, оксетан, 2,3-дигідробензофуран, піперазин, піперидин, піролідин, тетрагідрофуран, тетрагідропіран, тіоморфолін, і т.п. Термін "гетероциклілокси", що використовується тут, відноситься до гетероциклільної групи, приєднаної до кисню (гетероцикліл-О-). Термін "гетероарилокси", що використовується тут, відноситься до гетероарильної групи, приєднаної до кисню (гетероарил- О-). Термін "гідрокси" і "гідроксил", що використовуються тут, відносяться до радикала -ОН. Термін "оксо", що використовується тут, відноситься до радикала =О. "Фармацевтично або фармакологічно прийнятні" включають молекулярні структурні елементи і композиції, які не викликають шкідливі, алергійні або інші несприятливі реакції при введенні при необхідності тварині або людині. Препарати для введення людині повинні відповідати стандартам стерильності, пірогенності, загальній безпеці і чистоті, як вимагається біологічними стандартами Керування FDA. Термін "фармацевтично прийнятний носій" або "фармацевтично прийнятна допоміжна речовина", що використовується тут, відноситься до будь-якого або до всіх розчинників, дисперсійного середовища, покриття, ізотонічним і сповільнюваним абсорбцію засобам, і тому подібному, які сумісні з фармацевтичним уведенням. Використання таких середовищ і агентів для фармацевтично активних речовин добре відомі в даній області. Композиції можуть також містити інші активні сполуки, що забезпечують доповнюючі, додаткові або посилюючі терапевтичні функції. Термін "фармацевтична композиція", що використовується тут", відноситься до композиції, що містить, щонайменше, одну сполуку, описану тут, формульовану разом з одним або більше іншими фармацевтично прийнятними носіями. "Індивідуум", "пацієнт" або "суб'єкт" дані терміни використовуються взаємозамінювано і включають будь-яку тварину, у тому числі ссавця, переважно мишей, пацюків, інших гризунів, кроликів, собак, кішок, морських свинок, овець, коней або приматів, і переважно людину. Розкриті сполуки можна вводити ссавцеві, такому як людина, але також можна вводити іншим ссавцям, таким як тварина, що має потребу у ветеринарному лікуванні, наприклад, свійським тваринам (наприклад, собакам, кішкам і т.п.), фермерським тваринам (наприклад, коровам, вівцям, свиням, коням і т.п.) і лабораторним тваринам (наприклад, пацюкам, мишам, морським 3 UA 109991 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 свинкам і т.п.). "Модулювання" включає антагонізм (наприклад, інгібування), агонізм, частковий антагонізм і/або частковий агонізм. У даному описі термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки за винаходом, що буде викликати біологічну або медичну реакцію тканини, системи або тварину (наприклад, ссавця або людини), яку намагається одержати дослідник, ветеринар, терапевт або інший клініцист. Сполуки за винаходом вводять у терапевтично ефективних кількостях для лікування захворювання. В альтернативному випадку, терапевтично ефективна кількість сполуки являє собою кількість, необхідну для досягнення бажаного терапевтичного і/або профілактичного ефекту. Термін "фармацевтично прийнятна сіль(і)», що використовується тут, відноситься до солей кислотних або основних груп, які можуть бути присутніми у сполуках, що використовуються у композиціях. Сполуки, що включені в дані композиції, які є основними по природі, здатні до утворення широкого ряду солей з різними неорганічними і органічними кислотами. Кислоти, які можуть бути використані для готування фармацевтично прийнятних кислотно-аддитивних солей таких основних сполук, є такими кислотами, які утворюють нетоксичні кислотно-аддитивні солі, тобто солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, що включають, але без обмеження, малат, оксалат, хлорид, бромід, йодид, нітрат, сульфат, бісульфат, фосфат, кислий фосфат, ізонікотинат, ацетат, лактат, саліцилат, цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, бітартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизінат, фумарат, глюконат, глюкаронат, сахарат, форміат, бензоат, глутамат, метансульфонат, етансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат і памоат (тобто 1,1'-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)). Сполуки, що включені в дані композиції, які є кислими по природі, здатні до утворення основних солей з різними фармакологічно прийнятними катіонами. Приклади таких солей включають солі лужних або лужноземельних металів, зокрема солі кальцію, магнію, натрію, літію, цинку, калію і заліза. Сполуки, що включені в дані композиції, які включають основні або кислотні групи, можуть також утворювати фармацевтично прийнятні солі з різними амінокислотами. Сполуки за винаходом можуть містити кислотні і основні групи; наприклад, одну аміно- і одну групу карбонової кислоти. У такому випадку сполука може існувати у вигляді солі приєднання кислоти, цвітер-іона або основної солі. Сполуки за винаходом можуть містити один або декілька хіральних центрів і, таким чином, існують у якості стереоізомерів. Термін "стереоізомери", що використовується тут, містить у собі всі енантіомери або діастереомери. Дані сполуки можуть бути позначені символами «(+)», «(-)», "R" або "S", що залежать від конфігурації замісників навколо стереогенного атома вуглецю, але фахівець у даній області зрозуміє, що структура може позначати хіральный центр непрямим чином. Даний винахід охоплює різні стереоізомери даних сполук і їх суміші. Суміші енантіомеров або діастереомерів можуть бути позначені «(±)» по номенклатурі, але фахівець у даній області зрозуміє, що структура може позначати хіральный центр непрямим чином. Сполуки за даним винаходом можуть містити одну або більше подвійних зв'язків і, таким чином, існують у вигляді геометричних ізомерів, що утворюються в результаті перегрупування замісників навколо вуглець-вуглецевого подвійного зв'язку, або перегрупування замісників навколо циклоалкільного або гетероциклічного кільця. Символ позначає зв'язок, який може бути простим, подвійним або потрійним зв'язком, що описано в справжньому документі. Замісники навколо вуглець-вуглецевого подвійного зв'язку позначені, як такі що перебувають в "Z" або "Е" конфігурації, де терміни "Z" або "Е" використані у відповідності зі стандартами IUPAC. Якщо не зазначено, то структури із зображенням подвійних зв'язків охоплюють як "Е", так і "Z" ізомери. Замісники навколо вуглець-вуглецевого подвійного зв'язку в альтернативному випадку можуть згадуватися як "цис" або "транс", де "цис" являє собою замісники по ту саму сторону від подвійного зв'язку, а "транс" являє собою замісники по обидві сторони від подвійного зв'язку. Індивідуальні енантіомери і діастереомери розглянутих сполук можуть бути приготовлені синтетично з комерційно доступних вихідних матеріалів, які містять асиметричні або стереогенні центри, або шляхом готування рацемічних сумішей з наступним поділом методами, добре відомими фахівцеві в даній області. Ці методи поділу проілюстровані шляхом (1) приєднання суміші енантіомерів до хірального допоміжного агенту, поділу отриманої суміші діастереомерів шляхом перекристалізації або хроматографії і звільнення оптично чистого продукту від допоміжної речовини, (2) утворення солей із застосуванням оптично активного поділяючого агента, (3) прямого поділу суміші оптичних енантіомерів на хіральних хроматографічних колонках або (4) кінетичного поділу з використанням стереоселективних хімічних або ферментних реагентів. Рацемічні суміші можуть бути також