Спосіб одержання медетомідину з використанням хлорацетону

Реферат: Винахід стосується способу одержання медетомідину, виходячи з 1-бром-2,3-диметилбензолу і хлорацетону. UA 111656 C2 (12) UA 111656 C2 UA 111656 C2 5 Винахід розкриває спосіб одержання медетомідину виходячи з 1-бром 2,3-диметилбензолу і хлорацетону. Медетомідин являє собою сполуку формули (XX) і є альфа2 адренергічним агоністом, який в даний час застосовується як седативний і аналгезуючий засіб в ветеринарії і оцінюється як знеболююче. CH3 CH3 CH3 N (XX) N H Медетомідин являє собою 4-алкілімідазол. 4-Алкілімідазоли без додаткових замісників на атомі азоту звичайно є сумішами двох таутомерів. Наприклад, у випадку медетомідину, дві таутомерні форми, представлені сполукою формули (XX) і сполукою формули (XX-T), H N 10 15 20 25 30 35 40 45 CH3 CH3 CH3 (XX-T) N будуть звичайно взаємоперетворюватися, якщо медетомідин знаходиться в розчині або некристалічному стані. Чи переважає одна із таутомерних форм, або вони присутні в рівних кількостях, залежить від різних факторів, таких як pH, розчинник або температура. В даному тексті, формула (XX) використовується для медетомідину і, як передбачається, включає як таутомерні форми, так і їх суміші. US 2010/0048915 A розкриває спосіб одержання медетомідину за реакцією галогенованих імідазолів з 2,3-диметилбензальдегідом з використанням реактивів Гриньяра. Cordi і др., Synth. Commun. 1996, 26, 1585-1593, розкриває одержання медетомідину за реакцією 4-імідазолкарбоксальдегіду з бромідом 2,3-диметилфенілмагнію. WO 00/42851 A розкриває застосування медетомідину для інгібування обростання морськими організмами поверхонь. У відомих способах одержання сполуки формули (XX) часто використовують захисні групи, наприклад, трифенілметильні (тритильні) залишки, що викликає високу витрату матеріалів і необхідність проведення стадій введення/зняття захисту. Отже, ці синтези є довгими і дорогими. Більш того, використовують досить дорогі та такі, що не є легко доступними, вихідні речовини. Існувала потреба в шляху синтезу, який не вимагає використання захисних груп, починається з менш дорогих субстратів, уникає великих об'ємів відходів і має задовільні виходи. У нижченаведеному тексті, галоген означає F, Cl, Br або I, переважно Cl, Br або I; "алкіл" означає лінійний, розгалужений, циклічний або цикло-алкіл, переважно він має загальноприйняте значення - лінійний або розгалужений алкіл; якщо не вказано інше. Приклади "алкілу" включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, норборніл, адамантил, і т.п.; "циклічний алкіл" або "циклоалкіл", як передбачається, включає циклоаліфатичні, біциклоаліфатичні та трициклічні аліфатичні залишки; "алкан" означає лінійний, розгалужений або циклічний алкан, переважно лінійний або розгалужений алкан; "алканол" означає гідроксіалкан з алканом, що має визначене вище значення, також з його кращими варіантами здійснення; Ac ацетил; tBu третинний бутил; DBU 1,8-діазабіцикло[5.4.0]ундец-7-ен; DABCO 1,4-діазабіцикло[2.2.2]октан; ДМФА N, N-диметилформамід; гексани суміш ізомерних гексанів; NMP N-метил-2-піролідон; OTf трифторметансульфонат, також відомий як трифлат; сульфамінова кислота HO-SO2-NH2; 1 UA 111656 C2 ТГФ тетрагідрофуран; ксилол 1,2-диметилбензол, 1,3-диметилбензол, 1,4-диметилбензол або їх суміш; якщо не вказано інше. Об'єктом винаходу є спосіб одержання сполуки формули (XX); CH3 CH3 CH3 N (XX) 5 10 15 20 25 30 35 N H спосіб включає чотири стадії, чотирма стадіями є стадія (Q1), стадія (Q2), стадія (N) і стадія (M1); сполуку формули (XX) одержують на стадії (M1); стадія (M1) включає реакцію (M1-реак.); реакція (M1-реак.) являє собою реакцію між сполукою формули (XXI), реагентом (M-реаг.) і реагентом (M-A) в розчиннику (M-розч.); реагент (M-реаг.) вибирають із групи, що складається із п-толуолсульфонілметилізоціаніду, трифторметансульфонілметилізоціаніду, метансульфонілметилізоціаніду, бензолсульфонілметилізоціаніду, 4-ацетамідобензолсульфонілметилізоціаніду і їх сумішей; реагент (M-A) вибирають із групи, що складається із аміаку, сульфамінової кислоти, птолуолсульфонаміду, бензолсульфонаміду, 4-ацетамідобензолсульфонаміду, тритиламіну, формаміду, сечовини, уротропіну, етилкарбамату, ацетаміду і їх сумішей; розчинник (M-розч.) вибирають із групи, що складається із N, N-диметилформаміду, C1-6 алканолу, формаміду, 1,2-диметоксіетану, NMP, толуолу, ацетонітрилу, пропіонітрилу, етилкарбамату, N, N-диметилацетаміду, води, ацетаміду і їх сумішей; сполуку формули (XXI) одержують на стадії (N); стадія (N) включає реакцію (N-реак.); реакція (N-реак.) являє собою реакцію сполуки формули (XXII) з каталізатором (N-кат.); каталізатор (N-кат.) вибирають із групи, що складається із оцтової кислоти, мурашиної кислоти, трифтороцтової кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, птолуолсульфонової кислоти, камфорсульфонової кислоти, HCl, HBr, H 2SO4, HNO3, H3PO4, HClO4, BCl3, BBr3, BF3OEt2, BF3SMe2, BF3ТГФ, MgCl2, MgBr2, MgI2, AlCl3, Al(O-C1-4 алкілу)3, SnCl4, TiCl4, Ti(O-C1-4 алкілу)4, ZrCl4, Bi2O3, BiCl3, ZnCl2, PbCl2, FeCl3, ScCl3, NiCl2, Yb(OTf)3, Yb(Cl)3, GaCl3, AlBr3, Ce(OTf)3, LiCl, Cu(BF4)2, Cu(OTf)2, NiBr2(PPh3)2, NiBr2, NiCl2, Pd(OAc)2, PdCl2, PtCl2, InCl3, кислотної неорганічної твердої речовини, кислотної іонообмінної смоли, вуглецю, обробленого неорганічною кислотою і їх сумішей; стадія (Q1) включає реакцію (Q1-реак.); реакція (Q1-реак.) являє собою реакцію сполуки формули (XXV) з реагентом (Q1-реаг.); R1 означає Br, Cl, або I; реагент (Q1-реаг.) вибирають із групи, що складається із літію, магнію, алюмінію, цинку, кальцію, хлориду пропілмагнію, броміду пропілмагнію, бутиллітію і їх сумішей; 2 UA 111656 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 стадія (Q2) включає реакцію (Q2-реак.); реакція (Q2-реак.) являє собою реакцію реакційного продукту реакції (Q1-реак.) з хлорацетоном; сполуку формули (XXII) одержують за реакцією (Q2-реак.). Переважно, реагент (M-реаг.) вибирають із групи, що складається із птолуолсульфонілметилізоціаніду, бензолсульфонілметилізоціаніду і їх сумішей; більш краще, реагент (M-реаг.) являє собою п-толуолсульфонілметилізоціанід. Переважно, реагент (M-A) вибирають із групи, що складається із аміаку, сульфамінової кислоти, п-толуолсульфонаміду, бензолсульфонаміду, 4-ацетамідобензолсульфонаміду, тритиламіну, формаміду і їх сумішей; більш краще, реагент (M-A) вибирають із групи, що складається із аміаку, птолуолсульфонаміду, бензолсульфонаміду, формаміду, 4-ацетамідобензолсульфонаміду, тритиламіну і їх сумішей; ще більш краще, реагент (M-A) вибирають із групи, що складається із аміаку, птолуолсульфонаміду, формаміду, і їх сумішей; зокрема, реагент (M-A) являє собою аміак або формамід. Переважно реакцію (M1-реак.) проводять за присутності сполуки (M-спол.), сполуку (Mспол.) вибирають із групи, що складається із аміаку, тритиламіну, NaCN, KCN, піперидину, DBU, DABCO, триетиламіну, трибутиламіну, 4-диметиламінопіридину, піридину, tBuOK, tBuONa, NaHCO3, Na2CO3, (NH4)HCO3, (NH4)2CO3, KHCO3, K2CO3, NaOAc, KOAc, NaOH, KOH, Ca(OH)2, KF і їх сумішей; переважно, сполуку (M-спол.) вибирають із групи, що складається із аміаку, тритиламіну, NaCN, KCN, піперидину, tBuOK, tBuONa, KOH, K2CO3, Na2CO3, KF і їх сумішей; більш краще, сполуку (M-спол.) вибирають із групи, що складається із аміаку, NaCN, KCN, піперидину, tBuOK, tBuONa, K2CO3, Na2CO3, KF і їх сумішей; ще більш краще, сполуку (M-спол.) вибирають із групи, що складається із аміаку, NaCN, K2CO3, tBuOK, tBuONa, Na2CO3 і їх сумішей; зокрема, сполуку (M-спол.) вибирають із групи, що складається із аміаку, NaCN, tBuOK, tBuONa, K2CO3, Na2CO3 і їх сумішей; більш конкретно, сполука (M-спол.) являє собою K2CO3, Na2CO3, NaCN або аміак; ще більш конкретно, сполука (M-спол.) являє собою Na2CO3, NaCN або аміак. Переважно, розчинник (M-розч.) вибирають із групи, що складається із N, Nдиметилформаміду, метанолу, етанолу, н-пропанолу, ізопропанолу, бутанолу, пентанолу, гексанолу, води, формаміду, 1,2-диметоксіетану, NMP, толуолу, ацетонітрилу, пропіонітрилу, етилкарбамату, N, N-диметилацетаміду, ацетаміду і їх сумішей; більш краще, розчинник (M-розч.) вибирають із групи, що складається із N, Nдиметилформаміду, метанолу, етанолу, етилкарбамату, формаміду, ацетаміду і їх сумішей. Реагент (M-A) може застосовуватися як такий, або у вигляді розчину в розчиннику (M-A). Розчинник (M-A) є однаковим з розчинником (M-розч.) або відрізняється від нього, переважно однаковим, і включає ту ж групу розчинників, що й розчинник (M-розч.), в тому числі в частині всіх кращих варіантів розчинника(M-розч.). Коли реагентом (M-A) є аміак, тоді реагент (M-A) переважно використовують у вигляді розчину, переважно у вигляді розчину в метанолі або етанолі. У випадку етилкарбамату, формаміду і ацетаміду, реагент (M-A) може бути однаковим з (Mрозч.) і може використовуватися як розчинник (M-розч.). Переважно, реакційна температура реакції (M1-реак.) становить від -10 до 250 °C, більш краще від 0 до 200 °C, ще більш краще від 10 до 180 °C. Реакція (M1-реак.) може бути здійснена в системі, яка є закритою або сполучається з атмосферою; переважно реакцію (M1-реак.) проводять в закритій системі. В закритій системі, тиск залежить головним чином від температури кипіння розчинника (Mрозч.), від кількості використовуваного аміаку і від реакційної температури реакції (M1-реак.); переважно реакцію (M1-реак.) проводять при тиску від атмосферного тиску до 20 бар, більш краще від атмосферного тиску до 10 бар, ще більш краще від атмосферного тиску до 5 бар. Переважно, реакційний час реакції (M1-реак.) становить від 30 хв до 72 год., більш краще від 30 хв до 48 год., ще більш краще від 30 хв до 24 год. Реакцію (M1-реак.) можна проводити при постійній температурі, або температура може змінюватися в ході реакції. Наприклад, реакція може протікати впродовж визначеного часу при першій температурі, і потім впродовж заданого часу при другій температурі, що відрізняється від першої температури; 3 UA 111656 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 альтернативно, температура може змінюватися з перебігом реакції постійно. Переважно використовують від 0.5 до 10 моль еквівалентів, більш краще від 0.5 до 5 моль еквівалентів, ще більш краще від 0.5 до 3 моль еквівалентів реагенту (M-реаг.), де число моль еквівалентів перераховано на моль сполуки формули (XXI). Коли використовують один або декілька реагентів (M-A), що відрізняються від аміаку, формаміду і етилкарбамату, загальна кількість речовин, що відрізняються від аміаку, формаміду і етилкарбамату, що використовуються як реагент (M-A), переважно становить від 1.0 до 10 моль еквівалентів, більш краще від 1.1 до 5 моль еквівалентів, ще більш краще від 1.1 до 3 моль еквівалентів, де число моль еквівалентів перераховано на моль сполуки формули (XXI). Коли як реагент (M-A) використовують аміак, формамід, етилкарбамат або їх суміші, переважно використовують від 1.0 до 100 моль еквівалентів, більш краще від 1.1 до 50 моль еквівалентів, ще більш краще від 1.1 до 30 моль еквівалентів аміаку, формаміду, етилкарбамату або їх сумішей, де число моль еквівалентів перераховано на моль сполуки формули (XXI). Коли як реагент (M-A) використовують одну або декілька речовин, що вибрані з групи, що складається із аміаку, формаміду і етилкарбамату, і одну або декілька речовин, що відрізняються від аміаку, формаміду і етилкарбамату, наведені кількості для аміаку, формаміду і етилкарбамату, і наведені кількості для однієї або декількох речовин, що відрізняються від аміаку, формаміду і етилкарбамату, складають в сумі загальну кількість реагенту (M-A); загальна кількість реагенту (M-A) переважно становить від 1.0 до 100 моль еквівалентів, більш краще від 1.1 до 50 моль еквівалентів, ще більш краще від 1.1 до 30 моль еквівалентів, де число моль еквівалентів перераховано на моль сполуки формули (XXI). Переважно використовують від 0.01 до 15 моль еквівалентів, більш краще від 0.02 до 10 моль еквівалентів, ще більш краще від 0.02 до 5 моль еквівалентів сполуки (M-спол.), де число моль еквівалентів перераховано на моль сполуки формули (XXI). Коли реагент (M-A) не являє собою одну або декілька речовин, що вибрані з групи, що складається із аміаку, формаміду і етилкарбамату, тоді переважно використовують від 1 до 15 моль еквівалентів, більш краще від 1 до 10 моль еквівалентів, ще більш краще від 1 до 5 моль еквівалентів сполуки (M-спол.), де число моль еквівалентів перераховано на моль сполуки формули (XXI). Переважно, кількість розчинника (M-розч.) дорівнює 0.5-20 кратній, більш краще 1-20 кратній, ще більш краще 2-20 кратній, від маси сполуки формули (XXI). Переважно реакцію (M1-реак.) проводять в інертній атмосфері. Коли як реагент (M-A) використовують тритиламін, продукт реакції (M1-реак.) може являти собою N-тритилмедетомідин і тритильний залишок повинен бути видалений. Переважно в цьому випадку спосіб одержання сполуки формули (XX) включає додаткову стадію (M2); стадію (M2) здійснюють після стадії (M1); стадія (M2) включає реакцію (M2-реак.); реакція (M2-реак.) являє собою обробку продукту реакції (M1-реак.) кислотою (M-кислота детрит.). Кислоту (M-кислота детрит.) переважно вибирають із групи, що складається із оцтової кислоти, пропіонової кислоти, мурашиної кислоти, HCl або їх сумішей. Кислота (M-кислота детрит.) може бути використана у вигляді водного розчину. Може бути використана будь-яка послідовність реакції реагенту (M-реаг.) і реагенту (M-A) зі сполукою формули (XXI) в реакції (M1-реак.): сполуку формули (XXI) можна спочатку піддати реакції з реагентом (M-реаг.) і потім добавити реагент (M-A); або сполуку формули (XXI) можна спочатку піддати реакції з реагентом (M-A) і потім добавити реагент (M-реаг.); або сполуку формули (XXI) можна одночасно піддати реакції з реагентом (M-реаг.) і з реагентом (M-A), цей варіант здійснення переважно придатний для випадку, коли реагент (M-A) і розчинник (M-розч.) є однаковими і являють собою формамід, етилкарбамат або ацетамід; переважно формамід. Переважно, сполуку формули (XXI) спочатку піддають реакції з реагентом (M-реаг.) і потім добавляють реагент (M-A); або сполуку формули (XXI) одночасно піддають реакції з реагентом (M-реаг.) і з реагентом (MA). Отже, стадія (M1) може бути здійснена трьома альтернативними шляхами, трьома альтернативними шляхами є альтернатива (M1-A1), альтернатива (M1-A2) і альтернатива (M1A3). 