Стимулятори ргц або активатори ргц окремо та у комбінації з фде5 інгібіторами для лікування кістозного фіброзу

Реферат: Представлений винахід стосується розчинної гуанілатциклази (рГЦ) та фосфодіестерази (ФДЕ), фармакології стимуляторів рГЦ, активаторів рГЦ та ФДЕ інгібіторів. Більш конкретно, винахід стосується використання стимуляторів рГЦ і активаторів рГЦ у комбінації з ФДЕ5 інгібіторами для одержання медикаментів для лікування кістозного фіброзу (КФ). 0 UA 112962 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Представлений винахід стосується розчинної гуанілатциклази (рГЦ) і фосфодіестераз (ФДЕ), та фармакології стимуляторів рГЦ, активаторів рГЦ та ФДЕ інгібіторів. Зокрема, винахід стосується застосування стимуляторів рГЦ і активаторів рГЦ або для самостійного лікування, або у комбінації з ФДЕ5 інгібіторами, для одержання медикаментів для лікування кістозного фіброзу (КФ). Рівень техніки Циклічні нуклеотиди, циклічний аденозинмонофосфат (цАМФ) та циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ) відкрили десятки років тому та представляють один з найважливіших вторинних посередників для внутрішньоклітинного поширення сигналів. Добре відомо, що регулювання внутрішньоклітинних джерел цГМФ здійснює значний вплив на фізіологію і патофізіологію, і є одним з основоположних принципів фармакологічного втручання (Eugenov et al. 2006; Schmidt et al. 2009). Нітрати і ФДЕ5 (ФДЕ5i) інгібітори, які змогли підвищити рівні внутрішньоклітинного цГМФ, таким чином, являють собою вже затверджені терапії для лікування стенокардії і легеневої артеріальної гіпертензії (ЛАГ), або еректильної дисфункції (ЕД), відповідно. Нещодавно відкриті стимулятори і активатори рГЦ, знаходяться на останніх стадіях клінічних досліджень для ЛАГ і серцевої недостатності. Таким чином, націлювання NO/цГМФ поширення сигналу шляхом продукування цГМФ (нітрати, стимулятори рГЦ, активатори рГЦ) або розщеплення цГМФ (ФДЕ5i) стало дуже ефективною стратегією фармакологічного втручання при різноманітних захворюваннях. На молекулярному рівні, NO-продукування викликає стимуляцію розчинної гуанілатциклази (рГЦ), приводячи в результаті до підсиленого утворення цГМФ. У свою чергу, цГМФ регулює різні мішені, розташовані у напрямку "даунстрім", головним чином цГМФ залежні протеїнкінази (G-кінази), цГМФ-регульовані фосфодіестерази (ФДЕ) та цГМФ-регульовані іонні канали, які транслюють NO-сигнал, а підвищення концентрації цГМФ, приводить в результаті до зниження концентрації внутрішньоклітинного вільного кальцію. Таким чином, найбільш вираженою відповіддю на підвищення концентрації внутрішньоклітинного цГМФ, особливо у клітинах гладких м'язів (КГМ), є розслаблення. Крім того, антипроліферативна, протифіброзна або проапоптозна дія цГМФ є предметом обговорювання і надає можливість розширення варіантів лікування для ФДЕ5 інгібіторів (Sandner et al. 2007, Schmidt et al. 2009). В останній час, деякі наукові дані показали, що ФДЕ5 інгібітори могли б також впливати на секрецію хлоридів через хлорний канал CFTR і могли б бути придатними для використання при лікуванні кістозного фіброзу (Clarke 2008). Кістозний фіброз (КФ) є одним з найбільш поширених спадкових захворювань, викликаних мутацією одного гена, CFTR-каналу, що вражає одного з кожних 2500-3000 новонароджених. В цьому захворюванні, анормальний транспорт іонів через респіраторний епітелій призводить до дегідратації поверхні дихальних шляхів і в'язкості слизу, та поганому звільненню від слизу. Це сприяє хронічним інфекціям дихальних шляхів і високій частоті захворюваності, та передчасної смертності. До цього часу є доступним лікування, що в основному сфокусоване на протиінфекційній терапії та трансплантації легень, а не на етіотропній терапії, що фокусується на корекції та потенціації порушеної функції CFTR. На молекулярному рівні, мутація у CFTR гені призводить до КФ. Було встановлено широке різномаїття КФ, спричинене мутаціями у CFTR гені. Однак, найбільш поширеною мутацією є делеція фенілаланіну у положенні 508 CFTR аміно-кислотної послідовності, та називаною як ΔF508-CFTR. Ця мутація відбувається у приблизно 70 %-80 % випадках КФ і пов'язана з серйозним захворюванням. Делеція залишку 508 у ΔF508-CFTR запобігає правильному процесінгу та згортанню зрілого білку. Цей неправильно згорнутий CFTR не може вийти, або не може повністю вийти з ендоплазматичного ретикулему (ЕР) і потрапити у плазматичні мембрани. В результаті, кількість каналів, присутніх у мембрані у пацієнтів з CFTR-опосередкованими захворюваннями є значно меншою, ніж кількість, спостережувана у клітинах, що експресують CFTR дикого типу. Крім того, мутований канал проявляв понижену канальну активність. Сумісно, зменшена кількість каналів у мембранах епітеліальних клітин і понижена активність каналів, в результаті призводять до значно погіршеного транспорту аніонів через епітелій, приводячи до порушеного транспорту іонів і рідини. Це викликає дисбаланс у транспорті рідини епітеліальними клітинами легень і зрештою сприяє підвищенню акумулювання слизу в легенях. На додаток, порушена функція CFTR також впливає, наприклад, на панкреатичну функцію, шлунково-кишкові функції, функцію печінки, секреторні функції залоз або секрецію інсуліну. В результаті, погіршена деякими мутаціями функція CFTR, викликає кістозний фіброз. Таким чином, корекція та/або потенціація функції CFTR цих мутацій могла б представляти собою етіотропний спосіб лікування кістозного фіброзу (КФ). 