розділені на їхні складові енантіомери добре відомими методами, такими як хірально-фазова рідинна хроматографія або 4 UA 109991 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 кристалізація сполуки в хіральном розчиннику. Стереоселективный синтез, хімічна або ферментативна реакція, у якій один реагент утворює нерівну суміш стереоізомерів під час створення нового стереоцентра або під час трансформації вже існуючого, добре відомий у даній області. Стереоселективный синтез охоплюють як енантіо-, так і діастереоселективні трансформації, і може включати використання хіральних допоміжних речовин. Наприклад, див. Carreira and Kvaerno, Classics in Stereoselective Synthesis, Wiley-VCH: Weinheim, 2009. Сполуки, що розкриті в справжньому документі, можуть існувати в сольватованих, а також несольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол і таке інше, і мається на увазі, що винахід охоплює як сольватовані, так і несольватовані форми. В одному варіанті здійснення сполука є аморфною. В одному варіанті здійснення сполука являє собою одиничний поліморф. В іншому варіанті здійснення сполука являє собою суміш поліморфів. В іншому варіанті здійснення сполука перебуває в кристалічній формі. Винахід також охоплює мічені ізотопами сполуки, розкриті тут, які ідентичні сполукам, описаним у справжньому документі, за винятком того, що один або кілька атомів замінені атомом, що мають атомну масу або масове число, відмінне від атомної маси або масового числа, що звичайно зустрічається в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені в сполуки за даним винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, 2 3 13 14 15 18 17 31 32 35 18 36 фтору і хлору, такі як H, H, C, C, N, O, O, P, P, S, F і Cl, відповідно. Наприклад, сполука за винаходом може містити один або кілька атомів Н, заміщених дейтерієм. 3 14 Деякі мічені ізотопами розкриті тут сполуки (наприклад, сполуки, мічені H і C), використовують в аналізах розподілу сполуки і/або субстрату в тканинах. Ізотопи, тритований 3 14 (тобто, H) і вуглець-14 (тобто, C), особливо переважні через їхню легкість отримання і 2 виявлення. Крім того, заміщення більш важкими ізотопами, такими як дейтерій (тобто, H), може надати певні терапевтичні переваги, що випливають із більш високої метаболічної стабільності (наприклад, збільшений in vivo період напіввиведення або знижені вимоги до дозування) і, отже, може виявитися кращим у деяких обставинах. Мічені ізотопами сполуки за даним винаходом звичайно можна одержати згідно з методиками, аналогічними методиками, розкритими в прикладах за даним описом, шляхом заміни неміченого ізотопом реагенту на мічений ізотопом реагент. Термін "проліки" відноситься до сполук, які перетворюються in vivo з одержанням розкритої сполуки або фармацевтично прийнятної солі, гідрату або сольвату сполуки. Перетворення може відбуватися за допомогою різних механізмів (такого як окисний і/або відновлюваний метаболізм у присутності естерази, амідази, фосфатази) у різних локалізаціях (наприклад, у просвіті кишечнику або при транзиті по кишечникові, крові або печінці). Проліки добре відомі в даній області (наприклад, див. Rautio, Kumpulainen, et al, Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 255). Наприклад, коли сполука за винаходом або фармацевтично прийнятна сіль, гідрат або сольват сполуки містить функціональну групу карбонової кислоти, проліки можуть включати складний ефір, утворений шляхом заміщення атома водню цієї кислотної групи такою групою, як (C 18)алкіл, (C2-12)алкілкарбонілоксиметил, 1-(алкілкарбонілокси)етил, що містить від 4 до 9 атомів вуглецю, 1-метил-1-(алкілкарбонілокси)-етил, що містить від 5 до 10 атомів вуглецю, алкоксикарбонілоксиметил, що містить від 3 до 6 атомів вуглецю, 1-(алкоксикарбонілокси)етил, що містить від 4 до 7 атомів вуглецю, 1-метил-1-(алкоксикарбонілокси)етил, що містить від 5 до 8 атомів вуглецю, N-(алкоксикарбоніл)амінометил, що містить від 3 до 9 атомів вуглецю, 1-(N-(алкоксикарбоніл)аміно)етил, що містить від 4 до 10 атомів вуглецю, 3-фталидиніл, 4кротонолактоніл, гамма-бутиролактон-4-іл, ди-N, N-(C1-2)алкіламіно(C2-3)алкіл (такий як βдиметиламіноетил), карбамоїл-(C1-2)алкіл, N, N-ди(C1-2)алкілкарбамоїл-(C1-2)алкіл і піперидино-, піролідино- або морфоліно(C2-3)алкіл. Аналогічно, коли сполука за даним винаходом включає спиртову функціональну групу, проліки можуть бути утворені шляхом заміщення атома водню спиртової групи такою групою, як (C1-6)алкілкарбонілоксиметил, 1-((C1-6)алкілкарбонілокси)етил, 1-метил-1-((C1)алкілкарбонілокси)етил (C1-6)алкокосикарбонілоксиметил, N-(C1-6)алкоксикарбоніламінометил, 6 сукциноїл, (C1-6)алкілкарбоніл, α-аміно(C1-4)алкілкарбоніл, арилалкілкарбоніл і αаміноалкілкарбоніл або α-аміноалкілкарбоніл-α-аміноалкілкарбоніл, де кожна αаміноалкілкарбонільна група незалежно обрана із природних L-амінокислот, P(O)(OH)2, -P(O)(O(C1-6)алкіл)2 або глікозила (радикала, що утворюється в результаті видалення гідроксильної групи напівацетальної форми вуглеводу). I. Карбаматні сполуки У деяких варіантах здійснення даний винахід забезпечує сполуки, такі як сполуки, що представлені формулою I: 5 UA 109991 C2 O R1 N CX3 O T R2 (I) у якій Х незалежно обраний для кожного його положення з H, F, Cl або Br; при цьому, щонайменше, три положення Х являють собою F; V 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Rv O Т являє собою CX3 або ; a V являє собою O або NR ; V R являє собою групу, що складається з водню, C1-C6алкілу, C2-C6алкенілу, C3-6циклоалкілу, a v фенілу, гетероарилу і гетероциклілу, або коли R і R з'являються разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членне гетероциклічне кільце, яке може містити додатковий гетероатом, що обраний з O, S або N; при цьому C 1-C6алкіл, C2-C6алкеніл, феніл, гетероциклічне кільце і гетероцикліл є необов'язково заміщеними одним, двома або трьома фрагментами, незалежно обраними із групи, що складається з галогену, гідроксилу, C 1-C6алкілу, ціано, фенілу; і у якій а) 1 1 6 R являє собою –L -R ; 2 R являє собою H або C1-C6алкіл; 1 L являє собою C1-C6алкілен або сполуку; 6 R обраний із групи, що складається з фенілу, нафтилу, моно- або біциклічного гетероарилу і моно- або біциклічного гетероцикла, при цьому гетероцикл або гетероарил містить 1, 2 або 3 6 гетероатома, незалежно обраних з O, S або N; і R є незалежно заміщеним одним, двома, трьома або чотирма фрагментами, незалежно обраними із групи, що складається з: галогену, фенілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома фрагментами, незалежно c обраними з R ), фенілокси (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома фрагментами, c незалежно обраними з R ), анілінілу (необов'язково заміщеного по вуглецю одним, двома або c трьома фрагментами, незалежно обраними з R ), гідроксилу, ціано, C1-6алкілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами, ціано або гідроксилом), C1-6алкокси (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами, ціано або гідроксилом), a b a b a b a a a b R R N-, R R N-SO2-, R R N-C(O)-, C1-6алкіл-C(O)NR -, R -S(O)w-, R -S(O)w-NR - (де w дорівнює 0, 1 або 2), гетероарилу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома фрагментами, c незалежно обраними з R ), або гетероарилокси; або b) R1 і R2, узяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють фрагмент, обраний з: 4-7-членного гетероциклічного кільця А; або 4-7-членного гетероциклічного кільця В, що містить додатковий азот; при