Похідні хіназоліну та лікарський засіб на їх основі

1. Похідні хіназоліну загальної формули 2 (19) 1 3 74614 4 (13) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(діетиламіно)(12) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(діетиламіно)1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-71-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7циклопропілметоксихіназолін, циклопентилоксихіназолін, (14) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[біс(2(13) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(діетиламіно)метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-71-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7циклопропілметоксихіназолін, циклопропілметоксихіназолін, (15) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-етил-N(14) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[біс(2(2-метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1-іл} аміно)-7метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7циклопропілметоксихіназолін, циклопропілметоксихіназолін, (16) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-N-метил(15) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-етил-NN-(тетрагідропіран-4-іл)аміно]-1-оксо-2-бутен-1(2-метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, циклопропілметоксихіназолін, (17) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4(16) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-N-метил(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7N-(тетрагідропіран-4-іл)аміно]-1-оксо-2-бутен-1[(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, (18) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6{[4(17) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-[(S)(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(тетрагідрофуран-3-іл)окси]хіназолін, [(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, (19) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4(18) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-[(S)[(тетрагідропіран-4-іл)окси]хіназолін, (тетрагідрофуран-3-іл)окси]хіназолін, (20) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-метил(19) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4N-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно]-1-оксо-2(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7бутен-1-іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін і [(тетрагідропіран-4-іл)окси]хіназолін, (21) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-N-метил(20) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-метилN-(тетрагідрофуран-3-іл)аміно]-1-оксо-2-бутен-1N-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно]-1-оксо-2іл} аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, бутен-1-іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, їх таутомери, їх стереоізомери і їх солі. (21) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-метил2. Сполуки загальної формули І за п.1, у яких Ra, N-(тетрагідрофуран-3-іл)аміно]-1-оксо-2-бутен-1Rb і Rc мають вказані в п.1 значення, але за винятіл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, ком наступних сполук: (22) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-(2(1) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,Nметоксіетил)-N-метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, циклопропілметоксихіназолін, (23) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[біс(2(2) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(морфолінметоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-74-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7циклобутилоксихіназолін, циклопропілметоксихіназолін, (24) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-метил(3) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4N-(2-метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)(диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-77-циклобутилоксихіназолін, циклопропілметоксихіназолін, (25) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[(S)-N(4) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(морфолінметил-N-(тетрагідрофуран-3-іл)аміно]-1-оксо-24-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7бутен-1-іл}аміно)-7-циклобутилоксихіназолін, циклобутилоксихіназолін, (26) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[(R)-N(5) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(морфолінметил-N-(тетрагідрофуран-3-іл)аміно]-1-оксо-24-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7бутен-1-іл}аміно)-7-циклобутилоксихіназолін, циклопентилоксихіназолін, (27) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-N-метил(6) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4N-(тетрагідропіран-4-іл)аміно]-1-оксо-2-бутен-1-іл} (діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7аміно)-7-циклобутилоксихіназолін, циклобутилоксихіназолін, (28) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[(R)-N(7) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4метил-N-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно]-1(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7циклопентилоксихіназолін, циклобутилоксихіназолін, (8) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(морфолін-4(29) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[(S)-Nіл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7метил-N-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно]-1циклобутилоксихіназолін, оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7(9) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(морфолін-4циклобутилоксихіназолін, іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(30) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-метилциклопропілметоксихіназолін, N-(2-метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)(10) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(морфолін-47-(тетрагідрофуран-3-ілокси)хіназолін, іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(31) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-метилциклопентилоксихіназолін, N-(2-метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)(11) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(діетиламіно)7-(тетрагідропіран-4-ілокси)хіназолін, 1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(32) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-метилциклобутилоксихіназолін, N-(2-метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)7-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)хіназолін і 5 74614 6 (33) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N(15) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-етил-Nциклопропіл-N-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1(2-метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7іл]аміно}-7-циклопропілметоксихіназолін, циклопропілметоксихіназолін, їх таутомери, їх стереоізомери і їх солі. (16) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-метил3. Сполуки загальної формули І за п.1, у яких Ra N-(тетрагідропіран-4-іл)аміно]-1-оксо-2-бутен-1означає 1-фенілетильну або 3-хлор-4іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, фторфенільну групу, (17) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4Rb означає диметиламіно-, N-метил-N-етиламіно-, (діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7діетиламіно-, N-метил-N-ізопропіламіно-, N-метил[(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, N-циклопропіламіно-, N-метил-N-(2(18) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4метоксіетил)аміно-, N-етил-N-(2(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-[(S)метоксіетил)aміно-, біс(2-метоксіетил)аміно-, мор(тетрагідрофуран-3-іл)окси]хіназолін, фоліно-, N-мeтил-N-(тeтpaгiдpoфypaн-3-iл)aмiнo-, (19) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4N-мeтил-N-(тeтpaгiдpoфypaн-2-iлмeтил)aмiнo-, N(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7метил-N-(тетрагідрофуран-З-ілметил)аміно-, N[(тетрагідропіран-4-іл)окси]хіназолін, мeтил-N-(тeтpaгiдpoпipaн-4-iл)aмiнo- або