Композиція для лікування та запобігання артеріальному тромбозу з використанням інгібітора фактора ха окремо або в комбінації з препаратом, що унеможливлює агрегацію тромбоцитів

1. Використання прямих або непрямих селективних інгібіторів фактора Ха, які діють через антитромбін ІІІ у комбінації з однією або більше сполуками, що інгібують агрегацію тромбоцитів, для приготування фармацевтичних препаратів, призначених для профілактики або лікування тромбоемболічних артеріальних захворювань. 2. Використання за п. 1, яке відрізняється тим, що прямий або непрямий селективний інгібітор фактора Ха є сполукою, яка діє через антитромбін ІІІ у комбінації зі сполукою, що інгібує агрегацію тромбоцитів. 3. Використання за будь-яким з п. 1 або 2, яке відрізняється тим, що прямим селективним інгібітором фактора Ха є (2S)-2-[4-[[(3S)-1-ацетимідоїл-3піролідиніл]окси]-феніл]-3-(7-амідино-2нафтил)пропанова кислота структури (А) UA (21) 99126569 (22) 09.06.1998 (24) 15.11.2004 (86) PCT/FR98/01172, 09.06.1998 (31) 97/07368 (32) 13.06.1997 (33) FR (46) 15.11.2004, Бюл. № 11, 2004 р. (72) Берна Андре , FR, Ербер Жан-Марк , FR, Петіту Моріс , FR, Ван Амстердам Рональд, DE (73) САНОФІ-СЕНТЕЛЯБО, FR (56) Herbert et al.: "D X 9065A, a nowel, synthetic , selective and orally active inhibitor of Factor Xa: in vitro and in vivo studies" J. PHARMACOL. EXP. THER., vol. 276, no. 3, pp. 1030-1038, March 1996 Kunitada et al.: "Factor Xa inhibitors" CURR. PHARM. DESIGN, vol. 2, no. 5, pp. 531-542, 1996 F. J. Schiele et al.: "INITIAL EXPERIENCE OF A SULPHATED PENTASACCHARIDE, A PURE FACTOR Xa INHIBITOR, IN CORON ARY ANGIOPLASTY" CIRCULATION, vol. 94, no. 8, XP002046076, 15.10.1996 Herbert et al.: "SR90107A/Org 31540, a novel antifactor Xa antithrombotic agent" CARDIOVASC. DRUG. REV., vol. 15, no. 1, pp. 1-26, 1997 Y. Cadroy et al.: "ANTITHROMBOTIC EFFECTS OF SYNTHETIC PENTASACCHARIDE WITH HIGH AFFINITY FOR PL ASMA ANTITHROMBIN III IN NON-HUMAN PRIMATES" THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS, vol. 70, no. 4, pp. 631-635, 1997 Zandberg et al.: "Effect of the synthetic pentasaccharide ORG 31540/SR90107 and heparin on thrombolysis and reocclusion after succeful lysis of a thrombus in the femoral artery of a rabbit" FIBRINOLYSIS, vol. 10, no. supp13, p. 83, 1996 Van Amsterdam et al.: "Evaluation of ORG 31540/SR 90107A in preclinical models of thrombosis" THROMB. HAEMOST., vol. suupl., p. 2834, 1997 EP, 0 540 051, A, 1993 Yamashita et al. "The antithrombotic effect of synthetic low molecular weight human factor Xa inhibitor, DX-9065A, on He-Ne laser-induced thrombosis in rat mesenteric microvessels" THROMB. RES., vol. 85, no. 1, pp. 45-51, 1997 2 (19) 1 3 70919 4 або одна з її фармацевтично прийнятних солей. 12. Фармацевтична композиція за п. 11, яка відрі4. Використання за будь-яким з пп. 1, 2, яке відрізняється тим, що вона містить антагоніст глікопзняється тим, що непрямим інгібітором фактора ротеїну IIb/IIIa, який інгібує агрегацію тромбоцитів, Ха є олігоса харид. та метил-О-(2-дезокси-2-сульфоаміно-6-О-сульфо5. Використання за п. 4, яке відрізняється тим, a-D-глюкопіранозил)-(1®4)-О-(b-Dщо непрямим інгібітором фактора Ха є метил-О-(2глюкопіранозилуронова кислота)(1®4)-О-(2дезокси-2-сульфоаміно-6-О-сульфо-a-Dдезокси-2-сульфоаміно-3,6-ди-О-сульфо-a-Dглюкопіранозил)-(1®4)-О-(b-Dглюкопіранозил-(1®4)-О-(2-О-сульфо-a-Lглюкопіранозилуронова кислота)-(1®4)-О-(2їдопіранозилуронова кислота)-(1®4)-2-дезокси-2дезокси-2-сульфоаміно-3,6-ди-О-сульфо-a-Dсульфоаміно-6-О-сульфо-a-D-глюкопіранозид, глюкопіранозил-(1®4)-О-(2-О-сульфо-a-Lаніон якого має структуру В: їдопіранозилуронова кислота)-(1®4)-2-дезокси-2сульфоаміно-6-О-сульфо-a-D-глюкопіранозид, аніон якого має структуру В: або одна з його фармацевтично прийнятних солей. 6. Використання за будь-яким з попередніх пунктів для приготування ліків, призначених для профілактики і лікування артеріальних тромбоемболічних захворювань у пацієнтів, які не проходили такої реваскуляризаційної процедури, як черезшкірна ангіопластика, яке відрізняється тим, що агентом, який інгібує агрегацію тромбоцитів, є аспірин. 7. Використання за будь-яким з пп. 1 - 5, яке відрізняється тим, що агентом, який інгібує агрегацію тромбоцитів, є тиклопідин або клопідогрель. 8. Використання за будь-яким з пп. 1 - 5, яке відрізняється тим, що агентом, який інгібує агрегацію тромбоцитів, є антагоніст глікопротеїну IIb/IIIa. 9. Використання за п. 8, яке відрізняється тим, що антагоніст глікопротеїну IIb/IIIa вибрано з групи сполук, яку складають етил-N-(1-етоксикарбонілметилпіперидин-4-іл)-N{4-[4-{(Nетоксикарбоніліміно)(аміно)метил}феніл]тіазол-2іл}-3-амінопропіонат, N-(1-карбоксиметилпіперидин-4-іл)-N-{4-[4{(аміно)(іміно)метил}феніл]-тіазол-2-іл}-3амінопропіонова кислота, і їх фармацевтично прийнятні солі. 10. Використання за п. 9, яке відрізняється тим, що антагоністом глікопротеїну IIb/IIIa є етил-N-(1етоксикарбонілметилпіперидин-4-іл)-N-{4-[4-{(Nетоксикарбоніліміно)(аміно)метил}феніл]тіазол-2іл}-3-амінопропіонат або тригідрохлорид N-(1карбоксилметилпіперидин-4-іл)-N-{4-[4{(аміно)(іміно)метил}феніл]-тіазол-2-іл}-3амінопропіонової кислоти. 11. Фармацевтична композиція, яка містить один або більше прямих або непрямих селективних інгібіторів фактора Ха, які діють через антитромбін ІІІ у комбінації з однією або більше сполуками, що інгібують агрегацію тромбоцитів, і, як варіант, з одним або більше фармацевтично прийнятними носіями. або одну з його фармацевтично прийнятних солей як непрямий селективний інгібітор фактора Ха. 13. Фармакологічна композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що непрямим селективним інгібітором фактора Ха, сполукою, що інгібує агрегацію тромбоцитів, є метил-О-(2-дезокси-2-сульфоаміно6-О-сульфо-a-D-глюкопіранозил)-(1®4)-О-(b-Dглюкопіранозилуронова кислота)-(1®4)-О-(2дезокси-2-сульфоаміно-3,6-ди-О-сульфо-a-Dглюкопіранозил-(1®4)-О-(2-О-сульфо-a-Lїдопіранозилуронова кислота)-(1®4)-2-дезокси-2сульфоаміно-6-О-сульфо-a-D-глюкопіранозид, аніон якого має структуру В: або одна з його фармацевтично прийнятних солей. 14. Використання за п. 1, яке відрізняється тим, що зазначені медикаменти, які призначені для лікування таких патологічних станів, як розлади серцево-судинної або церебро-васкулярної систем, такі як тромбоемболічні розлади, пов’язані з атеросклерозом або діабетом, наприклад, нестабільна стенокардія, церебральний напад, рестеноз як наслідок ангіопластики, ендартеректомія або встановлення металевого ендоваскулярного протеза, або такі як тромбоемболічні розлади, пов’язані з тромбозом - внаслідок тромболізії, з інфарктом, слабоумством ішемічного походження, з захворюваннями периферійних артерій, з гемодіалізом, з фібриляцією передсердій або під час користування васкулярними протезами, аортокоронарних шунтів, для лікування стабільної чи нестабільної стенокардії, або для використання щодо пацієнтів, яких лікували шляхом реваскулізації із застосуванням черезшкірної ангіопластики, ендоваскулярних протезів, васкулярних протезів, аортокоронарних шунтів. 5 70919 Винахід стосується використання прямих або непрямих селективних інгібіторів фактора Ха, який діє через антитромбін III сам і/або у комбінації з сполукою, що запобігає агрегації тромбоцитів, для лікування артеріальних тромбоемболічних захворювань. Винахід включає також фармацевтичні композиції, які містять активні інгредієнти, що мають антитромботичну дію і відвертають агрегацію тромбоцитів. Ці активні інгредієнти можуть бути присутні у вільному стані або у формі однієї з їх фармацевтично прийнятних солей. Протягом останніх років багато уваги було приділено вивченню ролі тромбоцитів у розвитку захворювань, пов'язаних з атеросклерозом (інфаркт міокарда, стенокардія, церебральні судинні розлади, артеріальні захворювання нижніх кінцівок тощо). Виявлення ролі процесу коагуляції крові у артеріальному тромбозі дозволило знайти багато ліків, які придушують різні коагуляційні ензими. Відкриття суттєвої ролі тромбіну і фактора Ха у тромботичному процесі призвело до використання антикоагулянтів згідно з винаходом для лікування артеріального тромбозу. Серед існуючих антикоагулянтів бажаним для лікування тромбоемболічних захворювань є гепарин. Гепарин каталізує, зокрема чарез антитромбін III (AT III), інгібування двох ензимів, які беруть участь у коагуляційному каскаді, а саме фактора Ха і фактора llа (або тромбіну). Відносна важливість цих двох дій у загальній дії гепарину залишається невідомою. Препарати низькомолекулярного гепарину містять ланцюжки, утворені 4-30 моносахаридами, які діють подібно до гепарину на фактор Ха і на тромбін, але є більш селективними до фактора Ха, ніж до тромбіну. Незважаючи на цю різницю у біологічній дії, антитромботична активність низькомолекулярного гепарину (НМГ) була продемонстрована у експериментах на тваринах і на пацієнтах, що страждали від тромбоеболічних хвороб або яким загрожувало утворення тромбу (Hirsh J. et al., J. Thromb. Hemost, 1987, Leuven, Belgium Leuven University Press, 325-348). На відміну від гепарину і НМГ деякі синтетичні олігосахариди, зокрема описані у ЕР 84999, мають властивість селективно інгібувати фактор Ха через AT III, але не діють на тромбін. Ці синтетичні олігосахариди, які відповідають зв'язуючому антитромбін домену гепарину, є відомими і виявляють антитромботичну дію при венозному тромбозі. Ці сполуки описано у ЕР 529715 і ЕР 621282. Ефективність цих олігонуклеотидів у відверненні артеріального тромбозу навряд чи може бути суттєвою внаслідок їх неспроможності інгібувати тромбін. Дійсно, з літератури давно відомо, що тромбін грає ключову роль у артеріальному тромбозі і це було підтверджено недавніми експериментами (L.A. Harker, Blood, 1991, 77, 1006-1012). Отже, інгібитори тромбіну є ефективним засобом профілактики або лікування цього типу тромбозу. Порівняння ефективності гепарину з ефективністю прямих інгібіторів тромбіну (тобто таких, що інгібують тромбін без участі AT III) показало, що останні є значно ефективнішими, ніж гепарин, у профілактиці і лікуванні артеріального тромбозу 6 (Arteriosclerosis and Thrombosis, 1992, 12, 979-885, J. Am. Coll. Cardiol., 1994, 23, 993-1003). Причиною недостатньої ефективності комплексу гепарин/АТ III є його зумовлена стеричною несумісністю нездатність інгібувати тромбін у тромбі, багатому, на тромбоцити, тобто у тромбоуитному тромбі. Отже, низька активність гепарину порівняно з прямими інгібіторами пов'язана з необхідністю використовува ти AT III. Таке пояснення підтверджуються недавніми спостереженнями на тваринних моделях артеріального тромбозу, що прямі інгібітори фактора Ха, які діють без AT НІ, також є ефективними (Circulation (Обіг) 1991, 84, 17411748, Thrombosis Haemost, 1995, 74, 640-645). Отже, від сполуки, яка, по-перше діє через AT II і, по-друге, не інгібує тромбіну, не можна чекати активності при артеріальному тромбозі. Було виявлено, досить несподівано, що прямий або непрямий інгібітор фактора Ха, один або у комбінації з антикоагулянтом (сполукою, що відвертає агрегацію тромбоцитів), може бути використаний для лікування тромбоемболічних захворювань артеріального походження. Хоча відомо, що анти-Ха-факторні агенти і антикоагуляційні агенти діють через різні механізми, можливість їх сумісного використання для лікування артеріальних тромбоемболічних захворювань ніколи не вивчалась. Відповідно, однією з задач винаходу є використання одного або кількох прямих або напрямих селективних інгібіторів фактора Ха, окремо або у комбінації з сполуками, що інгібують агрегацію тромбоцитів, для приготування фармацевтичних препаратів, призначених для профілактики або лікування тромбоемболічних захворювань артеріального походження. Згідно з винаходом, селективний інгібітор фактора Ха є сполукою, здатною селективно інгібувати фактор Ха через AT III, але не виявляючою помітної активності до тромбіну. Бажано, щоб цей інгібітор не мав активності щодо тромбіну. Іншою задачею винаходу є використання селективного інгібітора фактора Ха, який діє через AT III, одного або у комбінації з сполуками, що інгібують агрегацію тромбоцитів, для приготування фармацевтичних препаратів, призначених для лікування тромбоемболічних захворювань артеріального походження. Як інгібітор фактора Ха бажано використовувати DX-9065a і його аналоги. DX-9065а описано, зокрема, у Thromb. Haemost., 1994, 71, 314-319, у Drugs Fut. 1995, 206, 564-566 і у ЕР 540051. Бажано також, щоб непрямі інгібітори фактора Ха були синтетичними олігосахаридами. Серед прямих селективних інгібіторів фактора Ха особливо бажаним є DX-9065a, який складається з пентагідрату гідрохлориду (2S)-2-[4-[[(3S)1-ацетимідоїл-3-піролідиніл]окси]феніл]-3-(7амідино-2-нафтил)пропанойної кислоти, у якому кислота має структур у (А) і її фармацевтично прийнятні солі, описані, зо 7 70919 8 крема, у Thromb. Haemost, 1994, 71, 314-319, у інгібіторів синтетази тромбоксану, наприклад, озаDrugs Fut, 1995, 206, 564-566 і у ЕР 540051. грелю (OKY-046), Y-20811, RS-5186, FCE-22178, Серед прямих селективних інгібіторів фактора фурегрелату (U-63557A) або змішаних інгібіторів Ха особливо бажаними є синтетичні олігосахариди тромбоксану і синтетази тромбоксану комбінованої і пентасахариди, наприклад, такі, які описано у дії, наприклад, ридогрелю (або R-68070) та ізогрепатенті ер 84999 і патенті США 5378829. лю (CV-4151), або інгібіторів глікопротеїнового Найбільш придатними пентасахаридами є мекомплексу GP llb-llla, наприклад, с7Е3 або абциксимабу, інтегреліну, SC 52012, ТР 9201, RO 44тил-О-деокси-2-сульфоаміно-6-О-сульфо-a-О9883, RO 43-8857, RO 43-5054, МК 0383 або тироглюкопіранозил)-(1®4)-О-(b-Офібану, Dup 728, L 703014, SC 54684, SC 58053, глюкопіранозилуронова кислота)-(1®4)-O-(2GR 144053, Bibu 104, Bibu 129 або похідних тіазодеокси-2-сульфоаміно-3,6-ді-O-сульфо-a-Dлу, наприклад, SR 121787A і SR 121566; FK 633, глюкопіранозил-(1®4)-О-(2-О-сульфо-a-Lорбофібану; або до сполук, що збільшують міжідопіранозилуронова кислота)-(1®4)-2-деокси-2тромбоцитну концентрацію циклічної АМФ, наприсульфоаміно-6-О-сульфо-a-D-глюкопіранозид, клад, PGEI (альпростадил) і простацикліну (епопаніон якого має структуру В ростенолу), таких аналогів простагландину, як ілопрост і берапрост, цикапрост, тапростен, атапрост (ОР-41483) і ципростен або дипіридамол, або цилостазол. Згідно з винаходом сполука формули (В), бажано, у формі деканатрієвої солі є бажаним антиі його фармацевтично прийнятні солі, зокрема, тромботичним агентом фармацевтичних композидеканатрієва сіль, відома під кодовою назвою SR цій, єдиним або у комбінації з агентом, що 90107/ORG 31540 і описана у Chemical Synthesis запобігає агрегації тромбоцитів. to Giycoaminouksrfysd, Suppl. to Nature, 1991, 350, Агент, що запобігає агрегації тромбоцитів, ба30-33 (далі - ФС); жано обирати з групи, яку утворюють аспірин і груметил-О-3,4-ді-О-метил-2,6-ді-О-сульфо-a-Dпи І - L, наведені нижче. глюкопіранозил)-(1®4)-О-(3-О-метил-2-O-сульфоI. Тиклопідин і його аналоги формули b-D-глюкопіранозилуронова кислота)-(1®4)-О(2,3,6-трі-О-сульфо-a-D-глюкопіранозил-(1®4)-O(3-O-метил-2-O-сульфо-a-L-iдопіранозилуронова кислота)-(1®4)-O-2,3,6-трі-O-сульфо-a-Oде Χ1 - оксиген або сульфур, R14 - гідроген або глюкопіранозид, відомий під кодовою назвою феніл, або бензоїльний радикал, як варіант, заміSANORG 32701 .