Інтермедіат та спосіб одержання оксибіспідинових сполук з його використанням

1. Кислотно-адитивна сіль сполуки формули І 3 79986 R11 та R12 незалежно являють собою Н або С 16алкіл; R13a - R13d незалежно являють собою С 1-6алкіл; R14a та R14b незалежно являють собою Н, С1-6алкіл або являють собою разом С 3-6алкілен, що утворює чотирьох-семичленне нітрогеновмісне кільце; R14c - R14m незалежно являють собою Н або С 16алкіл; а n дорівнює 0, 1 або 2; р дорівнює 1 або 2; Het1 - Het5 незалежно являють собою, у кожному випадку наявності тут, п’яти- дванадцятичленні гетероциклічні групи, що містять один чи більше гетероатомів, вибраних з оксигену, нітрогену та/або сульфур у, ці гетероциклічні групи, факультативно заміщені одним або більше замісниками, вибраними з групи: =O, -ОН, ціано, галоген, нітро, С1-6алкіл, С1-6алкоксил, арил, арилоксил, N(R15a)R15b, -C(O)R15c, -С(O)ОR15d, C(O)N(R 15e)R15f, -N(R15g )C(O)R15h та N(R15i)S(O)2R15j; R15a - R15j - незалежно являють собою С 1-6алкіл, арил або R15a - R15i незалежно являють собою Н; а R2 являє собою С 1-6алкіл (факультативно заміщений та/або обмежений одним чи більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, галоген, ціано, нітро та арил) або арил, де кожний арил та арилоксил, якщо не визначено інше, факультативно заміщені, де сіль сполуки формули І 4 в якій R2 визначено вище, вводять у взаємодію зі сполукою формули III B Y R4 R5 , III де Y являє собою О або N(R7), а R4, R5, R7 та В визначено вище, при температурі у межах від 0°С до 100°С, наприклад при підвищеній температурі (наприклад від 60°С до температури кипіння під зворотним холодильником) у присутності води та у присутності основи. 7. Спосіб за п. 6, згідно з яким сіль попередньо виділяють у твердій формі. 8. Спосіб за будь-яким з пп. 6 або 7 отримання трет-бутил 2-{7-[(2S)-3-(4-ціанофенокси)-2гідроксипропіл]-9-окса-3,7-діазадицикло[3,3,1]-нон3-іл}етилкарбамату, в якому піддають взаємодії сіль трет-бутилового естеру [2-(9-окса-3,7діазадицикло[3,3,1]нон-3-іл)-етил]-карбамінової кислоти з 4-[(2S)-оксиранілметокси]бензонітрилом при температурі у межах від 0°С до 100°С у присутності води та у присутності основи. 9. Спосіб за будь-яким з пп. 6, 7 або 8, в якому використовують виділену сіль трет-бутилового естеру [2-(9-окса-3,7-діазадицикло[3,3,1]нон-3-іл)етил]-карбамінової кислоти. 10. Спосіб за п. 9, де сіллю є 2,4,6триметилбензенсульфонат. O O H N N N H O R2 ,I Цей винахід стосується нових інтермедіатів та їх застосування у способі отримання оксабіспідинових сполук. Число описаних сполук, що охоплюють структуру 9-окса-3,7-діазадицикло-[3,3,1]нонану (оксабіспідин) дуже мало. Як результат, відомо дуже мало способів, що конкретно пристосовані для отримання оксабіспідинових сполук. Деякі оксабіспідинові сполуки розкрито [у Chem. Ber. 96(11), 2827 (1963)] як інтер-медіати у синтезі 1,3-діаза-6-окса-адамантанів. Напівацеталі (та пов'язані з ними сполуки), що мають оксабіспідинову кільцеву стр уктур у, розкрито [у J. Org. Chem. 31, 277 (1966), ibid. 61(25), 8897 (1996), ibid. 63(5), 1566 (1998) та ibid. 64(3), 960 (1999) як неочікувані продукти від окиснення 1,5діазациклооктан-1,3-діолів або відновлення 1,5діазациклооктан-1,3-діонів. 1,3-Диметил-3,7-дитозил-9-окса-3,7діазадицикло[3,3,1]нонан розкрито [у J. Org. Chem. 32,2425 (1967)] як продукт спроби ацетилування транс-1,3-диметил-1,5-дитозил-1,5діазациклооктан-1,3-діолу. [Міжнародна патентна заявка WO 01/28992] описує синтез широкого ряду оксабіспідинових сполук, котрі показані як корисні у лікуванні серцевої аритмії. Серед розкритих сполук є такі, що несуть як замісник N-2-(третбутоксикарбоніламіно)етил. [Міжнародна патентна заявка WO 02/083690] розкриває серед іншого спосіб отримання сполуки формули І, I де R1 представляє Η або аміно-захисну гр упу, a R1 представляє С 1-6алкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним чи більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, галоген, ціано, нітро