N-мeтил(20) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-метилN-(тeтpaгiдpoпipaн-4-iлмeтил)aмiнoгpyпy і N-(тетрагідрофуран-3-іл)аміно]-1-оксо-2-бутен-1Rc означає циклопропілметокси-, циклобутилокси-, іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, циклопентилокси-, тетрагідрофуран-3-ілокси-, тет(21) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-(2рагідрофуран-2-ілметокси-, тетрагідрофуран-3метоксіетил)-N-метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1ілметокси-, тетрагідропіран-4-ілокси- або тетрагіділ}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, ропіран-4-ілметоксигрупу, (22) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[біс(2за винятком наступних сполук: метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7(1) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,Nциклобутилоксихіназолін, діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(23) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-метилциклопропілметоксихіназолін, N-(2-метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)(2) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(морфолін7-циклобутилоксихіназолін, 4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(24) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[(S)-Nциклопропілметоксихіназолін, метил-N-(тетрагідрофуран-3-іл)аміно]-1-оксо-2(3) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4бутен-1-іл}аміно)-7-циклобутилоксихіназолін, (диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(25) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[(R)-Nциклопропілметоксихіназолін, метил-N-(тетрагідрофуран-3-іл)аміно]-1-оксо-2(4) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(морфолінбутен-1-іл}аміно)-7-циклобутилоксихіназолін, 4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(26) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-метилциклобутилоксихіназолін, N-(тетрагідропіран-4-іл)аміно]-1-оксо-2-бутен-1(5) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(морфолініл}аміно)-7-циклобутилоксихіназолін, 4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(27) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-метилциклопентилоксихіназолін, N-(2-метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)(6) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[47-(тетрагідрофуран-3-ілокси)хіназолін, (діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(28) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-метилциклобутилоксихіназолін, N-(2-метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)(7) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[47-(тетрагідропіран-4-ілокси)хіназолін, (діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(29) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-метилциклопентилоксихіназолін, N-(2-метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1-іл} амі(8) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(морфолін-4но)-7-(тетрагідрофуран-2-ілметокси)хіназолін, іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(30) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(Nциклобутилоксихіназолін, циклопропіл-N-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1(9) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(морфолін-4іл]аміно}-7-циклопропілметоксихіназолін, іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(31) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-метилциклопропілметоксихіназолін, N-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно]-1-оксо-2(10) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(морфолін-4бутен-1-іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(32) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[(R)-Nциклопентилоксихіназолін, метил-N-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно]-1(11) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(діетиламіно)оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-71-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7циклобутилоксихіназолін і циклобутилоксихіназолін, (33) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[(S)-N(12) 4-[(R)-{1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(діетиламіно)метил-N-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно]-11-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7циклопентилоксихіназолін, циклобутилоксихіназолін, (13) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(діетиламіно)їх таутомери, їх стереоізомери і їх солі. 1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-74. Сполуки загальної формули І за п.1 із групи, яка циклопропілметоксихіназолін, включає: (14) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[біс(2(а) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,Nметоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7циклопропілметоксихіназолін, циклобутилоксихіназолін, 7 74614 8 (б) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,N(н) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,Nдиметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7циклопентилоксихіназолін, [(тетрагідрофуран-3-іл)метокси]хіназолін, (в) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(N,N-біс(2(о) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,Nметоксіетил)аміно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7циклопропілметоксихіназолін, [(тетрагідрофуран-3-іл)метокси]хіназолін, (г) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-({4-[N-(2(п) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(N,Nметоксіетил)-N-етиламіно]-1-оксо-2-бутен-1диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, циклопропілметоксихіназолін, (д) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-({4-[N-(2(р) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N,N-біс(2метоксіетил)-N-метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, [(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, (е) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-({4-[N(с) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(морфолін(тетрагідрофуран-4-іл)-N-метиламіно]-1-оксо-24-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7бутен-1-іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, [(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, (ж) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-({4-[N(т) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N(тетрагідрофуран-3-іл)-N-метиламіно]-1-оксо-2циклопропіл-N-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1бутен-1-іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, іл]аміно}-7-циклопентилоксихіназолін і (з) 4-[(3-xлop-4-фтopфeнiл)aмiнo]-6-[(4-{N(у) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,N[(тeтpaгiдpoфypaн-3-iл)мeтил]-N-метиламіно}-1диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-[(S)оксо-2-бутен-1-іл)аміно]-7(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, циклопропілметоксихіназолін, їх таутомери, їх стереоізомери і їх солі. (и) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,N5. Сполуки за будь-яким з пп.1-4, які являють содиметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-((R)бою фізіологічно прийнятні солі з неорганічними тетрагідрофуран-3-ілокси)хіназолін, або органічними кислотами або основами. (к) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,N6. Лікарський засіб, призначений