1 UA 112962 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 На додаток, корекція та/або потенціація функції CFTR могла б представляти собою етіотропний спосіб лікування панкреатичної дисфункції, печінкової дисфункції, "сухої ротової порожнини", "сухого ока", синдрому Шегрена і КФ-опосередкованого діабету. Було продемонстровано, що силденафіл у легеневих епітеліальних клітинах – сильний і селективний ФДЕ5i - підвищує CFTR-регульовану секрецію хлориду (Cobb et. al 2003). Крім того, міграція і функціональна активність мутованих CFTR-каналів у клітинну мембрану могла б регулюватись ФДЕ5i in vitro (Dormer et. al 2005, Carlile et al. 2007, Robert et al. 2008). Поряд з цими дослідженнями було продемонстровано, що ФДЕ5 інгібітори при застосуванні на тваринних моделях кістозного фіброзу (КФ), здатні знижувати секрецію муцину (Mc Pherson 1999) і могли б впливати на секрецію хлориду (Lubamba et al. 2008). Таким чином, була висунута гіпотеза, що ФДЕ5 інгібітори могли б використовуватись для лікування кістозного фіброзу (Cobb 1999, Lubamba et. al. 2008, Clarke 2008). Однак, застосування ФДЕ5 інгібіторів є обмеженим, оскільки вони могли інгібувати тільки деградацію цГМФ. У випадках, в яких NO-залежне цГМФ продукування є низьким, їх ефективність є принаймні частково погіршеною. Цікавим фактом є те, що нещодавно були описані сполуки, які змогли усунути це обмеження ФДЕ5 інгібіторів шляхом безпосередньої стимуляції або активації рГЦ. Два класи сполук були ідентифіковані як ті, що активують рГЦ за NO-незалежним механізмом, гем-залежні стимулятори рГЦ, такі як BAY 41-2272, що відповідають сполуці формули (4a), BAY 41-8543, що відповідають сполуці формули (1) і BAY 63-2521, що відповідають сполуці формули (3), і гем-залежні активатори рГЦ, такі як BAY 582667, що відповідають сполуці формули (5), та HMR-1766, що відповідають сполуці формули (6), (Stasch et al. 2001, для ознайомлення дивіться Evgenov et al. 2006). Таким чином, були досліджені стимулятори і активатори рГЦ, тобто BAY 41-2272, BAY 604552, що відповідають сполуці формули (4a, 4), окремо або у комбінаціях з ФДЕ5 інгібіторами, тобто варденафіл, in vitro у клітинах, а також у зразках тканин людини і in vivo у CFTRтрансгенних тваринних моделях. Зокрема, були досліджені інгібітори ФДЕ5, стимулятори і активатори рГЦ окремо або їх комбінації: - у BHK-клітинах, що експресують мутантний CFTR, тобто мічений дельтаF508 CFTR, на експресію дельта F508 CFTR на поверхні клітин. - у HEK-293-клітинах, що експресують мутантний CFTR, тобто дельтаF508CFTR, на CFTR функцію через вимірювання змін рівнів флуоресценції припливом іонів йоду. - у HEK-293 клітинах, що експресують мутантний CFTR, тобто дельтаF508CFTR, на підсилений біосинтез (смуга B) і процесінг (смуга C). - у CFBE410- клітинах, що експресують мутантний CFTR, тобто дельта F508CFTR, на трансепітеліальну провідність у камері для експериментів Уссінга. - у ректальній біопсії пацієнтів, що хворіють на КФ, у порівнянні з ректальною біопсією пацієнтів, що не хворіють КФ, на трансепітеліальну провідність у камері для експериментів Уссінга. - у трансгенних мишей, що експресують дельта F508CFTR, на різницю назальних потенціалів і слиновиділення. - у трансгенних мишей, що не експресують CFTR, на різницю назальних потенціалів і слиновиділення. Винахідники вперше змогли продемонструвати, що стимулятори та активатори розчинної гуанілатциклази, коригували та потенціювали функцію CFTR, представляючи новий етіотропний спосіб лікування пацієнтів, що хворіють на КФ. Крім того, винахідники зовсім несподівано виявили, що комбінації стимуляторів рГЦ або активаторів рГЦ з ФДЕ5i, продемонстрували більш ніж адитивні ефекти на корекцію і потенціацію. Таким чином, комбінації могли б представляти собою першу етіотропну та ефективну терапію для лікування кістозного фіброзу (КФ). Зокрема, винахідники виявили, що ФДЕ5 інгібітори могли коригувати та потенціювати функцію CFTR, тобто функцію дельта F508 CFTR in vitro. Крім того, винахідники виявили, що стимуляторита активатори рГЦ – які не використовувались до цього часу – могли коригувати і потенціювати функцію CFTR, тобто функцію дельта F508CFTR. Зрештою, винахідники відкрили, що комбінації стимуляторів рГЦ або активаторів рГЦ з ФДЕ5 інгібіторами, є дуже ефективними для монотерапії і проявляють над-адитивну дію на функцію CFTR, тобто функцію дельта F508 CFTR. В результаті винахідники відкрили, що комбінації стимуляторів рГЦ або активаторів рГЦ окремо та у комбінації з ФДЕ5 інгібіторами могли коригувати і потенціювати функцію CFTR in