який має структур у С щений щонайменше одним атомом галогену, або нижчим алкілом, нижчим алкоксилом, нітрогрупою, аміногрупою або сульфоніламіногрупою; кожна з R11, R12 являє собою щонайменше один атом або груп у, обрані з сукупності, яку складають гідроген, галоген або гідроксил, нижчий алкіл, нижчий алкоі його фармацевтично прийнятна сіль, зокрема ксил, нітро-або аміногрупа; R13 - гідроген, галоген додеканатрієва сіль, описана у US 5378829; або гідроксил, нижчий алкіл, нижчий алкоксил, метил О-2,3,4-трі-О-метил-6-О-сульфо-a-Dнітро- або аміногрупа, а n дорівнює 0 або цілому глюкопіранозил)-(1®4)-О-(2,3-ді-О-метил-b-Dвід 1 до 15, причому можливо, що R13 має різні глюкопіранозилуронова кислота)-(1®4)-О-(2,3,6значення у кожному з радикалів CHR13, коли n петрі-О-сульфо-a-D-глюкопіранозил-(1®4)-O-(2,3-діревищує 1, O-метил-a-L-ідопіранозилуронова кислота)-(1®4)або кислотно-адитивна сіль, утворена з кислоО-2,3,6-трі-О-сульфо-a-D-глюкопіранозид, відомий тою або фармацевтично прийнятною четвертичнопід кодовою назвою SANORG 34006, який має амонійною похідною цих сполук. структур у D II. Клопідогрель і його аналоги формули і його фармацевтично прийнятна сіль, зокрема додеканатрієва сіль, описана у US 5378829. Агенти, що відвертають агрегацію тромбоцитів і можуть бути використані у комбінації або сполученні з олігосахаридами, можуть належати до різних типів, наприклад, таких інгібіторів циклооксигенази, як аспірин, або до груп І - L, описаних нижче, наприклад, таких інгібіторів АДФ, як тиклопідин і клопідогрель, до інгібіторів серотоніну, наприклад, кетансерину, ритансерину, сарпогрелату (МСІ-9042), SR 46349 або LY-63857, до інгібіторів тромбоксану, наприклад, L 670596, SQ 30741, S145, АА 2414, CV-6504, HN-11500 і ІСІ-192 605 де Y2 - гідроксил або група OR2, у якій R2 - лінійна або розгалужена алкільна група з 1-4 атомами карбону, або Y2 - гр упа , у якій кожна з R21, R22 незалежно від іншої є гідрогеном або лінійною або розгалуженою алкільною групою з 1-4 атомами карбону, або R21, R22 разом з приєднаним до них атомом нітрогену утворюють піролідинову, морфолінову, піперидинову або 4бензилпіперазинову груп у, 9 70919 10 а Х2 - гідроген, галоген, або алкільний радикал залежно обрані з групи сполук, яку складають гідз 1-4 атомами карбону; роген, галоген, аміногрупа і нижчий алкіл; і і їх солі приєднання фармацевтично прийнятАr4 1, Аr 42 незалежно обрані з групи сполук, яку них неорганічних або органічних кислот, якщо Y2 складають піридиніл, тієніл і феніл, як варіант, група OR2 або заміщені галогеном, гідроксилом, нижчим алкоксилом і трифторме-тилом; а також його ізомерні стереохімічні форми і фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі , або неорганічних основ, якщо Y2 - ОН, згідно з Європатентом ЕР 110435. а також два енантіомери або їх суміш, згідно з ЄвV. Сарпогрелат або один з його аналогів форропатентом ЕР 99802. мули III. Кетансерин і його аналоги формули у яких Ar 3 - арильний радикал; Х3 - складова, обрана з групи сполук, яку складають t у яких Ra1 - гідроген або нижчий алкіл, a q=2 або 3; R3 - складова, обрана з групи сполук, яку складають гідроген, гідроксил і нижчий алкіл; АІk 3 - алкілен з 1-4 атомами карбону; і Q3 - хіназолінільний радикал, своїми позиціями 1-, 2-, 3-, 4- з'єднаний з кінцем алкіленового ланцюга, причому цей радикал має у одній з позицій 2-, 4-, або у обох ци х позиціях оксо- або тіоксогрупу, а його бензольне кільце, як варіант, заміщено 1-3 замісниками, незалежно обраними, з групи сполук, яку складають галоген, нижчий алкіл, нижчий алкоксил, трифторметил, нітро- і ціаногрупа, а його піридинове кільце може бути частково або повністю насиченим і, як варіант, заміщеним 1-3 замісниками, незалежно обраними з групи сполук, яку складають нижчий алкіл, арил та арил(нижчий алкіл); де зазначений арил у Аr3 та О3 є кільцем, обраним з групи сполук, яку складають феніл, заміщений феніл, тієніл і піридиніл, причому зазначений заміщений феніл має 1-3 замісники, незалежно обрані, з групи сполук, яку складають галоген, нижчий алкіл, нижчий алкоксил, трифторметил і ціаногрупа; а також їх фармацевтично прийнятні адитивні солі, як це описано у ЕР 13612. IV. Ритансерин або один з його аналогів формули І у якій R4 - гідроген, гідроксил або нижчий алкіл; R41 - член гр упи сполук, яку складають гідроген і нижчий алкіл; Alk4 - нижчий алкіленовий радикал; Х4 обрано з групи сполук, яку складають -S-, СН2- і -C-(R42)=C(R43)-, де R42, R4 3 незалежно одна від одної є гідрогеном або нижчим алкілом; А4 - бівалентний радикал формули -СН2-СН2СН2-СН2-СН2- або -C-(R44)=C(R45), де R44, R45 не у якій R51 - гідроген, галоген, (С1-С5)алкоксил або (С2-С6)алкіламіногрупа; R52 - гідроген, галоген або і (С1-С5)алкоксил; R53 - гідроген, гідроксил, -О-(СН2)n5-СООН або -О-СО-(СН2)l5-СООН, де n5 - ціле від 1 до 5, a I5 ціле від 1 до 3; R54 - група де R55, R56 незалежно одна від одної є гідрогеном або (С1-С8)алкілом, а А5 -(С3-С5)алкілен або (С3-С5)алкілен, заміщений карбоксилом; Alk4 - нижчий алкіленовий радикал; m 5 - ціле від 0 до 5; або одна з його фармацевтично прийнятних солей згідно з Європатентом ЕР 398326. VI. Оксимові етери пропeнону з трансгеометрією етиленічного подвійного зв'язку формули , де Ar6 , Ar 6' незалежно позначають або а) фенільну групу, незаміщену або моно- або полізаміщену атомом галогену, алкільну груп у з 14 атомами карбону, нітрогрупу, гідроксильну групу, алкоксильну гр упу з 1-4 атомами карбону, ацилоксильну групу з 1-4 атомами карбону, диметиламіногрупу, карбоксіалкоксильну гр упу, у якій алкільна частина містить 1-4 атоми карбону, 9-антрильна група або нафтильна група, або б) гетероароматичну гр упу, обрану з сукупності, яку складають піридил, тієніл або фурил; R61, R6 2 незалежно одна від одної є гідрогеном, алкільною групою з 1-4 атомами карбону або вони разом з приєднаним до них атомом нітрогену утворюють 1-піролідиніл, піперидин, морфолін або 1-піперазинільну груп у; M6 - гідроген, хлор, бром, алкільна лінійна або розгалужена група з 1-6 атомами карбону; n5=2 або 3; а також їх фармацевтично прийнятні солі органічних або неорганічних кислот, зокрема, сполуки з кодовим позначенням SR 46349 згідно з ЕР 11 373998. VII. L Y 53857 або один з її аналогів формули 70919 де R71 - гідроген, галоген, (С1-С3)алкіл, аліл або бензил, а де R72 - (С2-С8)моногідроксіалкіл, (С2С8)дигідроксіалкіл або моногідроксициклоалкіл з 58 атомами карбону, і його солі фармацевтично прийнятних кислот згідно з US 3580916; VIII. L 670596 і похідні тетрагідрокарбазол-1алканойної кислоти, які складаються з сполук формули: 9-о-хлорбензил-6,8-дифтор-1,2,3,4тетрагідрокарбазол-1-іл-оцтова кислота, 9-(2,4-дихлорбензил)-6,8-дифтор-1,2,3,4тетрагідрокарбазол-1-іл-оцтова кислота, 9-р-метилтіобензил-6,8-дифтор-1,2,3,4тетрагідрокарбазол-1-іл-оцтова кислота, 9-р-метилсульфінілбензил-6,8-дифтор-1,2,3,4тетрагідрокарбазол-1-іл-оцтова кислота, 9-р-метилсульфонілбензил-6,8-дифтор1,2,3,4-тетрагідрокарбазол-1-іл-оцтова кислота, (-)-9-р-метилсульфонілбензил-6,8-дифтор1,2,3,4-тетрагідрокарбазол-1-іл-оцтова кислота, (+)-9-р-метилсульфонілбензил-6,8-дифтор1,2,3,4-тетрагідрокарбазол-1-іл-оцтова кислота, 9-р-трифторметилбензил-6,8-дифтор-1,2,3,4тетрагідрокарбазол-1-іл-оцтова кислота, 9-р-фторметилбензил-6,8-дифтор-1,2,3,4тетрагідрокарбазол-1-іл-оцтова кислота, 9-m-хлорбензил-6,8-дифтор-1,2,3,4тетрагідрокарбазол-1-іл-оцтова кислота, 9-р-карбометоксибензил-6,8-дифтор-1,2,3,4тетрагідрокарбазол-1-іл-оцтова кислота, 9-р-диметилкарбамоїл-6,8-дифтор-1,2,3,4тетрагідрокарбазол-1-іл-оцтова кислота, 9-р-ацетилбензил-6,8-дифтор-1,2,3,4тетрагідрокарбазол-1-іл-оцтова кислота, 9-р-диметиламіносульфонілбензил-6,8дифтор-1,2,3,4-тетрагідрокарбазол-1-іл-оцтова кислота, 9-р-ацетамідобензил-6,8-дифтор-1,2,3,4тетрагідрокарбазол-1-іл-оцтова кислота, 9-р-метилсульфонамідобензил-6,8-дифтор1,2,3,4-тетрагідрокарбазол-1-іл-оцтова кислота, 9-р-метилуреїдобензил-6,8-дифтор-1,2,3,4тетрагідрокарбазол-1-іл-оцтова кислота і 9-р-метоксибензил-6,8-дифтор-1,2,3,4тетрагідрокарбазол-1-іл-оцтова кислота, описані у ЕР 300 676. IX. SQ 30741, а також сполуки формули 12 де m 9 - ціле від 0 до 4; А9 - група -СН=СН- або -СН2-СН2-; n9 - ціле від 1 до 5; Х9 - галоген, алканоїлоксил або гідроксил; р9 - ціле від 1 до 4; R91 - Η або нижчий алкіл; q9 - ціле від 1 до 12; R92 - Η або нижчий алкіл; R93 - Н, нижчий алкіл, нижчий алкеніл з 2-12 атомами карбону, арил, арилалкіл, нижчий алкоксил, причому нижчий алкіл або алкіл як такі або як складові іншої групи містять 2-12 атомів карбону і незаміщені або заміщені галогеном, CF3, алкоксилом, арилом, арилалкілом, галогеноарилом, циклоалкілом, алкілциклоалкілом, гідроксилом, алкіламіногрупою, алканоїламіногрупою, арилкарбоніламіногрупою, нітрогрупою, ціаногрупою, меркаптогрупою або алкілтіогрупою; арил як такий або як складова іншої групи містить у циклічній частині 6-10 атомів карбону і незаміщений або заміщений одним або двома нижчими алкілами, одним або двома галогенами, однією або двома гідроксильними групами, однією або двома нижчими алкоксильними групами, однією або двома алкіламіногрупами, однією або двома алканоїламіногрупами, однією або двома арилкарбоніламіногрупами, однією або двома аміногрупами, однією або двома нітрогрупами, однією або двома ціаногрупами, однією або двома меркаптогрупами і/або однією або двома алкілтіогрупами; а циклоалкіл як такий або як складова іншої групи містить 3-12 атомів карбону і незаміщений або заміщений одним або двома нижчими алкілами, одним або двома галогенами, однією або двома гідроксильними групами, однією або двома нижчими алкільними групами, однією або двома нижчими алкоксильними групами, однією або двома алкіламіногрупами, однією або двома алканоїламіногрупами, однією або двома арилкарбоніламіногрупами, однією або двома аміногрупами, однією або двома нітрогрупами, однією або двома ціаногрупами, однією або двома меркаптогрупами і/або однією або двома алкілтіогрупами; (СН2)m9, (СН2)n9 і (СН2)p9 можуть бути заміщені одним або двома нижчими алкілами і/або 1 або 2 галогенами, а (СН2)q9 може бути заміщена одним або більше галогенами, гідроксилом, алкоксилом, аміногрупою, ариламіногрупою, карбамоїлом, тіокарбамоїлом, меркаптогрупою, алкілтіогрупою, арилтіогрупою, ціаногрупою або нітрогрупою, а також усі їх стереомери згідно з US 4638012. X.S-145 і сполуки формули де R101 - Η або нижчий алкіл; R102 - заміщений або незаміщений арил, аралкіл або гетероцикл; R103 - Η або метил; Х10 - алкілен або алкенілен, які можуть бути 13 70919 14 заміщені одним або більше атомами фтору, а ланціжок може бути перерваний оксигеном, сульфуром і/або феніленом; Y10 - лінійний або розгалужений алкілен або алкенілен, оксиген або сульфур; m 10 - 1 або 2; де Х14 - F, СІ, Br, CF3 , CN, ОМе або NO2 ; n10 - 0, 1 або 2, згідно з описом ЕР 226346. Y14 або Z 14 - незалежно гідроген або F, а інша XI. АА 2414 і сполуки формули гідроген; R14' - (С1-С6)алкіл; групи у позиціях 2-, 4-, 5- діоксанового кільця мають цис-стереохімію; а також їх фармацевтично прийнятні солі згідι но з ЕР 201354. де R111 - як варіант, заміщена фенільна група; XV. OKY 046 або озагрель і його аналоги фоR112 - як варіант, заміщена аміногрупа; рмули n11 - ціле від 3 до 10, або їх гідрохінонова похідна згідно з ЕР 232089 А2. XII. C V 6504 і сполуки формули де R - атом гідрогену або (С -С )алкільна 15 де R111, R112 можуть бути однаковими або різними і являють собою атом гідрогену, метильну або гідроксильну групу, або R111, R11 2 разом утворюють -СН=СН-СН-СН-; R113 - атом гідрогену або метильна група; R114 - гетероциклічна група з атомом нітрогену, який може бути заміщений; R115 - атом гідрогену, метильна або гідроксильна група, яка може бути заміщена, або карбоксильна група, яка може бути етеризована, або у формі аміду; Z12 має формулу де R12' - атом гідрогену або метильна група; n12 - Ціле від 0 до 12, m 12 - ціле від 0 до 3 і k 12 ціле від 0 до 7 за умови, що, коли m 12=2 або 3, Z12 та k12 здатні змінюватись, як описано у [], і гідрохінонові похідні згідно з ЕР 234729. XIII. HN 11500, лінотробан, а також похідні 2тієнілоксиоцтової кислоти формули де R13 - фенільна або тієнільна група, заміщена у належних позиціях одно- або багаторазово атомом галогену, трифторметильною групою або алкільною групою з 1-4 атомами карбону, а також їх фармацевтично прийнятні солі згідно з ЕР 284892. XIV. ІСІ 192605 або похідна 2,4-дифеніл-1,3діоксану формули 1 6 група; А15 та B15 можуть бути однаковими або різними і являють собою зв'язок, лінійний або розгалужений (С1-С8)алкілен або (С1-С8)алкенілен з 2-4 атомами карбону; n15 та m 15 можуть бути однаковими або різними і дорівнюють 0 або 1; а також її фармацевтично прийнятні солі згідно з DE 2923815. XVI. Υ 20811 і похідні імідозолу формули де кожна з груп R161 та R164 є атомом гідрогену або (С1-С4)алкільною групою; кожна з груп R16 2 