для лікування диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-((S)доброякісних або злоякісних пухлин, для профілатетрагідрофуран-3-ілокси)хіназолін, ктики і лікування захворювань дихальних шляхів і (л) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,Nлегень, а також для лікування захворювань шлундиметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7ково-кишкового тракту і жовчних протоків і жовчно(тетрагідропіран-4-ілокси)хіназолін, го міхура, який містить сполуку за будь-яким з (м) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,Nпп.1-5, необов'язково в сполученні з одним або диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7декількома інертними носіями і/або розріджу[(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, вачами. Даний винахід стосується похідних хіназоліну загальної формули (I) їх таутомерів, їх стереоізомерів і їх солей, насамперед їх фізіологічно прийнятних солей з неорганічними або органічними кислотами, які мають цінні фармакологічні властивості, насамперед інгібуючу дію на опосередковувану тирозинкіназами трансдукцію сигналу, а також стосується їх застосування для лікування певних захворювань, насамперед пухлинних або онкологічних захворювань і захворювань легень і дихальних шляхів, і способу їх одержання. У наведеній вище загальній формулі І Ra означає бензильну, 1-фенілетильну або 3хлор-4-фторфенільну групу, Rb означає диметиламіно-, N-метил-Nетиламіно-, діетиламіно-, N-метил-Nізопропіламіно-, N-метил-N-циклопропіламіно-, Nметил-N-(2-метоксіетил)аміно-, N-етил-N-(2метоксіетил)аміно-, біс(2-метоксіетил)аміно-, морфоліно-, N-метил-N-(тетрагідрофуран-3-іл)аміно-, N-метил-N-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно-, Nметил-N-(тетрагідрофуран-3-ілметил)аміно-, Nметил-N-(тетрагідропіран-4-іл)аміно-або N-метил N-тетрагідропіран-4-ілметил)аміногрупу і Rс означає циклопропілметокси-, циклобутилокси-, циклопентилокси-, тетрагідрофуран-3ілокси-, тетрагідрофуран-2-ілметокси-, тетрагідрофуран-3-ілметокси-, тетрагідропіран-4-ілоксиабо тетрагідропіран-4-ілметоксигрупу, за винятком наступних сполук: (1) 3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,Nдіетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7циклопропілметоксихіназоліну, (2) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7циклопропілметоксихіназоліну, (3) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4(диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7циклопропілметоксихіназоліну, (4) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7циклобутилоксихіназоліну, (5) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7циклопентилоксихіназоліну, (6) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7циклобутилоксихіназоліну, (7) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7циклопентилоксихіназоліну, (8) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(морфолін 9 74614 10 4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7циклопентилоксихіназоліну, циклобутилоксихіназоліну, (8) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(морфолін(9) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(морфолін4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-74-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7циклобутилоксихіназоліну, циклопропілметоксихіназоліну, (9) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(морфолін(10) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[44-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7циклопропілметоксихіназоліну, циклопентилоксихіназоліну, (10) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4(11) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7циклопентилоксихіназоліну, циклобутилоксихіназоліну, (11) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4(12) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7циклобутилоксихіназоліну, циклопентилоксихіназоліну, (12) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4(13) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7циклопентилоксихіназоліну, циклопропілметоксихіназоліну, (13) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4(14) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[біс(2(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7циклопропілметоксихіназоліну, циклопропілметоксихіназоліну, (14) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[біс(2(15) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[Nметоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1-іл} аміно)-7етил-N-(2-метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1циклопропілметоксихіназоліну, іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну, (15) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N(16) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[Nетил-N-(2-метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1-іл} метил-N-(тетрагідропіран-4-іл)аміно]-1-оксо-2аміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну, бутен-1-іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну, (16) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N(17) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4метил-N-(тетрагідропіран-4-іл)аміно]-1-оксо-2(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7бутен-1-іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну, [(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназоліну, (17) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4(18) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-[(S)[(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназол іну, (тетрагідрофуран-3-іл)окси]хіназоліну, (18) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4(19) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл] аміно}-7-[(S)(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(тетрагідрофуран-3-іл)окси]хіназоліну, [(тетрагідропіран-4-іл)окси]хіназоліну, (19) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4(20) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7метил-N-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно]-1[(тетрагідропіран-4-іл)окси]хіназоліну, оксо-2-бутен-1-іл} аміно)-7(20) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[Nциклопропілметоксихіназоліну і метил-N-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно]-1(21) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[Nоксо-2-бутен-1-іл} аміно)-7метил-N-(тетрагідрофуран-3-іл)аміно]-1-оксо-2циклопропілметоксихіназоліну, бутен-1-іл} аміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну. (21) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[NПереважними сполуками наведеної вище заметил-N-(тетрагідрофуран-3-іл)аміно]-1-оксо-2гальної формули І є такі, у яких Ra, Rb і Rc мають бутен-1-іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну, вказані вище значення, але за винятком наступних (22) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-(2сполук: метоксіетил)-N-метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1(1) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,Nіл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну, діетиламінo)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(23) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[біс(2циклопропілметоксихіназоліну, метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1-іл} аміно)-7(2) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4циклобутилоксихіназоліну, (морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(24) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[Nциклопропілметоксихіназоліну, метил-N-(2-метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1(3) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4іл}аміно)-7-циклобутилоксихіназоліну, (диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(25) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[(S)-Nциклопропілметоксихіназоліну, метил-N-(тетрагідрофуран-3-іл)аміно]-1-оксо-2(4) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4бутен-1-іл }аміно)-7-циклобутилоксихіназоліну, (морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(26) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[(R)-Nциклобутилоксихіназоліну, метил-N-(тетрагідрофуран-3-іл)аміно]-1-оксо-2(5) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4бутен-1-іл }аміно)-7-циклобутилоксихіназоліну, (морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(27) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[Nциклопентилоксихіназоліну, метил-N-(тетрагідропіран-4-іл)аміно]-1-оксо-2(6) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4бутен-1-іл}аміно)-7-циклобутилоксихіназоліну, (діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(28) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[(R)-Nциклобутилоксихіназоліну, метил-N-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно]-1(7) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7циклобутилоксихіназоліну, 11 74614 12 (29) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[(S)-N(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7метил-N-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно]-1циклопентилоксихіназоліну, оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7(11) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4циклобутилоксихіназоліну, (діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(30) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[Nциклобутилоксихіназоліну, метил-N-(2-метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1(12) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4іл}аміно)-7-(тетрагідрофуран-3-ілокси)хіназоліну, (діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(31) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[Nциклопентилоксихіназоліну, метил-N-(2-метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1(13) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4іл}аміно)-7-(тетрагідропіран-4-ілокси)хіназоліну, (діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(32) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[Nциклопропілметоксихіназоліну, метил-N-(2-метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1(14) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[біс(2іл}аміно)-7-(тетрагідрофуран-2метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7ілметокси)хіназоліну і циклопропілметоксихіназоліну, (33) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N(15) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[Nциклопропіл-N-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1етил-N-(2-метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1іл]аміно}-7-циклопропілметоксихіназоліну, їх тауіл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну, томери, їх стереоізомери і їх солі. (16) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[NОсобливо переважними сполуками загальної метил-N-(тетрагідропіран-4-іл)аміно]-1-оксо-2формули І є такі, у яких бутен-1-іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну, Ra означає 1-феніл етильну або 3-хлор-4(17) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4фторфенільну групу, (діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7Rb означає диметиламіно-, N-метил-N[(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназоліну, етиламіно-, діетиламіно-, N-метил-N(18) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4ізопропіламіно-, N-метил-N-циклопропіламіно-, N(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-[(S)метил-N-(2-метоксіетил)аміно-, N-етил-N-(2(тетрагідрофуран-3-іл)окси]хіназоліну, метоксіетил)аміно-, біс(2-метоксіетил)аміно-, мор(19) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4фоліно-, N-метил-N-(тетрагідрофуран-3-іл)аміно-, (діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7N-метил-N-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно-, N[(тетрагідропіран-4-іл)окси]хіназоліну, метил-N-(тетрагідрофуран-3-ілметил)аміно-, N(20) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[Nметил-N-(тетрагідропіран-4-іл)аміно-або N-метилметил-N-(тетрагідрофуран-3-іл)аміно]-1-оксо-2(тетрагідропіран-4-ілметил)аміногрупу і бутен-1-іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну, Rc означає циклопропілметокси-, циклобути(21) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-(2локси-, циклопентилокси-, тетрагідрофуран-3метоксіетил)-N[-метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1ілокси-, тетрагідрофуран-2-ілметокси-, тетрагіділ}аміно)-7-циклопропілметоксихіназоліну, рофуран-3-ілметокси-, тетрагідропіран-4-ілокси(22) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[біс(2або тетрагідропіран-4-ілметоксигрупу, метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7за винятком наступних сполук: циклобутилоксихіназоліну, (1) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,N(23) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[Nдіетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7метил-N-(2-метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1циклопропілметоксихіназоліну, іл}аміно)-7-циклобутилоксихіназоліну, (2) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4(24) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[(S)-N(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7метил-N-(тетрагідрофуран-3-іл)аміно]-1-оксо-2циклопропілметоксихіназоліну, бутен-1-іл} аміно)-7-циклобутилоксихіназоліну, (3) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4(25) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[(R)-N(диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7метил-N-(тетрагідрофуран-3-іл)аміно]-1-оксо-2циклопропілметоксихіназоліну, бутен-1-іл}аміно)-7-циклобутилоксихіназоліну, (4) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4(26) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7метил-N-(тетрагідропіран-4-іл)аміно]-1-оксо-2циклобутилоксихіназоліну, бутен-1-іл}аміно)-7-циклобутилоксихіназоліну, (5) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4(27) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7метил-N-(2-метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1циклопентилоксихіназоліну, іл}аміно)-7-(тетрагідрофуран-3-ілокси)хіназоліну, (6) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4(28) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7метил-N-(2-метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1циклобутилоксихіназоліну, іл}аміно)-7-(тетрагідропіран-4-ілокси)хіназоліну, (7) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4(29) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N(діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7метил-N-(2-метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1циклопентилоксихіназоліну, іл}аміно)-7-(тетрагідрофуран-2(8) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(морфолінілметокси)хіназоліну, 4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(30) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(Nциклобутилоксихіназоліну, циклопропіл-N-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1(9) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(морфолініл]аміно}-7-циклопропілметоксихіназоліну, 4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(31) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[Nциклопропілметоксихіназоліну, метил-N-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно]-1(10) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7 