vitro та in vivo. Завдяки ефективності стимуляторів рГЦ або активаторів рГЦ і комбінацій 2 UA 112962 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 стимуляторів рГЦ або активаторів рГЦ з ФДЕ5 інгібіторами, вони у самостійному та у комбінованому лікуванні можуть використовуватися для лікування кістозного фіброзу (КФ). Опис винаходу Пульмональні розлади, які лікуються терапевтичними агентами винаходу, які зокрема, та з суттєвою перевагою можуть лікуватись визначеними вище стимуляторами рГЦ або активаторами рГЦ окремо, або у комбінації з ФДЕ5 інгібіторами, є легеневими захворюваннями, що включають кістозний фіброз (КФ). Секреторні розлади, які лікуються терапевтичними агентами винаходу, які зокрема, та з суттєвою перевагою можуть лікуватись визначеними вище стимуляторами рГЦ або активаторами рГЦ окремо, або у комбінації з ФДЕ5 інгібіторами, включаючи, але не обмежуючись ними, панкреатичну дисфункцію, шлунково-кишкову дисфункцію, печінкові захворювання та цукровий діабет, обумовлений кістозним фіброзом (CFRD). Інші захворювання, які лікуються терапевтичними агентами винаходу, які зокрема, та з суттєвою перевагою можуть лікуватись визначеними вище стимуляторами рГЦ або активаторами рГЦ окремо, або у комбінації з ФДЕ5 інгібіторами, включаючи, але не обмежуючись ними, хронічне обструктивне легеневе захворювання (ХОЛЗ), "сухе око", "суха ротова порожнина" та синдром Шегрена. Всі захворювання, які лікуються терапевтичними агентами винаходу, які зокрема, та з суттєвою перевагою можуть лікуватись визначеними вище стимуляторами рГЦ або активаторами рГЦ окремо, або у комбінації з ФДЕ5 інгібіторами, є захворюваннями, в яких зміни секреції хлориду відбуваються через залучення CFTR. Винахід стосується стимуляторів рГЦ або активаторів рГЦ окремо або у комбінації з ФДЕ5 інгібіторами, які є придатними для використання для лікування кістозного фіброзу (КФ), і надзвичайно перевищують ефективність вже відомих способів лікування. Винахід стосується стимуляторів рГЦ або активаторів рГЦ окремо або у комбінації з ФДЕ5 інгібіторами, які є придатними для використання для лікування кістозного фіброзу (КФ), і мають набагато кращий профіль побічної дії, порівняно з вже відомими способами лікування. Стимулятор гуанілатциклази (рГЦ) і активатор рГЦ, переважним чином є сполукою, яку вибирають із групи, що включає: 2-[1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-5-(4-морфолініл)-4,6-піримідиндіамін (1), описаний також як приклад 16 у документі WO 00/06569, включеному в цей документ посиланням, - 2-[1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-5-(4-піридиніл)-4-піримідинамін (2), описаний також як приклад 1 у документі WO 02/42301, включеному в цей документ посиланням, метил-4,6-діаміно-2-[1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-5піримідиніл(метил)карбамат (3), описаний також як приклад 8 у документі WO 03/095451, включеному в цей документ посиланням, метил-4,6-діаміно-2-[1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-5піримідинілкарбамат (4), описаний також як приклад 5 у документі WO 03/095451, включеному в цей документ посиланням, - 3-(4-аміно-5-циклопропілпіримідин-2-іл)-1-(2-фторбензил)1H-піразоло[3,4-b]піридин (4a), описаний також як приклад 1 у документі WO 00/06568, включеному в цей документ посиланням та - 4-({(4-карбоксибутил)[2-(2-{[4-(2-фенілетил)бензил]окси}феніл)етил]аміно}метил)бензойну кислоту (5), описану також як приклад 8a у документі WO 01/019780, включеному в цей документ посиланням, натрієву сіль 5-хлор-2-(5-хлортіофен-2-сульфоніламіно-N-(4-(морфолін-4сульфоніл)феніл)бензаміду (6), описану у документі WO 00/02851, 2-(4-хлорфенілсульфоніламіно)-4,5-диметокси-N-(4-(тіоморфолін-4сульфоніл)феніл)бензамід (7), описаний у документі WO 00/02851, - 1-{6-[5-хлор-2-({4-транс-4-}трифторметил)циклогексил]бензил}окси)феніл]піридин-2-іл}-5(трифторметил)-1H-піразол-4-карбонову кислоту (8), описану у документі WO 2009/032249, 1-[6-(2-(2-метил-4-(4-трифторметоксифеніл)бензилокси)феніл)піридин-2-іл]-5трифторметилпіразол-4-карбонову кислоту (9), описану у документі WO 2009/071504, - 1-[6-(3,4-дихлорфеніл)-2-піридиніл-5-(трифторметил)-1H-піразол-4-карбонову кислоту (10), описану у документі WO 2009/068652, 1-({2-[3-хлор-5-(трифторметил)феніл]-5-метил-1,3-тіазол-4-іл}метил)-1H-піразол-4карбонову кислоту (11), 4-({2-[3-(трифторметил)феніл]-1,3-тіазол-4-іл}метил)бензойну кислоту 3 UA 112962 C2 (12) та 1-({2-[2-фтор-3-(трифторметил)феніл]-5-метил-1,3-тіазол-4-іл}метил)-1H-піразол-4карбонову кислоту (13), описані у документі WO 2009/123316. N O NH2 H2N NH2 N N N N N N N N N F F (1) (2) CH3 CH3 O O O H3C N O NH2 H2N HN N NH2 H2N N N N N N N N N F F (3) (4) F N N N N N 5 N N NH2 (4a) 4 N UA 112962 C2 O OH N O O OH (5) O S O O O S O N N H N H + + N Na N Na O S S O Cl O S N O O (6) F F (7) F F O N HO N O N F F Cl 5 (8) F F F O N HO N O N (9) 5 N O Cl O Cl O OCF3 UA 112962 C2 F F F O N HO N N Cl Cl (10) O CF3 N HO N N S Cl (11) HO CF3 N O S 5 (12) O F N HO CF3 N N S 10 15 20 25 30 (13) Сполуки (1), (2), (3), (4) та (4a) є відомими стимуляторами розчинної гуанілатциклази (рГЦ), які були описані раніше для лікування стабільної стенокардії або еректильної дисфункції. Сполуки (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12) та (13) є відомими як активатори рГЦ. ФДЕ-5 інгібіторами, які є придатними для використання для комбінованого лікування урологічних розладів, зокрема, є Тадалафіл ((6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a–Гексагідро–2–метил–6-(3,4-метилендіоксифеніл)піразино(1',2':1,6)піридино(3,4-b)індол-1,4-діон), Варденафіл (2-(2-Етокси-5-(4етилпіперазин-1-іл-1-сульфоніл)феніл)-5-метил-7-пропіл-3H-імідазо (5,1-f) (1,2,4)триазин-4-он), Силденафіл (3-[2-етокси-5-(4-метилпіперазин-1-іл)сульфонілфеніл]-7-метил-9-пропіл-2,4,7,8тетраазабіцикло[4.3.0]нона-3,8,10-триєн-5-он), Уденафіл 5-[2-пропілокси-5-(1-метил-2піролідинілетиламідосульфоніл)феніл]метил-3-пропіл-1,6-дигідро-7H-піразоло(4,3-d)піримідин7-он, Дазантафіл 7-(3-Бром-4-метоксибензил)-1-етил-8-[[(1,2)-2-гідроксициклопентил]аміно]-3-(2гідроксиетил)-3,7-дигідро-1-пурин-2,6-діон, Аванафіл 4-{[(3-хлор-4-метоксифеніл)метил]аміно}-2[(2S)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-іл]-N-(піримідин-2-ілметил)піримідин-5-карбоксамід, Міроденафіл, Лоденафіл, UK 369.003, UK 371.800, SLx 2101 фірми Surface Logix, LAS 34179 Триазоло[1,2-]ксантин, 6-метил-4-пропіл-2-[2-пропокси-5-(4-метилпіперазинo)сульфоніл]фенілабо солі, гідрати або гідрати солей визначених вище ФДЕ5 інгібіторів. Фармацевтична композиція винаходу сформульована для сумісності з його передбачуваним шляхом введення. Приклади шляхів введення включають парентеральний, наприклад внутрішньовенний, внутрішньошкірний, підшкірний, пероральний (наприклад, інгаляції), трансдермальний (місцевий), через слизову оболонку і ректальний. Фармацевтичні композиції, прийнятні для ін'єктування, включають стерильні водні розчини (розчинні у воді) або дисперсії, і стерильні порошки для швидкого приготування стерильних розчинів для ін'єктування, або дисперсій. Носій може бути розчинником або дисперсним середовищем, що містить, наприклад, воду, етанол, фармацевтично прийнятний поліол, такий як гліцерин, пропіленгліколь, рідкий поліетиленгліколь і інші прийнятні їх суміші. Належне рідке середовище може бути забезпечене, наприклад, за допомогою покриттів, таких як лецитин, шляхом підтримки необхідного розміру 6 UA 112962 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 частинок у разі дисперсії і використанням поверхнево-активних речовин. Запобігання дії мікроорганізмів може бути досягнуто шляхом різних антибактеріальних і протигрибкових засобів, наприклад, парабенів, хлоробутанолу, фенолу, аскорбінової кислоти, тімеросалу, тощо. У багатьох випадках краще буде включити ізотонічні агенти, наприклад, цукри, багатоатомні спирти, такі як маніт, сорбіт, хлорид натрію в композиції. Пероральні композиції зазвичай включають в себе інертний розріджувач або їстівний носій. Вони можуть бути вкладені в желатинові капсули або спресовані у таблетки. Для перорального терапевтичного введення активна сполука може бути об'єднана з ексціпієнтами і використовуватись у вигляді таблеток, пастилок або капсул. Пероральні композиції також можуть бути отримані з використанням рідкого носія для використання як рідини для полоскання ротової порожнини, в якому сполука в рідкому носії застосовується перорально і для полоскання, і для відхаркування або ковтання. Фармацевтично сумісні зв'язувальні агенти та/або допоміжні матеріали можуть бути включені як частина композиції. Таблетки, пігулки, капсули, пастилки і т.п. можуть містити будьякий з наступних інгредієнтів або сполук аналогічного характеру: зв'язувальний агент, такий як мікрокристалічна целюлоза, трагакантова камедь або желатин; ексціпієнт, такий як крохмаль або лактоза, дезінтегрант, такий як альгінова кислота, Примогель або кукурудзяний крохмаль; змащувальний агент, такий як стеарат магнію або Sterotes; агент, що покращує ковзання, такий як колоїдний діоксид кремнію; підсолоджувач, такий як цукроза або сахарин; або ароматизатор, такий як м'ята, метилсаліцилат або апельсиновий ароматизатор. Для введення шляхом інгаляції сполуки розприскуються у вигляді аерозолю з герметичного контейнеру або диспенсера, який містить відповідний пропелент, наприклад газ, такий як діоксид вуглецю, або розпилювача. Системне введення може бути здійснено трансмукозальним або трансдермальним способом. Для трансмукозального або трансдермального введення в рецептурі використовують пенетранти, прийнятні для подолання енцефалітного бар'єру. Такі пенетранти, як правило, відомі в даній області і включають, наприклад, для трансмукозального введення, детергенти, солі жовчних кислот та похідні фузидієвої кислоти. Трансмукозальне введення може бути досягнуто за допомогою використання назальних спреїв або супозиторіїв. Для трансдермального введення активні сполуки формують в мазі, бальзами, гелі або креми, як правило, відомі в даній області. Сполуки