та арил) або арил, де кожний арил та арилоксил, якщо не визначено інше, є, як варіант, заміщеними: спосіб містить реакцію сполуки формули II, 5 79986 II де R1 визначено вище, зі: (і) сполукою формули III, III де R16 представляє незаміщений С 1-4алкіл, С14перфлуоралкіл або феніл, остання група, як варіант, заміщена одним чи більше замісниками, вибраними з групи: С1-6алкіл, галоген, нітро та С 12 6алкоксил, a R визначено вище; або (іі) акриламідом, а потім реакцію утвореного інтермедіату формули IV, IV де R1 визначено вище, зі спиртом формули R2OH та засобом, що сприяє, або засобами, що у комбінації сприяють перебудові та окисненню сполуки формули IV до проміжного ізоціанату, котрий може тоді реагувати зі спиртом формули R2-OH, де R2 визначено вище. Вищенаведена заявка також розкриває спосіб отримання сполуки формули І у котрій R1 представляє Н, спосіб містить отримання відповідної сполуки формули І, у котрій R1 представляє амінозахисну груп у, способами описаними тут, а потім видалення аміно-захисної групи від цієї сполуки. Також виявлено у прикладі 3 альтернативі II, що [2-(7-бензил-9-окса-3,7-діазадицикло[3,3,1]-нон-3іл)етил]карбамінової кислоти трет-бутилового естеру сіль 2,4,6-триметилбензенсульфонової кислоти перетворюють у вільну основу водним натрій гідроксидом. Отриманий [2-(7-бензил-9-окса-3,7діазадицикло[3,3,1]нон-3-іл)-етил]карбамінової кислоти трет-бутиловий естер гідрують у присутності лимонної кислоти та 5% Pd/C, отримуючи [2(9-окса-3,7-діазадицикло[3,3,1]нон-3іл)етил]карбамінової кислоти трет-бутиловий естер, котрий реагує безпосередньо без наступної очистки, утворюючи (2-{7-[3-(4ціаноаніліно)пропіл]-9-окса-3,7діазадицикло[3,3,1]нон-3-іл}-етил)карбамінової кислоти трет-бутиловий естер. Зараз виявлено деякі нові тверді солі, котрі мають переваги у порівнянні з відомими способами. Згідно з першим аспектом винаходу запропоновано кислотно-адитивні солі сполуки формули І I 6 де R2 представляє С 1-6алкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним чи більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, галоген, ціано, нітро та арил) або арил, де кожний арил та арилоксил, якщо не визначено інше, є, як варіант, заміщеними. У першому аспекті кислотний компонент кислотно-адитивної солі представлено формулою А A де R16 представляє незаміщений С 1-4алкіл, С14перфлуоралкіл або феніл, остання група, як варіант, заміщена одним чи більше замісниками, вибраними з групи: d-e алкіл, галоген, нітро та С12 4алкоксил, a R визначено вище. Конкретні солі, що можна згадати, охоплюють толуєнсуль фонат, бензенсульфонат, нозилат, брозилат, безилат та мезитилат. Згідно з одним аспектом солі є у твердій формі. В іншому аспекті сіллю є {2-(9-окса-3,7діазадицикло[3,3,1]нон-3-іл)-етил]-карбамінової кислоти трет-бутилового естеру 2,4,6триметилбензенсульфонат. Згідно з наступним аспектом представлений винахід стосується способу отримання сполуки формули II II де R1 представляє структурний фрагмент формули Іа Ia у котрій А представляє СН 2, a R3 представляє -ОН або -N(H)R7; R4 представляє Н, С1-6алкіл або, разом з R3, представляє =O; R5 представляє феніл або піридил, кожна з котрих гр уп, як варіант, заміщено одним чи більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, ціано, галоген, нітро, С1-6алкіл (як варіант закінчений N(H)C(O)OR13a), С1-6алкоксил, -N(R14a)R14b, C(O)R14c, -C(O)OR 14d, -C(O)N(R14e)R14f, 14g 14h 14i N(R )C(O)R , -N(R )C(O)N(R14j)R14k, N(R14m)S(O) 2R13b, -S(O)2R13c та/або -OS(O)2R13d ; R7 представляє Η, С1-6алкіл, -Е-арил, -E-Het1, C(O)R9a, -C(O)OR 9b, -S(O)2R9c, -[C(O)] pN(R10a)R10b або -C(NH)NH2; R9a - R 9d незалежно представляють, С1-6алкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним чи більше замісниками, вибраними з групи: галоген, арил та Het2), арил, Het3, або R9a та R9d незалежно представляють Н; R 10a та R10b незалежно представляють, Η або С1-6алкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним чи більше