13 74614 14 циклопропілметоксихіназоліну, (т) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N(32) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[(R)-Nциклопропіл-N-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1метил-N-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно]-1іл]аміно}-7-циклопентилоксихіназоліні оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7(у) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,Nциклобутилоксихіназоліну і диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-[(S)(33) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[(S)-N(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, метил-N-(тетрагідрофуран-2-ілметил)аміно]-1їх таутомери, їх стереоізомери і їх солі. оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7Сполуки загальної формули І можна одержуциклобутилоксихіназоліну, вати, наприклад, описаним нижче способом. їх таутомери, їх стереоізомери і їх солі. а) У цьому варіанті сполуку загальної формули Як приклад найбільш переважних сполук загальної формули І можна назвати наступні конкретні (II) сполуки: (а) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,Nдиметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7у якій Ra і Rc мають вказані вище значення, піддациклобутилоксихіназолін, ють взаємодії зі сполукою загальної формули (б) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,N(III) диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл] аміно}-7циклопентилоксихіназолін, у якій Rb має вказані вище значення, а Z1 означає (в) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(N,N-біс(2групу, що вилучається, таку як атом галогену, наметоксіетил)аміно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7приклад атом хлору або брому, або гідроксигрупу. циклопропілметоксихіназолін, Цю реакцію при необхідності проводять у роз(г) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-({4-[N-(2чиннику або суміші розчинників, наприклад у меметоксіетил)-N-етиламіно]-1-оксо-2-бутен-1тиленхлориді, диметилформаміді, бензолі, толуоіл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, лі, хлорбензолі, тетрагідрофурані, (д) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-({4-[N-(2бензолі/тетрагідрофурані або діоксані, необов'язметоксіетил)-N-метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1ково в присутності неорганічної або органічної осіл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, нови і необов'язково в присутності зневоднюваль(e) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-({4-[Nного засобу переважно при температурі-від 50 до (тетрагідропіран-4-іл)-N-метиламіно]-1-оксо-2150°С, переважно при температурі-від 20 до 80°С. бутен-1-іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, Взаємодію зі сполукою загальної формули III, (ж) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-({4-[Nу якій Z1 являє собою групу, що вилучається, при (тетрагідрофуран-3-іл)-N-метиламіно]-1-оксо-2необхідності проводять у розчиннику або суміші бутен-1-іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін, розчинників, наприклад у метиленхлориді, диме(з) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[(4-{Nтилформаміді, бензолі, толуолі, хлорбензолі, тет[(тетрагідрофуран-3-іл)метил]-N-метиламіно}-1рагідрофурані, бензолі/тетрагідрофурані або діококсо-2-бутен-1-іл)аміно]-7сані, переважно в присутності третинної органічної циклопропілметоксихіназолін, основи, такої як триетиламін, піридин або 4(и) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,Nдиметиламінопіридин, у присутності Nдиметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-((R)етилдіізопропіламіну (основи Х'юніга), причому такі тетрагідрофуран-3-ілокси)хіназолін, органічні основи одночасно можуть також служити (к) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,Nрозчинниками, або в присутності неорганічної осдиметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл] аміно}-7-((S)нови, такої як карбонат натрію, карбонат калію або тетрагідрофуран-3-ілокси)хіназолін, розчин їдкого натрію, переважно при температурі (л) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,Nвід-50 до 150°С, переважно при температурі від-20 диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7до 80°С. (тетрагідропіран-4-ілокси)хіназолін, Взаємодію зі сполукою загальної формули III, (м) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,Nу якій Z1 являє собою гідроксигрупу, переважно диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7проводять у присутності зневоднювального засо[(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, бу, наприклад у присутності ізобутилового ефіру (н) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,Nхлормурашиної кислоти, тіонілхлориду, триметилдиметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7хлорсилану, трихлориду фосфору, пентаоксиду [(тетрагідрофуран-3-іл)метокси]хіназолін, фосфору, гексаметилдисилазану, Ν,Ν'(о) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,Nдициклогексилкарбодііміду, Ν,Ν'діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7дициклогексилкарбодііміду/N-гідроксисукциніміду, [(тетрагідрофуран-3-іл)метокси]хіназолін, 1-гідроксибензотриазолу, Ν,-Ν'(п) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(Ν,Νкарбонілдіімідазолу або трифенілфосфідиметиламіне)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7ну/чотирихлористого вуглецю, переважно в розциклопропілметоксихіназолін, чиннику, такому як метиленхлорид, тетрагідрофу(р) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N,Nран, діоксан, толуол, хлорбензол, біс(2-метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1диметилформамід, диметилсульфоксид, діетилоіл}аміно)-7-[(тетрагідрофуран-2вий ефір етиленгліколю або сульфолан, і необоіл)метокси]хіназолін, в'язково в присутності прискорювача реакції, тако(с) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4го як 4-диметиламінопіридин, при температурі від(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-750 до 150°С, переважно, однак, при температурі [(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, 15 74614 16 від-20 до 80°С. до 5 бар. 2,4-диметоксибензильну групу переважб) У цьому варіанті сполуку загальної формули но, однак, відщеплювати, у трифтороцтовій кислоті в присутності анізолу. трет-Бутильну або трет-бутилоксикарбонільну (IV) групу переважно відщеплювати обробкою кислотою, такою як трифтороцтова кислота або соляна кислота, або обробкою йодтриметилсиланом, неу якій Ra і Rc мають вказані вище значення, a обов'язково з використанням розчинника, такого як Z2 означає групу, що вилучається, таку як атом метиленхлорид, діоксан, метанол або діетиловий галогену, наприклад атом хлору або брому, заміефір. щену гідрокси- або сульфонілоксигрупу, метансуТрифторацетильну групу переважно відщепльфонілокси-або п-толуолсульфонілоксигрупу, лювати обробкою кислотою, такою як соляна киспіддають взаємодії зі сполукою загальної формули лота, необов'язково в присутності розчинника, H-Rb (V) такого як оцтова кислота, при температурі від 50 у якій Rb має вказані вище значення. до 120°С або обробкою їдким натрієм, необов'язЦю реакцію доцільно проводити в розчиннику, ково в присутності розчинника, такого як тетрагідтакому як ізопропанол, бутанол, тетрагідрофуран, рофуран, при температурі від 0 до 50°С. діоксан, толуол, хлорбензол, диметилформамід, Крім цього отримані сполуки загальної формудиметилсульфоксид, метиленхлорид, монометили І можна, як уже згадувалося вище, розділяти на ловий ефір етиленгліколю, діетиловий ефір етиїх енантіомери і/або діастереомери. Так, наприленгліколю або сульфолан або їх