цьому один вуглець кільця А містить замісник, представлений: R3 R3 R 4 L2 5 R or R 5 ; 2 a L являє собою C1-C6алкілен або C1-C6алкілен-NR -; 3 5 R і R , кожний, незалежно обрані з фенілу, нафтилу, моно- або біциклічного гетероарилу, і моно- або біциклічного гетероцикла, при цьому гетероцикл або гетероарил містить 1, 2 або 3 3 5 гетероатома, незалежно обраних з O, S або N; і де R і R можуть бути незалежно і необов'язково заміщеними одним, двома або трьома фрагментами, кожний з яких незалежно g обраний з R ; 4 R обраний із групи, що складається з Н, галогену, гідроксилу, ціано або C 1-C5алкокси; А є незалежно заміщеним по іншому вуглецю одним, двома, трьома або чотирма d замісниками, кожний з яких незалежно обраний з R ; додатковий азот кільця В містить замісник, представлений: R7 L3 3 L обраний із групи, що складається зі зв'язку, C1-C6алкілена, -C(O)-, C1-C6алкілен-C(O)-, a C(O)-C1-C6алкілен-, NR -C(O)-C1-C6алкілен-, C1-C6алкілен-O-C(O)-, -S(O)w- і C1-C6алкілен-S(O)w-, 6 UA 109991 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 де w дорівнює 0, 1 або 2, і де C1-C6алкілен є необов'язково заміщеним одним або двома 7 замісниками, обраними із групи, що складається з: галогену, гідроксилу, ціано і додаткового R , 3 7 при цьому, коли L являє собою -S(O)w-, тоді R не є H; 7 R обраний із групи, що складається з: Н, фенілу, нафтилу, моно- або біциклічного гетероарилу, і моно- або біциклічного гетероциклілу, при цьому гетероарил або гетероцикліл 7 містить 1, 2 або 3 гетероатома, незалежно обраних з O, S або N; при цьому R є необов'язково заміщеним одним, двома, трьома або чотирма фрагментами, кожний з яких незалежно обраний h зR ; В є необов'язково заміщеним по одному або більше атомам вуглецю одним, двома, трьома d або чотирма фрагментами, кожний з яких незалежно обраний з R ; a b R і R можуть бути незалежно обрані для кожного положення із групи, що складається з водню і C1-3алкілу; при цьому C1-3алкіл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, обраними з галогену, ціано, оксо, гідроксилу, гетероцикла і фенілу; a b або R і R , при їх появі разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членне гетероциклічне кільце або 9-10-членний біциклічний гетероцикл або спіроциклічне кільце, яке може містити додатковий гетероатом, що обраний з O, S або N; при цьому 4-6-членне гетероциклічне кільце або 9-10-членний біциклічний гетероцикл або спіроцикл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, обраними із групи, що складається з галогену, ціано, оксо, C1-6алкілу, --S(O)w-C1-6алкілу (де w дорівнює 0, 1 або 2), гідроксилу, -NH2, NH-C1-6алкілу, -C(O)-C1-6алкілу і NH-C(O)-C1-6алкілу; c R обраний із групи, що складається з галогену, ціано, гідроксилу, нітро, C 1-6алкілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами, ціано або гідроксилом), C 26алкенілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами), C 2-6алкінілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами), C 3-6циклоалкілу, C1-6алкокси a b a b a b (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами), R R N-, R R N-SO2-, R R Na a a a b a C(O)-, R -C(O)-NR -, R -C(O)-, R -S(O)w-NR - (де w дорівнює 0, 1 або 2) або R -S(O)w- (де w дорівнює 0, 1 або 2). d R обраний із групи, що складається з: C1-6алкілу (необов'язково заміщеного одним, двома a b або трьома галогенами, або гідроксилом) або R R N-C(O)-; g R обраний із групи, що складається з: галогена, фенілу, фенілокси, анілінілу, гідроксилу, ціано, C1-6алкілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами, ціано або гідроксилом), C3-6циклоалкілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами, ціано або гідроксилом), C2-6алкенілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами, ціано або гідроксилом), C2-6алкінілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами, ціано або гідроксилом) C1-6алкокси (необов'язково заміщеного одним, a a a b a b a двома або трьома галогенами, ціано або гідроксилом), R -C(O)NR -, R R N-, R R N-SO2-, R a b a b S(O)w- (де w дорівнює 0, 1 або 2), R -SO2-NR -, R R N-C(O)-, гетероцикла (необов'язково c заміщеного одним, двома або трьома фрагментами, кожний з яких незалежно обраний з R , і 3 5 з'єднаний з R або R через вуглець або гетероатом), або гетероарилу (необов'язково c заміщеного одним, двома або трьома фрагментами, кожний з яких незалежно обраний з R і 3 5 g з'єднаний з R або R через вуглець або гетероатом), або дві сусідні групи R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть бути об'єднані з утворенням 5- або 6- членного гетероциклічного або гетероарильного кільця, необов'язково заміщеного 0, 1 або 2 галогенами, обраними з F або Cl, і яке може містити один або два додаткові гетероатома, обраних з O, S або N; h R обраний із групи, що складається з: галогену, фенілу (необов'язково заміщеного одним, c двома або трьома фрагментами, кожний з яких незалежно обраний з R ), фенілокси (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома фрагментами, кожний з яких незалежно c обраний з R ), гідроксилу, ціано, C1-6алкілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами, ціано або гідроксилом), C2-6алкенілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами, ціано або гідроксилом), C2-6алкінілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами, ціано або гідроксилом), C 1-6алкокси (необов'язково заміщеного a b a a a b одним, двома або трьома галогенами, ціано або гідроксилом), R R N-, R -C(O)NR -, R R N-SO2-, a b a a b R R N-C(O)-, R -S(O)w- (де w дорівнює 0, 1 або 2), R -SO2-NR -, гетероарилу (необов'язково c заміщеного одним, двома або трьома фрагментами, кожний з яких незалежно обраний з R і 7 з'єднаний з R через вуглець або гетероатом), гетероцикла (необов'язково заміщеного одним, c 7 двома або трьома фрагментами, кожний з яких незалежно обраний з R і з'єднаний з R через вуглець або гетероатом) або гетероарилокси (необов'язково заміщеного одним, двома або c h трьома фрагментами, кожний з яких незалежно обраний з R ), або дві сусідні групи R разом з атомами вуглецю, до яких вони приєднані, можуть бути об'єднані з утворенням 5- або 6 7 UA 109991 C2 5 10 15 членного гетероциклічного або гетероарильного кільця, необов'язково заміщеного 0, 1 або 2 галогенами, обраними з F або Cl, і яке може містити один або два додаткові гетероатома, обраних з O, S або N; і їх фармацевтичні прийнятні солі або стереоізомери. V У деяких варіантах здійснення Т являє собою CX 3, і/або R обраний із групи, що складається з метилу, етилу, ізопропілу, трет-бутила, бензила і фенілу. Наприклад, у справжньому документі розглядаються сполуки, що представлені формулою I, у якій щонайменше одне, два або три положення Х являють собою галоген, наприклад, у якій щонайменше два положення Х являють собою галоген, або три положення Х являють собою галоген, наприклад, де Х щонайменше для одного, двох або трьох, або щонайменше одного положення являє собою фтор. Наприклад, у деяких варіантах здійснення формула I може бути представлена: O CF3 1 R N O CF 3 R2 1 2 1 2 у якій R і R описані вище; наприклад, у якій R і R , узяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне гетероциклічне кільце, наприклад, кільце В, описане вище, що містить додатковий азот, який може бути заміщеним, як описано тут. В іншому варіанті здійснення в справжньому документі забезпечена сполука, представлена: O CF3 R6 L1 N O CF3 R2 , у якій: R являє собою H або C1-C3алкіл; 1 L являє собою –CH2- або –CH2-CH2-; і 6 R обраний із групи, що складається з фенілу, нафтилу, інданіла, бензодіоксола, бензоксазола, бензоізоксазола, бензімідазола, бензотриазола, оксадіазола, індазола, ізооксазола, хіноліну, ізохіноліна, піридину, піразина, піримідина, тієнила, тіазола, бензотіопена, 6 індолу, бензотіадіазола, піразола або 3,4-дигідро-2Н-бензо[b][1,4]оксазина, при цьому R може бути необов'язково заміщеним одним, двома, трьома або чотирма фрагментами, кожний з яких незалежно обраний із групи, що складається з галогену, фенілу (необов'язково заміщеного галогеном, ціано, метилом або CF3), фенілокси, гідроксилу, ціано, C1-6алкілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами, або гідроксилом), C 1-6алкокси (необов'язково a b a b a заміщеного одним, двома або трьома галогенами, або гідроксилом), R R N-, R R N-SO2-, R a b a b S(O)w- (де w дорівнює 0, 1 або 2), R -S(O)w-NR - (де w дорівнює 0, 1 або 2), R R N-C(O)-, C1a 6алкіл-C(O)NR -, гетероарилу (необов'язково заміщеного C 1-6алкілом), або гетероарилокси. 