та R16 3 є атомом гідрогену, атомом галогену, гідроксильною групою, (С1С4)алкільною групою, (С1-С4)алкоксильною групою, бензилоксильною групою, фенетилоксильною групою, нітрогрупою або аміногрупою; А16 - -О-, -S-, -СН=СН- або -СН=N-групою; Z16 - фенільна група, нафтильна група, тієнільна група, піридильна група або фурильна група, у яких ге тероциклічні ароматичні кільця мають 1-3 замісники, кожен з яких незалежно обраний з сукупності, яку складають атом галогену, (С1С4)алкільна група, (С1-С4)алкоксильна група, (С3С6)циклоалкільна група, (С1-С4)алкоксильна група, гідроксильна група, карбоксильна група, (С1С4)алкоксикарбонільна група, карбокси(С1С4)алкоксильна група, (С1-С4)діалкіламіно(С 1С4)алкоксильна група і нітрогрупа; або фармацевтично прийнятна кислота згідно з ЕР 110996. XVII. RS 5186 і сполуки формули де кожна з однакових або різних R171 та R172 є атомом гідрогену, (С1-С4)алкільною групою, карбоциклічною (С6-С10)арильною групою або заміщеною карбоциклічною (С6-С10)арильною групою з 15 70919 16 замісниками (а), наведеними нижче; або (б) залишки R181, R18 2 R18 3, R184 є -CH=CHn17 - 1 або 2; COOR18 або -O-C(R18'R18'')COOR18 ', або (С1одна з А171, А17 2 - гр упа формули -Z17-Y17, У С4)алкіл, решта залишків визначена яку (а); якій Y17 - імідазолільна або піри-дильна група, a а також їх фармацевтично прийнятні солі згідZ17 - метиленова, етиленова, триметиленова або но з DE 3324069. вініленова група або метиленова, етиленова, триметиленова або вініленова група з щонайменше одним з замісників (б), наведених нижче, а друга з А171 , А17 2 є групою формули -W17-COOH, у якій W17 - зв'язок, метиленова група, -СН-група, етиленова, XIX. Фурегрелат і його аналоги формули триметиленова або вініленова група, як варіант, де Z191 - 4-піридиніл, 3-піридиніл, 4-метил-3заміщена щонайменше одним з замісників (в), напіридиніл, 4-метокси-3-піридиніл, 4-диметиламіноведених нижче, за умови, що W 17 - лише -СН3-піридиніл, 4-аміно-3-піридиніл, 2-, 4-, 5- або 6група, якщо А17 1 - зазначена група формули - Z17хлор-3-піридиніл, імідазоліл або ((С1Y17; С3)алкіл)імідазоїл; Α172 знаходиться у позиції 5- або 6 біциклічної Х191 - -(СН2)n19-, -О-, -S-, -SO-, SO 2-, -СН2-О-, системи; О-СН2-, -CH2NR193-, -NR193-СН2-, -СНОН- або -CO-, кожна точкова лінія позначає одиночний або де n19 - ціле від 0 до 4, a R193 - гідроген, метил, за подвійний зв'язок карбон-карбон між 4- і 5- або між умови, що Z19 - як варіант, заміщений піридиніл, 6- та 7- позиціями, причому, якщо А172 знаходиться визначений вище, коли Х19 1 не є -(СН2)n19-, -СНОНу позиції 5-, зв'язок між позиціями 6-, 7- є одиночабо -О-СН2-; ним, а якщо якщо Α17 2 знаходиться у позиції 6-, Y191 - атом оксигену або сульфуру, за умови, зв'язок між позиціями 4-, 5- є одиночним; що Х191 не є -SO- або SO 2-, коли Y19 1 - -S-; замісники (а) являють собою (С1-С4)алкільні R192 - гідроген, (С1-С3)алкіл, феніл або групи, (С1-С4)алкоксильні групи, аліфатичні карбоCOOR191 , де R191 - гідроген, фармацевтично приксильні (С2-С6)ацилоксильні групи, ароматичні кайнятний катіон, (С1-С12)алкіл, (С1-С3)циклоалкіл, рбоксильні ацилоксильні групи, аліфатичні карбок(С7-С12)аралкіл, феніл, як варіант, заміщений 1-3 сильні (С2-С5)ациламіногрупи, ароматичні замісниками, незалежно обраними з групи сполук, карбоксильні ациламіногрупи, трифторметильні яку складають хлор, (С1-С12)алкіл, феніл, парагрупи, атоми галогену, нітрогрупи, ціаногрупи, амізаміщений -NHCO-R1925, -O-CO-R1926 , -СО-R1924, ногрупи, (С1-С4)алкіламіногрупи, діалкіламіногруO-CO-(p-Ph)-, R 1927 або -CH=N-NH-CO=NH2, де пи, у яких кожна алкільна частина є (С1-С4), карбоR1924 - феніл або ацетамідофеніл, R1925 - метил, ксильні групи і їх аміди і естери, а ацильні частини феніл, ацетамідофеніл, бензамідофеніл або амізазначених ароматичних ацилоксильних груп і ногрупа, R1926 -метил, феніл, аміно- або метоксигароматичних ациламіногруп є карбоциклічними рупа, R19 27 - гідроген або ацетамідогрупа, а р-Рh (С6-С10)арильними групами, не заміщеними або 1,4-фенілен; заміщеними щонайменше (С1-С4)алкілом, (С1R197 - гідроген, -СН2ОН-, COOR 191 , де R191 - як С4)алкоксилом або галогеном; визначено вище, -CN або -CH2N(R194)2, -COзамісники (б) являють собою (С1-С4)алкільні N(R194)2 або -CO-R19 4, де R19 4 - гідроген, (С1групи, (С3-С6)циклоалкільні групи, (С6-С10)арильні С4)алкіл або феніл; групи, (С6-С10)арильні групи, заміщені щонайменкожну з R199, R19 12 незалежно обрано з групи ше одним з замісників (а) і гетероциклічні групи з сполук, яку складають гідроген, гідроксил, (С15-10 атомами у кільці, з яких 1-3 атоми - атоми С4)алкіл, фтор, хлор, бром і метоксил; або R199, нітрогену і/або оксигену і/або гетероатоми сульR1912 зв'язані з суміжними атомами карбону і разом фур у, причому зазначені гетероциклічні групи моутворюють -О-СН2-О-; жуть бути незаміщеними або мати щонайменше ······ означає одиночний або подвійний зв'язок; один з замісників (а), (с) або атоми оксигену; і m 19 - ціле від 0 до 4; замісники (в) являють собою (С1-С4)алкільні або одна з фармацевтично прийнятних солей групи, (С6-С10)арильні групи і (С6-С10)арильні груприєднання кислот згідно з ЕР 069521. пи, заміщені щонайменше одним з замісників (а); XX. Ридогрель або один з його аналогів форі їх фармацевтично прийнятні солі, їх аміди і їх мули естери згідно з ЕР 240107. VIII. FCE 22 178 і сполуки формули де ····· означає одиночний або подвійний зв'язок; Z18 - одиночний зв'язок або -СН2-групу; R181, R182 R18 3, R18 4, можуть бути однаковими або різними і являють собою (а) гідроген, гідроксил, галоген, (С1-С4)алкіл, (С1-С4)алкоксил, (С2С4)ацил або гідрокси метил, (С1-С4)алканоїл, CONH2 або COOR18', де R18' - (С1-С4)алкіл; де R20 - гідроген, (С1-С10)алкіл, трифторметил, радикал Аr20 або радикал Аr20-(С 1-С10)алкіл, де Аr 20 - феніл, нафтил, піридиніл, піримідиніл, фураніл або тієніл, причому зазначені феніл та нафтил, як варіант, заміщені 1-3 замісниками, незалежно обраними з групи сполук, яку складають (С1-С6)алкіл, (С1-С6)алкоксил, моно- і ди((С1-С6)алкокси)метил, аміногрупа, (С1-С5)алкілкарбоніламіногрупа, карбоксил, форміл, галоген, гідроксил, нітрогрупа і трифторметил; 17 70919 18 R201 - гідроген або (С1-С10)алкіл; W24 - гідроген або (С1-С6)алкіл; АІk 20 - (С2-С10)алкіленовий радикал; Y24 - метилен, (С2-С4)алкеніл, (С2-С4)алкініл за умови, що радикали C5H4N-C(R20)=N-O- та або карбоніл; COOR201 не пов'язані з oдним і тим же атомом каΖ24 - галоген, (С1-С6)алкоксил, (С1-С6)алкіл або рбону, причому ці сполуки можуть мати форму Nгідроген; оксиду продукту приєднання фармацевтично приn24 - Ціле від 1 до 6; йнятної кислоти, або солі металу, або солі амонію, за умови, що коли кожна з Р24, Υ24, Z24 - гідроабо стереохімічно ізомерної форми цих сполук ген, a Υ24 - метилен у метапозиції аміноімінометизгідно з ЕР 221602. льної групи і n24=3, R 24 1 не може бути фунілом; XXI. Ісбогрель і його аналоги формули а також фармацевтично прийнятні солі згідно з ЕР 502536. XXV. ТР 9201. Композиція з циклічним RGD, що містить пептид з гідрофобним угрупованням, суміжним з кар1 де R21 - піридильна група; боксильним кінцем послідовності RGD. R212 - фенільна група, нафтильна група, піриXXVI. RO 44-9883 або один з його аналогів дильна група, фурильна група, тієнільна група, формули бензотієнільна група або піридильна група, як варіант, заміщена нижчою алкільною групою, нижчою алкоксильною групою, атомом галогену, трифторметильною групою, нижчою алкенільною групою або метилендіоксильною групою; R213 - атом гідрогену або нижча алкільна група; і n21 - ціле від 0 до 6, згідно з ЕР 098690. XXII. Абциксимаб, клас IgG1, поноклональне антитіло, яке виготовляють згідно зWO/06133. XXIII. Ін тегрелін і його аналоги, що містять щонайменше 5 послідовних амінокислот олігопептиду, обрані з: де Z23 - ОН, а олігопептид має менше 50 комбінованих власних амінокислот, описаних у WO/00178. XXIV. SC 52012 і його аналоги формули де R241 , R242 - незалежно обрані з групи сполук, яку складають гідроген, феніл, заміщений феніл, у якому замісники можуть бути обрані з сукупності, яку складають галоген, (С1-С6)алкіл, (С1С6)алкоксил, трифторметил, гідроксил і карбоксил; (С1-С6)алкіл, гетероцикл, утворений 5- або 6членним кільцем з гетероатомом - нітрогеном, оксигеном або сульфуром, злитий з бензольним кільцем; Р24 гідроген, карбоксил або (С1С6)алкоксикарбоніл; де L26 - група формули або являє собою R260-NH(CH2)t26; де R26 - амідино- або гуанідиногрупа; t26 - ціле від 2 до 4; R26', R 26’’, R26’’’ незалежно одна від одної - гідроген або звичайні складові у вигляді атому нітрогену a-амінокислоти, або бічні ланцюги з aамінокислот, а гідроксильні або карбоксильні групи, присутні у R26’, R26’’, R26’’’, можуть бути етеризовані, естеризовані або мати форму амідів, і аміногрупи, присутні у R26', R26’’, R26’’’, можуть бути алканоїловані або ароїловані. Q26 - гр упа формули 19 70919 20 алкіл)аміно(нижчий алкіл) етерових гр уп або естерів нижчої алкілкарбонової кислоти, Z27 - -ОСН2-, - NR276CH2-, -СН2СН2-, СН(СН3)СН2-, -СН2-, -СН=СН- або -С(СН3)=СН-; R27 - гідроген або нижчий алкіл, феніл або феніл(нижчий алкіл); Q27 1, Q272 - гідроген або алкільна група, або разом з атомом карбону, до яких вони приєднані, утворюють (3- - 6-)членне насичене кільце; R272 - гідроген або нижча алкільна група, феніл(нижчий алкіл), феніл(нижчий алкіл), заміщений у фенільній частині аміно-, амідино- або -COOR27радикалами, або залишки -CH2COOR27 , або Y27B27-Z 27-COOR 27; R273 - гідроген або нижчий алкіл, галоген, нижчий алкоксикарбоніл, аміногрупа, нижча алкіламіногрупа, ди(нижчий алкіл)аміногрупа або амідино-N(V26')(CH2)V26-C(V26 '',V26 '''')CH 2 OCH2COO8 (Q26 ) група; T26 R274 - гідроген або нижчий алкіл, нижчий алкоабо коли R26', R26'' разом утворюють кільце з ксил, галоген, нижчий алкоксикарбоніл, аміногруатомами N або С, з якими вони зв'язані, Q26 може па, нижча алкіламіногрупа, ди(нижчий албути групою кіл)аміногрупа або залишок -Z27-COOR 27 або CH=CH-(CH2)n27COOR27; R276 - гідроген або нижчий алкіл, або бензильна група; n27 - Ціле від 0 до 4; a27, c 27, d27 незалежно мають значення 0 або 1; де n26=0 або 1, b27 - ціле від 0 до 2, причому а27=b27, коли V26 - ціле від 0 до 3, c27=1, а c 27=0, коли а 27 або b27 не 0; R26', R26'' - гідроген або нижча алкільна група, а також їх фармацевтично прийнятні солі згідабо нижчий фенілалкіл, здатна до розщеплення за но ЕР 381033. фізіологічних умов; XXVIII, R O 43-5054 і його похідні оцтової кисV26’-V26’’ - гідроген або нижча алкільна група; лоти формули U26, U26' - гідроген, (С1-С6)алканоїл або ароїл, H2N(NH)C-X28-Y28-CO-Z28R26 - арил, (XXVIII) CH(Q281)COOQ282 R262-R265 - гідроген, нижчий алкіл, нижчий ал1 де Q28 - гідроген, метил або феніл, коксил, галоген або група -ОСН2СОО-Т26', або воQ28 2 - гідроген, феніл(нижчий алкіл) або нижни разом утворюють 1-нафтильну груп у; чий алкіл, здатний до розщеплення за фізіологіча також їх гідрати, сольвати і фармацевтично них умов; прийнятні солі згідно з ЕР 868. Х28 - 1,4-фенілен, 2,5-піридиленова або 3,6XXVII. RO 43-8857 і його аналоги формули 1 піридиленова, або 1,4-піперидиніленова група, R27 -A27-(W 27) a27-X27-(CH2) b27-Y27)c 27-B 27-Z27(XXVII) з'єднана з групою Υ атомом карбону у 4-й позиції; COOR27 Y28 група формули -(CH2)0-2де А27 - залишок формули CONHCH(Q283)(CH2)1-2, -CONHCH2CH(Q28 4)-, (CH2)2NHCOCH2-, -NHCO(CH2)3-, В27 - залишок формули W27 - -СН2-, -СН2-СН2-, -СН=СН-, -СН=СН-СН 2, -(СН2)3-, -СН2(СН)СН3-, -СОСН2-, -СН(ОН)СН2або -СН2СОСН2-; Х27 - -CONR272-, -NR272CO-, -SO2NR272- або NR272SO2-; Y27 - -СН2-СН2-, -СН2-СН2О, -ОСН2-, СН(СН3)СН2-, -СН Н -, СН2-СН Н , -C(Q271) С = С = (Q27 2)-CO(CH2)d27-, -СН2-, -СН2СН2СН2-, СН(СН3)СН2СН2-, -СН2СОСН2-, -C-(Q271) (Q272)CH(OH)-, -C(Q271)(Q 27 2)-CH(SSCH 3)-, СН(СН2ОН)СН 2- або -CH(COOR27)CH2-, причому карбонільні групи можуть мати форму оксиму, оксимового етеру, кета-лю або тіокеталю, або енолоетерних груп, і гідроксильні групи - форму нижчих алкільно-етерових груп, ди(нижчий Q28 3 - гідроген, метил, феніл, -COOH, СОО(нижчий алкіл), CONH(CH2)2-COOH або СОМН-(СН2)2-СОО(нижчий алкіл), Q28 4 - гідроген, метил або феніл, Z28 1,4-піперазиніленова група, 1,4піперидиніленова група, з'єднана з групою CO атомом карбону у 1-й позиції, або група формули NHCH(R281)- або -NHCH(COR282)-, де R281 - гідроген, метил, феніл або -СОО(нижчий алкіл), R282 - a-амінокислотний залишок, приєднаний 21 70919 22 через його аміногрупу або естер, або амід цієї груми є (С1-С10)алкоксіалкіл, арил, 4-8-членний гетепи, або група формули -NHCH 2CH2-Ar28 або роцикл з 1, 2, 3 або 4 гетероатомами, обраними з -CO- R282 є карбамоїльною групою, як варіант, груп, які складають N, О і S; (С4-С10)аралкіл, (С1моно- або діалкілована нижчою алкільною групою С10)алкарил, (С1-С10)алкілтіогрупа, (С4або піролідинокарбонільною або піперидинокарС10)аралкілтіогрупа, (С1-С10)алкілсульфініл, (С4бонільною групою; С10)аралкілсульфініл, (С1-С10)алкілсульфоніл, (С4Аr28 - феніл або феніл, заміщений нижчим алС10)аралкілсульфоніл, карбоксил, (С1кілом, нижчим алкоксилом, -СООН, -СОО(нижчим С10)алкілкарбоніл, (С4-С10)аралкілкарбоніл, (С1алкілом), -О(СН2)1-4-СООН, -О(СН2)1-4С10)алкілтіокарбоніл, (С4-С10)аралкілтіокарбоніл, СОО(нижчим алкілом), -CONH2, -СОNН(нижчим (С4-С10)аралкоксикарбоніл, (С1-С6)алкоксил, (С1алкілом) або -СОN(нижчим алкілом)2, піролідиноС6)алкоксикарбоніл-(С1-С4)алкіл, (С4карбонілом або піпе-ридинокарбонілом; С10)аралкоксикарбоніл-(С1-С4)алкіл, (С4а також їх гідрати, сольвати і фармацевтично С10)аралкоксил, (С1-С6)алкіламіногрупа, (С4прийнятні солі згідно з ЕР 445796. С12)діалкіламіногрупа, (С1-С6)алканоїламіногрупа, XXIX. МК 0383 і його аналоги формули (С4-С10)аралканоїламіногрупа, R294 - арил (С1-С10)алкіл або циклоалкіл, (С4С10)аралкіл, (С1-С10)алкоксиалкіл, (С1-С10)алкарил, (С1-С10)алкілтіоалкіл, (С1-С10)алкокситіоалкіл, (С1С10)алкіламіногрупа, (С4-С10)аралкіламіногрупа, (С1-С10)алканоїламіногрупа, (С4С10)аралканоїламіногрупа, (С1-С10)алканоїл і заміщений або незаміщений (С1-С10)карбоксіалкіл, у де R291 - гетероциклічне кільце, утворене 4-8 якому замісниками є арил, (С1-С10)аралкіл, причочленами, які