також можуть бути одержані у формі супозиторіїв (наприклад, зі звичайними основами для супозиторіїв, такими як масло какао та інші гліцериди), або утримуючих клізм для ректального введення. В одному з втілень, активні сполуки одержують з носіями, які захистять сполуку від швидкого виведення з організму, наприклад, рецептура з контрольованим вивільненням, у тому числі імплантати і мікрокапсульовані системи доставки. Можуть бути використані здатні до біодеградації біосумісні полімери, такі як етиленвінілацетат, поліангідриди, полігліколева кислота, колаген, поліортоестери і полімолочна кислота. В іншому варіанті винахід стосується стимуляторів рГЦ або активаторів рГЦ в комбінації з ФДЕ5 інгібіторами, та їх використання для отримання фармацевтичних композицій для лікування кістозного фіброзу (КФ), причому ці комбінації містять або і) фармацевтичні композиції, що містять сполуку, що має рГЦ стимулюючу або рГЦ активуючу дію і ФДЕ5 інгібувальну активність, або іі) фармацевтичні композиції, що містять один стимулятор рГЦ і активатор рГЦ, та щонайменше один ФДЕ5 інгібітор у вигляді фіксованої комбінації в одній одиниці застосування, або ііі) набір частин, що містять щонайменше два комплекти фармацевтичних композицій, кожен з яких складається щонайменше з одного фармацевтичного препарату, що містить ФДЕ5 інгібітор щонайменше в одній дозі, і щонайменше один фармацевтичний препарат, що містить активатор рГЦ або стимулятор рГЦ щонайменше в одній дозі, причому кожну одиницю застосування з зазначених фармацевтичних композицій вводять в комбінації послідовно як одну дозу або декілька доз. Зокрема, представлений винахід стосується: Фармацевтичної композиції для лікування захворювання, що входить до групи захворювань, які включають кістозний фіброз (КФ), яка містить щонайменше одну сполуку, вибрану з таких: 2-[1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-5-(4-морфолініл)-4,6-піримідиндіамін (1), 2-[1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-5-(4-піридиніл)-4-піримідинамін (2), метил-4,6-діаміно-2-[1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-5піримідиніл(метил)карбамат (3) та метил-4,6-діаміно-2-[1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-5-піримідинілкарбамат (4), 7 UA 112962 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3-(4-аміно-5-циклопропілпіримідин-2-іл)-1-(2-фторбензил)1H-піразоло[3,4-b]піридин (4a) та натрієва сіль 5-хлор-2-(5-хлортіофен-2-сульфоніламіно-N-(4-(морфолін-4сульфоніл)феніл)бензаміду (6), 2-(4-хлорфенілсульфоніламіно)-4,5-диметокси-N-(4-(тіоморфолін-4сульфоніл)феніл)бензамід (7), та 4-({(4-карбоксибутил)[2-(2-{[4-(2-фенілетил)бензил]окси}феніл)етил]аміно}метил)бензойна кислота (5) 1-{6-[5-хлор-2-({4-транс-4-}трифторметил)циклогексил]бензил}окси)феніл]піридин-2-іл}-5(трифторметил)-1H-піразол-4-карбонова кислота (8) 1-[6-(2-(2-метил-4-(4-трифторметоксифеніл)бензилокси)феніл)піридин-2-іл]-5трифторметил-піразол-4-карбонова кислота (9) 1[6-(3,4-дихлорфеніл)-2-піридиніл-5-(трифторметил)-1H-піразол-4-карбонова кислота (10) 1-({2-[3-хлор-5-(трифторметил)феніл]-5-метил-1,3-тіазол-4-іл}метил)-1H-піразол-4карбонова кислота (11) 4-({2-[3-(трифторметил)феніл]-1,3-тіазол-4-іл}метил)бензойна кислота (12) 1-({2-[2-фтор-3-(трифторметил)феніл]-5-метил-1,3-тіазол-4-іл}метил)-1H-піразол-4карбонова кислота (13) та щонайменше одну сполуку, вибрану з таких: Тадалафіл ((6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a–Гексагідро–2–метил–6-(3,4-метилендіоксифеніл) піразино(1',2':1,6) піридино(3,4-b)індол-1,4-діон), Варденафіл (2-(2-Етокси-5-(4-етилпіперазин-1іл-1-сульфоніл)феніл)-5-метил-7-пропіл-3H-імідазо (5,1-f) (1,2,4)триазин-4-он), Силденафіл (3[2-етокси-5-(4-метилпіперазин-1-іл)сульфонілфеніл]-7-метил-9-пропіл-2,4,7,8-тетраазабіцикло [4.3.0]нона-3,8,10-триєн-5-он), Уденафіл 5-[2-пропілокси-5-(1-метил-2піролідинілетиламідосульфоніл)феніл]метил-3-пропіл-1,6-дигідро-7H-піразоло(4,3-d)піримідин7-он, Дазантафіл 7-(3-Бром-4-метоксибензил)-1-етил-8-[[(1,2)-2-гідроксициклопентил]аміно]-3-(2гідроксиетил)-3,7-дигідро-1-пурин-2,6-діон, Аванафіл 4-{[(3-хлор-4-метоксифеніл)метил]аміно}-2[(2S)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-іл]-N-(піримідин-2-ілметил)піримідин-5-карбоксамід, Міроденафіл, Лоденафіл, UK 369.003, UK 371.800, SLx 2101 фірми Surface Logix, та/або LAS 34179 Триазоло[1,2-]ксантин, 6-метил-4-пропіл-2-[2-пропокси-5-(4метилпіперазинo)сульфоніл]феніл або солі, гідрати або гідрати солей, зазначених вище ФДЕ5 інгібіторів. Фармацевтичної композиції для лікування захворювання, що входить до групи захворювань, які викликані змінами функції CFTR, що включає, але не обмежується ними панкреатичні розлади, шлунково-кищкові розлади, печінкові розлади, діабет, обумовлений кістозним фіброзом (CFRD), "сухе око", "суха ротова порожнина", синдром Шегрена, яка містить щонайменше одну сполуку, вибрану з таких: 2-[1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-5-(4-морфолініл)-4,6-піримідиндіамін (1), 