6 Наприклад, R може являти собою, наприклад, феніл, необов'язково заміщений галогеном, ціано, гідроксил, метокси, піридин (необов'язково заміщений метилом), феніл або фенілокси. 6 Наприклад, R може бути представлено одним з: 2 20 25 30 35 O O , , або , 2 1 і/або R являє собою метил або етил. У деяких варіантах здійснення L може являти собою – CH2-. 6 У деяких варіантах здійснення R обраний із групи, що складається з: O , , , O , , N N 40 або описано вище. 6 , кожний фрагмент R необов'язково заміщений на вільний вуглець, як 8 UA 109991 C2 1 2 В інших варіантах здійснення R і R , узяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 4-7 членне гетероциклічне кільце А, у якому один вуглець кільця А має замісник, представлений: R3 R4 R5 5 3 4 5 , де R , R , R є такими, як описано вище. Наприклад, розглянуті сполуки можуть бути представлені: (IIa) або (IIb) 3 5 наприклад, де R і R описані вище, або, наприклад, кожний незалежно обраний із групи, що складається з: O , O , , N 10 15 20 ,N , , , , , , , (кожний фрагмент необов'язково заміщений по вільному вуглецю, як описано вище); і p дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; d R обраний із групи, що складається з: Н, C1-6алкілу (необов'язково заміщеного одним, a b двома або трьома галогенами, або гідроксилом) або R R N-C(O)-. 4 У деяких варіантах здійснення R формули I або IIa може бути обраний із групи, що 1 2 складається з Н, гідроксилу і метокси. У додаткових або інших варіантах здійснення R і R , узяті разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне гетероциклічне кільце В, що містить додатковий азот (при цьому кільце В може бути заміщеним по вуглецю і/або азоту, як описано тут). Крім того, у справжньому документі розглядається сполука, представлена формулою: (III) 25 у якій p дорівнює 0, 1 або 2; Т обраний із групи, що складається з –C(O)- O-метила, –C(O)- O-етила, –C(O)-O-ізо-пропіла, -C(O)-O-трет-бутила, –C(O)-O-бензила і –C(O)-O-феніла, і CX3, де X для кожного положення являє собою H або галоген (наприклад, F); 9 UA 109991 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 3 L забезпечений вище, наприклад, де L являє собою –CH(феніл)-,–CH(гетероарил)- або – 3 CH(гетероцикл)-, або, наприклад, L обраний із групи, що складається зі зв'язку, C1-C3алкілена (або, наприклад, C1-C2алкілена або–CH2-), -C(O)-, -CH-C(O)-NH, -S(O)w- (наприклад, -S(O)2-) і C1C6алкілен-S(O)w- (наприклад, C1-C2алкілен-S(O)w-), де w дорівнює 0, 1 або 2, і при цьому C1C3алкілен (або, наприклад, -CH2-), наприклад, є необов'язково заміщеним замісніком, обраним із групи, що складається з: фенілу, біфенілу, фенілоксифенілу (кожний необов'язково заміщений галогеном), C1-6алкілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами, або гідроксилом), моно- і біциклічного гетероарилу, що містить 1, 2 або 3 гетероатомів, незалежно d обраних з O, S або N); R представлений вище, і 7 R обраний із групи, що складається з фенілу, біфенілу, фенілоксифенілу, моно- або біциклічного гетероарилу, або моно- або біциклічного гетероциклічного кільця, при цьому гетероарил або гетероциклічне кільце містить 1, 2 або 3 гетероатома, незалежно обраних з O, S 7 або N; де R є необов'язково заміщеним одним, двома, трьома або чотирма замісниками, обраними із групи, що складається з галогену, ціано, фенілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома замісниками, обраними із групи, що складається з: галогену, метилу, етилу, пропілу, трет-бутила, ціано або CF3), фенілокси, гідроксилу, ціано, C1-6алкілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами, або гідроксилом), C1-6алкокси (необов'язково a b a b a b заміщеного одним, двома або трьома галогенами), R R N-, R R N-SO2-, R -S(O)w-NR - (де w a b a дорівнює 0, 1 або 2), R R N-C(O)-, C1-6алкіл-C(O)NR -, гетероарилу (необов'язково заміщеного одним або двома замісниками, кожний з яких обраний з C1-6алкілу або галогену), або гетероарилокси (необов'язково заміщеного одним або двома замісниками, кожний з яких обраний з C1-6алкілу або галогену), і їх фармацевтично прийнятних солей і стереоізомерів. 3 10 У деяких варіантах здійснення L може являти собою –CH-R (наприклад, формули I або III), 10 де R обраний із групи, що складається з фенілу, нафтилу, інданіла, бензодіоксола, бензоксазола, бензоізоксазола, бензімідазола, бензотриазола, оксадіазола, індазола, ізооксазола, хіноліна, ізохіноліна, піридина, піразина, піримідина, тієнила, тіазола, бензотіопена, 10 індолу, бензотіадіазола, піразола або 3,4-дигідро-2H-бензо[b][1,4]оксазина, де R може бути необов'язково заміщеним одним, двома або трьома фрагментами, кожним, незалежно обраним із групи, що складається з галогену, фенілу (необов'язково заміщеного галогеном, ціано, метилом, метокси або CF3), фенілокси (необов'язково заміщеного галогеном, ціано, метилом або CF3), гідроксилу, ціано, C1-6алкілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами, або гідроксилом), C1-6алкокси (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома a b a b a b галогенами, ціано або гідроксилом), R R N-, R R N-SO2-, R -S(O)w-NR - (де w дорівнює 0, 1 або a b a 2), R R N-C(O)-, C1-6алкіл-C(O)NR -, гетероарилу (необов'язково заміщеного C1-6алкілом), або 3 гетероарилокси. В інших варіантах здійснення L обраний із групи, що складається зі зв'язку, – CH2-, -S(O)2- або –C(O)-. 7 10 Наприклад, у деяких варіантах здійснення R і/або R формули I або III можуть бути обрані із групи, що складається з O , , O , N , , , N 40 , , , , , , де кожний фрагмент вище може бути необов'язково заміщеним по вільному вуглецю одним, двома, трьома або h чотирма замісниками, незалежно обраними з R , описаним вище. 7 10 3 5 В інших варіантах здійснення R і/або R формули I або III (або R і/або R формули II) можуть бути обрані із групи, що складається з: , 45 , у якій 10 , і ; UA 109991 C2 e 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R обраний із групи, що складається з Н, фенілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома замісниками, кожний з яких незалежно обраний з галогену, C 1-6алкілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами), і C 1-6алкокси (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами)), і C1-6алкілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами); i j R і R можуть бути незалежно обрані із групи, що складається з: H, CH 3, C2-6алкілу c (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома фрагментами, незалежно обраними з R ), фенілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома фрагментами, незалежно c обраними з R ), і C3-6циклоалкілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома c c фрагментами, незалежно обраними з R ), де R описаний вище. Слід розуміти, що кожний фрагмент вище може також бути необов'язково заміщеним по вільному вуглецю, у випадку h присутності, одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно обраними з R , описаного вище. 7 У деяких варіантах здійснення R може бути обраний із групи, що складається з фенілу, нафтилу, інданіла, індазола, ізооксазола, хіноліну, ізохіноліна, піридину, піразина, піримідина, тієнила, тіазола, бензотіопена, індолу, бензотіадіазола, піразола або 3,4-дигідро-2H7 бензо[b][1,4]оксазина, і R може бути необов'язково заміщеним одним, двома, трьома або чотирма замісниками, обраними із групи, що складається з галогену, фенілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома замісниками, обраними із групи, що складається з галогену, метилу, етилу, пропіла, трет-бутила, ціано або CF3), фенілокси, гідроксилу, ціано, C16алкілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами, або гідроксилом), C 1a b a b a b a b 6алкокси, R R N-, R R N-SO2-, R -S(O)w-NR - (де w дорівнює 0, 1 або 2), R R N-C(O)-, C1-6алкілa C(O)NR -, гетероцикла (необов'язково заміщеного C1-6алкілом), гетероарилу (необов'язково заміщеного C1-6алкілом), або гетероарилокси. До того ж, у справжньому документі розглядається сполука, що представлена формулою: у якій: p дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; d R незалежно обраний для кожного положення із групи, що складається з: Н, C 1-6алкілу a b (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами) і R R N-C(O)-; 3 L обраний із групи, що складається зі зв'язку, C1-C6алкілена, -C(O)-, C1-C6алкілен-C(O)-, C1a C6алкілен-O-C(O)-, NR -С(O)- C1-C6алкілен-, -S(O)w- і C1-C6алкілен-S(O)w-, де w дорівнює 0, 1 або 2, і де C1-C6алкілен є необов'язково заміщеним одним або двома замісниками, обраними із 7 групи, що складається з: галогену, гідроксилу, ціано і додаткового R ; 7 R обраний із групи, що складається з: Н, фенілу, нафтилу, моно- або біциклічного гетероарилу, або моно- або біциклічного гетероцикла, при цьому гетероарил або гетероцикл 7 містить 1, 2 або 3 гетероатома, незалежно обраних з O, S або N; при цьому R є необов'язково заміщеним одним, двома, трьома або чотирма фрагментами, незалежно обраними із групи, що складається з галогену, фенілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома c фрагментами, кожний з яких незалежно обраний з R ), фенілокси (необов'язково заміщеного c одним, двома або трьома фрагментами, кожний з яких незалежно обраний з R ), гідроксилу, ціано, C1-6алкілу (не обов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами, ціано або гідроксилом), C2-6алкенілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами, ціано або гідроксилом), C1-6алкокси (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома a b a a a b a b a галогенами, ціано або гідроксилом), R R N-, R -C(O)NR -, R R N-SO2-, R R N-C(O)-, R -S(O)wa b (де w дорівнює 0, 1 або 2), R -S(O)w-NR - (де w дорівнює 0, 1 або 2), гетероарилу (необов'язково c заміщеного одним, двома або трьома фрагментами, кожний з яких незалежно обраний з R ) або гетероарилокси (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома фрагментами, кожний з c яких незалежно обраний з R ); a b R і R можуть бути незалежно обрані для кожного положення із групи, що складається з водню і C1-3алкілу; при цьому C1-3алкіл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, обраними з галогену, ціано, оксо, гідроксилу, гетероцикла і фенілу; a b або R і R , при їх появі разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членне гетероциклічне кільце або 9-10-членний біциклічний гетероцикл або спіроциклічне кільце, яке може містити додатковий гетероатом, що обраний з O, S або N; при цьому 4-6-членне гетероциклічне кільце або 9-10-членний біциклічний гетероцикл або спіроцикл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, обраними із групи, що складається з 11 UA 109991 C2 5 галогену, ціано, оксо, C1-6алкілу, -S(O)w-C1-6алкілу (де w дорівнює 0, 1 або 2), гідроксилу, -NH2 і NH-C(O)-C1-6алкілу; c R обраний із групи, що складається з галогену, ціано, гідроксилу, нітро, C 1-6алкілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами, ціано, або гідроксилом), C 26алкенілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами), C 3-6циклоалкілу, C1a b a b 6алкокси (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами), R R N-, R R N-SO2-, a b a a a a b a R R N-C(O)-, R -C(O)-, R -C(O)-NR -; R -S(O)w-NR - (де w дорівнює 0, 1 або 2) або R -S(O)w- (де w дорівнює 0, 1 або 2). В одному варіанті здійснення сполука, що забезпечена тут, може бути представлена: (IV) (V) (VI) (VII) 10 15 20 25 30 35 де p дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4; d R незалежно обраний для кожного положення із групи, що складається з: H, C 1-6алкілу a b (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами) і -C(O)-, де R і R можуть бути незалежно обрані для кожного положення із групи, що складається з водню і C 1-3алкілу; при цьому C1-3алкіл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, a b обраними з галогену, ціано, оксо, гідроксилу, гетероцикла і фенілу; або R і R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членне гетероциклічне кільце або 9-10-членне біциклічне гетероциклічне кільце, або спіроцикл, який може містити додатковий гетероатом, що обраний з O, S або N; при цьому 4-6-членне гетероциклічне кільце або 9-10-членне біциклічне гетероциклічне кільце, або спіроцикл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, обраними із групи, що складається з галогену, ціано, оксо, C 1-6алкілу, гідроксилу, NH2, -S(O)w-С1-6алкілу (де w дорівнює 0, 1 або 2), C1-6алкіл-C(O)-, і NH-C(O)-C1-6алкілу; f a b a b R незалежно обраний для кожного положення з H, R R N-, R R N-C(O)-, фенілокси, фенілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами, або метилом); піридиніла (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами, або метилом), галогену, C 16алкілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами) і C 1-6алкокси a b (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами), при цьому R і R можуть бути незалежно обрані для кожного положення із групи, що складається з водню і C 1-3алкілу; при цьому C1-3алкіл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, a b обраними з галогену, ціано, оксо, гідроксилу, гетероцикла і фенілу; або R і R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членне гетероциклічне кільце або 9-10-членне біциклічне гетероциклічне кільце, або спіроцикл, який може містити додатковий гетероатом, що обраний з O, S або N; при цьому 4-6-членне гетероциклічне кільце або 9-10-членне біциклічне гетероциклічне кільце, або спіроцикл може необов'язково бути заміщеним одним або більше замісниками, обраними із групи, що складається з галогену, ціано, оксо, C 1-6алкілу, гідроксилу, NH2, -S(O)w-C1-6алкілу (де w дорівнює 0, 1 або 2), C1-6алкіл-C(O)-, і NH-C(O)-C1-6алкілу; i j R і R можуть бути незалежно обрані із групи, що складається з: H, C 1-6алкілу (необов'язково c заміщеного одним, двома або трьома фрагментами, незалежно обраними з R ), фенілу 12 UA 109991 C2 c 5 (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома фрагментами, незалежно обраними з R ), і