суміші, необов'яклад, суміші цис-/транс-ізомерів можна розділяти зково в присутності неорганічної або третинної на окремі цис- і транс-ізомери, а сполуки принайморганічної основи, наприклад карбонату натрію ні з одним оптично активним атомом вуглецю-на їх або гідроксиду калію, третинної органічної основи, енантіомери. наприклад триетиламіну або NТак, наприклад, отримані суміші цис-/трансетилдіізопропіламіну (основи Х'юніга), причому такі ізомерів можна розділяти хроматографією на органічні основи одночасно можуть також служити окремі цис-і транс-ізомери, отримані сполуки загарозчинниками, і необов'язково в присутності присльної формули І, які утворюються у вигляді рацекорювача реакції, такого як галогенід лужного мематів, можна розділяти за відомими методами талу, при температурі від-20 до 150°С, переважно, [див. Allinger N.L. і Eliel E.L., "Topics in однак, при температурі від-10 до 100°С. Однак цю Stereochemistry", т.6, вид-во Wiley Interscience, реакцію можна проводити і за відсутності розчин1971] на їх оптичні антиподи, а сполуки загальної ника або в надлишку використовуваної сполуки формули І принаймні з 2 асиметричними атомами загальної формули V. вуглецю можна розділяти на основі відмінностей їх В описаних вище реакціях приєднану до хінафізико-хімічних властивостей за відомими метозоліну загальної формули II або IV вторинну амінодами, наприклад хроматографією і/або фракціоногрупу можна захищати на час проведення реакції ваною кристалізацією, на їх діастереомери, які при звичайними захисними групами, які знову відщепїх утворенні в рацемічній формі в наступному молюють після завершення реакції. Як приклад подіжна розділяти, як це описано вище, на енантіобних захисних груп можна назвати формільну, мери. ацетильну, трифторацетильну, етоксикарбонільну, Розділення на енантіомери переважно здійстрет-бутоксикарбонільну, бензилоксикарбонільну, нювати шляхом колонкового розділення на хіральбензильну, метоксибензильну або 2,4них фазах або шляхом перекристалізації з оптично диметоксибензильну групу. активного розчинника або взаємодією з оптично Необхідне за певних умов наступне відщепактивною речовиною, яка утворює з рацемічною лення використовуваної захисної групи здійснюсполукою солі або похідні, такі як складні ефіри ють, наприклад, гідролітичним шляхом у водному або аміди, насамперед з кислотами і їх активоварозчиннику, наприклад у воді, ізопропанолі/воді, ними похідними або спиртами, і розділенням оцтовій кислоті/воді, тетрагідрофурані/воді або отриманої в результаті суміші діастереомерних діоксані/воді, у присутності кислоти, такої як трисолей або похідних, наприклад на основі відміннофтороцтова кислота, соляна кислота або сірчана стей у їх розчинності, при цьому з чистих діастекислота, або в присутності лугу, такого як гідрокреомерних солей або похідних можна вивільняти сид натрію або гідроксид калію, або апротонним вільні антиподи впливом придатних для цієї мети шляхом, наприклад у присутності йодтриметилсизасобів. Як приклад найбільш часто використовулану, при температурі від 0 до 120°С, переважно ваних у вищевказаних цілях оптично активних киспри температурі від 10 до 100°С. лот можна назвати D- і L-форми винної або дибенОднак відщеплення бензильної, метоксибензоїлвинної кислоти, ди-о-толілвинної кислоти, зильної або бензилоксикарбонільної групи здійсяблучної кислоти, мигдалевої кислоти, камфорсунюють, наприклад, шляхом гідрогенолізу, зокрема льфонової кислоти, глутамінової кислоти, аспараз використанням водню в присутності каталізатогінової кислоти або хінної кислоти. Прикладом опра, такого як паладій на вугіллі, у розчиннику, татично активного спирту служить (+)- або (-)кому як метанол, етанол, етиловий ефір оцтової ментол, а як приклад оптично активного ацильного кислоти або льодяна оцтова кислота, необов'язкофрагмента в амідах можна назвати (+)- або (-)во з додаванням кислоти, такої як соляна кислота, ментилоксикарбоніл. при температурі від 0 до 100°С, але переважно Крім цього отримані сполуки формули І можна при кімнатній температурі від 20 до 60°С, і при переводити в їх солі, насамперед у їх придатні для тиску водню від 1 до 7 бар, більш переважно від 3 17 74614 18 фармацевтичного застосування фізіологічно приний препарат розводили в 20-мілімолярній HEPES йнятні солі, з неорганічними або органічними кисз pH7,4, 1-мілімолярній ЕДТК, 130-мілімолярному лотами. Як приклад придатних для цієї мети кисрозчині кухонної солі, 0,05%-ному тритоні Х-100, 1лот можна назвати соляну кислоту, мілімолярно дитіотреїтолі (ДТТ) і 10%-ному глібромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, метанцерині. сульфонову кислоту, фосфорну кислоту, фумароДосліди з ферментами проводили при кімнатву кислоту, янтарну кислоту, молочну кислоту, ній температурі протягом 30хв., припиняючи реаклимонну кислоту, винну кислоту або малеїнову цію додаванням 50мкл стоп-розчину (250кислоту. мілімолярна ЕДТК у 20-мілімолярній HEPES з Використовувані як вихідні речовини сполуки РН7,4). Зразок об'ємом 100мкл переносили на загальних формул II-V частково відомі з літератупокритий стрептавідином титраційний мікропланри або їх одержують за відомими з літератури мешет і інкубували протягом 60хв. при кімнатній темтодами. пературі. Після цього планшет промивали 200мкл Так, наприклад, вихідну сполуку загальної фопромивального розчину (50-мілімолярний трис, рмули II одержують взаємодією відповідним чином 0,05%-ний твін 20). Після додавання 100мкл мічезаміщеної в положенні 4 7-фтор-6-нітросполуки з ного пероксидазою хрону (HRPO) антитіла до pPY відповідним алкоголятом з наступним відновлен(ΡΥ20Η Anti-PTyr:HRP фірми Transduction ням отриманої таким шляхом нітросполуки або Laboratories, 250нг/мл) інкубували протягом 60хв. вихідну сполуку загальної формули III одержують, Після цього титраційний мікропланшет тричі пронаприклад, взаємодією прийнятного похідного мивали промивальним розчином порціями по бромкротонової кислоти з одним з відомих з літе200мкл. Потім зразки змішували з 100мкл розчину, ратури амінів загальної формули V або вихідну який містить ТМБ (3,3',5,5'-тетраметилбензидин) і сполуку загальної формули IV одержують ацилюпероксидазу (А:В =1:1, фірма Kirkegaard Perry ванням сполуки загальної формули II придатним Laboratories). Через 10хв. реакцію припиняли. Опдля цієї мети похідним кротонової кислоти. тичну густину ОГ450нм вимірювали за допомогою Запропоновані у винаході сполуки загальної ELISA-рідера. Усі значення для побудови відповіформули І і їх фізіологічно сумісні солі мають, як дних графіків визначали в трьох повторах. уже вказувалося вище, цінні фармакологічні власДані узгоджують шляхом ітераційного числентивості, насамперед інібуючу дію на опосередконя з використанням програми аналізу сигмоїдальвувану рецептором епідермального фактора росту них кривих (програма Graph Pad Prism, версія 3.0) (EGF-R) трансдукцію сигналу, яка може бути виіз змінним нахилом горба. Коефіцієнт кореляції у кликана, наприклад, інгібуванням зв'язування лігавсіх дозволених даних, отриманих ітерацією, пендів, димеризації рецепторів або самої тирозинкіревищував 0,9, а верхні і нижні значення кривих нази. Крім цього існує також можливість блокувати виявляли розходження з коефіцієнтом, що дорівпередачу сигналів компонентами, розташованими нював принаймні 5. На основі цих кривих визначана більш глибокому рівні. ли ту концентрацію діючої речовини, при якій акБіологічні властивості нових сполук досліджутивність EGF-рецепторної кінази інгібується на вали за описаною нижче методикою. 