2-[1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-5-(4-піридиніл)-4-піримідинамін (2), метил-4,6-діаміно-2-[1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-5піримідиніл(метил)карбамат (3) та метил-4,6-діаміно-2-[1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-5-піримідинілкарбамат (4), 3-(4-аміно-5-циклопропілпіримідин-2-іл)-1-(2-фторбензил)1H-піразоло[3,4-b]піридин (4a), та натрієва сіль 5-хлор-2-(5-хлортіофен-2-сульфоніламіно-N-(4-(морфолін-4сульфоніл)феніл)бензаміду (6), 2-(4-хлорфенілсульфоніламіно)-4,5-диметокси-N-(4-(тіоморфолін-4сульфоніл)феніл)бензамід (7), та 4-({(4-карбоксибутил)[2-(2-{[4-(2-фенілетил)бензил]окси}феніл)етил]аміно}метил)бензойна кислота (5) 1-{6-[5-хлор-2-({4-транс-4-}трифторметил)циклогексил]бензил}окси)феніл]піридин-2-іл}-5(трифторметил)-1H-піразол-4-карбонова кислота (8) 1-[6-(2-(2-метил-4-(4-трифторметоксифеніл)бензилокси)феніл)піридин-2-іл]-5трифторметил-піразол-4-карбонова кислота (9) 1[6-(3,4-дихлорфеніл)-2-піридиніл-5-(трифторметил)-1H-піразол-4-карбонова кислота (10) 1-({2-[3-хлор-5-(трифторметил)феніл]-5-метил-1,3-тіазол-4-іл}метил)-1H-піразол-4карбонова кислота (11) 8 UA 112962 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4-({2-[3-(трифторметил)феніл]-1,3-тіазол-4-іл}метил)бензойна кислота (12) 1-({2-[2-фтор-3-(трифторметил)феніл]-5-метил-1,3-тіазол-4-іл}метил)-1H-піразол-4карбонова кислота (13) та щонайменше одну сполуку, вибрану з таких: Тадалафіл ((6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a–Гексагідро–2–метил–6-(3,4метилендіоксифеніл)піразино(1',2':1,6) піридино(3,4-b)індол-1,4-діон), Варденафіл (2-(2-Етокси5-(4-етилпіперазин-1-іл-1-сульфоніл)феніл)-5-метил-7-пропіл-3H-імідазо(5,1-f) (1,2,4)триазин-4он), Силденафіл (3-[2-етокси-5-(4-метилпіперазин-1-іл)сульфонілфеніл]-7-метил-9-пропіл2,4,7,8-тетраазабіцикло[4.3.0]нона-3,8,10-триєн-5-он), Уденафіл 5-[2-пропілокси-5-(1-метил-2піролідинілетиламідосульфоніл)феніл]метил-3-пропіл-1,6-дигідро-7H-піразоло(4,3-d)піримідин7-он, Дазантафіл 7-(3-Бром-4-метоксибензил)-1-етил-8-[[(1,2)-2-гідроксициклопентил]аміно]-3-(2гідроксиетил)-3,7-дигідро-1-пурин-2,6-діон, Аванафіл 4-{[(3-хлор-4-метоксифеніл)метил]аміно}-2[(2S)-2-(гідроксиметил)піролідин-1-іл]-N-(піримідин-2-ілметил)піримідин-5-карбоксамід, Міроденафіл, Лоденафіл, UK 369.003, UK 371.800, SLx 2101 фірми Surface Logix, та/або LAS 34179 Триазоло[1,2-]ксантин, 6-метил-4-пропіл-2-[2-пропокси-5-(4метилпіперазинo)сульфоніл]феніл або солі, гідрати або гідрати солей, зазначених вище ФДЕ5 інгібіторів. Використання стимулятора і активатора рГЦ для одержання фармацевтичної композиції для лікування кістозного фіброзу (КФ). Використання стимулятора і активатора рГЦ для одержання фармацевтичної композиції для лікування панкреатичних розладів, шлунково-кишкових розладів, печінкових розладів, діабету, обумовленого кістозним фіброзом (CFRD), "сухе око", "суха ротова порожнина", синдрому Шегрена. Використання комбінації щонайменше одного стимулятора або активатора рГЦ, та щонайменше одного ФДЕ5 інгібітора для одержання фармацевтичної композиції для лікування кістозного фіброзу (КФ). Використання комбінації щонайменше одного стимулятора або активатора рГЦ, та щонайменше одного ФДЕ5 інгібітора для одержання фармацевтичної композиції для лікування панкреатичних розладів, печінкових розладів, діабету, обумовленого кістозним фіброзом (CFRD), хвороб "сухе око", "суха ротова порожнина", синдрому Шегрена. Використання стимулятора або активатора рГЦ, вибраного з групи стимуляторів та активаторів рГЦ, що включає: 2-[1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-5-(4морфолініл)-4,6-піримідиндіамін(1), 2-[1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-5-(4піридиніл)-4-піримідинамін (2), метил-4,6-діаміно-2-[1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин3-іл]-5-піримідиніл(метил)карбамат (3), метил-4,6-діаміно-2-[1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4b]піридин-3-іл]-5-піримідинілкарбамат (4), натрієву сіль 5-хлор-2-(5-хлортіофен-2сульфоніламіно-N-(4-(морфолін-4-сульфоніл)феніл)бензаміду (6), 2-(4хлорфенілсульфоніламіно)-4,5-диметокси-N-(4-(тіоморфолін-4-сульфоніл)феніл)бензамід (7), 4({(4-карбоксибутил)[2-(2-{[4-(2-фенілетил)бензил]окси}феніл)етил]аміно}метил)бензойну кислоту (5), 1-{6-[5-хлор-2-({4-транс-4-}трифторметил)циклогексил]бензил}окси)феніл]піридин-2-іл}-5(трифторметил)-1H-піразол-4-карбонову кислоту (8), 1-[6-(2-(2-метил-4-(4трифторметоксифеніл)бензилокси)феніл)піридин-2-іл]-5-трифторметил-піразол-4-карбонову кислоту (9), 1[6-(3,4-дихлорфеніл)-2-піридиніл-5-(трифторметил)-1H-піразол-4-карбонову кислоту (10), 1-({2-[3-хлор-5-(трифторметил)феніл]-5-метил-1,3-тіазол-4-іл}метил)-1H-піразол-4карбонову кислоту (11), 4-({2-[3-(трифторметил)феніл]-1,3-тіазол-4-іл}метил)бензойну кислоту (12), 1-({2-[2-фтор-3-(трифторметил)феніл]-5-метил-1,3-тіазол-4-іл}метил)-1H-піразол-4карбонову кислоту (13) для одержання фармацевтичної композиції для лікування кістозного фіброзу (КФ). Використання комбінації щонайменше одного стимулятора і