містять 1, 2, 3 або 4 гетероатоми N, S му кожний з замісників R294, крім того, може бути або О, а гетероциклічне кільце, як варіант, може 6 заміщений замісником, визначеним для групи R296; бути заміщеним у кожному атомі групою R29 або 7 6 7 R295 - 4-8-членний гетероцикл з 1, 2, 3 або 4 R29 ; або NR29 R29 ; гетероатомами, обраними з груп, які складають Ν, Ο і S або R296, 7 де R29 незалежно одна від одної - гідроген і (С1-С10)алкільна група або заміщена або незаміщена циклоалкільна група, у якій замісниками є (С1-С10)алкоксил, (С1-С10)алкоксіалкіл, (С1С10)алкоксіалкілоксил, (С1-С10)алкоксикарбоніл, (С1-С10)алкілкарбоніл, (С4-С10)аралкілкарбоніл, (С1С10)алкілтіокарбоніл, (С1-С10)аралкілтіокарбоніл, тіокарбоніл, (С1-С10)алкокситіокарбоніл, арил, насичений гетероцикл з 5 або 6 насиченими членами, які містять 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, обрані з сукупності, яку складають N, S, О, (С1С4)алканоїламіногрупа, (С1-С6)алкоксикарбоніл(С0-С6)алкіламіногрупа, (С1С10)алкілсульфоніламіногрупа, (С4С10)аралкілсульфоніламіногрупа, (С4-С10)аралкіл, (С1-С10)алкарил, (С1-С10)алкілтіогрупа, (С1С10)алкілсульфініл, (С4-С10)аралкілсульфініл, (С1С10)алкілсульфоніл, (С4-С10)аралкілсульфоніл, аміносульфоніл, (С1-С10)алкіламіносульфоніл, (С4С10)аралкілсульфоніламіногрупа, оксогрупа, тіоксогрупа, незаміщена, моно- або двозаміщена 1етинільна, 2-етинільна або 3-пропенільна група, у якій замісники обрані з сукупності, яку складають гідроген, (С1-С10)алкіл і (С4-С10)аралкіл, карбоксил, гідроксил, аміногрупа, (С1-С6)алкіламіногрупа, (С1С6)діалкіламіногрупа, галоген, нітрогрупа і ціаногрупа; причому атом нітрогену зазначеного гетероциклічного кільця може бути заміщений додатковою групою R297 з утворенням четвертичного іону амонію; R292, R29 3 незалежно одна від одної - гідроген, арил або (С1-С10)алкільна або або заміщена або незаміщена циклоалкільна група, у якій замісника де R298 - гідроксил, (С1-С10)алкілоксил, (С1С10)алкарилоксил, (С4-С10)аралкілоксил, (С4С10)аралкілкарбонілоксил, (С1С10)алкоксіалкілоксил, (С1С10)алкоксіалкілкарбонілоксил, (С1С10)алкоксикарбонілалкіл, (С1С10)алкілкарбонілоксіалкоксил або L- або Dамінокислота, приєднана амідним зв'язком, у якій карбонокислотна функціональна група, як варіант, естеризована (С1-С6)алкілом або (С4С10)аралкілом, або R298 має формулу де R299, R2910 обрані з групи сполук, яку складають гідроген, (С1-С10)алкіл і (С4-С10)аралкіл; Х29, Y29 з необов'язковими замісниками, а саме, NR299, О, S, SO, SO2 , 4-8-членне кільце з 0, 1, 2, 3 або 4 гетероатомами Ν, Ο і S, причому це кільце може бути заміщене незалежно у будь-якому з цих атомів групою R296, арилом або або NR296SO2-; -SO2NR29 6-; Z29 - необов'язковий замісник, обраний з замісників, визначених для Х29 та Y29 ; 23 70919 24 m 29 - ціле від 0 до 10; C(=O)NHNR3113R31 14, оксим, борна кислота, n29 - ціле від 0 до 10; ОСН2СО2Н, 2-(1-морфоліно)етоксил, (С1-С5)алкіл, p29 - ціле від 0 до 3; (С2-С4)алкеніл, (С3-С5)циклоалкіл, (С3а також його фармацевтично прийнятні солі С5)циклоалкілметил, (С2-С5)алкоксіалкіл, (С3згідно з ЕР 478363. С5)циклоалкоксил, (С1-С4)алкіл (заміщений -CF3, XXX. Тирофібан або один з його аналогів фоNO2) SO2R3113a або -S(=O)R31 13a), арил, заміщене рмули 0-2 замісниками R3112, утвореними 5-10 атомами, включаючи 1-3 гетероатоми нітрогену, оксигену або сульфуру; R3112 може бути обрана з однієї з груп: 1 феніл, бензил, фенетил, феноксил, бензилокде R30 - 4-піперидиніл або 4-піридиніл; сил, галоген, гідроксил, нітрогрупа, ціаногрупа, (С1m 30 - ціле від 2 до 6; і С5)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл, (С6R304 - арил, (С1-С10)алкіл і (С4-С10)аралкіл згідС6)циклоалкілметил, (C7-С10)арилалкіл, (С1но з US 5206373. С4)алкоксил, -CO2R3113, -C(=O)NHR 31 13, XXXI. DUP 728 і його аналоги формули 13 14 O(=O)NHNR31 R31 , оксим, борна кислота, (С3С6)циклоалкоксил, -OC(=O)R3113, -C(=O)R3113, OC(=O)OR 31 13 , -OR3113, -CH2OR3113, -NR31 13R3114, OC(=O)NR 3113R31 14, -NR3114C(=O)OR3113, NR3113C(=O)OR 31 14, -NR31 13C(=O)R3113R31 14, NR3114SO 2R3113R 3114, -NR3114SO 2R31 13a , -SO3H, SO2R31 13a, -SR 3113, -S(=O)R3113a, -SO2NR3113R31 14, (С2-С5)алкоксіалкіл, (С1-С4)гідроксіалкіл, метиленде R3131 - насичене, частково насичене або діоксил, етилендіоксил, (С1-С4)галогеналкіл, (С1ароматичне С6-С14 кільце, заміщене 0-2 замісниС4)галогеналкоксил, (С1-С4)алкоксикарбоніл, (С110 ками R31 ; або С4)алкілкарбонілоксил, (С1-С4)алкілкарбоніл, (С1n31'' та n31' незалежно є цілими від 0 до 3; С4)алкілкарбоніламіногрупа, ОСН2СО2Н, 2-(11 22 R31 , R31 незалежно обрані з груп: морфолін)етоксил), (заміщений -NR3113R3114 , -CF3, гідроген, (С1-С6)алкіл, заміщений 0-2 замісни13a NO2 або -S(=O)R31 ); ками, R3111, (С2-С8)алкеніл, заміщений 0-2 замісниR3113 - Η, (С1-С 4)алкіл, арил, ((С1-С6)алкіл)арил 11 ками R31 , (С2-С8)алкініл, заміщений 0-2 замісниабо (С3-С6)алкоксіалкіл; ками R3111, (С3-С8)циклоалкіл, заміщений 0-2 R3113a - (С1-С7)алкіл, арил, ((С1-С6)алкіл)арил 11 замісниками R31 , (С6-С10)біциклоалкіл, заміщений або (С3-С6)алкоксіалкіл; 0-2 замісниками R3111 , арил, заміщений 0-2 замісR3114 - ОН, Н, (С1-С4)алкіл або бензил; 12 никами R31 , гетероцикл, заміщений 0-2 замісниR3121 , R31 23 незалежно обрані з групи сполук, ками R3112 , побудований 5-10 атомами, включаючи яку складають гідроген, (С1-С4)алкіл, як варіант, 1-3 гетероатоми N, S або О, =O, F, СІ, Br, I, -CF3, заміщений галогеном; (С1-С2)алкоксил; бензил; 13 13 13 14 CN, -CO2R31 , -C(=O)R 31 , -C(=O)NR 31 R31 , 13 13 13 R312 - Η або (С1-С8)алкіл; CHO, -CH2OR31 , -OC(=O)R31 , -OC(=O)OR 31 , R3110 може бути обрана з однієї або більше OR3113, -OC(=O)NR 31 13R3114 , -NR31 14C(=O)R3113, груп: NR3114C(=O)OR 31 13, -NR31 13C(=O)R3113R31 14 , феніл, бензил, фенетил, феноксил, бензилок14 13 14 14 13 NR31 SO 2R31 R 31 , -NR31 SO2R31 , -SO3H, сил, галоген, гідроксил, нітрогрупа, ціаногрупа, (С113 13 13 13 14 SO2R31 , -SR31 , -S(=O)R31 , -SO2NR31 R31 , С5)алкіл, (С3-С6)циклоалкіл, (С3NR3113R3114, -NHC(=NH)NHR3113, -C(=NH)NHR3113, С6)циклоалкілметил, (С7-С10)арилалкіл, (С114 13 13 14 NOR31 , NO 2, -C(=O)NHR 31 , -C(=O)NHNR31 R31 , С4)алкоксил, -CO2R3113, -C(=O)NHOR 31 13, оксим, борна кислота, -ОСН2СО2Н, 2-(113 14 C(=O)NHNR31 R31 , оксим, борна кислота, (С3морфоліно)етоксил; С6)циклоалкоксил, -OC(=O)R3113, -C(=O)R3113, або R311, R3121 можуть з'єднуватись, утворююOC(=O)OR 31 13 , -OR3113, -CH2OR3113, -NR31 13R3114, чи карбоциклічне (5-7)-членне кільце, заміщене 0NR3113C(=O)R3113R31 14, -NR31 14SO2R3113R 3113R3114 , 2 замісниками R3112; NR3114SO 2R3113a, -SO 2R31 13a, -SR3113, -S(=O)R3113a, або R3122, R3123 можуть з'єднуватись, утворююSO2NR3113R3114 , (С2-С5)алкоксіалкіл, (С1чи карбоциклічне (5-7)-членне кільце, заміщене 0С4)гідроксіалкіл, метилендіоксил, етилендіоксил, 12 2 замісниками R31 ; (С1-С4)галогеналкіл, (С1-С4)галогеналкоксил, (С1або, якщо R3121 - гідроген, R3122, R3123 можуть С4)алкоксикарбоніл, (С1-С4)алкілкарбонілоксил, з'єднуватись, утворюючи карбоциклічне (5-8)(С1-С4)алкілкарбоніл, (С112 членне кільце, заміщене 0-2 замісниками R31 ; С4)алкілкарбоніламіногрупа, ОСН2СО2Н, 2-(111 R31 може бути обрана з однієї з груп: морфолін)етоксил), (заміщений -NR3113R3114 , -CF3, =O, F, СІ, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R3113, NO2 або -S(=O)R31 13a); C(=O)R3113 , -C(=O)NR 3113R31 14 , -OHO, -CH 2OR31 13 , 13 13 13 J31 - b-Ала або залишок амінокислоти LOC(=O)R31 , -OC(=O)OR31 , -OR31 , 13 14 14 13 ізомеру або D-ізомеру структури OC(=O)NR31 R31 , -NR31 C(=O)R31 , 14 13 13 13 14 N(R313)C(R314)(R 315)C(=O)-, дe NR31 C(=O)OR 31 , -NR31 C(=O)R31 R31 , R313 - Η або (С1-С8)алкіл; NR3114SO 2R3113R 3114, -NR31 14SO2R3113, -SO3H, R314 - Η або (С1-С3)алкіл; SO2R31 13 , -SR31 13 , -S(=O)R3113, -SO2NR31 13R3114, 13 14 13 13 R315 - Η, (С1-С3)алкіл, заміщений 0-2 замісниNR31 R31 , -NHC(=NH)NHR31 , -C(=NH)NHR31 , ками R3131, (С2-С8)алкеніл, заміщений 0-2 замісниNOR3114 , NO2, -C(=O)NHOR 31 13 , ками R3111, (С2-С8)алкініл, заміщений 0-2 замісни 25 70919 26 ками R3111, (С3-С8)циклоалкіл, заміщений 0-2 заміМ31 - залишок амінокислоти L-ізомера або Dсниками R3111, (С6-С10)біциклоалкіл, заміщений 0-2 ізомера структури -N(R3117-CH(R318)C(=O)-, де R3117 замісниками R3111 , арил, заміщений 0-2 замісника- Η або (С1-С3)алкіл, a R318 - -CH2CO2R3113 , 12 ми R31 , гетероцикл, заміщений 0-2 замісниками CH2SO2R31 13a, -CH(CH3)CO2R3113, -SO 2NR3113R31 14 , 12 R31 , побудований 5-10 атомами, включаючи 1-3 CH2-, борна кислота, -СН2-тетразол, -NHSO2CF3, гетероатоми N, S або О, або CONHNHSO2CF3, -PO(OR 31 13) 2, -PO(OR 3113)R31 13 , 5 13 R31 - =O, F, СІ, Br, I, -CF3, -CN, -CO2R31 , CONHR3113-, -SО 2NН-гетероарил, -СН2SО2 МНC(=O)R3113 , -C(=O)NR 3113R31 14 , -CHO, -CH2OR31 13, гетероарил, -SO2NHCOR3113, -CH2SO2NHCOR3113, 13 13 13 OC(=O)R31 , -OC(=O)OR31 , -OR31 , CONHSO2R3113a, -CH2CONHSO2R31 13a, OC(=O)NR3113R31 14, -NR3114C(=O)R31 13, NHSO2NHCOR3113a , -NHCONHSO2R3113, NR3113C(=O)NR31 13R3114, -NR3114SO2NR31 13R3114, SO2NHCOR3113 NR3114SO 2R3113 , -SO 3H, -SO 2R31 13a, -SR3113, або його фармацевтично прийнятні солі згідно S(=O)R3113a , -SO2NR3113R31 14, -NR3113R31 14, з WO 93/07170. NHC(=NH)NHR3113 , -C(=NH)NHR3113, -NOR 31 14 , NO2, XXXII. L 70-30154 або один з його аналогів -C(=O)NHOR 3113 , -C(=O)NHR 3113R31 14 , оксим, борна формули кислота, -ОСН2СО2Н, 2-(1-морфоліно)етоксил, CS(=NHR3113, N3, Si(CH3)3, ((С1-С5)алкіл)NНR3116; ((С0-С6)алкіл)Х31; де Х32 являє собою де q31=0 або 1, -(CH2)m 31S(CH2)2X31 , де m 31=1 або 2; Х31 визначено нижче. R313, R31 4 можуть також утворювати разом , де n31=1 або 2, а Х31 являє собою де Α32 - Η, а В 32 - СН2- або А32 = >СН-, а В 32 N-R322; Y32 являє собою R313, R314 можуть також утворювати разом (СН2)t31- (де t31=2-4), або -(CH2)SC(CH3)2, або (СН2)u31, де u31=2-5; R3116 обрано з сукупності, яку складають захисна аміногрупа, 1-2 амінокислоти, 1-2 амінокислоти, заміщені захисною аміногрупою; К31 - амінокислота L-ізомера або D-ізомера структури -N(R316)CH(R317)C(=O)-, де R316 - Η або (С1-С8)алкіл, a R317 обрано з групи сполук, яку складають (С1-С7)алкілХ31, де q31=0 або 1; -(СН2)m 31О-((С1-С8)алкіл)-Х31, де m 31=1 або 2; (СН2)m 31S-((С1-С8)алкіл)-Х31, де m 31=1 або 2, а Х31 обрано з групи сполук, яку складають R316, R31 7 можуть також утворювати разом , де n=0,1, а Х31 являє собою L31 - -Y31(СН2)v31С(=О)-, де Υ31 - ΝΗ, N(С1С3)алкіл, О або S; R32, R321 незалежно одна від одної - гідроген, арил (у вигляді 5- або 6-членного моно- або поліциклічного ароматичного кільця з 0, 1, 2, 3 або 4 гетероатомами -нітрогену, оксигену або сульфуру), незаміщений або заміщений однією або більше гр упами, обраними з групи сполук, яку складають гідроксил, галоген, ціаногрупа, трифторметил, (С1-С3)алкоксил, (С1-С5)алкілкарбонілоксил, (С1С5)алкоксикарбоніл, (С1-С5)алкіл, аміно(С1С5)алкіл, гідроксикарбоніл(С 0-С5)алкіл або гідроксикарбоніл(С 1-С5)алкоксил, (С1-С5)алкіл, незаміщений або заміщений однією або більше групами, обраними з сукупності сполук, яку складають галоген, гідроксил, (С1-С5)алкілкарбоніламіногрупа, арил(С 1-С5)алкілкарбоніламіногрупа, арилоксил, (С1-С10)алкоксил, (С1-С5)алкоксикарбоніл, (С0С5)алкіламінокарбоніл, (С1-С5)алкілкарбонілоксил, (С3-С8)циклоалкіл, арил, оксил, аміногрупа, (С1С6)алкіл, (С1-С3)алкіламіногрупа, аміно(С1С3)алкіл, арил(С 0-С5)алкіламінокарбоніл, етилен, феніл(С 1-С3)алкіламiногрупа, амінокарбоніл(С0 27 70919 28 С4)алкіл і гідроксикарбоніл(С 0-С5)алкіл; А33 обрано з групи сполук, яку складають нижчі причому атом карбону, до якого приєднані R32, алкіленові радикали, нижчі алкенільні радикали, R321, несе лише один гетероатом; нижчі алкінільні радикали і аліциклічні дивалентні R322, R32 3, R32 4 незалежно одна від одної - гідрадикали, кожний з яких, як варіант, може бути роген, ціаногрупа, (С1-С12)алкіл, незаміщений або заміщений гідроксилом, нижчим алкілом, галогезаміщений однією або більше (С1-С6)алкільними ном, алкоксикарбонілалкілом, аміногрупою, алкіабо арил(С0-С4)алкільними групами, причому, якламіногрупою, діалкіламіногрупою, ациламіногрущо R32 2 та R323 незалежно одна від одної є ціаногпою, алкідтіогрупою, сульфонілом або рупою, а Х32 являє собою ароматичними гідрокарбоновмісними радікалами, як варіант, заміщеними галогеном, нітрогрупою, нижчим алкоксилом або нижчим алкілом; W33 обрано з групи сполук, яку складають гідроген, нижчі алкільні радикали, нижчі алкенільні радикали, нижчі алкінільні радикали, гідрокарбото R324 - гідроген, гідроксикарбоніл, гідроксил, новмісні ароматичні радикали, гідрокарбоновмісні аміногрупа або (С1-С6)алкіл, незаміщений або заациклічні радикали, бензильні радикали, фенетиміщений однією або більше групами, обраними з льні радикали, кожний з яких може бути заміщений сукупності сполук, яку складають (С1-С6)алкіл, (С1гідроксилом, нижчим алкоксилом, нижчим алкілом, С5)алкоксил, (С1-С5)алкоксикарбоніл, гідроксикарнітрогрупою, аміногрупою, ацилоксилом, фенільбоніл(С 0-С4)алкіл, арил, аміно(С1-С4)алкіл, ариланою або нафтильною групою, як варіант, заміщемінокарбоніл(С 0-С4)алкіл, (С1-С4)алкілсульфоніл, ною галогеном, нижчим алкоксилом, нижчим алкіфеніл(С 0-С4)алкілсульфоніл, гідроксил і аміногрулом або нітрогрупою; па, за умови, що якщо R324 - гідроксил або аміноZ33 , Z 33’. Z 33’’ незалежно одна від одної обрані група, то R324 не має зв'язку з атомом карбону, з групи сполук, яку складають гідроген, нижчі алкіякий несе гетероатом; льні радикали, галоген, алкоксил, ціаногрупа, суR326 - гідроген або (С1-С12)алкіл, незаміщений льфоніл, карбоксил, алкоксикарбоніл і гідроксильні або заміщений однією або більше групами, обрарадикали; ними з сукупності сполук, яку складають (С1g33 - ціле між 0 та 6; С6)алкіл, арил(С0-С3)алкіл, (С1причому, якщо А33 - триметилен, а g33=0, R332 С4)алкілоксикарбоніл, арил(С1не може бути гідрогеном, ме-тильним або фенільС4)алкілоксикарбоніл, (С1-С4)алкіламінокарбоніл, ним радикалом, якщо ж q33=1, R332 не може бути арил(С 1-С4)алкіламінокарбоніл, (С2-С5)алкоксил, гідрогеном, згідно з WO/07867. оксикарбоніл(С 2-С5)алкіл і амінокарбоніл(С 2XXXIV. SC 58053 або один з його аналогів