50% (ІС50). Інгібування людської EGF-рецепторної кінази При цьому були отримані наступні результати: визначали за допомогою цитоплазматичного доСполука (із прикла- Інгібування EGF-рецепторної кінази мену тирозинкінази, фрагмент від метіоніну в поду №) ІС50 [Нм] ложенні 664 до аланіну в положенні 1186 на основі 1 0,7 послідовності, [опублікованої в Nature 309 (1984), 1(2) 0,6 стор.418]. З цією метою білок у вигляді злитого з 1(3) 4,0 GST (глутатіон-S-трансфераза) білка експресува1(5) 3,0 ли в Sf9-клітинах комах з використанням бакулові1(10) 0,5 русної системи експресії. 1(22) 1,0 Ферментативну активність визначали в прису1(32) 0,3 тності або за відсутності тестованих сполук мето1(33) 0,5 дом серійних розведень. Як субстрат використову1(34) 0,4 вали полімер pEY (4:1) фірми SIGMA. Як мічений (індикаторний) субстрат додавали біотинілований З наведених вище результатів випливає, що полімер pEY (біо-pEY). У кожних 100мкл реакційзапропоновані у винаході сполуки загальної форного розчину містилося 10мкл інгібітору в 50%мули І інгібують опосередковувану тирозинкіназаному ДМСО, 20мкл розчину субстрату (200ми трансдукцію сигналів, як це проілюстровано на мілімолярна HEPES (N-2-гідроксіетилпіперазин-N'прикладі людського EGF-рецептора, і тому прида2-етансульфонова кислота) з pH7,4, 50тні для лікування патофізіологічних процесів, зумілімолярний ацетат магнію, 2,5мг/мл полімеру мовлених гіперфункцією тирозинкіназ. Як приклад pEY, 5мкг/мл біо-pEY) і 20мкл ферментативного подібних процесів можна назвати утворення добпрепарату. Ферментативну реакцію ініціювали доро- та злоякісних пухлин, насамперед пухлин епідаванням 50мкл 100-мікромолярного розчину АТФ теліального і нейроепітеліального походження, у 10-мілімолярному хлориді магнію. Параметри метастазування, а також аномальну проліферацію процесу розведення ферментативного препарату судинних ендотеліальних клітин (неоангіогенез). підбирали з таким розрахунком, щоб вбудовування Запропоновані у винаході сполуки придатні тафосфату в біо-pEY відбувалося в лінійній залежкож для профілактики і лікування захворювань ності від часу і витрати ферменту. Ферментативдихальних шляхів і легень, пов'язаних з надлиш 19 74614 20 ковим або зміненим слизоутворенням, зумовлереважно від 0,1 до 15мг/кг. Для приготування ліним стимуляцією тирозинкіназ, наприклад при закарських препаратів такі сполуки переробляють пальних захворюваннях дихальних шляхів, таких разом з одним або декількома звичайними інертяк хронічний бронхіт, хронічний обструктивний ними носіями і/або розріджувачами, наприклад з бронхіт, астма, бронхіектазія, алергічний або неакукурудзяним крохмалем, лактозою, тростинним лергічний риніт або синусит, кістозному фіброзі, цукром, мікрокристалічною целюлозою, стеаратом дефіциті α1-антитрипсину або при кашлі, емфіземі магнію, полівінілпіролідоном, лимонною кислотою, легень, фіброзі легень і підвищеній реактивності винною кислотою, водою, водою/етанолом, водихальних шляхів. дою/гліцерином, водою/сорбітом, воСполуки за винаходом придатні далі для лікудою/поліетиленгліколем, пропіленгліколем, стеавання захворювань шлунково-кишкового тракту, а риловим спиртом, карбоксиметилцелюлозою або також жовчних проток і жовчного міхура, пов'язажировмісними речовинами, такими як отверділий них з порушенням активності тирозинкіназ, як це жир, або їх прийнятними сумішами, у звичайні гамає місце, наприклад, при хронічних запальних ленові форми, такі як таблетки, драже, капсули, змінах, таких як холецистит, хвороба Крона, вирапорошки, суспензії, розчини, спреї або супозиторії. зковий коліт і виразки в шлунково-кишковому тракНижче винахід проілюстрований на прикладах, ті, або як це має місце при захворюваннях шлунякі не обмежують його обсяг. ково-кишкового тракту, пов'язаних з Одержання вихідних сполук гіперсекрецією, таких як хвороба Менетріє, аденоПриклад l ма секреторних залоз і синдром втрати білка. 3-метил амінотетрагідрофуран Сполуки загальної формули І і їх фізіологічно До 50мл тетрагідрофурану при охолодженні на сумісні солі можуть застосовуватися, крім того, льодяній бані порціями додають 3,43г алюмогіддля лікування інших захворювань, зумовлених риду літію. Далі по краплях додають розчин з 5,00г аберантною функцією тирозинкіназ, таких, напри3-[(бензилоксикарбоніл)аміно]тетрагідрофурану в клад, як епідермальна гіперпроліферація (псоріаз), 20мл тетрагідрофурану, підтримуючи при цьому запальні процеси, захворювання імунної системи, температуру нижче 10°С. Через 10хв. охолодну гіперпроліферація кровотворних клітин і т.д. баню видаляють і реакційну суміш протягом прибЗапропоновані у винаході сполуки завдяки їх лизно трьох годин кип'ятять зі зворотним холодибіологічним властивостям можуть застосовуватися льником. Для переробки реакційну суміш при охоіндивідуально або в сполученні з іншими фармалодженні на льодяній бані обережно змішують по кологічно активними сполуками, наприклад для краплях з 3,7мл води, 3,7мл 15%-ного розчину терапевтичного лікування пухлин при монотерапії їдкого натрію і знову з 3мл води. Після цього доабо в сполученні з іншими протипухлинними лікудають невелику кількість тетрагідрофурану і потім вальними засобами, наприклад у сполученні з інгіперемішують протягом 15хв. Гідроксид алюмінію, біторами топоізомерази (наприклад етопозидом), з який випав в осад, відокремлюють вакуумантимітотичними засобами (наприклад вінбластифільтрацією і потім промивають тетрагідрофураном), із сполуками, які взаємодіють з нуклеїновими ном загальною кількістю 150мл. Фільтрат конценткислотами, (наприклад цис-платином, циклофосрують на роторному випарнику. У результаті у вифамідом, адріаміцином), з антагоністами гормонів гляді залишку одержують безбарвне масло, яке (наприклад тамоксифеном), з інгібіторами метабобез додаткового очищення використовують у налічних процесів (наприклад 5-FU і т.д.), з цитокінаступній реакції. ми (наприклад інтерферонами), з антитілами і т.д. Мас-спектр (ESI+): m/z=102[М+Н]+. Для лікування захворювань дихальних шляхів ці Rf-значення: 0,20 (силікагель, метиленхлосполуки можуть застосовуватися індивідуально рид/метанол у співвідношенні 9:1). або в сполученні з іншими призначеними для лікуПриклад II вання дихальних шляхів лікарськими засобами, 3-[(бензилоксикарбоніл)аміно]тетрагідрофуран такими, наприклад як речовини, які мають відхар12,36мл тетрагідрофуран-3-карбонової кислокувальну, бронхолітичну дію і/або пригнічують зати і 27,84мл дифенілфосфорилазиду в 500мл діопальний процес. Для лікування захворювань в ксану змішують з 41,91г бензилового спирту і ділянці шлунково-кишкового тракту ці сполуки та35,81мл триетиламіну. Реакційну суміш нагрівають кож можна призначати індивідуально або в сполудо 100°С і витримують при цій температурі протяченні з речовинами, які впливають на перистальгом приблизно семи годин. Після охолодження до тику або секрецію. У подібних сполученнях діючі кімнатної температури реакційну суміш концентречовини можна вводити або одночасно, або посрують на роторному випарнику. Залишок розчинялідовно. ють у 500мл метиленхлориду і двічі промивають Запропоновані у винаході сполуки індивідуа1н. їдким натрієм порціями по 100мл. Органічну льно або в сполученні з іншими діючими речовифазу сушать над сульфатом магнію і концентрунами можна вводити внутрішньовенно, підшкірно, ють. Сирий продукт очищають хроматографією на внутрішньом'язово, внутрішньоочеревинно, назасилікагелевій колонці, використовуючи циклогекльно, шляхом інгаляції або черезшкірно або перосан/етилацетат (у співвідношенні від 3:1 до 1:2) як рально, причому для інгаляції придатні насампеелюент. ред аерозольні препарати. Вихід: 15,60г (55% від теорії). При фармацевтичному застосуванні запропоМас-спектр (ESI-): m/z=220 [М-H]-. новані у винаході сполуки вводять, як правило, Rf-значення: 0,78 (силікагель, метиленхлотеплокровним