активатора рГЦ, вибраного з групи стимуляторів та активаторів рГЦ, що включає: 2-[1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4b]піридин-3-іл]-5-(4-морфолініл)-4,6-піримідиндіамін (1), 2-[1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4b]піридин-3-іл]-5-(4-піридиніл)-4-піримідинамін (2), метил-4,6-діаміно-2-[1-(2-фторбензил)-1Hпіразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-5-піримідиніл(метил)карбамат (3), метил-4,6-діаміно-2-[1-(2фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-5-піримідинілкарбамат (4), 3-(4-аміно-5циклопропілпіримідин-2-іл)-1-(2-фторбензил)1H-піразоло[3,4-b]піридин (4a), натрієву сіль 5хлор-2-(5-хлортіофен-2-сульфоніламіно-N-(4-(морфолін-4-сульфоніл)феніл)бензаміду (6), 2-(4хлорфенілсульфоніламіно)-4,5-диметокси-N-(4-(тіоморфолін-4-сульфоніл)феніл)бензамід (7) та 4-({(4-карбоксибутил)[2-(2-{[4-(2-фенілетил) бензил]окси}феніл)етил]аміно}метил)бензойну кислоту (5), 1-{6-[5-хлор-2-({4-транс-4-}трифторметил)циклогексил]бензил}окси)феніл]піридин-2іл}-5-(трифторметил)-1H-піразол-4-карбонову кислоту (8), 1-[6-(2-(2-метил-4-(4 9 UA 112962 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 трифторметоксифеніл)бензилокси)феніл)піридин-2-іл]-5-трифторметил-піразол-4-карбонову кислоту (9), 1[6-(3,4-дихлорфеніл)-2-піридиніл-5-(трифторметил)-1H-піразол-4-карбонову кислоту (10), 1-({2-[3-хлор-5-(трифторметил)феніл]-5-метил-1,3-тіазол-4-іл}метил)-1H-піразол-4карбонову кислоту (11), 4-({2-[3-(трифторметил)феніл]-1,3-тіазол-4-іл}метил)бензойну кислоту (12), 1-({2-[2-фтор-3-(трифторметил)феніл]-5-метил-1,3-тіазол-4-іл}метил)-1H-піразол-4карбонову кислоту (13) та щонайменше один ФДЕ-5 інгібітор, вибраний з групи ФДЕ-5 інгібіторів, що включає: Варденафіл (2-(2-Етокси-5-(4-етилпіперазин-1-іл-1-сульфоніл)феніл)-5-метил-7-пропіл-3Hімідазо(5,1-f)(1,2,4)триазин-4-он), Силденафіл (3-[2-етокси-5-(4-метилпіперазин-1іл)сульфонілфеніл]-7-метил-9-пропіл-2,4,7,8-тетраазабіцикло[4.3.0]нона-3,8,10-триєн-5-он) та Тадалафіл ((6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Гексагідро-2-метил-6-(3,4-метилендіоксифеніл) для одержання фармацевтичної композиції для лікування кістозного фіброзу (КФ). Способу одержання фармацевтичної композиції для лікування захворювань, як зазначено вище, в якому стимулятор і активатор розчинної гуанілатциклази вибирають із групи сполук, що включає: 2-[1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-5-(4-морфолініл)-4,6піримідиндіамін (1), 2-[1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-5-(4-піридиніл)-4-піримідинамін (2), метил-4,6-діаміно-2-[1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-5піримідиніл(метил)карбамат (3), метил-4,6-діаміно-2-[1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4b]піридин-3-іл]-5-піримідинілкарбамат (4), 3-(4-аміно-5-циклопропілпіримідин-2-іл)-1-(2фторбензил)1H-піразоло[3,4-b]піридин (4a), натрієву сіль 5-хлор-2-(5-хлортіофен-2сульфоніламіно-N-(4-(морфолін-4-сульфоніл)феніл)бензаміду (6), 2-(4хлорфенілсульфоніламіно)-4,5-диметокси-N-(4-(тіоморфолін-4-сульфоніл)феніл)бензамід (7), 4-({(4-карбоксибутил)[2-(2-{[4-(2-фенілетил)бензил]окси}феніл)етил]аміно}метил)бензойної кислоти (5), 1-{6-[5-хлор-2-({4-транс-4-}-трифторметил)циклогексил]бензил}окси)феніл]піридин2-іл}-5-(трифторметил)-1H-піразол-4-карбонову кислоту (8), 1-[6-(2-(2-метил-4-(4трифторметоксифеніл)бензилокси)феніл)піридин-2-іл]-5-трифторметил-піразол-4-карбонову кислоту (9), 1[6-(3,4-дихлорфеніл)-2-піридиніл-5-(трифторметил)-1H-піразол-4-карбонову кислоту (10), 1-({2-[3-хлор-5-(трифторметил)феніл]-5-метил-1,3-тіазол-4-іл}метил)-1H-піразол-4карбонову кислоту (11), 4-({2-[3-(трифторметил)феніл]-1,3-тіазол-4-іл}метил)бензойну кислоту (12), 1-({2-[2-фтор-3-(трифторметил)феніл]-5-метил-1,3-тіазол-4-іл}метил)-1H-піразол-4карбонову кислоту (13). Використання фармацевтичної композиції, як зазначено вище, для стимуляції і активації розчинної гуанілатциклази у ссавців, що страждають на кістозний фіброз (КФ). Використання фармацевтичної композиції, як зазначено вище, для стимуляції і активації розчинної гуанілатциклази і для регуляції ФДЕ активності у ссавців, що страждають на кістозний фіброз (КФ). Фармацевтичної композиції, яка містить щонайменше метил-4,6-діаміно-2-[1-(2фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-5-піримідинілкарбамат (4) та/або 4-({(4карбоксибутил)[2-(2-{[4-(2-фенілетил)бензил]окси}феніл)етил]аміно}метил)бензойну кислоту (5), та щонайменше Силденафіл, Тадалафіл, Уденафіл, Дазантафіл, Аванафіл, Міроденафіл, Лоденафіл, UK 369.003, UK 371.800, SLx2101 та LAS34179, та переважно Варденафіл або сіль, гідрат або гідрат солі, зазначених вище ФДЕ5 інгібіторів, для лікування кістозного фіброзу (КФ). Для пояснення дії стимуляторів рГЦ і активаторів рГЦ окремо і в комбінації з варденафілом здійснювали експерименти. Зокрема, стимулятори рГЦ і активатори рГЦ, тобто, метил-4,6-діаміно-2-[1-(2-фторбензил)1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-5-піримідинілкарбамат (4) окремо та у комбінації з ФДЕ5 