4 UA 111656 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Альтернатива (M1-A1) включає дві послідовні стадії, першу стадію (M1-A1-1) і другу стадію (M1-A1-2); стадія (M1-A1-1) включає реакцію (M1-A1-1); реакція (M1-A1-1) являє собою реакцію сполуки формули (XXI) з реагентом (M-реаг.) за присутності сполуки (M-спол.) в розчиннику (M-розч.); стадія (M1-A1-2) включає реакцію (M1-A1-2); реакція (M1-A1-2) являє собою реакцію реакційного продукту реакції (M1-A1-1) з реагентом (M-A) в розчиннику (M-розч.). Переважно, реакційна температура реакції (M1-A1-1) становить від -10 до 250 °C, більш краще від 0 до 200 °C, ще більш краще від 10 до 180 °C. Переважно, реакційна температура реакції (M1-A1-2) становить від 20 до 250 °C, більш краще від 50 до 200 °C, ще більш краще від 80 до 180 °C. Переважно від 0.01 до 1 моля еквівалентів, більш краще від 0.02 до 1 моля еквівалентів, ще більш краще від 0.02 до 1 моля еквівалентів сполуки (M-спол.) використовують в реакції (M1-A11), де число моль еквівалентів перераховано на моль сполуки формули (XXI). Реакція (M1-A1-2) може бути проведена за присутності сполуки (M-спол.). Коли реагент (M-A) не являє собою одну або декілька речовин, що вибрані з групи, що складається із аміаку, формаміду і етилкарбамату, тоді реакцію (M1-A1-2) переважно проводять за присутності сполуки (M-спол.); переважно використовують від 1 до 15 моль еквівалентів, більш краще від 1 до 10 моль еквівалентів, ще більш краще від 1 до 5 моль еквівалентів сполуки (M-спол.), де число моль еквівалентів перераховано на моль сполуки формули (XXI). Після реакції (M1-A1-1), реакційний продукт реакції (M1-A1-1) може бути виділений за допомогою стандартних методів, таких як гідроліз, фільтрування, упарювання летких компонентів, екстрагування, промивання, сушіння, концентрування, кристалізація, дистиляція, хроматографія і будь-яка їх комбінація, які самі по собі відомі спеціалісту в даній галузі техніки. Реакційний продукт реакції (M1-A1-1) являє собою сполуку формули (XXIII); в якій R2 означає 4-толіл, феніл, 4-ацетамідофеніл, метил або трифторметил; переважно, R2 означає 4-толіл, що означає сполуку формули (23). Сполука формули (XXIII) може бути виділена після реакції (M1-A1-1) шляхом додавання води до реакційної суміші, одержаної при реакції (M1-A1-1). Додавання води осаджує сполуку формули (XXIII). Сполуку формули (XXIII) потім можна виділити шляхом фільтрування, переважно з наступним промиванням і сушінням. Сполука формули (XXIII) може бути додатково очищена шляхом кристалізації. Об'єм води, що використовується для цього осадження, переважно дорівнює 0.01-5 кратному, більш краще 0.05-2 кратному, від об'єму розчинника (M-розч.). Альтернатива (M1-A2) включає дві послідовні стадії, першу стадію (M1-A2-1) і другу стадію (M1-A2-2); стадія (M1-A2-1) включає реакцію (M1-A2-1); 5 UA 111656 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 реакція (M1-A2-1) являє собою реакцію сполуки формули (XXI) з реагентом (M-A) в розчиннику (M-розч.); стадія (M1-A2-2) включає реакцію (M1-A2-2). реакція (M1-A2-2) являє собою реакцію реакційного продукту реакції (M1-A2-1) з реагентом (M-реаг.) за присутності сполуки (M-спол.) в розчиннику (M-розч.). Переважно, реакційна температура реакції (M1-A2-1) становить від 0 до 250 °C, більш краще від 10 до 200 °C, ще більш краще від 20 до 180 °C. Переважно, реакційна температура реакції (M1-A2-2) становить від -10 до 250 °C, більш краще від 0 до 200 °C, ще більш краще від 20 до 180 °C. У випадку якщо реагент (M-A) не є аміаком і тритиламіном, реакція (M1-A2-1) може бути проведена за присутності кислоти (M1-A2-1); кислоту (M1-A2-1) вибирають із групи, що складається із п-толуолсульфонової кислоти, метансульфонової кислоти і бензолсульфонової кислоти; переважно в реакції (M1-A2-1) використовують від 0.01 до 1 моля еквівалентів, більш краще від 0.05 до 0.5 моль еквівалентів, ще більш краще від 0.1 до 0.3 моль еквівалентів кислоти (M1A2-1), де число моль еквівалентів перераховано на моль сполуки формули (XXI). Реакція (M1-A2-1) може бути проведена за присутності сполуки (M-спол.). Коли реагент (M-A) не являє собою одну або декілька речовин, що вибрані з групи, що складається із аміаку, формаміду і етилкарбамату, тоді реакцію (M1-A2-1) переважно проводять за присутності сполуки (M-спол.); переважно використовують від 1 до 15 моль еквівалентів, більш краще від 1 до 10 моль еквівалентів, ще більш краще від 1 до 5 моль еквівалентів сполуки (M-спол.), де число моль еквівалентів перераховано на моль сполуки формули (XXI). Переважно в реакції (M1-A2-2) використовують від 0.01 до 1 моля еквівалентів, більш краще від 0.02 до 1 моля еквівалентів, ще більш краще від 0.02 до 1 моля еквівалентів сполуки (Mспол.), де число моль еквівалентів перераховано на моль сполуки формули (XXI). Альтернатива (M1-A3) включає стадію (M1-A3-1) стадія (M1-A3-1) включає реакцію (M1-A3-1); реакція (M1-A3-1) являє собою реакцію сполуки формули (XXI) з реагентом (M-реаг.) і з реагентом (M-A) в розчиннику (M-розч.). Переважно, реакційна температура реакції (M1-A3-1) становить від 0 до 250 °C, більш краще від 20 до 200 °C, ще більш краще від 50 до 180 °C. Реакція (M1-A3-1) може бути проведена за присутності сполуки (M-спол.); переважно в реакції (M1-A3-1) використовують від 1 до 15 моль еквівалентів, більш краще від 1 до 10 моль еквівалентів, ще більш краще від 1 до 5 моль еквівалентів сполуки (M-спол.), де число моль еквівалентів перераховано на моль сполуки формули (XXI). У випадку всіх цих трьох альтернатив, реагент (M-реаг.), реагент (M-A), сполука (M-спол.) і розчинник (M-розч.) є такими, як визначено в цьому документі, також включаючи всі їх кращі варіанти здійснення. Після завершення реакції (M1-реак.), сполука формули (XX) може бути виділена за допомогою стандартних