фоС5)алкіл; рмули R327 - гідроген, арил, (С3-С7)циклоалкіл або (С1-С12)алкіл алкіл, незаміщений або заміщений однією або більше групами, обраними з сукупності сполук, яку складають (С1-С5)алкіл, (С3С7)циклоалкіл, гідроксил, гідрокси карбоніл, амінокарбоніл, оксил і арил; m 32 - Ціле від 1 до 10; n32 - Ціле від 0 до 9; або одна з фармацевтично прийнятних солей, q32 - Ціле від 0 до 2; де Z341, Z 34 2 незалежно обрані з групи сполук, p32 - Ціле від 1 до 6; яку складають (С1-С6)алкіл, гідроксил, галоген і Z32 - О, N, S; (С1-С6)алкоксил. XXXIII. SC 54684 або одна з його похідних фоR341 обрано з групи сполук, яку складають гідрмули роген, нижчий (С1-С6)алкіл, нижчий (С2-С6)алкеніл, нижчий (С2-С6)алкініл, алкоксикарбонілоксіалкіл, (С3-С6)циклоалкіл, і арил, як варіант, заміщений гідроксилом, нижчим (С1-С6)алкілом, нижчим (С1С6)алкоксилом, галогеном, нітрогрупою, аміногрупою, ацилоксилом, фенілом або нафтилом; де R331 обрано з групи сполук, яку складають R342 обрано з групи сполук, яку складають гідгідроген, нижчі алкільні радикали, нижчі алкенільні роген, нижчий (С1-С6)алкіл, нижчий (С2-С6)алкеніл, радикали, гідрокарбоновмісні ароматичні радиканижчий (С2-С6)алкініл, циклоалкіл, арил, моноцикли, гідрокарбоновмісні ациклічні радикали, бензилічні, біциклічні або трициклічні гетероциклічні ральні радикали, фенетильні радикали, кожний з дикали, які містять 1-3 гетероатоми, незалежно яких може бути заміщений галогеном, нижчим алобрані з оксигену, нітрогену та сульфур у, і які, як коксилом, гідроксилом або нижчим алкілом; варіант, можуть бути заміщені одним або більше R332 обрано з групи сполук, яку складають гідрадикалами, обраними з групи сполук, яку склароген, нижчі алкільні радикали, нижчі алкенільні дають гідроксил, нижчий (С1-С6)алкіл, нижчий (С2радикали, нижчі алкінільні радикали, гідрокарбоС6)алкеніл, галоген, нітрогрупа, ціаногрупа, уреїдоновмісні ароматичні радикали, гідрокарбоновмісні група, уреїлен, карбоксил, похідні карбонілу, триациклічні радикали, бензильні радикали, фенетифторметил, ацилоксил, алкілтіогрупа, арилтіогрульні радикали, кожний з яких може бути заміщений па, алкілсульфініл, арилсульфініл, галогеном, нижчим алкоксилом, гідроксилом або алкілсульфоніламіногрупа, алкіламіногрупа, тріалнижчим алкілом; кілсиліл, аміносульфоніл, діалкіламіногрупа, алка 29 70919 30 ноїламіногрупа, ароїламіногрупа, феніл і нафтил; алкілом, аралкілкарбоніл-NR365-алкілом, арилкарR343 обрано з групи сполук, яку складають гідбонiл-NR365-алкілом, NR364-алкілом, (NR365)2Nроген, (С1-С6)алкіл, (С2-С6)алкоксил, галоген, аміалкілом, алкіл-SО2-NR365-алкілом, аралкіл-SО2ногрупа, моноалкіламіногрупа, діалкіламіногрупа, NR365-алкілом або арил-SО2-NR365-алкільною груациламіногрупа, алкілсульфоніламіногрупа, арилпою; (С1-С6)алкільна група, заміщена NR366, однією сульфоніламіногрупа, гідроксил, алкоксикарбоніл і або двома гідроксильними групами, алкоксилом, алкоксикарбонілалкіл; арилоксилом, аралкоксилом, арилтіогрупою, аралХ34 обрано з групи сполук, яку складають кілтіогрупою, арилсульфінілом, аралкілсульфінілом, арилсульфонілом, аралкілсульфонілом, N(R365)2-сульфонілом, R366-сульфонілом, (R365)2N, алкілкарбоніл-NR365, аралкілкарбоніл-NR36, арилкарбоніл-NR365, алкілсульфоніл-NR365, арилсульm 34 - ціле від 1 до 4; фоніл-NR365, аралкілсульфоніл-NR365, групою n34 - ціле від 0 до 4; 5 (NR36 )2NCО-NR36 5- або групою (NR365)2NSCO2p34=0 або 1, причому m 34 та n34 не можуть одNR365 за умови, що коли R361 пов'язана з ендоцикночасно дорівнювати 0, згідно з WO 94/22820. лічним атомом нітрогену у радикалі А36 , замісники XXXV. GR 144053 або один з його аналогів алкільної групи можуть бути тільки у позиції 2 і формули більше, або коли радикал R361 не пов'язаний з атомом карбону, суміжним ендоциклічним атомом нітрогену, і коли радикал R361 не пов'язаний з ненасиченим атомом карбону радикалу А36 , R361 може бути де однакові або різні Х35 1, Y35 1 є СН або N; гідроксилом, алкілкарбоніл-NR365, аралкілкарбонілХ352 - СН, але якщо Х35 1 - СН, Х35 2 - N; NR36, арилкарбоніл-NR365, алкілсульфоніл-NR365, Y352 - Ν, але якщо Υ351 - Ν, Υ352 - СН; арилсульфоніл- NR365, аралкілсульфоніл-NR365, 5 Ζ35 - N або R35 ; групою (NR365)2NCO-NR365або групою R351 є атомом гідрогену або гідроксилом, (С15 (NR36 )2NSCO2-NR365 С4)алкілом або 2,2,2-трифторетильною групою; або коли R361 пов'язана з атомом нітрогену R352 є атомом гідрогену, але якщо обидві Х351 , радикалу А36, а радикал А36 є лактамовим кільцем Х352 є СН, R352 - атом фтору, хлору або брому або і не пов'язаний з атомом карбону, суміжним з ато(С1-С4)алкільна група; 3 1 мом нітрогену, R361 може бути алкілсульфонілом, R35 є атомом гідрогену, але якщо обидві Y35 , 2 3 арилсульфонілом, аралкілсульфонілом або груY35 є Ν, R35 - (С1-С4)алкільна або гідроксиметипою (R365)2N-SO2 , льна група; або коли радикал R361 не пов'язаний з ендоциR354 є атомом гідрогену, але якщо Z351 - Ν, то клічним атомом радикалу А36, або з атомом карбоR353 - (С1-С4)алкільна група; 5 ну, суміжним з ендоциклічним атомом нітрогену R35 - (С1-С4)алкільна або фенільна група; 6 радикалу А36 , або з ненасиченим атомом радикалу R35 є атомом гідрогену або (С1-С4)алкільною А36, R361 може бути алкоксилом, аралкоксилом, групою; алкілтіогрупою, арилтіогрупою, аралкілтіогрупою, а також його фармацевтично прийнятні солі, арилсульфінілом, алкілсульфінілом, арилсульфосольвати і похідні згідно з ЕР 542363. нілом або аралкілсульфонілом, XXXVI. BIBU і його аналоги формули або коли радикал R361 не пов'язаний з ендоциВ36-Х36-А36-Y36-Е36 (XXXVI) клічним атомом нітрогену радикалу А36 , R361 може де А36 - (4-7)-членна іміноциклічна алкіленова бути карбоксильною групою, у якій ідентичні або група, як варіант, заміщена групами R361, R36 2 і різні R364, R365 являють собою атом гідрогену, ал3 R36 , у яких етиленова група може бути заміщена кіл, аралкіл, арил або алкоксіалкільну груп у, приетеніленовою групою або метиленова група може чому алкоксильна група не може бути приєднана бути заміщена карбонільною групою; 1 до того ж атома карбону, що і карбонілоксильна R36 - арильна група або, як варіант, моно- або або карбоніламіногрупа, a R366 - приєднана нітрополіненасичена алкільна група з 1-6 атомами каргеном (5-7)-членна алкіламіногрупа, у якій метилебону, яка може бути заміщена однією або двома нова група у 3-й або 4-й позиції може бути заміщеарильними групами, циклоалкілом, алкілтіогрупою, на S, сульфінілом, сульфонілом, іміногрупою, алкілсульфінілом, алкілсульфонілом, алкіл карбоалкіліміногрупою, аралкіліміногрупою, ариліміногнілом, аралкілкарбонілом, арилкарбонілом, групарупою, форміліміногрупою, алканоїліміногрупою, 4 5 6 ми R36 -O-CO- або (R36 ) 2NCO-, гр упою (R36 )COаралканоїліміногрупою, арилкарбоніліміногрупою або частково або повністю гідрогенованою бі- або або (R365)2N-сульфоніліміногрупою, трициклічною арильною групою, за умови, що неа коли R366 не пов'язана з карбонільною або насичена алкільна група не може бути безпосересульфонільною групою, зазначена метиленова дньо приєднана до ендоциклічного атома нітрогегрупа у 2-й позиції може бути заміщена карбонільну у радикалі А36 потрійним зв'язком і що між ною групою, а у 4-й позиції - атомом сульфур у, ендоциклічним атомом нітрогену і карбонільною причому алканоїльна частина містить від 1 до 4 групою може існувати тільки подвійний зв'язок, 1 атомів карбону, або якщо R36 не має зв'язку з атомом нітрогеідентичні або різні R362, R36 3 є алкілом, аралкіну у радикалі А36, коли А36 - лактамове кільце, то лом або арилом, 1 R36 - карбонільна група, заміщена алкілом, аралВ36 - ціаногрупа або нітрогрупа, аміногрупа або кілом, арилом, (R365)2N, R 36 4ОСО, (R 36 5)2NCO, ал5 аміноалкіл з 1-6 атомами карбону, як варіант, закоксилом, аралкоксилом, алкілкарбоніл-NR 36 31 70919 32 міщена на атомі нітрогену однією або двома алкіциклічного атома нітрогену або атома карбону, льними групами з 1-5 атомами карбону, або аралсуміжного з ендоциклічним атомом нітрогену радикільною групою, амідиногрупою, гуанідиногрупою, калу А36 , Х361 являє собою атом сульфур у або еуамідиноалкільною або гуанідиноалкільною групою, льфінільну груп у, як варіант, заміщеною 1, 2 або 3-ма (С1причому NR367 являє собою атом гідрогену, С5)алкільними групами або аралкільною групою, алкіл, аралкіл, арил, алкілкарбоніл, аралкіл карбоалкільна частина якої містить кожного разу від 1 ніл, арилкарбоніл, алкілсульфоніл, арилсульфоніл, до 6 атомів карбону, два атоми нітрогену імідиногаралкілсульфоніл, амінокарбонільну або аміносурупи або гуанідиногрупи можуть разом утворювати льфонільні групи, які можуть бути моно- або двоалкіленовий ланцюжок з 2-4 атомами карбону, заміщені ідентичними або різними замісниками, причому атом нітрогену зазначених груп може бунезалежно обраними з сукупності сполук,яку ти також заміщений ціаногрупою, гідроксилом, складають алкільні, аралкільні або арильні групи, алкоксилом, аміногрупою, арилкарбонілом, арилоХ362 являє собою фтореніленове кільце, у якоксикарбонілом або аралкоксикарбонілом, або алму метиленова група може бути заміщена карбококсикарбонілом з 2-6 атомами карбону, якщо він нільною або гідроксиметиленовою групою, або не існує у формі амонію або амонійної або амоариленовим кільцем, у якому два суміжні з кільцем нійалкільної групи з 1-6 атомами карбону, заміщеатоми карбону, як варіант, можуть бути приєднані ними трьома алкільними групами з 1-3 атомами через пропіленовий, пропеніленовий, бутиленокарбону, вий, бутеніленовий, бутадієніленовий, пентиленоЕ36, яка приєднана до атома карбону групи А36 вий, пентеніленовий або пентадієніленовий місток, і має між собою і першим атомом нітрогену групи нафталенове кільце, повністю або частково гідроВ36 щонайменше 10 зв'язків, є вінілом, гідроксимеване на двох кільцях або повністю або частково тилом, біс(гідроксикарбоніл)метилом, гідроване трициклічне ариленове кільце, причому біс(алкоксикарбоніл)метилом, CN, сульфогр упою, у цих циклічних системах метиленова група може фосфоногрупою, О-алкілфосфоногрупою або 5бути заміщена карбонільною або гідроксикарбонітетразолілом, карбонілом (заміщеним (С1льною групою, С7)алкоксилом, NH2, ОН, аралкоксилом, гетерояк варіант, моно- або поліненасичену циклоаларилалкоксилом, аміноалкоксилом або амінокаркіленову гр упу, як варіант, моно- або поліненасибонілалкокеилом, у якому аміногрупи, як варіант, чену біциклоалкіленову груп у з 6-12 атомами кармоно- або двозаміщені алкілом, арилом або арибону або, як варіант, моно- або поліненасичену лалкілом, або (5-7)-членним алкіленіміноалкоксиспіроалкіленову груп у з 8-12 атомами карбону, яка лом (у якому одна з СН2-груп (5-7)-членного алкіможе мати 1-3 алкільні замісники, ленімінового кільця, як варіант, заміщена алкіленову груп у, з 6-12 атомами карбону, яка карбонілом, причому група у 4-й позиції може бути може бути моно- або поліненасиченою, причому, заміщена атомом оксигену, атомом сульфур у, SO, однак, подвійний або потрійний зв'язок не є суміжіміногрупою, алкіліміногрупою, аралкіліміногрупою ним до гетероатома, або ариламіно-групою, або SO2 у 2-й або 4-й позиХ363 являє собою зв'язок, алкіленову груп у з 1ції), за умови, що якщо В36 приєднана атомом ніт7 атомами карбону, яка може бути моно- або полірогену до арильної групи Х36 , В 36 не може бути ненасиченою, причому, подвійний або потрійний вінілом, приєнаним метиленом до циклічного нітзв'язок не може бути суміжним до потрійного зв'язрогену групи А36, якщо А36 - піролідин; ку радикалу Х362 або гідроксіалкіленової групи, Х36 - гр упа формули -Х361-Х36 2-Х363-Х36 4-Х36 5-, у або якщо Х363 не розташована безпосередньо якій за заміщеною, як варіант, аміногрупою, тріалкілаХ361 приєднана до радикалу А36, а Х365 - до рамонійною групою або нітрогрупою, або за потрійдикалу В36 і являє собою зв'язок, як варіант, мононим зв'язком радикалу В36, Х36 3 може також бути або поліненасиченої алкіленової групи або моногрупою CO, CONR368 або NR368CO, причому останабо полінвнаси-ченої ариленової групи, причому ня не може бути безпосередньо приєднана до між алкіленовою групою і суміжною групою Х362 аліфатичного подвійного або потрійного зв'язку може бути додатковий атом оксигену або сульфурадикалу Х36 3, 7 8 6 ру, або SO, SO 2, NR36 , CO, CO-NR36 , NR36 -CO, або коли Х363 не розташована безпосередньо 8 8 8 8 8 SO2-NR36 , NR36 -SO 2, NR36 -CO-NR36 або NR36 за гетероатомом або ненасиченим атомом карбоSO2-NR368 , ну радикалу В36 , Х363 може також бути гр упою SО2, 1 або у іншому варіанті, якщо радикал Х36 не або, у іншому варіанті, якщо Х36 2 не містить на приєднаний до єндоциклічного атома нітрогену кінці подвійного або потрійного аліфатичного зв'ярадикалу А36 , коли А36 є лактамовим кільцем, Х361 зку, а Х363 не розташована безпосередньо за гете8 являє собою карбоніл, алкіленкарбоніл, CONR36 роатомом або ненасиченим атомом карбону радиабо СО-О, а у випадку, коли група Х361 не приєдкалу В36, Х36 3 може також бути групою SO, NR367, нана до атома карбону, суміжного з ендоциклічним NR368SO2 або SO2NR36 8, атомом нітрогену радикалу А36, і коли А36 є лактаХ364 являє собою зв'язок, ариленову гр упу, у 1 мовим кільцем, Х36 являє собою SO2 або SO2якій два суміжні атоми карбмну можуть бути з'єдNR368, нані пропіленовим, пропеніленовим, бутиленовим, або якщо радикал Х36 1 не приєднаний до атобутеніленовим, бутадієніленовим, пентиленовим, ма карбону, суміжного з ендоциклічним атомом пентеніленовим або пентадієніленовим містком, нітрогену радикалу А36 , Х361 являє собою атом циклоалкіденову або біциклоалкіленову гр упу з 6оксигену або групи NR36 7, NR36 8-CO або NR368-SO2 , 12 атомами карбону і або коли радикал Х36 1 не приєднаний до ендоХ365 являє собою зв'язок, алкіленову групу, яка 33 70919 34 може бути моно- або поліненасиченою, причому пою або подвійним або потрійним зв'язком, Υ362 подвійний або потрійний зв'язок не може бути приможе також бути гр упою NR367, єднаним до гетероатома радикалу В36 або радикаабо, якщо Υ36 1 не закінчується гетероатомом, 3 лу Х36 або до кінцевого потрійного зв'язку радикаподвійним або потрійним зв'язком або СО-групою, лу Х36 3, якщо Х364 є зв’язком, Υ362 може також