інгібіторами, тобто Варденафілом були досліджені in vitro та in vivo: - у BHK-клітинах, що експресують мутантний CFTR, тобто мічений дельтаF508 CFTR, на експресію дельта F508 CFTR на поверхні клітин. - у HEK-293 клітинах, що експресують мутантний CFTR, тобто дельтаF508CFTR, на CFTR функцію через вимірювання змін рівнів флуоресценції припливом іонів йоду. - у HEK-293 клітинах, що експресують мутантний CFTR, тобто дельтаF508CFTR, на підсилений біосинтез (смуга B) і процесінг (смуга C). - у CFBE410- клітинах, що експресують мутантний CFTR, тобто a дельта F508CFTR, на трансепітеліальну провідність у камері для експериментів Уссінга. - у ректальній біопсії пацієнтів, що хворіють на КФ, у порівнянні з ректальною біопсією пацієнтів, що не хворіють КФ, на трансепітеліальну провідність у камері для експериментів Уссінга. 10 UA 112962 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 - у трансгенних мишей, що експресують дельта F508CFTR, на різницю назальних потенціалів і слиновиділення… - у трансгенних мишей, що не експресують CFTR, на різницю назальних потенціалів і слиновиділення. Комбінації стимуляторів та активаторів рГЦ, тобто, метил-4,6-діаміно-2-[1-(2-фторбензил)1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-5-піримідинілкарбамату (4) з ФДЕ5 інгібіторами, тобто варденафілом є безпечними, з гемодинамічним профілем подібним до варденафілу. Переважним втіленням винаходу є комбінація щонайменше одного стимулятора або активатора рГЦ, вибраного з групи, що включає: 2-[1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин3-іл]-5-(4-морфолініл)-4,6-піримідиндіамін (1), 2-[1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3іл]-5-(4-піридиніл)-4-піримідинамін (2), метил-4,6-діаміно-2-[1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4b]піридин-3-іл]-5-піримідиніл(метил)карбамат (3), метил-4,6-діаміно-2-[1-(2-фторбензил)-1Hпіразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-5-піримідинілкарбамат (4), 3-(4-аміно-5-циклопропілпіримідин-2-іл)1-(2-фторбензил)1H-піразоло[3,4-b]піридин (4a), натрієву сіль 5-хлор-2-(5-хлортіофен-2сульфоніламіно-N-(4-(морфолін-4-сульфоніл)феніл)бензаміду (6), 2-(4хлорфенілсульфоніламіно)-4,5-диметокси-N-(4-(тіоморфолін-4-сульфоніл)феніл)бензамід (7), та/або 4-({(4-карбоксибутил)[2-(2-{[4-(2-фенілетил) бензил]окси}феніл)етил]аміно}метил)бензойну кислоту (5), 1-{6-[5-хлор-2-({4-транс-4}трифторметил)циклогексил]бензил}окси)феніл]піридин-2-іл}-5-(трифторметил)-1H-піразол-4карбонову кислоту (8), 1-[6-(2-(2-метил-4-(4-трифторметоксифеніл)бензилокси)феніл)піридин-2іл]-5-трифторметил-піразол-4-карбонову кислоту (9), 1[6-(3,4-дихлорфеніл)-2-піридиніл-5(трифторметил)-1H-піразол-4-карбонову кислоту (10), 1-({2-[3-хлор-5-(трифторметил)феніл]-5метил-1,3-тіазол-4-іл}метил)-1H-піразол-4-карбонову кислоту (11), 4-({2-[3(трифторметил)феніл]-1,3-тіазол-4-іл}метил)бензойну кислоту (12), 1-({2-[2-фтор-3(трифторметил)феніл]-5-метил-1,3-тіазол-4-іл}метил)-1H-піразол-4-карбонову кислоту (13) з ФДЕ5 інгібітором, вибраним із групи, що включає: Варденафіл, Силденафіл, Тадалафіл, Уденафіл, Дазантафіл, Аванафіл, Міроденафіл, Лоденафіл, UK 369.003, UK 371.800, SLx2101 та LAS34179, в яких комбінація містить 0,1-1 мг стимулятора або активатора рГЦ, та 2,5-20 мг ФДЕ5 інгібітора. Ще одним переважним втіленням винаходу є комбінація відповідно до пункту формули винаходу 1, в якій стимулятором рГЦ є метил-4,6-діаміно-2-[1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4b]піридин-3-іл]-5-піримідиніл(метил)карбамат (3) або метил-4,6-діаміно-2-[1-(2-фторбензил)-1Hпіразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-5-піримідинілкарбамат (4). Ще одним переважним втіленням винаходу є комбінація, що описана вище, в якій ФДЕ5 інгібітором є Варденафіл або Силденафіл. Ще одним переважним втіленням винаходу є комбінація, що описана вище, в якій стимулятором рГЦ є метил-4,6-діаміно-2-[1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4-b]піридин-3-іл]-5піримідиніл(метил)карбамат (3) або метил-4,6-діаміно-2-[1-(2-фторбензил)-1H-піразоло[3,4b]піридин-3-іл]-5-піримідинілкарбамат (4) та ФДЕ5 інгібітором є Варденафіл. Ще одним переважним втіленням винаходу є комбінація відповідно до втілень, що описані вище, для використання як медикамент. Ще одним переважним втіленням винаходу використання комбінації, яка описана вище, для виробництва медикаменту для лікування кістозного фіброзу (КФ). Ще одним переважним втіленням винаходу є фармацевтична рецептура, що містить щонайменше одну комбінацію, описану вище. Ще одним переважним втіленням винаходу є фармацевтична рецептура, що містить щонайменше одну комбінацію, описану вище, для застосування при кістозному фіброзі (КФ). Таблиця 1: Ступені слиновиділення виражали як середнє значення підвищення в відсотках після введення варденафілу (0,07, 0,14, 0,42 мг/кг і.п.) та BAY 41-2272 (сполука відповідно до формули (4a)) (0,01, 0,03, 0,1, 0,3 мг/кг і.п.), порівнювали з введенням плацебо, */**/*** означає статистичну значущість з p-значеннями