методів, таких як упарювання летких компонентів, екстрагування, промивання, сушіння, концентрування, фільтрування, кристалізація, дистиляція, хроматографія і будь-яка їх комбінація, які самі по собі відомі спеціалісту в даній галузі техніки. Переважно, леткі компоненти реакційної суміші видаляють шляхом упарювання при зниженому тиску. Переважно, реакційну суміш, яка утворюється після реакції (M1-реак.) або реакційну суміш, яка утворюється після реакції (M2-реак.), можна екстрагувати розчинником (M-екстр.), розчинник (M-екстр.) переважно вибирають із групи, що складається із води, толуолу, бензолу, ксилолу, хлорбензолу, дихлорметану, хлороформу, складного C 1-8 алкілового ефіру оцтової кислоти і їх комбінацій; складний C1-8 алкіловий ефір оцтової кислоти переважно являє собою складний C 1-4 алкіловий ефір оцтової кислоти, більш краще вибраний із групи, що складається із етилацетату, ізопропілацетату і бутилацетату; переважно розчинник (M-екстр.) вибирають із групи, що складається із толуолу, дихлорметану, етилацетату, ізопропілацетату і їх сумішей. Після екстрагування можна здійснювати фільтрування і концентрування екстракту. Переважно, після екстрагування розчинником (M-екстр.), екстракт, одержаний в результаті екстрагування розчинником (M-екстр.), можна екстрагувати водним розчином кислоти (M-кисл.). Кислоту (M-кисл.) переважно вибирають із групи, що складається із щавлевої кислоти, лимонної кислоти, малеїнової кислоти, фумарової кислоти, винної кислоти, NH 4Cl, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4 і їх сумішей. 6 UA 111656 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Екстракт, одержаний в результаті екстрагування водним розчином кислоти (M-кисл.) можна промити розчинником (M-промив.). Переважно, розчинник (M-промив.) вибирають із групи, що складається із толуолу, бензолу, ксилолу, хлорбензолу, дихлорметану, хлороформу, складного C 1-8 алкілового ефіру оцтової кислоти і їх сумішей; складний C1-8 алкіловий ефір оцтової кислоти переважно являє собою складний C1-4 алкіловий ефір оцтової кислоти, більш краще вибраний із групи, що складається із етилацетату, ізопропілацетату і бутилацетату. Продукт може бути виділений шляхом концентрування екстракту, який промивали розчинником (M-промив.). В другому кращому варіанті, реакційну суміш, яка утворюється після реакції (M1-реак.) або реакційну суміш, яка утворюється після реакції (M2-реак.), можна, без згаданого вище екстрагування розчинником (M-екстр.), підкислити шляхом змішування з водним розчином кислоти (M-кисл.). Суміш, яку одержують таким чином, можна промити розчинником (Mпромив.), а продукт можна виділити шляхом концентрування. Якщо повинен бути виділений депротонований медетомідин, суспензію або розчин солі медетомідину, переважно водну суспензію або розчин солі медетомідину, можна підлужити шляхом додавання основи (M-підлуг.) або водного розчину основи (M-підлуг.); переважно основу (M-підлуг.) вибирають із групи, що складається із NaHCO 3, Na2CO3, NaOH і їх сумішей. Переважно, основу (M-підлуг.) добавляють в такій кількості, що pH одержуваної суміші становить від 7 до 12, більш краще від 8 до 10, ще більш краще від 8 до 9. Після додавання основи (M-підлуг.), водну фазу можна екстрагувати розчинником (M-екстр.) з наступним виділенням продукту шляхом концентрування екстракту. Переважно, будь-яке промивання будь-якої органічної фази після реакції (M1-реак.) або після реакції (M2-реак.) можна здійснити за допомогою води, основи (M-підлуг.), водного розчину основи (M-підлуг.) або сольового розчину. Переважно, будь-яке екстрагування будь-якої водної фази після реакції (M1-реак.) або після реакції (M2-реак.) здійснюють розчинником (M-екстр.). Переважно, реакційну суміш після реакції (M1-реак.) або після реакції (M2-реак.) спочатку концентрують при зниженому тиску, потім розбавляють водою і підкисляють кислотою (Mкислота), як описано вище, промивають розчинником (M-промив.), причому розчинником (Mпромив.) переважно є толуол, підлуговують основою (M-підлуг.), причому основою (M-підлуг.) переважно є водний розчин NaHCO3, і потім екстрагують розчинником (M-екстр.), причому розчинник (M-екстр.) переважно вибирають із групи, що складається із толуолу, дихлорметану, ізопропілацетату і етилацетату; з наступним виділенням продукту шляхом концентрування екстракту. В другому кращому варіанті, сполуку формули (XX) очищають після реакції (M1-реак.) або після реакції (M2-реак.) за допомогою хроматографії. Переважно будь-яку органічну фазу можна сушити над MgSO4 або Na2SO4. Будь-яке концентрування переважно здійснюють шляхом дистиляції, переважно при зниженому тиску. Сполуку формули (XX) переважно можна очистити шляхом кристалізації або дистиляції при зниженому тиску, більш краще шляхом кристалізації із суміші циклогексану і толуолу, ще більш краще із суміші циклогексан: толуол 99: 1 об./об. Сполуку формули (XX) також можна перетворити на сіль шляхом змішування з кислотою (Mкислотою для солі), кислоту (M-кислоту для солі) переважно використовують у вигляді водного розчину, кислоту (M-кислоту для солі) переважно вибирають із групи, що складається із оцтової кислоти, щавлевої кислоти, HCl і H2SO4; потім її можна виділити шляхом фільтрування і очистити за допомогою перекристалізації в розчиннику (M-крист.), розчинник (M-крист.) переважно вибирають із групи, що складається із води, етанолу, метанолу, ізопропанолу, ацетонітрилу, гексану, циклогексану, гептану, толуолу, етилацетату і їх сумішей; перекристалізація може бути багатократною з використанням іншого розчинника (M-крист.). Переважно, кислотна неорганічна тверда речовина в переліку можливих сполук для каталізатора (N-кат.) являє собою алюмосилікат. Переважно, кислотну іонообмінну смолу в переліку можливих сполук для каталізатора (Nкат.) вибирають із групи, що складається із співполімерів стиролу і дивінілбензолу і перфторованих розгалужених або лінійних поліетиленів, причому ці полімери функціоналізовані SO3H групами; більш краще, кислотну іонообмінну смолу вибирають із групи, що складається із 7 UA 111656 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 співполімерів стиролу і дивінілбензолу, які містять більше 5 % дивінілбензолу, що бажано є макропористими, і перфторованих поліетилeнів, причому ці полімери функціоналізовані SO 3H групами. Переважно, неорганічну кислоту в переліку можливих сполук для каталізатора (N-кат.), якою обробляють вуглець, вибирають із групи, що складається із HCl, H 2SO4 і HNO3. Переважно, каталізатор (N-кат.) вибирають із групи, що складається із оцтової кислоти, мурашиної кислоти, трифтороцтової кислоти, метансульфонової кислоти, п-толуолсульфонової кислоти, HCl, HBr, H2SO4, H3PO4, BCl3, BF3OEt2, MgCl2, MgBr2, AlCl3, ZnCl2, Cu(BF4)2, алюмосилікату, кислотної