бути атомом оксигену або суль5 СО-алкіленову груп у або, якщо Х36 не розтафур у або гр упою SO або О-СО, шована безпосередньо за алкілованою, як варіант, або, у іншому варіанті, якщо Υ361 не закінчуаміногрупою, тріалкіламонійною групою або нітроється атомом оксигену або атомом сульфур у або групою, або за потрійним зв'язком радикалу В36, подвійним або потрійним зв'язком або СО-групою, Х365 може також бути гр упою CO, CONR368 або Υ362 може також бути гр упою SO2-NR368 або NR3688 NR36 -CO, причому остання не може бути безпоSO2, середньо приєднана до атома оксигену або сульΥ363 являє собою зв'язок, ариленову, алкілефур у, або до карбонільної групи радикалу Х363 або нариленову, алкіленоксіариленову, алкіленсульдо подвійного або потрійного зв'язку, фенілариленову, алкіленсульфінілариленову, алабо, у іншому варіанті, якщо алкіленова група кіленсульфонілариленову, алкiлен-NR368радикалу В36 розташована безпосередньо за раариленову, алкілен-N-(аралкілкарбоніл)ариленову, дикалом В36, а Х365 не суміжна з атомом оксигену алкілен-N-(алкілкарбоніл)ариленову, алкілен-Nабо сульфур у або з карбонільною групою радика(арилкарбоніл)ариленову, алкілен-NR368лу Х363, або з подвійним або потрійним зв'язком, карбонілариленову, алкілкарбоніл-NR368Х365 може також бути групою NR368-SO2, SO 2NR368 ариленову, бісариленову, алкіленбісариленову або SO2, або алкоксибісариленову гр упу, або коли Х365 не суміжна з гетероатомом, або або, у іншому варіанті, якщо кожна з Υ36 1, Υ36 2 3 з СО-групою радикалу Х36 або з подвійним або є зв'язком, Υ36 3 може бути гідроксіалкіленом, 5 потрійним зв'язком Х36 може також бути ОN(R365)2-алкіленом, алкілкарбоніл-NR368-алкіленом, алкіленовою, S-алкіленовою або SO-алкіленовою аралкілкарбоніл-NR368-алкіленом, аралкілкарбонілгрупою, причому гетероатом радикалу В36 не приNR368-алкіленом, арилкарбоніл-NR368-алкіленом сутній на тому ж атомі карбону, що і атом оксигену, або алкілсульфонілкарбоніл-NR368-алкіленом, приатом сульфуру або група SO, a чому, якщо Υ36 має зв'язок з ендоциклічним атоY36 є гр упою формули -Υ361-Υ36 2-Υ36 3-, у якій мом нітрогену радикалу А36, гідроксил або групи Υ361 має зв'язок з групою А36, Υ363 має зв'язок з NR368 або N(R365)2 не мають зв'язку з атомом кар1 групою Е36 , а Υ36 являє собою зв'язок, алкіленову бону радикалу А36 , зв'язаним з ендоциклічним груп у, яка може бути моно- або поліненасиченою, атомом нітрогену, причому потрійний зв'язок алкільної групи не може причому арильні і ариленові групи є, згідно з бути приєднаним до ендоциклічного атома нітроЕР 483667, моно-, бі- або трициклічними ароматигену радикалу А36, а подвійний зв'язок може бути чними групами, які можуть бути монозаміщеними приєднаний до ендоциклічного атома нітрогену арильною, аралкільною або нітрогрупою і/або молише тоді, коли за ним розташовано карбонільну но-, дво- або тризаміщеними фтором, хлором або груп у, гідроалкіленову групу, у якій гідроксил не бромом, алкільною групою з 1-5 атомами карбону, утримується атомом карбону, зв'язаним з ендоцигідроксилом, алкоксилом, аралкоксилом, трифтоклічним нітрогеном радикалу А36, якщо Υ361 має рметилом, меркаптогрупою, алкілтіогрупою, алкілзв'язок з ендоциклічним нітрогеном, СО-групу або сульфінілом, алкілсульфонілом, аміногрупою, алгруп у CO-NR368, якщо вони не мають безпосередкіламіногрупою, діалкіламіногрупою, нього зв'язку з ендоциклічним атомом нітрогену алкілкарбоніламіногрупою, аралкілкарбоніламіноградикалу А36 , коли він є лактамовим кільцем, рупою, арилкарбоніламіногрупою, алкоксикарбоніабо коли Υ36 1 не має зв'язку з атомом карбону, ламіногрупою, алкілсульфоніламіногрупою, арилсуміжним з ендоциклічним атомом нітрогену радисульфоніламіногрупою, Nкалу А36 , і не є на ендоциклічному атомі нітрогену алкілкарбонілалкіламіногрупою, Nрадикалу А36, коли А36 - лактамове кільце, Υ361 аралкілкарбонілалкіламіногрупою, Nможе також бути гр упою SO2-NR36 8 або SО 2, арилкарбонілалкіламіногрупою, ціаногрупою, аміабо коли Υ36 1 не має зв'язку з ендоциклічним нокарбонілом, алкіламінокарбонілом, діалкіламіатомом нітрогену або з атомом карбону, суміжним нокарбонілом, аміносульфонілом, алкіламіносуз ендоциклічним атомом нітрогену або з ненасильфонілом, діалкіламіносульфонілом, ченим атомом карбону радикалу А36, Υ36 1 може алкілкарбонілом, аралкілкарбонілом, арилкарбонітакож бути атомом оксигену, атомом сульфур у або лом, карбоксилом, сульфогрупою, алкоксикарбонігрупою SO, NR 367 або NR368-SO 2, лом, амінокарбоніламіногрупою, NΥ362 являє собою зв'язок, алкіленову групу, яка амінокарбонілалкіламіногрупою або аміноалкілом, може бути моно- або поліненасиченою, причому причому замісники можуть бути ідентичними або подвійний або потрійний зв'язок не може бути сурізними, а аміногрупи зазначених Nміжним з гетероатомом або потрійним зв'язком амінокарбонілалкіламіно- або аміноалкільних груп радикалу Υ36 1, ариленову груп у, можуть бути також моно- або двозаміщені алкільабо, якщо Υ361 не закінчується атомом оксигеною або аралкільною групами; ну або атомом сульфур у або потрійним зв'язком іх геометричні ізомери і солі приєднання згідно або СО-групою, Υ36 2 може також бути групою CO, з ЕР 483667. SO2 або CONR368 , XXXVII. BIBU 129 або циклічна похідна мочеабо, якщо Υ361 не закінчується атомом оксигевини формули ну або атомом сульфур у або сульфінільною гру 35 70919 36 нітрогену, заміщений CO); (С6-С7)циклоалкілен (як варіант, заміщений, як циклопропілен, причому 1 або 2 СН (у позиціях 14) можуть бути заміщені атомом нітрогену, а СН2, де Х37 - карбаміногрупа, як варіант, заміщена суміжний з атомом нітрогену, заміщений карбоніалкілом, аралкілом, арилом, гете-роарилом або льною групою); ціаногрупою, CO, CS, SO або SO 2; або біфенілен (як варіант, заміщений F, СІ, Br, Υ37 - (а) лінійний (С2-С4)алкілен або алкенілен, CF3, алкілом, ОН, алкоксилом, алкілтіогрупою, як варіант, заміщений R37с і/або R37d, у якому кожалкілсульфінілом, алкілсульфонілом, алкілкарбоний атом карбону заміщено одним або двома іденніл-NR371, або алкілсульфоніл-NR371); тичними або різними замісниками, обраними з С37 - алкілен або алкенілен (як варіант, замісукупності сполук, яку складають F, СІ, Br, CF3, щений алкоксилом або N(R371)2); алкіленкарбоніл аралкіл, арил, гетероарил і алкілкарбоніл, і у якому (зв'язаний з В37 через CO); фенілен (як варіант, одна або більше СН2 можуть бути заміщені CO; заміщений, як В37); інданілен або 1,2,3,4(б) 1,2-(С4-С7)циклоалкілен, як варіант, заміс d тетрагідронафтилен (насичене кільце, приєднане щений R37 f/або R37 ; до А37 , ароматичне кільце, приєднане до карбамі(в) 1,2-(С4-С7)циклоалкенілен; дної частини); піридинілен, піримідинілен, пірази(г) 1,2-фенілен, у якому 1 або 2 СН можуть бунілен, пірадазилен або тріазинілен (усі, як варіант, ти заміщені N, або 1 або 2 СН=СН можуть бути 1 заміщені на карбоновому скелеті алкілом, причому заміщені CONR37 , і який, як варіант, на його кародна або дві групи -CH=N- цих кілець можуть бути боновому скелеті заміщений F, СІ, Br, CF3, (С1заміщені -СО-NR371, а атом нітрогену може бути С4)алкілом, ОН, алкоксилом, алкілтіогрупою, алкіз'єднаний з радикалом В37, а не з R371 , якщо лсульфінілом, алкілсульфонілом, алкілкарбонілом, остання не з'єднана з гетероатомом карбонільної арилкарбонілом, алкоксикарбонілом, СООН, NO2, 1 1 1 1 групи радикалу С37); або (С4-С5)циклоалкілен; (R37 )2N, (R37 ) 2NCO, (R 37 )2NSO2 або R37 NH (придругий радикал, обраний з R37а - R37d, є групою чому -R371 також може бути заміщена алкілкарбоформули F37-E37-D37-, у якій нілом, арилкарбонілом, аралкілкарбонілом, гетеD37 - (С1-С5)алкілен або (С2-С5)алкенілен, фероарилкарбонілом, алкілсульфонілом, нілен (як варіант, моно- або дво-заміщений одним аралкілсульфонілом або арилсульфонілом); де або більше ідентичними або різними замісниками R371 -атом гідрогену, алкіл, аралкіл, арил або гетеобраними з сукупності сполук, яку складають F, СІ, роарил; Br, CF3, (С1-С4)алкіл, ОН, алкоксил, алкілтіогру-па, (д) - CONH, NHCO, CH=N або N=CH, як варіалкіл-SO, алкіл-SО2, карбоксіалкоксил, алкоксикаант, заміщені R37с або R37d; радикал від R37a або d рбонілалкоксил, NO2, (R371)2N-, (R37 1)2NCO-, R37 являє собою А37-В37-С37-, де (R371)2NSO 2 або R371NH- (причому R371NH- також А37 - (С1-С5)аміноалкіл, NH2, амідиногрупа, гуможе бути заміщена, як зазначено вище); піридианідиногрупа (у кожній з цих груп один або два нілен, піримідинілен, піразинілен, піридазилен або атоми гідрогену, зв'язані з атомом нітрогену, мотріазинілен (усі, як варіант, заміщені на карбоножуть бути заміщені (С1-С4)алкілом, або атом гідровому скелеті алкілом, причому одна або дві групи гену, зв'язаний з атомом нітрогену, може бути заCH=N- цих кілець можуть бути заміщені -CO-NR371, міщений (С2-С5)алкоксикарбонілом, а атом нітрогену може бути з'єднаний з радикалом алкілкарбонілом, арилкарбонілом, арилоксикарбоЕ37, а не з R371, якщо остання не з'єднана з гетеронілом, або аралкілкарбонілом); CN, ціано(С1атомом карбонільної групи радикалу D37); або (С4С4)алкіл; або, за умови, що А37 має зв'язок з атоС5)циклоалкілен, визначений для В37; мом N групи В37 або гр упи С37, не утворюючи лак(С4-С5)циклоалкілен та (С6-С7)циклоалкілен, тамового кільця, А37 може також бути Η або алківизначені вище для В37, або (С2-С6)алкіленова лом; група, перервана радикалом W, який являє собою В37 - зв'язок, алкілен або алкенілен, фенілен О, S, SO, SO 2, R37 1N-, (алкілкарбоніл)N-, (аралкіл(як варіант, заміщений одним або двома ідентичкарбоніл)N-, (арилкарбоніл)N-, (гетероарилкарбоними або різними замісниками, обраними з сукупніл)N-, (алкілсульфоніл)N-, (арилсульфоніл)N-, ності сполук, яку складають F, СІ, Br, CF3, (С1амінокарбоніл або карбоніламіногрупу; С4)алкіл, алкоксил, алкілтіогрупа, алкілсульфініл, 1 1 Е37 - зв'язок, (С1-С5)алкілен або (С2-С5)алкілен алкілсульфоніл, NO2, (R37 ) 2N, (R37 )2NCO, (як варіант, заміщені одним або двома алкілами, (R371)2NSO 2 або R371NH (причому - R37 1 також може ОН, алкоксилом, NH2, алкіламіногрупою, аралкібути заміщена як описано вище); ламіногрупою, діалкіламіногрупою, біс(аралкіл), піридиніленове, піримідиніленове, піразонілекарбоксіалкілом, алкоксикарбонілалкілом або аранове, пірадазиленове або тріа-зиніленове кільце лкоксикарбонілалкілом); (усі, як варіант, заміщені на карбоновому скелеті фенілен (як варіант, заміщений яку ВЕ37); алкілом, причому одна або дві групи -CH=N- цих 1 піридинілен, піримідинілен, піразинілен, пірикілець можуть бути заміщені CONR37 , а атом нітдазилен або тріазинілен (усі, як варіант, заміщені рогену може бути з'єднаний з радикалом С 37, а не на карбоновому скелеті алкілом, причому одна або з R371, якщо остання не з'єднана з гетероатомом дві групи -CH=N- цих кілець можуть бути заміщені карбонільної групи радикалу В37, CO-NR371, а атом нітрогену може бути з'єднаний з циклопропілен (як варіант, заміщений алкілом, радикалом D37, а не з R371); (С6-С7)циклоалкілен, аралкілом або арилом); визначений для D37; алкіленарилен (аліл зв'язано (С4-С5)циклоалкілен (як варіант, заміщений, як з D37); або алкілен, зв'язаний з W37 гр упи D37; циклопропілен, причому СН циклопропілену заміF37 - карбонільна група, заміщена ОН або (С1щено атомом нітрогену, а СН2, суміжний з атомом 37 70919 38 С6)алкоксилом ((С1-С3)алкоксил може бути заміС1-С3, алкоксикарбонілалкільною групою, у якій щений у кожній позиції арилом або гетероарилом, алкоксильна і алкільна частини є С 1-С3, карбоксиабо у 2-й або 3-й позиції - піролідин-2-он-1-ілом, алкільною групою, у якій алкільна частина є С 1-С5, морфоліном, тіоморфоліном або 1фенільною або бензильною групою, незаміщеною оксидотіоморфоліном, сульфогрупою, фосфоногабо заміщеною на ароматичному кільці (С1рупою, О-алкілфосфоногрупою або тетразол-5С5)алкілом, (С1-С5)алкоксилом, гідроксилом, галоілом, причому, якщо А37 - CN або аміногрупа або геном або трифторметилом, піридильною групою аміноалкіл (аміно- і аміноалкільні радикали, як або етиленовою групою; варіант, можуть бути бензоїловані або бензидокR38 - гідроген, (С1-С5)алкільна група, арильна сикарбоніловані на атомі нітрогену), а дистанція або аралкільна група, у якій алкільна частина є С 1між атомом нітрогену цих гр уп і F37 має становити С5, як варіант, заміщена гідроксилом, (С1щонайменше 10 зв'язків; С5)алкілом, (С1-С3)алкоксилом, галогеном або третій радикал, обраний з R37а - R37d , є Н, алкітрифторметилом-; лом, перфторалкілом, аралкілом або гетероариY38 - гідроген, гр упа COOR38 2, де R38 2 - (С1лом, причому, якщо цей радикал має зв'язок з неС5)алкільна група, арильна група або аралкільна насиченим атомом карбону гр упи Y37, він може група, у якій алкільною частиною є С1-С5, як варібути також алкоксилом, алкілтіогрупою або групою ант, заміщені (С1-С5)алкілом, -COR383, де R383 (R371)2N; (С1-С5)алкіл; четвертий радикал, обраний з R37a - R37d, є Η, або одна з їх солей згідно з ЕР 719775. алкілом, аралкілом, арилом або гетероарилом; XXXIX. FK 633 і його пептидні аналоги формуабо R37с або R37 d разом з суміжними R37a або R37b ли утворюють зв'язок, причому (а) усі алкіл, алкілен, алкенілен або алкоксил мають від 1 до 3 атомів карбону (якщо не зумовде R391 - фенільна, нафтильна або антрильна лено інше); група з 1-3 замісниками, обраними з сукупності (б) арил є фенілом (як варіант, заміщеним CF3, 1 сполук, яку складають амідино- і захищена амідиСООН, (R37 )2NCO, алкоксикарбонілом, алкілкарногрупа, бонілом, алкілтіогрупою, алкілсульфінілом, алкіл1 3 R392 - карбокси((С1-С6)алкіл) або захищена касульфонілом, NO2, (R37 )2N, алкілкарбоніл-NR37 -, 1 3 рбокси(С 1-С6)алкільна група, аралкілкарбоніл-NR37 -, арилкарбоніл-NR37 -, ге теR393 - карбоксил або захищена карбоксильна роарилкарбоніл-NR373-, алкілсульфоніл-NR373, 3 3 група, аралкілсульфоніл-NR37 , арилсульфоніл-NR37 або А391 - алкіленова група, яка може мати від 1 до (R371)2N-cyльфoнілoм; або 1-3-ма F, СІ, Вr, ОН або 8 замісників, обраних з сукупності сполук, яку (С1-С4)алкілом або алкоксилом); складають аміно- і захищена аміногрупа, гетероарил є 5-членним гетероароматичним А392 - гр упа формули кільцем з атомом оксигену, сульфур у або нітрогену, з атомом нітрогену і атомом оксигену, з