C3-6циклоалкілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома фрагментами, незалежно c c обраними з R ), при цьому R описаний вище. Слід розуміти, що кожний фрагмент, зазначений вище, може бути також необов'язково заміщеним по вільному вуглецю, у випадку присутності, h одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно обраними з R , описаного вище. f і їх фармацевтичні прийнятні солі і стереоізомери. Наприклад, один R може являти собою гетероциклічне кільце, обране з піперидинілу, піролідинілу, морфолінілу і піразолу, наприклад, у сполуці IV. В іншому варіанті здійснення, розглянута сполука може бути представлена: O CF3 N RE O V 20 T N , де O 10 15 O Rv O Т являє собою CX3 або ; Х незалежно для кожного положення являє собою галоген або Н; a V являє собою O або NR ; V R обраний із групи, що складається з водню, C1-C6алкілу, C2-C6алкенілу, фенілу і гетероциклілу; при цьому C1-C6алкіл, C2-C6алкеніл, феніл і гетероцикліл є необов'язково заміщеними одним, двома або трьома фрагментами, незалежно обраними із групи, що складається з галогену, гідроксилу, ціано, фенілу і гетероциклілу; E R обраний із групи, що складається з Н, C1-C6алкілу, гетероциклілу або фенілу; при цьому E R є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома фрагментами, незалежно обраними із групи, що складається з галогену, нітро, C1-C6алкілу, фенілу і гетероциклілу; і його стереоізомери або фармацевтично прийнятні солі. У справжньому документі забезпечена сполука, представлена: O CF3 N R7 S O2 O T N ; де V 25 30 35 40 45 Rv O Т являє собою CX3 або ; Х незалежно для кожного положення являє собою галоген або Н; a V являє собою O або NR ; V R обраний із групи, що складається з водню, C1-C6алкілу, C2-C6алкенілу, фенілу і гетероциклілу; при цьому C1-C6алкіл, C2-C6алкеніл, феніл і гетероцикліл є необов'язково заміщеними одним, двома або трьома фрагментами, незалежно обраними із групи, що складається з галогену, гідроксилу, ціано, фенілу і гетероциклілу; 7 R обраний із групи, що складається з: Н, фенілу, нафтилу, моно- або біциклічного гетероарилу, що містить 1, 2 або 3 гетероатомів, незалежно обраних з O, S або N, або моноабо біциклічного гетероцикла, що містить 1, 2 або 3 гетероатомів, незалежно обраних з O, S або 7 N; при цьому R є необов'язково заміщеним одним, двома або трьома фрагментами, незалежно обраними із групи, що складається з галогену, фенілу (необов'язково заміщеного одним, двома c або трьома фрагментами, кожний з яких незалежно обраний з R ), фенілокси (необов'язково c заміщеного одним, двома або трьома фрагментами, кожний з яких незалежно обраний з R ), гідроксилу, ціано, C1-6 алкілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами, ціано або гідроксилом), C2-6алкенілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами, ціано або гідроксилом), C1-6алкокси (необов'язково заміщеного одним, двома або a b a a a b a b a трьома галогенами, ціано або гідроксилом), R R N-, R -C(O)NR -, R R N-SO2-, R R N-C(O)-, R a b S(O)w- (де w дорівнює 0, 1 або 2), R -S(O)w-NR - (де w дорівнює 0, 1 або 2), гетероарилу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома фрагментами, кожний з яких незалежно c обраний з R ) або гетероарилокси (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома c фрагментами, кожний з яких незалежно обраний з R ); 13 UA 109991 C2 a 5 10 15 20 25 30 b R і R можуть бути незалежно обрані для кожного положення із групи, що складається з водню і C1-3алкілу; при цьому C1-3алкіл може бути необов'язково заміщеним одним або більше замісниками, обраними із фтору, ціано, оксо і гідроксилу; або a b R і R з появою разом з азотом, до якого вони приєднані, можуть утворювати 4-6-членне гетероциклічне кільце, яке може містити додатковий гетероатом, що обраний з O, S або N; при цьому 4-6-членне гетероциклічне кільце може бути необов'язково заміщене одним або більше замісниками, обраними із групи, що складається із фтору, ціано, оксо або гідроксилу; c R обраний із групи, що складається з галогену, ціано, гідроксилу, нітро, C 1-6алкілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами, ціано, або гідроксилом), C 26алкенілу (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами), C 3-6циклоалкілу, C1a b a b 6алкокси (необов'язково заміщеного одним, двома або трьома галогенами), R R N-, R R N-SO2-, a b a a a a b a R R N-C(O)-, R -C(O)-, R -C(O)-NR -; R -S(O)w-NR - (де w дорівнює 0, 1 або 2) або R -S(O)w- (де w дорівнює 0, 1 або 2); і його фармацевтично прийнятні солі і стереоізомери. Нижче представлені способи отримання описаних тут сполук з ілюстративним обігом на Схеми 1-15. В описаних нижче реакціях може виникнути необхідність захистити реакційноздатні функціональні групи (такі як гідроксильні, аміногрупи, тіогрупи або карбоксильні групи) для того, щоб запобігти їхній небажаній участі в реакціях. Уведення таких груп і способи, необхідні для їхнього введення і видалення, відомі фахівцям у даній області [наприклад, див. Greene, Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed. (1999)]. Вихідні матеріали, що використовуються в наступних схемах, можуть бути придбані або отримані способами, що описані в хімічній літературі, або шляхом їхньої адаптації з використанням способів, відомих у даній області. Порядок виконання стадій може змінюватися залежно від уведених груп і що використовуються реагентів, але буде очевидний для фахівців у даній області. Загальна стратегія синтезу, що використовується для отримання карбаматних сполук Формули I, показана на Схемі 1. Активований гексафторізопропіл хлорформіат С може бути отриманий при взаємодії гексафторізопропанола В із трифосгеном А в присутності основи, такої як диізопропілетиламін або 2,6-лутидин, із каталітичною кількістю диметил-амінопіридина в 1 2 1 2 розчиннику, такому як метиленхлорид або ацетонітрил. Бажану групу –NR R (де R і R описані вище) карбамата можна ввести за допомогою реакції активованого хлорформіата з відповідним 1 2 аміном D. Специфічні групи R і R обрані виходячи з бажаних груп у кінцевому продукті карбамата Е. Схема 1 CF3 O CF3 O + Cl3C CCl3 CF3 Cl O CF3 HO O O A B R1 N R2 C H O R1 N R2 CF3 O CF3 D 35 40 E Схема 2 забезпечує ілюстративний метод синтезу для отримання вихідного амінового матеріалу, використовуваного в Схемі 1. Бажаний аміновий замісник С отриманий з Восзахищеного варіанта F. Видалення Вос-групи досягається при взаємодії Вос-захищеного аміну з N-метилморфоліном і йодтриметилсиланом або альтернативно шляхом обробки 4N розчином HСl у диоксані в розчиннику, такому як CH2Cl2 при температурах, що змінюються від 0 до 25 °C, або шляхом обробки трифтороцтовою кислотою в розчиннику, такому як CH 2Cl2. Схема 2 R1 Boc R1 H N N R2 R2 F D Схема 3 забезпечує докладний ілюстративний метод синтезу для отримання похідних карбаматів, що містять піперидинову групу загальної структури К. Арилбромід G може бути 14 UA 109991 C2 5 отриманий з комерційних джерел і перетворений в ариллітій з використанням трет-бутиллітію при знижених температурах. Взаємодія ариллітію зі складним ефіром Н забезпечує отримання спирту I. Спирт I може бути перетворений у проміжну сполуку J відповідно до g репрезентативного протоколу, описаного на Схемі 2. R описаний вище. Сполуки загальної структури К можуть бути отримані відповідно до репрезентативного протоколу, описаного вище для Схеми 1. Подібні хімічні реакції можуть бути проведені з використанням гетероарилбромідів. Схема 3 N Boc Rg Rg N Br EtO2C Boc NH HO HO H Rg Rg Rg G I J O Rg N