замісниками, вибраними з групи: галоген, арил та Het4), арил, Het5, або представляють разом С 3-6алкілен, як варіант, перерваний атомом О; 7 79986 Ε представляє безпосередній зв'язок або С 14алкілен; В представляє -Ζ-, -Z-N(R12)-, -N(R12)-Z-, -ZS(O)n- або -Z-Ο- (в останніх двох гр упах Ζ приєднано до атому карбону, що несе R3 та R4); Ζ представляє безпосередній зв'язок або С 14алкілен; R11 та R12 незалежно представляють Η або С 16алкіл; R13a - R13d незалежно представляють С1-6алкіл; R14a та R14b незалежно представляють Н, С16алкіл або представляють разом С 3-6алкілен, утворюючий 4- - 7-членне нітрогено-вмісне кільце; R14c - R 14m незалежно представляють Η або С16алкіл; а n дорівнює 0, 1 або 2; p дорівнює 1 або 2; Het1-Het5 незалежно представляють 5- - 12членні гетероциклічні групи, що містять один чи більше гетероатомів, вибраних з оксигену, нітрогену та/або сульфур у, ці гетероциклічні групи, як варіант, заміщено одним чи більше замісниками, вибраними з групи: =O, -ОН, ціано, галоген, нітро. С1-6алкіл, С1-6алкоксил, арил, арилоксил, N(R15a)R15b, -C(O)R15c, -C(O)OR 15d , -C(O)N(R15e)R15t, -N(R15g )C(O)R15h та -N(R15i)S(O)2R15i; R15a-R15j незалежно представляють С 1-6алкіл, арил або R15a - R15i незалежно представляють Η: a R2 представляє С 1-6алкіл (як варіант, заміщений та/або закінчений одним чи більше замісниками, вибраними з групи: -ОН, галоген, ціано, нітро та арил), або арил, де кожний арил та арилоксил, якщо не визначено інше, є, як варіант, заміщеним. де сіль сполуки формули І I у котрій R2 визначено вище реагує зі сполукою формули III III де Υ представляє О або N(R7), a R4 , R5, R7 та В визначено вище, при температурі у межах від 0°С до 100°С наприклад при підвищеній температурі (наприклад, від 60°С до кипіння під зворотним холодильником) у присутності води та у присутності основи, наприклад натрій карбонату. У першому аспекті сіль треба виділити у твердій формі до цього етапу способу. Другий аспект залучає спосіб отримання третбутил 2-{7-[(2(S)3-(4-ціанофенокси)-2гідроксипропіл]-9-окса-3,7-діаза-дицикло[3,3,1]нон-3-іл)етилкарбамату, спосіб залучає реакцію солі [2-(9-окса-3,7-діазадицикло[3,3,1]нон-3-іл)етил]-карбамінової кислоти трет-бутилового естеру з 4-[(2S)-оксиранілметокси]бензонітрилом при температурі у межах від 0°С до 100°С у присутності води та у присутності основи, наприклад натрій карбонату. 8 В іншому аспекті способу застосовують виділену сіль [2-(9-окса-3,7-діазадицикло[3,3,1]нон-3іл)-етил]-карбамінової кислоти трет-бутилового естеру, особливо 2,4,6-триметилбензенсульфонат. Застосування води як реакційного середовища у способі має важливі переваги у термінах позбавлення від відходів виробництва та наслідків для оточуючого середовища. Термін «арил» охоплює С6-10арили, як-то феніл, нафтил то що. Термін «арилокси» охоплює С610арилоксили, як-то феноксил, нафтоксил тощо. Для ухилення від сумнівів, арилоксили приєднано до залишку молекули через атом О окси-групи. Якщо не визначено інше, арил та арилоксили можуть бути заміщеними одним чи більше замісниками, охоплюючи -ОН, ціано. галоген, нітро, С114a )R14b, -C(O)R14c, 6алкіл, С 1-6алоксил, -N(R 14d 14e -C(O)OR , -C(O)N(R )R14f, -N(R14g )C(O)R14h, 14m N(R )S(O) 2R13b, -S(O)2R13c та/або -OS(O)2R13d (де R13b-R13d тa R14a-R14m визначено вище). Коли вони заміщені, арил та арилоксил є переважно, заміщеними одним - трьома замісниками. Термін «галоген» охоплює флуор, хлор, бром та йод. Het (Het1-Het5), що можна згадати, охоплюють групи, що містять 1-4 гетероатоми (вибрані з групи: оксиген, нітроген та/або сульфур), та у котрих загальне число атомів у кільцевій системі 5-12. Het (Het1-Het5) можуть бути повністю насиченими, повністю ароматичними, частково ароматичними та/або дициклічними за характером. Гетероциклічні групи, що можна згадати, охоплюють