атомом сульфур у або нітрогену або двома атомами нітрогену і атомом оксигену, атомом сульфур у або ніту якій R394 - (С1-С6)алкільна група або група рогену, або 6-членним гетероароматичним кільформули -NHCH2CH2CH-, цем з одним, двома або трьома атомами А393 - (С1-С6)алкіленова група, яка може мати нітрогену, у якій одна або дві групи -CH=N- можуть 3 від 1 до 3 замісників, обраних з сукупності сполук, бути заміщені групою -CO-NR37 , причому, зазнаяку складають (С1-С6)алкільна група, моно- (або чені кільця можуть бути заміщені одною або двома ди- або три-)феніл(С 1-С6)алкільна група, яка може алкільними групами або фтором, хлором або бромати від 1 до 3 замісників, обраних з сукупності мом або гідроксильною або алкок-сильною групою; сполук, яку складають гідроксильна група, гідроі їх таутомерні форми і стереоізомери (або їх кси(С1-С6)алкоксильна група, захищена гідроксисуміші), а також їх фармацевтично прийнятні солі льна група, гідрокси(С1-С6)алкільна група, захищезгідно з ЕР 503548. на гідрокси(С 1-С6)алкільна група, [С5XXXVIII. SR 121787A або одна з його аналогів Сб циклоалкіл]-(С1-С6)алкільна група і гетероцикформули ліл(С1-С6)алкільна група, у якій гетероциклічною частиною є (3-8)-членна ненасичена гетероманоциклічна група з 1-4 атомами нітрогену, (38)-членна ненасичена гетеромоноциклічна група з 1-2 атомами оксигену або (3-8)-членна ненасичена гетеромоноциклічна група з 1-2 атомами сульфуру і 1-3 атомами нітрогену; де R381 - гідроген, (С1-С5)алкіл, (С3І39 , m 39, n39 можуть приймати значення 0 або 1 С8)циклоалкіл, аралкіл, у якому алкільна частина є за умови, що С1-С5, алкоксикарбонілалкільна група, у якій алко(і) якщо І39=0, А39 2 не є групою формули ксильна і алкільна частини є С1-С3 або карбоксіалNHCH2CH2CH-, і кільна група, у якій алкільна частина є С 1-С3; (II) якщо І39=m 39=0, А38 - метиленова група, як варіант, моно- або R391 - фенільна група з амідиновим або нафдвозаміщена (С1-С5)алкільною групою, алкоксикатиловим замісником, який має амідиновий замісрбонільною групою, у якій алкоксильна частина є ник, 39 70919 40 R392 карбоксиметил або (С1або одна з його похідних згідно з Нім. патенС6алкокси)карбонілметильна група, том 2845770 і US 4692464. R393 карбоксильна група або (С1XXXXIV. Берапрост або один з його аналогів С6алкокси)карбонільна група, формули R394 - (С1-С4)алкільна група, A391 - (С1-С6)алкіленова група, A393 - (С1-С6)алкіленова група з замісником, обраним з сукупності сполук, яку складають пропіл, бутил, феніл(С 1-С6алкіл) з метоксильним або етоксильним замісником; гідрокси(С 1-С6алкіл і [С5С6циклоалкіл]-(С1-С6алкіл); (III) якщо І 39=1, де R441 - фармацевтично прийнятний катіон, n39=m 39=0, атом гідрогену або n-алкільна група з 1-12 атомаR391 - 6-амідино-2-нафтильна група, ми карбону; R392 - карбоксиметильна група, R442 - а том гідрогену або ацильна група з 2-10 3 R39 - карбоксильна група, атомами карбону або ароїльна група з 7-13 атоA391 - метиленова група, мами карбону; A393 - не є метиленовою групою з бензиловим R443 - а том гідрогену або ацильна група з 2-10 замісником; атомами карбону або ароїльна група з 7-13 атоабо одна з його фармацевтично прийнятних мами карбону; солей згідно з ЕР 513675. R444 - атом гідрогену, метильна група або етиХХХХ. Орбофібан або один з його лактамових льна група; аналогів формули R445 - n-алкільна група з 1-5 атомами карбону; n44 - ціле від 0 до 4; А44 - -СН2СН2- або транс -СН=СН-; Х44 - -СН2СН2- або транс -СН =СН, згідно з ЕР 84856. XXXXV. Цикапрост або похідна де R40 - захисна група: t-бутоксикарбоніл або 13,14,18,18,19,19-гексагідро-3-окса-6акарбобензилоксил; карбапростагландину 12 (5Е) формули Z40 обрано з сукупності, яку складають -CN, CONH2 і СО2алкіл згідно з US 5484946. ХХХХI. Альпростадил або його аноалоги формули де Z41 та X41 - -CH 2CH2-, Υ41 - -СН2СН2- або -СН=СН-, або Υ41 та Х41 - -СН=СН-, Ζ41 - -СН2=СН2- або -СН=СНі його фармацевтично прийнятні солі згідно GB 1040544. ХХХХІІ. Епопростенол і його іналоги формули де R451, R452 , R453 , R454 - атом гідрогену або алкільний радикал з 1-5 атомами карбону і R455 - алкільний радикал з 1-5 атомами карбону, а також солі, які вони утворюють з фізіологічно прийнятними основами згідно з ЕР 119949. XXXXVI. Тапростен або похідна 2,3,4-тринор1,5-інтер-m-фенілен-6,9-епокси-11,15-дигідрокси-5простеноїнової кислоти формули де R42 - гідроген або фармакологічно прийнятний катіон і Z42 1, Z 422 - гідроген або захисна група згідно з DE 2720999. ХХХХІІІ. Ілопрост і його аналоги формули де атом карбону, що несе R46 2, може бути рацемічним або мати S-конфігурацію; R461 - фармацевтично прийнятний катіон, гідроген або залишок спирту, який може бути фармацевтично використаний у естеризованій формі; R462 - гідрогену СН 2; А46 - транс-вінілен або 1,2-етилен; і В46 - залишок (С5-С9) структури -C(R46 3)(R46 4)(СН2)3СН3, де кожна з R463, R464 є гідрогеном, СН3 або С2Н5; або В46 - циклогексил, як варіант, заміщений у 4-й позиції СН3 або С2Н5, згідно з ЕР 45842. 41 70919 42 XXXXVII. Атапрост або одна з його похідних собою формули (1) гідроген, (2) (С1-С4)алкіл, (1) усі R48 20 , R48 21 , R48 22, R48 23, R48 24 є гідрогeном, причому R4822 - a-гідрогєн або b-гідроген або (2) R4820 - гідроген, R4821, R4822 разом утворюють другий валентний зв'язок між С-9 та С-6а, a R4823 , R48 24 разом утворюють другий валентний зв'язок між С-8 та С-9 або обидві є гідрогеном, або (3) усі R4822, R4823 , R4824 є гідрогєном, гфичому 1 де R47 - атом гідрогену або нижча алкільна R4822 - a-гідроген або b-гідроген і група, (а) R4820 , R4821 разом утворюють оксогрупу або R472 2-метоксилгексильна група, 3(б) R4820 - гідроген, a R4821 - гідроксил, або aпропілциклопентильна, 3-бутилциклопентильна гідроксил, або b-гідроксил; або 4-пропілциклогексильна група згідно з DE Х481 являє собою 3316356. (1) COOR 481 , де XXXXVIII. Ципростен або аналог карбацикліну R481 являє собою: формули (а) гідроген, (б) (С1-С12)алкіл, (в) (С3-С10)циклоалкіл, (г) (С7-С12)аралкіл, (д) феніл, як варіант, у пара-позиції заміщений -NH-CO-R4825, -CO-R4826 , -О-СО-R4824 або -CH=NNH-CO-NH2, де R4825 - метил, феніл ацетамідофеніл, бензамідо-феніл або аміногрупа; R4826 - метил або феніл, -NH2 або метоксил, a R4824 - феніл або ацетамідофеніл, або де n48=1 або 2; (е) фармацевтично/фармакологічно прийнят1 3 4 4 3 L48 - a-R48 : b-R48 , a-R48 : b-R48 або суміш aний катіон; 3 4 4 3 R48 : b-R48 та a-R48 : b-R48 ; ідентичні або різні (2) -СН2ОН, R483, R484 є гідрогеном, метилом або фтором, за (3) -COL484, де L48 4умови, що, якщо одна з них є гідрогеном або фто(а) аміногрупа формули -NR4821R4822, у якій 21 ром, друга - фтор; R48 та R4822 - гідроген, (С1-С12)алкіл, (С3М481 - a-OH : b-R485 або a-R484 : b-ΟΗ; С6)циклоалкіл, (С7-С12)аралкіл, феніл, заміщений R485 - гідроген або метил; одним, двома або трьома хлорами, (С1R487 - (1) Сm48Н2m48, m 48 - цілe від 1 до 5, С3)алкілами, гідроксилами, карбоксилами, (С2(2) феноксил, як варіант, заміщений одним, С5)алкоксикарбонілами або нітрогрупами, (С2двома або трьома фторами, хлорами або трифтоС5)карбоксіалкілами, (С2-С5)карбамоїлалкілами, рметилами, (С1-С3)алкілами або (С1(С2-С5)ціаноалкілами, (С3-С6)ацетилалкілами, (С77 С3)алкоксилами за умови, що R48 є феноксилом С11)бензоалкілами, як варіант, заміщеними одним, або заміщеним феноксилом лише тоді, коли ідендвома або трьома хлорами, (С1-С3)алкілами, гід3 4 тичні або різні R48 , R48 є гідрогеном або метилроксилами, (С1-С3)алкоксилами, карбоксилами, ом, (С1-С3)алкоксилами або нітрогрупами, піридилами, (3) феніл, бензил, фенілетил або фенілпропіл, як варіант, заміщеними одним, двома або трьома як варіант, заміщений ароматичним кільцем з одхлорами, (С1-С3)алкілами або (С1-С3)алкоксилами, ним, двома або трьома фторами, хлорами або (С5-С9)піридилалкілами, як варіант, заміщеними трифторметилами, (С1-С3)алкілами або (С1одним, двома або трьома хлорами, (С1С3)алкоксилами за умови, що R487 є феноксилом С3)алкілами, гідроксилами, гідроксилами, (С1-С4) або заміщеним феноксилом лише тоді, коли іденгідроксіалкілами, (С1-С4) дигідроксіалкілами, (С1тичні або різні R483, R484 є гідрогеном або метилом, С4) тригідроксіалкілами; за умови, що щонайбільше 2 замісники відрізняза додаткової умови, що лише один з радикаються від алкілу; лів R48 21 та R4822 може не бути гідрогеном або ал(4) цис-СН=СН-СН2-СН3, кілом, (5) -(СН2)2-СН(ОН)СН3, або (б) циклічна аміногрупа, обрана з сукупності (6) -(СН2)3-СH=С(СH3)2; сполук, яку складають піролідин, піперидин, мор1 7 C(L48 )R48 являє собою (1) (С4-С7)циклоалкіл, фолін, піперазин, гексаметиліміногрупа, піролін як варіант, заміщений одним-трьома (С1або 3,4-дідегідропіперидиніл, як варіант, заміщеС5)алкілами; ний одним або двома (С1-С3)алкілами, (2) 2-(2-фурил)етил; (в) карбоніламіногрупа формули (3) 2-(3-тієніл)етоксил або NR4823COR4821, У якій R4823 - гідроген або (С1(4) 3-тієнілоксиметил; С4)алкіл, a R4821 - не гідроген, а у решті - як визнаR488 - гідроксил, гідроксиметил або гідроген; чена вище, R4815 - гідроген або фтор; (г) сульфоніламіногрупа формули 16 16 17 R48 - гідроген або R48 , R48 разом утворюNR4823SO 2R4821 , якій R4823 та R48 21 визначені у (в), ють -СН2-; (4) -СН2L482L483 , де ідентичні або різні L482 та 3 R4817 - такий, як визначено вище, або являє L48 є гідрогеном або (С1-С4)алкілом або однією з її 43 70919 44 фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей, коли Х481 є -CH 2NL48 2L48 3, Y481 - транс-СН=СН -, цис-СН=СН -, -СН2-СН2або -С º С-; Ζ48 1 (1) -CH2-(CH2)f48-C(R482) 2, де R48 2 є гідрогеном або фтором, а f48=0, 1, 2 або 3, (2) транс-СН 2-СН=СН-, (3) -(Ph)(CH 2)g48-, де Ph є 1,2-, 1,3-, 1,4пропілен, a g48=0, 1, 2 або 3, за умови, що де R501 - атом гідрогену, нижча алкільна група, 1 (1) якщо Z48 є -(Ph)(CH2)g48-, усі є гідрогеном і нижча алкенільна група, нижча алканоїльна група, (2) Z481 є -(Ph)-(CH2)g48- тільки тоді, коли R4815 бензоїльна група або фенілалкільна група; є гідрогеном, згідно з GB 2070596. R502 - атом гідрогену, нижча алкільна група або ХХХХІХ. Дипірамідол або його аналоги, обрані група формули з сукупності сполук, яку складають заміщені основні дипіримідо[5,4-d]піриміди формули у якій від 2 до 4 замісників R 491, R492, R493 , R49 4 є основними угрупованнями, обраними з сукупності сполук, яку складають аміногрупа, нижча алкіламіногрупа, діалкіламіногрупа з 1-12 атомами карбону у алкільній частині, моногідрокси(нижчий алкіл)аміногрупа, ди(нижчий гідроксіалкіл)аміногрупа з 1-12 атомами карбону у алкільній частині, (нижчий алкоксил-нижчий алкіл)аміногрупа, (нижчий алкоксил-нижчий алкеніл)аміногрупа, циклогексиламіногрупа, феніламіногрупа, галогенофеніламіногрупа, нітрофеніламіногрупа, аміногрупа, (нижчий алкоксифеніл)аміногрупа, [(нижчий діалкіламіно)феніл]аміногрупа, бензиламіногрупа, семікарбазидил, гідразиніл, гуанідил, етиленаміногрупа, піперидил, нижчий алкілпіперидил, гідроксипіперидил, піролідил, нижчий алкілпіролідил, нижчий алкоксипіролідил, гідроксипіролідил, морфоніл, нижчий алкілморфоніл, нижчий алкоксиморфоніл, гідроксиморфоніл, тетрагідропіридил, нижчий алкілтетрагідропіридил, нижчий алкокситетрагідропіридил, гідрокситетрагідропіридил, гексаметиленаміногрупа, нижчий алкілгексаметиленаміногрупа, нижчий алкоксигексаметиленаміногрупа, гідроксигексаметиленаміногрупа, тетрагідрохіноліл, нижчий алкілтетрагідрохіноліл, нижчий алкокситетрагідрохіноліл, гідрокситетрагідрохіноліл, піперазил, нижчий алкілпіперазил, нижчий алкоксипіперазил, гідроксипіперазил і N'-алкілпіперазил, а решту замісників R491 - R494 обрано з сукупності сполук, яку складають гідроген, галоген, гідроксил, меркаптогрупа, нижчий алкіл, феніл, нижчий алкоксил, нижчий діалкіламіно(нижчий алкоксил) і ніжчий алкілтіогрупа, фенілтіогрупа, бензилтіогрупа, нижчий алкоксіалкоксил, їх нетоксичні солі лужних металів і нетоксичні солі приєднання кислот згідно з US 3031450. L. цилостазол або його аналоги формули R503 - нижча алкільна група, циклоалкільна група, циклоалкілалкільна група, фенільна група або фенілалкільна група; A50 - нижча алкільна група; зв'язок карбон-карбон між 3-ю і 4-ю позиціями карбостирильного скелету є одиночним або подвійним; а група формули знаходиться на позицях 5, 6, 7 або 8 карбостирильного скелету за умови, що одна група наведеної формури може бути приєднана до усього карбостирильного скелету; отже, якщо R502 У 4-й позиції являє собою , то позиції 5, 6, 7 та 8 не мають такої групи, а фенільна група згаданих вище бензоїльної, фенілалкільної або фенільної груп має один або більше замісників згідно з BE 878548. Бажаними антикоагуляційними агентами є аспірин, тиклопідин, клопідогрель або антагоністи глікопротеїну ІІb/ІІІа. Слід зазначити, що використання аспірину не рекомендовано тим пацієнтам, що пройшли процедуру реваскуляризації, наприклад, черезшкірної ангіопластики. Бажаними глікопротеїнами ІІb/ІІІа є: - етил-N-(1-етоксикарбонілметилпіперидин-4іл)-N-(4-[4-((Nетоксикарбоніліміно)(аміно)метил)феніл)]тіазол-2іл)-3-амінопропіонат (SR 121787A) і його фармацевтично прийнятні солі, і - N-(1-карбоксилметилпіперидин-4-іл)-N-(4-[4((аміно)(іміно)метил)феніл)]-тіазол-2-іл)-3амінопропіонова кислота і її фармацевтично прийнятні солі, наприклад тригідрохлорид (SR 121566). 