CF3 O CF3 HO Rg K 10 15 20 Схема 4 забезпечує докладний ілюстративний метод синтезу для отримання карбаматів g загальної структури M, O і Q. R описаний вище. Проміжна сполука I може бути перетворена в метиловий ефір шляхом обробки NaН або подібною основою, і метилйодидом у розчиннику, такому як THF, з одержанням проміжної сполуки L. Проміжна сполука L може бути перетворена в продукт М відповідно до репрезентативних протоколів, описаних на Схемах 1 і 2 вище. Альтернативно, проміжна сполука I може бути перетворена в N шляхом обробки Et 3SiН з наступної трифтороцтовою кислотою. Проміжна сполука N може бути перетворена в продукт О відповідно до репрезентативних протоколів, описаних на Схемі 1 вище. Крім того, проміжна сполука I може бути перетворена в Р с використанням трифтороцтової кислоти в розчиннику, такому як CH2Cl2. Перетворення Р у бажані продукти Q може бути досягнуте відповідно до репрезентативних протоколів, описаних на Схемі 1. Подібні хімічні реакції можуть бути проведені з використанням гетероарилбромідів. Схема 4 15 UA 109991 C2 Rg N Boc N N Boc Rg I L M O Rg N NH N O CF3 O CF3 O Rg Rg CF3 Rg Rg N NH O CF3 Rg Rg P 20 CF3 Rg Rg 15 O MeO Rg 10 CF3 MeO HO 5 O Rg Rg Q Схема 5 забезпечує докладний ілюстративний метод синтезу для отримання похідних g карбаматів, що містять піперазинову групу загальної структури W. R описаний вище. Арилбромід G може бути отриманий з комерційних джерел і перетворений в ариллітій з використанням трет-бутиллітію або н-бутиллітію при знижених температурах, або реагенту Григнарда з використанням стандартних умов, відомих фахівцям у даній області, або придбаний комерційним шляхом. Взаємодія ариллітію або реагенту Григнарда з етилформіатом або підходящим альдегідом R забезпечує отримання спирту S, який може бути симетричним g (при використанні етилформіата, де R є еквівалентними) або несиметричним (при використанні g альдегіду R, де R не є еквівалентними). Спирт S, отриманий згідно з методикою, зазначеною вище, або придбаний комерційним шляхом, може бути перетворений у хлор-варіант Т с використанням тіонілхлорида, і в цьому випадку бажаний піперазин вводять шляхом обробки Т Вос-захищеним піперазином у розчиннику, такому як ацетонітрил, без додавання або з додаванням основи, такої, як карбонат калію, з одержанням диарилметилпіперазинового продукту U. Альтернативно, спирт S може бути отриманий з комерційно доступного кетона після відновлення NaВН4 або подібним реагентом у розчинниках, таких як MeОН або CH 2Cl2. Захищений диарилметилпіперазин U перетворювали в проміжну сполуку V з наступним утворенням бажаного продукту карбамата W відповідно до репрезентативних протоколів, описаних вище на Схемах 1 і 2. Подібні хімічні реакції можна провести з використанням гетероарилбромідів. Схема 5 16 UA 109991 C2 Rh Rh O Rh Br Cl OH R Rh Rh Rh G S T Rh Rh N O Boc CF3 NH N N Cl O CF3 C Rh Rh U O Rh N V CF3 O CF3 N Rh 5 10 W Додаткові сполуки загальної структури I можуть бути отримані в результаті металювання комерційно доступних ароматичних гетероциклів, Х, таких як оксазол, з використанням алкіллітію, такого як н-бутиллітій, як показано на Схемі 6. При взаємодії ариллітію з відповідним альдегідом Y одержують спирт Z. Спирт Z може бути перетворений у хлор-варіант АА з використанням мезилхлорида, і в цьому випадку бажаний піперазин уводять шляхом обробки АА Вос-захищеним піперазином з одержанням диарилметилпіперазинового продукту АВ. Захищений дигетероарилметилпіперазин АВ може бути перетворений у бажаний продукт карбамата AD відповідно до репрезентативних протоколів, описаних вище для Схеми 1 і Схеми 2. Схема 6 17 UA 109991 C2 O O N O N O N OH H N O Cl N Y N O X O Z N O N AA Boc N O N N O NH Cl N CF3 O CF3 C N O O AB AC CF3 O N N O O CF3 N N O AD 5 Схема 7 забезпечує ілюстративний метод синтезу для отримання похідних карбамата піперазина, що містять сульфонамідні групи. Вос-захищений карбамат піперазина АЕ може бути отриманий способами, описаними вище. Видалення Вос-групи може бути досягнуте з використанням репрезентативних протоколів, описаних на Схемі 2. Бажану сульфонільну групу можна ввести при взаємодії вільного аміну з відповідним арилсульфонілхлоридом AF з h одержанням кінцевого продукту AG. R описаний вище. Подібні хімічні реакції можуть бути проведені з використанням гетероарилсульфонілхлоридів. Схема 7 SO2Cl O CF3 O CF3 N Boc 10 15 20 O CF3 N Rh N AF Rh S O2 O CF3 N AE AG Схема 8 забезпечує докладний ілюстративний метод синтезу для отримання похідних карбаматів, що містять піперазинову або заміщену піперазинову групу в якості амінового h замісника. Альдегід АН, необов'язково заміщений групами 1-3 R (як описано вище), комерційно доступний або отриманий відповідно до загальних способів, описаних на Схемах 9, 10, 11, може вступати в реакцію з амінами з використанням відновника, такого як NaВН(OAc)3, у дихлорметані, дихлороетані, N, N-диметилформаміді, або тому подібне, у присутності або відсутності молекулярних сит з одержанням проміжних сполук AI. Видалення Вoc-захисної групи може бути досягнуте, як описано на Схемі 2, з одержанням AJ. Перетворення в бажаний продукт карбамата АК може бути досягнуте відповідно до репрезентативних протоколів, описаних вище для Схеми 1. Подібні хімічні реакції можуть бути проведені з використанням гетероарилальдегідів. Схема 8 18 UA 109991 C2 O Rh N + Boc N HN Boc N H Rh AI AH O N NH 10 15 20 AK AJ Заміщені фторбензальдегіди AL можуть бути піддані умовам реакції нуклеофільного ароматичного заміщення відповідно до ілюстративного методу синтезу, описаним на Схемі 9, з використанням належним чином заміщеного фторбензальдегіда і бажаного аміну або фенолу в присутності основи, такої як карбонат калію, в DMSO або диметилацетаміді при підвищеній h температурі з одержанням альдегідів AM або AN. R описаний вище і може бути обраний незалежним чином. Ці альдегіди можна використовувати як варіанти альдегідів AH (Схема 8) для використання в одержанні заміщених похідних карбамата піперазина АК (Схема 8). Схема 9 Rh Rh Rh Rh or O O O Ra N O F H H H b R AN AM AL Заміщені альдегіди АР можуть бути отримані за допомогою реакцій крос-комбінації, каталізуємих палладієм, відповідно до ілюстративного методу синтезу, описаним на Схемі 10, з використанням належним чином заміщеного бромбензальдегіда, АТ, і бажаного аміну в присутності Pd каталізатора, такого як Pd2(dba)3, ліганда, такого як BINAP, і основи, такої як a b h трет-бутоксид натрію, і в розчиннику, такому як толуол, при підвищеній температурі. R , R і R описані вище. Ці альдегіди можуть бути використані в якості варіантів альдегідів АН (Схема 8) для використання в одержанні заміщених похідних карбамата піперазина АК (Схема 8). Подібні хімічні реакції можна виконати з використанням гетероарилальдегідів і гетероарилборонових кислот. Схема 10 Rh Rh Br Ra H O N H Rb AO 30 CF3 Rh O 25 O N N Rh 5 CF3 AP Альтернативно, паладій-каталізуєму реакцію крос-комбінації можна виконати на заміщеному арилброміді після відновлювального амінування за допомогою Вос-піперазина, як описано в a b c h ілюстративному методі синтезу, показаному на Схемі 11. R , R , R і R описані вище. Належним чином заміщений арилбромід карбоксальдегід AQ вступає в реакцію з Вос-піперазином, як описано на Схемі 8, з одержанням AR. Арилбромід AR обробляють бажаним аміном у присутності Pd каталізатора, такого як Pd2(dba)3, ліганда, такого як BINAP, і основи, такої як трет-бутоксид натрію, у розчиннику, такому як толуол, при