іонообмінної смоли, вуглецю, обробленого HCl, H 2SO4 або HNO3, і їх сумішей; більш краще, каталізатор (N-кат.) вибирають із групи, що складається із оцтової кислоти, мурашиної кислоти, метансульфонової кислоти, п-толуолсульфонової кислоти, HCl, H2SO4, BF3OEt2, Cu(BF4)2, алюмосилікату, кислотної іонообмінної смоли, і їх сумішей; ще більш краще каталізатор (N-кат.) вибирають із групи, що складається із метансульфонової кислоти, п-толуолсульфонової кислоти, H2SO4, BF3OEt2, Cu(BF4)2, алюмосилікату, кислотної іонообмінної смоли, і їх сумішей; зокрема каталізатор (N-кат.) вибирають із групи, що складається із метансульфонової кислоти, п-толуолсульфонової кислоти, H2SO4, BF3OEt2 і їх сумішей. Переважно реакцію (N-реак.) проводять в розчиннику (N-розч.). Розчинник (N-розч.) переважно вибирають із групи, що складається із води, трет-бутанолу, ізопропанолу, ацетонітрилу, пропіонітрилу, ТГФ, метил-ТГФ, NMP, діоксану, 1,2-диметоксіетану, дихлорметану, 1,2-дихлоретану, хлороформу, толуолу, бензолу, хлорбензолу, гексану, циклогексану, етилацетату, оцтової кислоти, мурашиної кислоти, трифтороцтової кислоти і їх сумішей; більш краще із води, ацетонітрилу, пропіонітрилу, ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2-диметоксіетану, дихлорметану, 1,2-дихлоретану, хлороформу, толуолу, циклогексану, етилацетату, оцтової кислоти, мурашиної кислоти і їх сумішей; ще більш краще із води, ацетонітрилу, пропіонітрилу, ТГФ, 2-метил-ТГФ, 1,2-диметоксіетану, дихлорметану, 1,2-дихлоретану, толуолу, етилацетату і їх сумішей; зокрема із ацетонітрилу, ТГФ, 2-метил-ТГФ, дихлорметану, толуолу, етилацетату і їх сумішей. Каталізатор (N-кат.) може бути використаний в чистій формі або у вигляді гідрату. Каталізатор (N-кат.) може бути використаний у вигляді розчину в розчиннику (N-розч.). Переважно,молярне співвідношення між каталізатором (N-кат.) і сполукою формули (XXII) становить від 1: 1000 до 10: 1, більш краще від 1: 100 до 5: 1, ще більш краще від 1: 50 до 1: 1, зокрема від 1: 25 до 1: 2. Переважно, реакційна температура реакції (N-реак.) становить від -20 до 200 °C, більш краще від 0 до 150 °C, ще більш краще від 10 до 100 °C. Реакція (N-реак.) може бути проведена в системі, яка є закритою або сполучається з атмосферою. В закритій системі, тиск залежить головним чином від температури кипіння розчинника (Nрозч.) і від реакційної температури реакції (N-реак.). Переважно реакцію (N-реак.) проводять при тиску від 0.01 бар до 20 бар, більш краще від 0.1 до 10 бар, ще більш краще від атмосферного тиску до 5 бар. Більш краще, реакцію (N-реак.) проводять у відкритій системі. Переважно, реакційний час реакції (N-реак.) становить від 30 хв до 72 год., більш краще від 1 год. до 48 год., ще більш краще від 1.5 год. до 24 год. Альтернативно, реакція (N-реак.) може бути проведена у вигляді безперервної газофазової реакції шляхом пропускання упареної сполуки формули (XXII) над каталізатором (N-кат.). Ця газофазова реакція може бути проведена за присутності інертного газу, інертний газ переважно вибирають із групи, що складається із азоту, благородного газу і діоксиду вуглецю. Після реакції (N-реак.), сполука формули (XXI) може бути виділена за допомогою стандартних методів, таких як упарювання летких компонентів, екстрагування, промивання, сушіння, концентрування, фільтрування, кристалізація, дистиляція, хроматографія і будь-яка їх комбінація, які самі по собі відомі спеціалісту в даній галузі техніки. Переважно, будь-які леткі компоненти, що містяться в реакційній суміші або додані або утворені в ході обробки, можна видалити шляхом упарювання при зниженому тиску. Переважно, реакційну суміш, яка утворюється після реакції (N-реак.) або будь-яку водну фазу в ході обробки суміші після реакції (N-реак.) можна екстрагувати розчинником (M-екстр.), де розчинник (M-екстр.) визначений вище, також включаючи всі його кращі варіанти здійснення. 8 UA 111656 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Переважно, будь-яке промивання будь-якої органічної фази після реакції (N-реак.) можна здійснити за допомогою води, за допомогою основи (M-підлуг.), водного розчину основи (Mпідлуг.), за допомогою водного розчину кислоти (M-кислота) або сольового розчину; де основа (M-підлуг.) і кислота (M-кислота) визначені вище, також включаючи всі їх кращі варіанти здійснення. Будь-яке екстрагування або промивка може здійснюватися з подальшим фільтруванням і концентруванням екстракту або промитої суміші. В другому кращому варіанті, сполуку формули (XXI) очищають після реакції (N-реак.) за допомогою хроматографії. Переважно будь-яку органічну фазу можна сушити над MgSO4 або Na2SO4. Будь-яке концентрування переважно здійснюють шляхом дистиляції, переважно при зниженому тиску. Сполуку формули (XXI) можна одержати на стадії (N) у вигляді альдегіду, як зображено в формулі (XXI), але також у вигляді її гідрату або напівацеталю. Напівацеталь сполуки формули (XXI), який може бути одержаний як продукт зі стадії (N), може бути продуктом реакції приєднання між альдегідом, як зображено в формулі (XXI), і спиртом, вибраним із групи, що складається із трет-бутанолу і ізопропанолу, або між альдегідом, як зображено в формулі (XXI), і будь-яким спиртом, який використовують в ході виділення після реакції (N-реак.). Також такий гідрат і такий напівацеталь можна безпосередньо використовувати на стадії (M1). Коли сполуку формули (XXI) одержують за реакцією (N-реак.) у вигляді її гідрату або напівацеталю, гідрат або напівацеталь можна перетворити на альдегід за допомогою стандартних реакцій, відомих спеціалісту в даній галузі техніки. В другому кращому варіанті, сполуку (XXI) не виділяють після реакції (N-реак.). Переважно реакцію (N-реак.) і реакцію (M1-реак.) проводять в одній і тій же реакційній посудині. Більш краще, після реакції (N-реак.) розчинник (N-розч.) видаляють шляхом упарювання, і реакцію (M1-реак.) проводять після упарювання розчинника (N-розч.) і в тій же реакційній посудині, що й реакцію (N-реак.). Переважно, R1 означає Br. Переважно, реагент (Q1-реаг.) вибирають із групи, що складається із літію, магнію, алюмінію, хлориду ізопропілмагнію, броміду ізопропілмагнію, н-бутиллітію, втор-бутиллітію, трет-бутиллітію, і їх сумішей; більш краще, реагент (Q1-реаг.) вибирають із групи, що складається із літію, магнію, хлориду ізопропілмагнію, броміду ізопропілмагнію, н-бутиллітію і їх сумішей. Реакція (Q1-реак.) може бути проведена за присутності каталізатора (Q1-кат.); каталізатор (Q1-кат.) вибирають із групи, що складається із йоду, 1,2-диброметану, TiCl4, AlCl3, PbCl2, BiCl3, LiCl і їх сумішей. Переважно реакцію (Q1-реак.) проводять в розчиннику (Q1-розч.). Переважно реакцію (Q2-реак.) проводять в розчиннику (Q2-розч.). Переважно, розчинник (Q1-розч.) і розчинник (Q2-розч.) є однаковими або різними і незалежно один від одного вибирають із групи, що складається із ТГФ, толуолу, гептану, метилциклогексану, етилциклогексану, гексану, 2-метил-ТГФ, NMP, діетилового ефіру, метилтрет-бутилового ефіру, метоксициклопентану, діізопропілового ефіру, 2,2,5,5-тетраметил-ТГФ, 1,2-диметоксіетану, N, N,N',N'-тетраметил-1,2-етилендіаміну, 1,4-діазабіцикло[2.2.2]октану, триC1-4 алкіламіну і їх сумішей; більш краще із групи, що складається із ТГФ, толуолу, гептану, гексану, 2-метил-ТГФ, 1,2диметоксіетану, метил-трет-бутилового ефіру, метоксициклопентану, три-C1-4 алкіламіну і їх сумішей; ще більш краще із групи, що складається із ТГФ, толуолу, гептану, гексану, 2-метил-ТГФ, 1,2-диметоксіетану, триетиламіну і їх сумішей. Коли як розчинник використовують гептан, його часто використовують в вигляді суміші ізомерних гептанів. В одному окремому варіанті, розчинник (Q1-розч.) являє собою ТГФ, гексан або їх суміш, і розчинник (Q2-розч.) являє собою ТГФ, гексан, толуол або їх суміш. В іншому окремому варіанті, розчинник (Q1-розч.) і розчинник (Q2-розч.) є однаковими. Реакційні температури реакції (Q1-реак.) і реакції (Q2-реак.) є однаковими або різними і незалежно одна від одної переважно становлять від -100 до 150 °C, більш краще від -90 до 100 °C, і ще більш краще від -80 до 80 °C. Реакція (Q1-реак.) і реакція (Q2-реак.) можуть бути проведені при постійній температурі, або температура може змінюватися з перебігом реакцій. Наприклад, реакції можуть протікати 9 UA 111656 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 впродовж визначеного часу при першій температурі, і потім впродовж наступного часу при другій температурі, що відрізняється від першої температури. Альтернативно, температура може змінюватися з перебігом реакції постійно. Реакційний час реакції (Q1-реак.) і реакції (Q2-реак.) є однаковим або різним і незалежно один від одного переважно становить від 30 хв до 48 год., більш краще від 1 до 24 год., ще більш краще від 2 до 12 год. Кількості розчинника (Q1-розч.) і розчинника (Q2-розч.) є однаковими або різними і незалежно одна від одної переважно є 2-40 кратними, більш краще 3-20 кратними, ще більш краще 5-10 кратними, від маси сполуки формули (XXV) у випадку розчинника (Q1-розч.), і від маси реакційного продукту реакції (Q1-реак.) у випадку розчинника (Q2-розч.). Переважно використовують від 1.0 до 10 моль еквівалентів, більш краще від 1.1 до 5 моль еквівалентів, ще більш краще від 1.1 до 3 моль еквівалентів реагенту (Q1-реаг.), де число моль еквівалентів перераховано на моль сполуки формули (XXV). Переважно використовують від 1.0 до 10 моль еквівалентів, більш краще від 1.1 до 5 моль еквівалентів, ще більш краще від 1.1 до 3 моль еквівалентів хлорацетону, де число моль еквівалентів перераховано на моль сполуки формули (XXV). Переважно реакцію (Q1-реак.) і реакцію (Q2-реак.) проводять при атмосферному тиску. Переважно реакцію (Q1-реак.) і реакцію (Q2-реак.) проводять в інертній атмосфері. Переважно, інертна атмосфера досягається шляхом застосування інертного газу, переважно вибраного із групи, що складається із аргону, іншого благородного газу, низькокиплячого алкану, азоту і їх сумішей. Низькокиплячий алкан переважно являє собою C 1-3 алкан, тобто метан, етан або пропан. Після реакції (Q2-реак.), сполука формули (XXII) може бути виділена за допомогою стандартних методів, таких як упарювання летких компонентів, екстрагування, промивання, сушіння, концентрування, кристалізація, дистиляція, хроматографія і будь-яка їх комбінація, які самі по собі відомі спеціалісту в даній галузі техніки. Переважно, реакційний продукт реакції (Q1-реак.) не виділяють. Переважно реакцію (Q1-реак.) і реакцію (Q2-реак.) проводять послідовно. Переважно реакцію (Q1-реак.) і реакцію (Q2-реак.) проводять в одній реакційній посудині. В другому кращому варіанті, реакція (Q1-реак.) і реакція (Q2-реак.) можуть бути проведені в одній реакційній посудині шляхом додавання реагенту (Q1-реаг.) до суміші сполуки формули (XXV) і хлорацетону в розчиннику (Q1-розч.). Переважно, для виділення сполуки формули (XXII) після реакції (Q2-реак.), з реакційною сумішшю, одержаною при реакції (Q2-реак.), об'єднують реагент (Q3); реагент (Q3) вибирають із групи, що складається із води, метанолу, етанолу, щавлевої кислоти, лимонної кислоти, NH4Cl, HCl, HBr, HNO3, H2SO4, H3PO4, оцтової кислоти, пропіонової кислоти, мурашиної кислоти і їх сумішей. Переважно, реагентом (Q3) є вода або водний NH4Cl; більш краще, реагентом (Q3) є вода. Переважно використовують від 0.01 до 1000 моль еквівалентів, більш краще від 0.02 до 1000 моль еквівалентів реагенту (Q3), де число моль еквівалентів перераховано на моль сполуки формули (XXV). Реагент (Q3) використовують для нейтралізації будь-якого надлишку реагенту (Q1-реаг.), отже кількість реагенту (Q3) коригується з урахуванням надлишку реагенту (Q1-реаг.), що використовується в реакції (Q1-реак.). Сполуку формули (XXII) переважно виділяють із застосуванням звичайних методів, таких як упарювання летких компонентів, гідроліз і необов'язкове підкислення більш висококиплячого залишку, екстрагування і дистиляція. Сполуку формули (XXII) переважно можна очистити шляхом кристалізації або дистиляції при зниженому тиску. Будь-яке екстрагування водної фази переважно здійснюють розчинником (Q-екстракт), розчинник (Q-екстракт) являє собою бензол, толуол, етилацетат або ізопропілацетат. Переважно будь-яку органічну фазу можна сушити сульфатом магнію. Будь-яке концентрування переважно здійснюють шляхом дистиляції, переважно при зниженому тиску. Сполуки формул (XX), (XX-T), (XXI), (XXII), (XXIII) і (23) є хіральними сполуками, і формули включають будь-який енантіомер, а також будь-яку суміш енантіомерів сполук формули (XX), формули (XX-T), формули (XXI), формули (XXII), формули (XXIII) або формули (23) відповідно. Енантіомери можна розділити за допомогою звичайної методики, відомої в органічній хімії, такої як багатократна кристалізація солі (+)винної кислоти в спиртовому середовищі, як описано для сполуки формули (XX) в Cordi і др., Synth. Commun. 1996, 26, 1585-1593. 