45 70919 46 Формули SR 121787 і SR 121566 мають вигляд пентасахарид незначно підвищує втрату крові порівняно з стандартним гепарином або LMWH. Для ілюстрації далі наведено результати досліджень підсилення антитромботичної дії у кролів сумісним уведенням селективного інгібітора фактора Ха (а саме, SR 90107/ORG 31540 або ПС) і антикоагуляційного агента, а саме, антагоністів глікопротеїну ІІb/ІІІа, тобто SR 121787A. Метою ци х тестів було виявлення артеріальної антитромботичної дії сумісно уведених ПС SR 90107/ORG 31540 або ПС) і антагоніста глікопротеїну ІІb/ІІІа (SR 121787А). Були використані самці новозеландських кролів, одержані від розплідника Lago (Франція). Вони Селективний інгібітор фактора Ха, сам або у утримувались у стандартних умовах. комбінації з антикоагуляційним агентом є особлиУтворення тромбу викликали зовнішньою елево корисним для лікування розладів серцевоктричною стимуляцією дівої спільної сонної артерії судинної або мозково-судинної систем, наприклад, (Hladovec I. et al., Experimental arterial thrombosis in таких, як тромбоемболічні розлади, пов'язані з rats with continuous registration (Експериментальдіабетом, стенокардією, мозковим нападом, ресний артеріальний тромбоз у щурів з безперервною тенозом внаслідок ангіопластики, ендартеректоміреєстрацією), Throm. Diathes. Haemor., 1971), 26, єю або встановленням металевого ендоваскуляр407-410). Кролі були анестезовані пентобарбітаного протеза, тромбоемболічні розлади, пов'язані лом (30мг/кг, вв). Сегмент сонної артерії був огоз повторним тромбозом - наслідком тромболізу, лений і ізольований ізоляційною плівкою і у нього інфарктом, слабоумством ішемічного походження, були уведені електроди. У артерії була створена з захворюваннями периферійних артерій, з гемостриктура для зниження кровотоку до 20%. Артедіалізом, атріальною фібриляцією або з викорисрію стимулювали постійним струмом 2,5мА від танням васкулярних протезів або з аортокоронарстимулятора протягом 3хвил. Тромботичну оклюним шунтуванням, для лікування постійної зію оцінювали безперервним вимірюванням кровостенокардії і її нападів, для пацієнтів, що прохотоку у сонній артерії електромагнітним вимірювадять реваскуляційну процедуру, викликану загрочем потоку NARCO протягом усього періоду зою тромбозу, для пацієнтів, що піддаються череспостережень (45хвил.). зшкірній ангіопластиці, ендоваскулярному Для лікування був приготовлений (безпосерепротезуванню, аортокоронарному шунтуванню. дньо перед використанням) сольовий розчин SR Прикладами фармацевтично прийнятних ор90107/ORG 31540 і SR 121787A. Цей розчин у кіганічних солей можуть бути малеати, оксалати, лькості 1мл/кг був уведений вв ін'єкцією за 5хвил. фумарати, метансульфонати, бензоати, аскорбадо створення тромбозу. За 2год. до цього орально ти, памоати, сукцинати, гексамати, бісметиленсабув уведений SR 121787A. ліцилати, етандисульфонати, ацетати, пропіонати, Результати були обчислені як % зниження тартрати, саліцилати, цитрати, глюконати, лактикровотоку у різні моменти, починаючи-з 0, і навети, малати, цинамати, манделати, цитраконати, дені на фіг. аспаргати, пальмітати, стеарати, ітаконати, глюкоУ контрольних тварин кровотік поступово знилати, р-амінобензоати, глютамати, бензолсульфожувався з 20,9±2,1 до 3,8±2,5мл/хвил. (середнє нати і теофілінові ацетати, а також солі амінокисдля 8 тварин) протягом 15хвил. і до 1,5±1,4 протялот, наприклад, лізину або гістидину. гом ще 20хвил., після чого протягом 45хвил. заНейтралізацію активованого фактора Ха (анлишався на цьому рівні. титромбіном III) можна каталізувати таким пентаSR 90107/ORG 31540 у дозі 300 нмоль/кг не сахаридом, як низькомолекулярний гепарин. На впливав на зменшення кровотоку, а у дозі відміну від низькомолекулярного гепарину пента600нмоль/кг викликав незначне його зниження. SR сахарид повністю позбавлений активованого тро121787A при оральному уведенні як єдиного інгмбіну. Крім того, пентасахарид не модифікує геморедієнта дозою 20мг/кг за 2год. до тесту не виклистазисних тестів, зокрема, тесту на час частково кав помітного впливу на кровотік у сонній артерії, активованого тромбіну у плазмі людини і, на відміале при дозі 20мг/кг майже припинив зниження ну від гепарину, не підсилює АДФ або агрегацію кровотоку. тромбоцитів, викликану колагеном. Комбіноване уведення пентасахариду SR Антитромботична дія пентасахариду була 90107/ORG 31540 і антагоніста рецептора глікоппродемонстрована після внутрішньовенного (вв) і ротеїну llb/llla (SR 121787A) у дозах, поодинці непідшкірного (пш) уведення на різних тваринних активних (300нмоль/кг вв і 10мг/кг орально), повнімоделях з різними типами індукованого тромбозу стю відвертало зниження кровотоку і артеріальний (у режимі венозного стазу) у щурів, на моделі артромбоз. теріовенозного шунта у щурів, на моделі Весслера Токсичної дії SR 90107/ORG 31540 не спостеу кролів (Hobellen PMG et al., Tromb. & Haemost, рігалось у жодного виду тварин незалежно від 1996, 63(2), 265-270; Amar J. et al., Br. J. Haematol., концентрацій, використаних у тестах на токсич1990, 76, 94-100). Щодо загрози кровотечі, втрата ність (протягом 4 тижнів при уведенні 10мг/кг, пш). крові при високих дозах пентасахариду, згідно з Тести AMES і на відновлення ДНК показали відсутестами на щурах (21,7мг/кг), ідентична тій, що тність мутагенності SR 90107/ORG 31540. спричиняється 200 одиницями гепарину, тобто, 47 70919 48 Таким чином, використання прямого селектив(1®4)-О-(2-деокси-2-сульфоаміно-3,6-ді-Oного інгібітора фактора Ха, наприклад, DX-9065a сульфо-a-D-глюкопiранозил-(1®4)-О-(2-О-сульфоабо непрямого такого інгібітора, наприклад, олігоa-L-iдопiранозилуронова кислота)-(1®4)-2-деоксисахариду, одного або у сполученні з антикоагуля2-сульфоаміно-6-O-сульфо-a-D-глюкопіранозидом, ційним агентом особливо ефективне для полдеганіон якого має структуру В: шення таких патологічних станів, як розлади серцево-судинної або мозково-судинної систем, наприклад, такі, як тромбоемболічні розлади, пов'язані з атеросклерозом або діабетом, нападами стенокардії, мозковим нападом, рестенозом внаслідок ангіопластики, ендартеректомією або встаабо одну з його фармацевтично прийнятних новленням металевого ендоваскулярного протеза, солей, як непрямого селективного інгібітора фака також тромбоемболічні розлади, пов'язані з потора Ха, і аспірин, як антикоагуляційний агент. вторним тромбозом - наслідком тромболізу, інфаБажано виготовляти фармацевтичні композирктом, слабоумством ішемічного походження, з ції згідно з винаходом у вигляді дозованих одизахворюваннями периферійних артерій, з гемодіаниць, які містять зумовлену кількість активних інглізом, атріальною фібриляцією або з використанредієнтів (див, нижче). Такими формами, ням васкулярних протезів або з аортокоронарним призначеними для орального уведення, є таблетшунтуванням, для лікування постійної стенокардії і ки, желатинові капсули, порошки, гранули, мікроїї нападів, для пацієнтів, що проходять реваскулягранули. ційну процедуру, викликану загрозою тромбозу, Антикоагуляційні агенти і селективні інгібітори для пацієнтів, що піддаються черезшкірній ангіопфактора Ха виготовляють у способи, добре відомі ластиці, ендоваскулярному протезуванню, аортофа хівцям. коронарному шунтуванню. При підготуванні комбінацій активних інгредієКрім того, використання прямого селективного нтів для фармацевтичних композицій необхідно інгібітора фактора Ха, наприклад, DX-9065a або брати до уваги природу цих інгредієнтів. непрямого такого інгібітора, наприклад, олігосахаНаприклад, якщо селективний інгібітор факториду, одного або у сполученні з антикоагуляційним ра Ха є олігосахаридом, його бажано використовуагентом не підвищує загрози виникнення кровотевати у композиції у вигляді солі приєднання, начі. приклад, натрієвої. Сполучення прямого селективного інгібітора Взагалі олігосахариди у ви гляді солей приєдфактора Ха, наприклад, DX-9065a або непрямого нання фармацевтично прийнятних кислот не є такого інгібітора, наприклад, олігосахариду, і антихімічно несумісними з несольовими антикоагулякоагуляційного агента може бути реалізоване у ційними агентами. Однак, деякі з останніх також вигляді фармацевтичних композицій для оральноможна використовувати у вигляді солей приєднанго або парентерального уведення, зокрема, підня кислоти. У будь-якому випадку бажано зберігашкірно, тобто у вигляді сумішей з звичайними фати активні інгредієнти окремо один від одного. рмацевтичними наповнювачами. Фармацевтичні композиції згідно з винаходом Отже, винахід включає фармацевтичні компоособливо придатні для лікування і профілактики зиції, які містять один або більше прямих селектитаких патологічних станів, як розлади серцевовних інгібіторів фактора Ха, що діють через AT III, судинної або мозково-судинної систем, наприклад, у комбінації з однією або більше сполуками антитакі, як тромбоемболічні розлади, пов'язані з атекоагуляційної дії і, за бажанням, з одним або більросклерозом або діабетом, нападами стенокардії, ше фармацевтично прийнятними носіями. мозковим нападом, рестенозом внаслідок ангіопБажані фармацевтичні композиції містять анластики, ендартеректомією або встановленням тагоніст глікопротеїну ІІЬ/ІІІа як ан-тикоагуляційний металевого ендоваскулярного протеза, а також агент і тромбоемболічні розлади, пов'язані з повторним тромбозом - наслідком тромболізу, інфарктом, метил О-деокси-2-сульфоаміно-6-О-сульфо-aслабоумством ішемічного походження, з захворюD-глюкопіранозил)-(1®4)-О-(b-Dваннями периферійних артерій, з гемодіалізом, глюкопіранозилуронова кислота)-(1®4)-O-(2атріальною фібриляцією або з використанням васдеокси-2-сульфоаміно-3,6-ді-О-сульфо-a-Dкулярних протезів або з аортокоронарним шунтуглюкопіранозил-(1®4)-О-(2-О-сульфо-a-Lванням, для лікування постійної стенокардії і її ідопіранозилуронова кислота}-(1®4)-2-деокси-2нападів, для пацієнтів, що проходять реваскулясульфоаміно-6-О-сульфо-a-D-глюкопіранозид, ційну процедуру, викликану загрозою тромбозу, аніон якого має структуру В: для пацієнтів, що піддаються черезшкірній ангіопластиці, ендоваскулярному протезуванню, аортокоронарному шунтуванню. Комбінації згідно з винаходом у вигляді фармацевтичних композицій можна уводити ссавцям, або одну з його фармацевтично прийнятних включаючи людину, для лікування зазначених висолей, як інгібітора фактора Ха. ще захворювань. Інша бажана група фармацевтичних композиДенні дози селективного інгібітора фактора Ха цій містить композиції з метил O-деокси-2або антикоагуляційного агента становлять від 0,1 до 100мг/кг маси тіла ссавця, що одержує лікувансульфоаміно-6-O-сульфо-a-D-глюкопіранозил)ня. (1®4)-O-(b-D-глюкопіранозилуронова кислота) 49 70919 50 Для людини ця доза для кожного компонента приклад, полівінілпіролідоном, а також підсоломоже лежати у межах від 1 до 500мг/кг на день джувачами і коригентами смаку. залежно від віку пацієнта і типу застосування: для Супозиторії для ректального уведення готулікування або профілактики. Пентасахарид бажають, використовуючи зв'язуючі агенти, які розплано уводити дозами від 0,30мг до 30мг на пацієнта вляються при ректальній температурі, наприклад, на день. масло какао або поліетиленгліколі. Фармацевтичні композиції згідно з винаходом Для парентерального, черезносового або чевикористовують дозованими одиницями, які місрезокового уведення використовують водні сутять від 0,1 до 50мг активного інгредієнта. спензії, ізотонічні сольові розчини або стерильні Композиції згідно з винаходом виготовляють у розчини для ін'єкцій, які містять фармакологічно вигляді, придатному для уведення через травний сумісні диспергуючі агенти і/або зволожуючі агентракт або парентерально, а саме, у формі розчинів ти, наприклад, пропіленгліколь або бутиленглідля ін'єкцій або орального уведення, таблеток з коль. цукровим покриттям, простих таблеток або желаДля уведення через слизову активний інгредітинових капсуль. Бажаними фармацевтичними єнт змішують з активатором, наприклад, жовчною формами є розчини для ін'єкцій. сіллю, або таким гідрофільним полімером, як гідУ фармацевтичних композиціях згідно з винаропропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, ходом, призначених для орального, під'язичного, гідроксіетилцелюлоза, етилцелюлоза, карбоксипідшкірного, внутрішньом'язового, внутрішньовенметилцелюлоза, декстран, полівінілпіролідон, пекного, черезшкірного, черезслизового, локального тини, крохмалі, желатин, казеїн, акрилові кислоти, або ректального уведення, активний інгредієнт акрилові естери і їх співполімери, вінілові поліменадходить до організму ссавця і людини дозами, у ри, поліетиленоксидні полімери, поліетери і їх сувигляді суміші з звичайними фармацевтичними міші. носіями. Придатні дозовані форми включають фаАктивними інгредієнтами можна заповнювати рмацевтичні форми, призначені для орального мікрокапсули, за бажанням, разом з одним або уведення, наприклад, таблетки, желатинові капсубільше носіями або добавками. ли, порошки, гранули і оральні розчини або суАктивні інгредієнти можна використовува ти у спензії, форми для під'язичного або щочного увеформі комплексів з циклодекстрином, наприклад, дення, форми для підшкірного, a-, b- або g-декстрином, 2-гідроксипропіл-bвнутрішньом'язового, внутрішньовенного, черезциклодекстрином або метил-b-циклодекстрином. носового або черезокового уведення і форми для Один з активних інгредієнтів, наприклад, інгібіректального уведення. тор фактора Ха, можна також вивільняти за допоПри приготуванні твердих композицій у формі могою заповненого ним балону і ендоваскулярного таблеток, головний активний інгредієнт змішують з експандера, який уводять у кров'яну судину. Цим фармацевтичним носієм, наприклад, желатином, забезпечується збереження фармакологічної ефекрохмалем, лактозою, стеаратом магнію, тальком, ктивності активного інгредієнта. гуміарабіком тощо. Таблетки можна покривати Селективний інгібітор фактора Ха бажано увоцукром або іншою придатною речовиною, або надити внутрішньовенно або підшкірно. лежною обробкою надавати їм здатності до триБажано, щоб фармакологічні форми терапеввалої дії або до безперервного вивільнення зумотичних сполучень згідно з винаходом містили від 8 вленої кількості активного інгредієнта. до 30мг селективного інгібітора фактора Ха і від 10 Желатинові капсули виготовляють змішувандо 200мг антикоагуляційного агента. ням активного інгредієнта з розріджувачем і залиБажаною є комбінація 15-25мг селективного ванням цієї суміші у тверді або м'які желатинові інгібітора фактора Ха і 10-30мг антикоагуляційного капсули. агента. Ще краще, якщо фармацевтичні форми Порошки або гранули для приготування водзгідно з винаходом містять 20мг пентасахариду, них дисперсій можуть містити активний інгредієнт селективного інгібітора фактора Ха, і 20мг антикоу вигляді суміші з диспергуючими або зволожуюагуляційного агента. чими агентами, або суспендуючими агентами, на 51 Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко 70919 Підписне 52 Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601