підвищеній температурі з одержанням проміжної сполуки AS, яка може бути потім перетворена у варіанти АК, як показано на Схемі 8. Проміжна сполука AR також може бути оброблена належним чином заміщеною c арилбороновою кислотою, необов'язково заміщеною R , під дією Pd каталізатора, що присутній . в паладій-каталізуємих реакціях крос-комбінації, такої як Pd(PPh3)4 або PdCl2(dppf) CH2Cl2, у 19 UA 109991 C2 5 присутності основи, такої як карбонат калію, і розчинника, такого як диоксан, або сумішей THF/вода при підвищених температурах для отримання АТ, яке потім перетворюють у варіанти АК, як показано на Схемі 8. Аналогічні реакції можна виконати з використанням гетероарилальдегідів. Схема 11 Rh Rh Rh N O Br N Boc Ra N Br H AQ N N Rb AR Boc AS Rh N Boc N AT Rc 10 15 Альтернативно, альдегіди загальної структури AU можуть вступати в реакцію з амінами з використанням відновлюючого агента, такого як NaВН(OAc)3, у дихлорметані, дихлоретані, N, Nдиметилформаміді або тому подібне в присутності або відсутності молекулярних сит з a b h одержанням проміжних сполук AV, як показано на Схемі 12. R , R і R описані вище. Проміжні сполуки AV можуть потім взаємодіяти з основою, такою як гідроксид літію або натрію, і в розчиннику, такому як МеОН/вода, з одержанням сполук загальної структури AW. Обробка AW амінами в стандартних умовах амідної комбінації з використанням 1-етил-3-(3диметиламінопропіл)карбодиіміда або подібного реагенту і гідроксибензотриазола в розчиннику, такому як CH2Cl2, забезпечує отримання проміжної сполуки АХ. Перетворення в продукти Формули 1 може бути досягнуте відповідно до протоколів, описаних на Схемі 1 і Схемі 2. Подібні реакції можуть бути виконані з використанням гетероарилальдегідів. Схема 12 Rh Rh Rh N O MeO2C H AU N Boc Boc N N HO2C MeO2C AW AV Rh N Ra Rb Boc N N O AX 20 25 30 1 2 Сполуки загальної формули ВВ можуть бути отримані у відповідності зі Схемою 13. R , R , a b R і R описані вище. Активований метил 2-((хлоркарбоніл)окси)-3,3,3-трифторпропаноат AY може бути отриманий при взаємодії метил 3,3,3-трифтор-2-гідроксипропаноата із трифосгеном А в присутності основи, такої як диізопропілетиламін або 2,6-лутидин, з каталітичною кількістю диметиламінопіридина в розчиннику, такому як метиленхлорид або ацетонітрил. Бажану групу – 1 2 NR R карбамата можна ввести шляхом взаємодії AY з відповідним аміном D. Специфічні групи 1 2 R і R обрані виходячи з бажаних груп у кінцевому продукті карбамата AZ. Наступна модифікація AZ в умовах гідролізу з використанням NaОН або подібної основи в розчиннику, такому як диоксан, змішаний з водою, забезпечує отримання ВА. Перетворення в амід ВВ може бути досягнуте з використанням умов, подібних з умовами, описаними на Схемі 11, або шляхом a b обробки метиламіном в THF з одержанням сполук ВВ, де R відповідає водню і R відповідає Ме. 20 UA 109991 C2 Схема 13 R1 O Cl3C O CF3 O CCl3 + OMe HO Cl N R2 CF3 O R1 OMe O O N R2 10 H D CF3 O R1 OH O O AZ 5 N R2 AY A R1 OMe O O O O CF3 O N R2 O CF3 Ra N Rb O BA BB Заміщені гетероарилальдегіди загальної формули BF можна одержати, як показано на Схемі 14, і використовувати, як показано на Схемі 8, для отримання гетероарильних аналогів i j АК, наприклад, BG. R і R можуть бути обрані незалежно, і можуть являти собою будь-який з, наприклад, C1-6алкілу, арилу, C3-6циклоалкілу, і т.п., або як описано вище. Комерційно доступні метилкетони ВР можуть бути конденсовані з комерційно доступними гідразинами або солями гідразинів BD у спиртовому розчиннику при температурі від кімнатної до кипіння зі зворотним холодильником протягом від декількох годин до проміжку протягом ночі для забезпечення гідразонів ВЕ. Гідразони можна потім обробити N-(хлорметилен)-N-метилметанамонію хлоридом у розчиннику, такому як N, N-диметилформамід, і перемішувати при температурі від кімнатної до 100 °C протягом ночі. Після водної обробки одержують альдегіди BF. Ці альдегіди можна потім використовувати для сполук BG, як описано на Схемі 8. Схема 14 H O Rj 15 20 25 30 35 BC H2N Ri NH BD Ri NH N Rj BE + N Cl Cl O Ri Ri N N Rj N N O N CF3 O CF3 N Rj H BG BF Заміщені гетероарилальдегіди загальної формули ВК можна одержати, як показано на Схемі 15, і використовувати, як показано на Схемі 8, для отримання гетероарильних аналогів i j АК, наприклад, BL. R і R можуть бути незалежно обрані, і можуть являти собою будь-який з, наприклад, C1-6алкілу, арилу, C3-6циклоалкілу, і т.п., або як описано вище. Комерційно доступні складні ефіри 2,4 -диоксо- пентанової кислоти ВН можуть бути конденсовані з комерційно доступним О-метилгідроксиламіном або його солями в спиртовому розчиннику при температурі від кімнатної до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом від декількох годин до проміжку часу протягом ночі в присутності молекулярних сит з одержанням оксимів BI. Потім оксими можна обробити, наприклад, комерційно доступними гідразинами або солями гідразинів у спиртовому розчиннику, такому як етанол, і перемішувати при температурі від кімнатної до температури кипіння зі зворотним холодильником протягом ночі для отримання складних ефірів BJ. Складні ефіри можна перетворити в альдегіди ВК різними способами, відомими фахівцям у даній області, включаючи пряме відновлення диізобутилалюмінійгідридом у розчиннику, такому як толуол або дихлорметан, при температурі від -78 °C до 0 °C з наступної водною обробкою, або шляхом відновлення до спирту за допомогою відновника, такого як борогідрид літію або алюмогідрид літію, у розчиннику, такому як тетрагідрофуран або діетиловий ефір, при температурі від -78 °C до кімнатної з наступної водною обробкою, і окисненням до альдегіду за допомогою реагенту, такого як хлорхромат піридиния або дихромат піридинію, у розчиннику, такому як дихлорметан, при температурі від 0 °C до температури кипіння зі зворотним холодильником. Інші підходящі окиснювачі включають диметилсульфоксид з підходящим агентом, що активує, таким як оксалилхлорид, при температурі від -78 °C до 0 °C у розчиннику, такому як дихлорметан, або періодинан Десса-Мартіна в розчиннику, такому як дихлорметан, 21 UA 109991 C2 при кімнатній температурі. Отримані альдегіди можна надалі застосовувати для сполук BL, як описано на Схемі 8. Схема 15 5 Ілюстративні розглянуті сполуки, у тому числі солі і/або стереоізомери, перераховано в Таблиця 1, 2, 3, 4 і 5. Таблиця 1 Номер сполуки Структура O O CF3 O N 1a O CF3 HO O O O O CF3 O N 1b MeO O O 10 22 O CF3 UA 109991 C2 Продовження таблиці 1 O O CF3 O N O CF3 1c O O O O CF3 O N 1d O O 1e 1f 1g 23 O CF3 UA 109991 C2 Продовження таблиці 1 1h O F N CF3 O CF3 N 2a F O Cl N CF3 O CF3 N 2b Cl O Br N CF3 O CF3 N 2c Br O O CF3 O N N 2d O O 24 O CF3 UA 109991 C2 Продовження таблиці 1 O CF3 O N O CF3 N 2e O F F O O CF3 O N O CF3 O CF3 N 2f O O F F N O N 2g O O Cl O 2h N N CF3 O CF3 Cl 2i 25 CF3 UA 109991 C2 Продовження таблиці 1 2j 2k 2l 2m O 3a N CF3 O CF3 N O O 3b N CF 3 O CF3 N O N 3c N O 26 CF3 O CF3 UA 109991 C2 Продовження таблиці 1 O 3d N Boc CF3 O CF3 N O CF3 N 3e O CF3 N MeO N O 3f CF3 N N O O 3g N CF3 CF3 O O N CF3 CF3 O CF3 N 3h N O 3i O CF 3 N O O O O N 3j N CF3 CF3 N O O CF3 N 4a S O2 O CF3 N O N 4b S O2 CF3 O CF3 N O N 4c S O2 27 CF3 N CF3 O CF3 UA 109991 C2 Продовження таблиці 1 O NC N 4d S O2 CF3 O CF3 N O AcHN CF3 N 4e S O2 O N O CF3 N 4f S O2 O CF3 N O CF3 N S O2 O N 4h S O2 CF3 O O N 4i CF3 O CF3 N O N 4j S O2 CF3 O N 4k S O2 CF3 O CF3 N OCF3 O N 4l S O2 CF3 N O 28 CF3 N CF3 S O2 CF3 N O 4g CF3 N CF3 O CF3