10 UA 111656 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки формули (XXV) є відомими сполуками і можуть бути одержані відповідно до відомих способів. За протіканням будь-якої із реакцій - реакції (M1-реак.), реакції (N-реак.), реакції (Q1-реак.) і реакції (Q2-реак.) - можна спостерігати за допомогою стандартних методик, таких як спектроскопія ядерного магнітного резонансу (ЯМР), інфрачервона спектроскопія (ІЧ), високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ), рідинна хроматографія - мас-спектрометрія (РХМС), або тонкошарова хроматографія (ТШХ), і обробку реакційної суміші можна почати, коли перетворення вихідної речовини перевищує 95 %, або коли вихідна речовина більше не виявляється. Час, необхідний для того, щоб це відбулося, буде залежати від точної реакційної температури і точних концентрацій всіх реагентів, і може варіюватися від партії до партії. Загалом, переважно будь-яку органічну фазу можна сушити над MgSO 4 або Na2SO4, якщо не вказано інше. Подальшим об'єктом винаходу є сполука формули (XXIII). Подальшим об'єктом винаходу є сполука формули (23). Подальшим об'єктом винаходу є застосування сполуки формули (XXIII) для одержання сполуки формули (XX). Подальшим об'єктом винаходу є застосування сполуки формули (XXI) для одержання сполуки формули (XXIII) або для одержання сполуки формули (XX). Подальшим об'єктом винаходу є застосування сполуки формули (XXII) для одержання сполуки формули (XXI). Подальшим об'єктом винаходу є застосування сполуки формули (XXV) для одержання сполуки формули (XXII). Порівняно з відомим рівнем техніки, спосіб даного винаходу пропонує декілька переваг: Важливо, що весь вуглецевий скелет сполуки формули (XX) зібраний в декількох хімічних стадіях з використанням тільки недорогих реагентів. Декілька хімічних стадій, очевидно, забезпечують економічно ефективну методику. Відсутня необхідність у захисних групах і, отже, загальна кількість речовини, що використовується, знижується, розмір партії в перерахунку на молярні кількості, зростає. Зокрема, не використовуються тритильні або ацетальні захисні групи і немає необхідності в захисті імідазолів. Таким чином, число і кількість необхідних реагентів зменшується, і немає необхідності в стадіях введення або зняття захисту, а кількість відходів зменшується, на відміну від випадку, коли, наприклад, використовують тритильну або ацетальну захисну групу. Спосіб має хороші виходи. Приклади Методи 1 13 1 H і C ЯМР спектри записували на приладах Varian VNMRS 500 (500 МГц для H і 125 МГц 13 для C) в CDCl3. Хімічні зсуви виражали в мільйонних частках щодо ТМС, а константи взаємодії (J) - в герцах. EI означає мас-спектри з електронною іонізацією (70 еВ), вони були отримані на спектрометрі AMD-604. ESI означає мас-спектри з іонізацією електронним розпиленням. У прикладі 1 ТГФ не сушили натрієм. У прикладі 2 для цієї мети використовували NaH. Приклад 1: 2-(2,3-Диметилфеніл)метилоксиран, сполука формули (XXII), металування бутиллітієм в ТГФ До розчину 1-бром-2,3-диметилбензолу (0.27 мл, 2.0 ммоль) в ТГФ (4.0 мл) при -78 °C добавляли н-бутиллітій (2.0 мл 1.6 M розчину в гексані, 3.2 ммоль). Суміш перемішували при 78 °C впродовж 30 хв, і потім по краплях добавляли розчин хлорацетону (0.24 мл, 3.0 ммоль) в толуолі (0.42 мл) впродовж 20 хв. Суміш перемішували при -78 °C впродовж 1 год., і потім давали нагрітися до кімнатної температури. Аналіз зразка після 3 год. витримування при кімнатній температурі вказував, що зазначений в заголовку епоксид був головним реакційним продуктом. Після перемішування при кімнатній температурі впродовж 3 днів суміш виливали у воду (20 мл), і продукт екстрагували етилацетатом (1 × 10 мл, 2 × 5 мл). Об'єднані екстракти сушили за допомогою MgSO4, і концентрували при зниженому тиску з одержанням зазначеного в заголовку епоксиду у вигляді масла з кількісним виходом. 1 H ЯМР: 1.59 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.83 (br d, J=5.4, 1H), 2.98 (d, J=5.4 Гц, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.21 (m, 1H). МС (EI): 162, 147, 133, 117 (100). Приклад 2: 2-(2,3-Диметилфеніл)метилоксиран, сполука формули (XXII), металування магнієм в ТГФ До суспензії магнію (89 мг, 3.66 ммоль) в ТГФ (4.0 мл) добавляли NaH (81 мг, 60 % в маслі, 11 UA 111656 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 2.0 ммоль) і, після перемішування при кімнатній температурі впродовж 10 хв, 1-бром-2,3диметилбензол (0.40 мл, 2.96 ммоль). Відбувалася екзотермічна реакція, і одержувану суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год. Суміш потім охолоджували до -20 °C, і по краплях добавляли розчин хлорацетону (0.26 мл, 3.3 ммоль) в толуолі (0.63 мл) впродовж 10 хв. Суміш потім перемішували при кімнатній температурі впродовж 2 год. Зразок обробляли шляхом змішування з водою, екстрагування етилацетатом, і упарювання етилацетату з потоком азоту. Аналіз залишку за допомогою 1H ЯМР вказував, що він є сумішшю ксилолу і зазначеного в заголовку оксирану. Приклад 3: 2-(2,3-Диметилфеніл)пропаналь, сполука формули (XXI) 2-(2,3-Диметилфеніл)метилоксиран, сполуку формули (XXII), одержану відповідно до прикладу 1 (158 мг, 0.97 ммоль), розчиняли в толуолі (1.57 мл) і при кімнатній температурі добавляли BF3OEt2 (0.006 мл, 0.05 ммоль). Після 2 год. витримування при кімнатній температурі, зразок змішували з твердим NaHCO3, фільтрували, концентрували при зниженому 1 тиску, і залишок аналізували за допомогою H ЯМР. Сирий продукт складався в основному із чистого 2-(2,3-диметилфеніл)пропаналю. 1 H ЯМР: 1.40 (d, J=7.1 Гц, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.89 (qd, J=7.1, 1.0 Гц, 1H), 6.89-6.92 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 9.67 (d, J=1.0 Гц, 1H). Приклад 4: 5-(1-(2,3-Диметилфеніл)етил)-4-тозил-4,5-дигідрооксазол, сполука формули (23) До розчину сполуки формули XXII (2.07 г, 12.8 ммоль) в дихлорметані (10 мл) впродовж 4 год. добавляли BF3OEt2 (0.1 молярний в Et2O, 4 мл, 0.4 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год., і розчинник (дихлорметан) потім упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли в метанолі (10 мл), і добавляли TosMIC (толуолсульфонілметилізоціанід; 2.24 г, 11.5 ммоль) і потім Na 2CO3 (102 мг, 0.96 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж 1 год., і потім розбавляли водою (5 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі впродовж додаткових 30 хв, і потім витримували при 4 °C впродовж ночі. Фільтрування і сушіння давали 3.1 г (75 %) сполуки формули (23). 1 H ЯМР (CDCl3, 500 МГц): 1.28 (d, J=7 Гц, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 4.79 (m, 1H), 5.20 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.33 (d, J=8 Гц, 2H), 7.73 (d, J=8 Гц, 2H). Приклад 5: Медетомідин, сполука формули (XX) Сполуку формули (23) (3.16 г, 8.84 ммоль), одержану відповідно до прикладу 4, розчиняли в насиченому аміаком етанолі (40 мл, що містить приблизно 160 ммоль аміаку) і нагрівали до 110 °C впродовж 3 год. Суміш потім упарювали насухо, і залишок змішували з водним, насиченим розчином NaHCO3 (20 мл). Суміш екстрагували толуолом (2 × 20 мл), і об'єднані екстракти промивали водою (2 × 20 мл). Об'єднані екстракти потім екстрагували 10 %-вою водною HCl (3 × 20 мл), і об'єднані кислі екстракти підлуговували газоподібним аміаком, і екстрагували толуолом (2 × 20 мл). Об'єднані органічні екстракти сушили над Na 2SO4, і концентрували при зниженому тиску, з одержанням сполуки формули (XX) (1.57 г, 89 %). 