бензодіоксаніл, бензодіоксераніл, бензодіоксоліл, бензофураніл, бензимідазоліл, бензоморфолініл, бензоксазиноніл, бензотіофеніл, хроманіл, цинолініл, діоксаніл, фураніл, імідазоліл, імідазол[1,2a]піридиніл, індоліл, ізохінолініл, ізоксазоліл, морфолініл, оксазоліл, фталазиніл, піперазиніл, піперидиніл, пуриніл, піраніл, піразиніл, піразоліл, піридиніл, піримідиніл, піролідиноніл, піролідиніл, піролініл, піроліл, хіназолініл, хінолініл, тетрагідропіраніл, тетрагідрофураніл, тіазоліл, тієніл, тіохроманіл, триазоліл тощо. Замісники на Het (Het1Het5) можуть, коли прийнятно, бути локалізованими на будь-якому атомі у кільцевій системі, охоплюючи гетероатом. Точка приєднання Het (Het1 до Het) може бути на будь-якому атомі у кільцевій системі, охоплюючи (коли прийнятно) гетероатом, або атом на будь-якому конденсованому карбоциклічному кільці, що може бути представлене як частина кільцевої системи. Het (Het1-Het5) можуть також бути у N- або S-окисненій формі. Застосування захисних груп повністю [описано у «Protective Groups in Organic Chemistry», edited by J.W.F. McOmie, Plenum Press (1973), та «Protective Groups in Organic Synthesis», 3rd видання, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, Wiley-lnterscience (1999)]. Спосіб винаходу має неочікувану перевагу в тому, що сполуки формули І можна зручно отримати з твердих (супротив, наприклад, маслянистих або напівтвердих) попередників, котрі можна очистити простими способами (наприклад, перекристалізацією). 9 79986 Далі, спосіб винаходу може мати перевагу в тому, що сполуки формули І можна . отримати з вищим виходом, меншим числом етапів, за менший час, зручніше, та з нижчою вартістю, ніж при отриманні способом, [описаним у міжнародній патентній заявці WO 01/28992]. Винахід ілюстровано, але без обмеження, наступними прикладами. Приклади Мас-спектри реєструють на одному з прикладів: Waters ZMD одиничний квадрупольний з електророзпиленням (S/N mc35O); спектрометр PerkinElmer SciX ІАР 150ех; VG Quattro II потрійний квадрупольний; VG Platform Π одиничний квадрупольний; або Micromass Platform LCZ одиничний квадрупольний мас-спектрометр (останні три прилади обладнано пневматичним напівавтоматичним електророзпилювальним інтерфейсом (РХМС)). Виміри 1Н ЯМР та 13С ЯМР проводять на спектрометрах Varian 300, 400 та 500 на 1Нчастотах 300, 400 та 500МГц відповідно, та при 13 С-частота х 75,5, 100,6 та 125,7МГц відповідно. Ротамери можуть або ні бути позначеними у спектрах залежно від легкості інтерпретації спектрів. Якщо не визначено інше, хімічні зсуви представлено у млн -1 з розчинником як внутрішнім стандартом. Скорочення ІАР = іонізація при атмосферному тиску (стосовно МС) br = широкий (стосовно ЯМР) d = дублет (стосовно ЯМР) dd = дублет дубле тів (стосовно ЯМР) Et = етил ГХ = газова хроматографія ВЕРХ = високоефективна рідинна хроматографія ІПА = ізопропіловий спирт m = мультиплет (стосовно ЯМР) Me = метил МС = мас-спектроскопія Pd/C = паладій на вугіллі q = квартет (стосовно ЯМР) s = синглет (стосовно ЯМР) t = триплет (стосовно ЯМР) Префікси н-, втор-,і- та трет- мають їх звичайні значення: нормальний, вторинний, ізо, та третинний. Приклад 1 a) [2-(9-Окса-3.7-діазадицикло[3,3,1]нон-3-іл)етил]-карбамінової кислоти трет-бутилового естеру 2,4,6-триметилбензенсульфонат [2-(7-Бензил-9-окса-3,7діазадицикло[3,3,1]нон-3-іл)-етил]-карбамінової кислоти трет-бутилового естеру 2,4,6триметилбензенсульфонат (150г, отримано як описано нижче), 4-метил-2-пентанол (МВС) (300мл) та метанол (300мл) змішують у металевій посудині для гідрогенування. Твердий каталізатор 5% Pd/C (4,5г, 61% вологість, Johnson Matthey тип 440L) додають. Суміш тоді гідрують під тиском водню 2,5 бар та одночасно нагрівають до 55°С. Виміром поглинання газу виявляють закінчення реакції через 2 години. Після охолодження до 40°С каталізатор видаляють фільтруванням через 10 фільтр з папером зі спеченого скла. Каталізатор промивають на фільтрі МІВС (300мл) та промивки додають до основного фільтрату. Розчинник (185мл) видаляють відгонкою при атмосферному тиску. Ще розчинник (243мл) видаляють тоді відгонкою під зниженим тиском (