1 H ЯМР: 1.56 (d, J=7.2 Гц, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 4.35 (q, J=7.2 Гц, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.93 (dd, J=6.6, 2.2 Гц, 1H), 6.99-7.05 (m, 2H), 7.30 (d, J=1.1 Гц, 1H), 9.84 (широкий s, 1H). 13 C ЯМР: 14.65, 20.72, 20.88, 14.12, 117.61, 124.62, 125.53, 127.91, 134.05, 134.60, 136.76, 141.11, 143.23. + МС (ESI): 201 [M+H] Цей продукт знову розчиняли в ацетонітрилі (10 мл), і перетворювали на гідрохлоридну сіль за допомогою концентрованої водної хлористоводневої кислоти (0.8 мл). Суміш концентрували насухо, і залишок суспендували в діетиловому ефірі (30 мл), і перемішували при кімнатній температурі впродовж ночі. Фільтрування і сушіння при зниженому тиску давали 1.55 г (74 %) сполуки формули (XX) у вигляді гідрохлоридної солі. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 50 1. Спосіб одержання сполуки формули (XX): CH3 N N H CH3 CH3 , (XX) 55 12 UA 111656 C2 який включає чотири стадії, а саме: стадію (Q1), стадію (Q2), стадію (N) істадію (М1); сполуку формули (XX) одержують на стадії (М1); стадія (М1) включає реакцію (М1-реак.); реакція (М1-реак.) являє собою реакцію між сполукою формули (XXI) 5 CH3 CH3 CH3 O H , (XXI) 10 15 20 реагентом (М-реаг.) і реагентом (М-А) в розчиннику (М-розч.); реагент (М-реаг.) вибирають із групи, що складається із n-толуолсульфонілметилізоціаніду, трифторметансульфонілметилізоціаніду, метансульфонілметилізоціаніду, бензолсульфонілметилізоціаніду, 4-ацетамідобензолсульфонілметилізоціаніду і їх сумішей; реагент (М-А) вибирають із групи, що складається із аміаку, сульфамінової кислоти, nтолуолсульфонаміду, бензолсульфонаміду, 4-ацетамідобензолсульфонаміду, тритиламіну, формаміду, сечовини, уротропіну, етилкарбамату, ацетаміду і їх сумішей; розчинник (М-розч.) вибирають із групи, що складається із N,N-диметилформаміду, С1формаміду, 1,2-диметоксіетану, NMP, толуолу, ацетонітрилу, пропіонітрилу, 6алканолу, етилкарбамату, N,N-димeтилaцeтaмiдy, води, ацетаміду і їх сумішей; сполуку формули (XXI) одержують на стадії (N); стадія (N) включає реакцію (N-реак.); реакція (N-реак.) являє собою реакцію сполуки формули (XXII) з каталізатором (N-кат.): O CH3 CH3 CH3 , (XXII) 25 30 каталізатор (N-кат.) вибирають із групи, що складається із оцтової кислоти, мурашиної кислоти, трифтороцтової кислоти, метансульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, nтолуолсульфонової кислоти, камфорсульфонової кислоти, НСl, HBr, H 2SO4, HNO3, H3PO4, НСlO4, ВСl3, BBr3, BF3OEt2, BF3SMe2, BF3ТГФ, MgCl2, MgBr2, MgI2, AlCl3, Аl(O-С1-4алкілу)3, SnCl4, TiCl4, Ti(O-C1-4алкілу)4, ZrCl4, Bi2O3, BiCl3, ZnCl2, PbCl2, FeCl3, ScCl3, NiCl2, Yb(OTi)3, Yb(Cl)3, GaCl3, AlBr3, Се(ОТf)3, LiCl, Cu(BF4)2, Cu(OTf)2, NiBr2(PPh3)2, NiBr2, NiCl2, Pd(OAc)2, PdCl2, PtCl2, InCl3, кислотної неорганічної твердої речовини, кислотної іонообмінної смоли, вуглецю, обробленого неорганічною кислотою і їх сумішей; стадія (Q1) включає реакцію (Q1-реак.); реакція (Q1-реак.) являє собою реакцію сполуки формули (XXV) з реагентом (Q1-peaг.): CH3 R1 35 40 CH3 , (XXV) R1 означає Вr, Сl, або І; реагент (Q1-peaг.) вибирають із групи, що складається із літію, магнію, алюмінію, цинку, кальцію, хлориду пропілмагнію, броміду пропілмагнію, бутиллітію і їх сумішей; стадія (Q2) включає реакцію (Q2-peaк.); реакція (Q2-peaк.) являє собою реакцію реакційного продукту реакції (Q1-реак.) з хлорацетоном; сполуку формули (XXII) одержують за реакцією (Q2-peaк.). 2. Спосіб за п. 1, де стадія (М1) включає дві послідовні стадії, першу стадію (М1-А1-1) і другу стадію (М1-А1-2); 13 UA 111656 C2 5 10 15 20 25 30 35 стадія (М1-А1-1) включає реакцію (М1-А1-1); реакція (М1-А1-1) являє собою реакцію сполуки формули (XXI) з реагентом (М-реаг.) за присутності сполуки (М-спол.) в розчиннику (М-розч.); стадія (М1-А1-2) включає реакцію (М1-А1-2); реакція (М1-А1-2) являє собою реакцію реакційного продукту реакції (М1-А1-1) з реагентом (МА) в розчиннику (М-розч.). 3. Спосіб за п. 1 або 2, де реагент (М-реаг.) вибирають із групи, що складається із nтолуолсульфонілметилізоціаніду, бензолсульфонілметилізоціаніду і їх сумішей. 4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, де реагент (М-А) вибирають із групи, що складається із аміаку, сульфамінової кислоти, n-толуолсульфонаміду, бензолсульфонаміду, 4ацетамідобензолсульфонаміду, тритиламіну, формаміду і їх сумішей. 5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де розчинник (М-розч.) вибирають із групи, що складається із N,N-диметилформаміду, метанолу, етанолу, н-пропанолу, ізопропанолу, бутанолу, пентанолу, гексанолу, води, формаміду, 1,2-диметоксіетану, NMP, толуолу, ацетонітрилу, пропіонітрилу, етилкарбамату, N,N-диметилацетаміду, ацетаміду і їх сумішей. 6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, де реакцію (М1-реак.) проводять за присутності сполуки (Мспол.), сполуку (М-спол.) вибирають із групи, що складається із аміаку, тритиламіну, NaCN, KCN, піперидину, DBU, DABCO, триетиламіну, трибутиламіну, 4-диметиламінопіридину, піридину, tBuOK, tBuONa, NаНСО3, Nа2СО3, (NH4)HCO3, (NH4)2CO3, KHСО3, K2СО3, NaOAc, KOAc, NaOH, KOH, Ca(OH)2, KF і їх сумішей. 7. Спосіб за п. 6, в якому сполуку (М-спол.) вибирають із групи, що складається із аміаку, тритиламіну, NaCN, KCN, піперидину, tBuOK, tBuONa, KОН, K2СО3, Na2CO3, KF і їх сумішей. 8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-7, де каталізатор (N-кат.) вибирають із групи, що складається із оцтової кислоти, мурашиної кислоти, трифтороцтової кислоти, метансульфонової кислоти, nтолуолсульфонової кислоти, HСl, НВr, H2SO4, H3PO4, ВСl3, BF3OEt2, MgCl2, MgBr2, AlCl3, ZnCl2, Cu(BF4)2, алюмосилікату, кислотної іонообмінної смоли, вуглецю, обробленого НСl, H 2SO4 або HNO3 і їх сумішей. 9. Спосіб за будь-яким з пп. 1-8, де R1 означає Вr. 10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, де реагент (Q1-реаг.) вибирають із групи, що складається із літію, магнію, алюмінію, хлориду ізопропілмагнію, броміду ізопропілмагнію, н-бутиллітію, вторбутиллітію, трет-бутиллітію і їх сумішей. 11. Спосіб за будь-яким з пп. 1-10, де реакцію (Q1-реак.) проводять за присутності каталізатора (Q1-кат.); каталізатор (Q1-кат.) вибирають із групи, що складається із йоду, 1,2-диброметану, ТіСl4, АlСl3, РbСl2, ВiСl3, LiCl і їх сумішей. 12. Сполука формули (XXIII): CH3 CH3 CH3 O O N S R2 40 O , (ХХІІІ) в якій R2 означає 4-толіл, феніл, 4-ацетамідофеніл, метил або трифторметил. 13. Сполука за п. 12, де R2 означає 4-толіл. Комп’ютерна верстка В. Мацело Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 14