хребетним тваринам, насамперед рид/метанол у співвідношенні 9:1). людині, у дозах від 0,01 до 100мг/кг ваги тіла, пеПриклад llІ 21 74614 22 6-аміно-4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7-((R)Мас-спектр (ESI-): m/z=403, 405 [М-Н]-. тетрагідрофуран-3-ілокси)хіназолін Аналогічно до прикладу IV одержують наступні Суміш з 12,80г 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]сполуки: 6-нітро-7-((R)-тетрагідрофуран-3-ілокси)хіназоліну, (1) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-нітро-7200мл етанолу, 100мл води і 17,20мл льодяної ((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)хіназолін: оцтової кислоти нагрівають до температури кипінмас-спектр (ESІ ): m/z=403, 405 [М-Н] , ня зі зворотним холодильником. Далі порціями Rf-значення: 0,45 (силікагель, етилацетат); додають залізний порошок загальною кількістю (2) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-нітро-77,00г. Реакційну суміш протягом приблизно чоти(тетрагідропіран-4-ілокси)хіназолін: рьох годин кип'ятять зі зворотним холодильником і мас-спектр (ESI-): m/z=417, 419 [М-Н]-, потім залишають на ніч для охолодження до кімRf-значення: 0,42 (силікагель, етилацетат); натної температури. Для переробки реакційну су(3) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-нітро-7міш концентрують на роторному випарнику. Зали[(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін: шок розчиняють у метиленхлориді/метанолі (9:1), мас-спектр (ESI-): m/z=417,419 [М-Н]-, змішують з 20мл концентрованого розчину аміаку і Rf-значення: 0,47 (силікагель, етилацетат); фільтрують через шар силікагелю. Далі реакційну (4) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-нітро-7суміш інтенсивно промивають метиленхлори[(тетрагідрофуран-3-іл)метокси]хіназолін: дом/метанолом (9:1) і об'єднані фільтрати конценмас-спектр (ESI-): m/z=417, 419 [М-Н]-, трують. Залишок розмішують з діетиловим ефіром Rf-значення: 0,41 (силікагель, етилацетат); і відокремлюють вакуум-фільтрацією. (5) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-нітро-7Вихід: 8,59г (73% від теорії). [(тетрагідропіран-4-іл)метокси]хіназолін: Мас-спектр (ESI-): m/z=373, 375 [М-Н]-, мас-спектр (ESI+): m/z=433, 435 [М+Н]+, Rf-значення: 0,27 (силікагель, етилацеRf-значення: 0,79 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1). тат/метанол у співвідношенні 9:1); Аналогічно до прикладу III одержують наступні (6) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-нітро-7сполуки: [(R)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін: (1) 6-аміно-4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7мас-спектр (ESI+): m/z=419, 421 [М+Н]+, ((S)-тетрагідрофуран-3-ілокси)хіназолін: Rf-значення: 0,44 (силікагель, етилацетат); мас-спектр (ESI-): m/z=373, 375 [М-Н]-, (7) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-нітро-7Rf-значення: 0,27 (силікагель, етилаце[(S)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін: тат/метанол у співвідношенні 9:1); мас-спектр (ESI+): m/z=419,421 [М+Н]+, (2) 6-аміно-4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7Rf-значення: 0,44 (силікагель, етилацетат). (тетрагідропіран-4-ілокси)хіназолін: Приклад V мас-спектр (ESI-): m/z=387, 389 [М-Н]-, (R)-N-[(тетрагідрофуран-2-іл)метил]-NRf-значення: 0,20 (силікагель, етилацетат); метиламін (3) 6-аміно-4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-721,10г (R)-N-[(тетрагідрофуран-2-іл)метил]-N[(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін: бензил-N-метиламіну (сирий продукт із прикладу мас-спектр (ESI-): m/z=387, 389 [М-Н]-, VI) розчиняють у 200мл метанолу і гідрують у приRf-значення: 0,55 (силікагель, етилацесутності 4,00г паладію на активованому вугіллі тат/метанол у співвідношенні 9:1); (10%-ний Pd) при кімнатній температурі доти, поки (4) 6-аміно-4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7не припиниться поглинання водню. Для переробки [(тетрагідрофуран-3-іл)метокси]хіназол ін: каталізатор відфільтровують і фільтрат концентмас-спектр (ESІ-): m/z=387, 389 [М-Н]-, рують на роторному випарнику. Як залишок одерRf-значення: 0,40 (силікагель, етилацежують рідкоплинне жовтувате масло, яке без дотат/метанол у співвідношенні 9:1). даткового очищення використовують у наступній Приклад IV реакції. 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-нітро-7-((R)Вихід: 8,60г (73% від теорії). тетрагідрофуран-3-ілокси)хіназолін Мас-спектр (ESI+): m/z=116 [М+Н]+. До розчину 10,80г (R)-3Аналогічно до прикладу V одержують наступні гідрокситетрагідрофурану в 100мл Ν,Νсполуки: диметилформаміду при охолодженні на льодяній (1) (S)-N-[(тетрагідрофуран-2-іл)метил]-Nбані порціями додають 13,80г трет-бутилату калію. метиламін: Реакційну суміш перемішують протягом приблизно мас-спектр (ESI+): m/z=116 [М+Н]+; однієї години, після чого порціями додають 10,40г (2) N-[(тетрагідропіран-4-іл)метил]-N4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-нітро-7метиламін фторхіназоліну. Потім охолодну баню видаляють, мас-спектр (ESI+): m/z=130 [М+Н]+. а реакційну суміш темно-червоного кольору переПриклад VI мішують протягом двох годин при кімнатній темпе(R)-N-[(тетрагідрофуран-2-іл)метил]-N-бензилратурі. Для переробки реакційну суміш зливають N-метиламін приблизно в 500 мл води і нейтралізують 2н. соляДо 17,00г алюмогідриду літію в 150мл тетрагіною кислотою. Осад жовтуватого кольору, який дрофурану по краплях додають розчин 24,60г Nвипав, відокремлюють вакуум-фільтрацією і бензил-N-метиламіду (R)-тетрагідрофуран-2сушать у сушильній шафі з циркуляцією повітря карбонової кислоти в 90мл тетрагідрофурану. Репри 70°С. акційну суміш протягом двох годин кип'ятять зі Вихід: 12,80г. зворотним холодильником. Для переробки реакТемпература плавлення: 244°С. ційну суміш охолоджують на льодяній бані до 0°С, 23 74614 24 змішують з 20мл води і 10мл 15н. їдкого натрію і розмішують з діетиловим ефіром, відокремлюють потім перемішують протягом 20хв. Після цього вакуум-фільтрацією, потім промивають діетиловим фільтрують через шар сульфату магнію і потім ефіром і сушать при кімнатній температурі. промивають тетрагідрофураном загальною кількісВихід: 19,95г (93% від теорії). тю приблизно 500мл. Фільтрат концентрують у Мас-спектр (ESI+): m/z=403, 405 [М+Н]+. вакуумі, одержуючи при цьому як залишок жовтуТемпература плавлення: 221°С. вате масло, яке без додаткового очищення викоАналогічно до прикладу VIII одержують настуристовують у наступній реакції. пні сполуки: Вихід: 21,10г (92% від теорії) (1) 6-аміно-4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7Мас-спектр (ESI+): m/z=206 [М+Н]+. [(R)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін: Аналогічно до прикладу VI одержують наступні мас-спектр (ESI+): m/z=389, 391 [М+Н]+, сполуки: Rf-значення: 0,11 (силікагель, етилацетат); (1) (S)-N-[(тетрагідрофуран-2-іл)метил]-N(2) 6-аміно-4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7бензил-N-метиламін: [(S)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін: Rf-значення: 0,20 (силікагель, етилацемас-спектр (ESI+): m/z=389, 391 [М+Н]+, тат/метанол у співвідношенні 9:1); Rf-значення: 0,33 (силікагель, етилаце(2) N-[(тетрагідропіран-4-іл)метил]-N-бензил-Nтат/метанол у співвідношенні 9:1). метиламін: Одержання кінцевих сполук мас-спектр (ESI+): m/z=220 [М+Н]+. Приклад 1 Приклад VII 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-(2N-бензил-N-метиламід (R)-тетрагідрофуран-2метоксіетил)-N-метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1карбонової кислоти іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін До розчину 20,00мл (R)-тетрагідрофуран-2До розчину 4,50г бромкротонової кислоти в карбонової кислоти в 200мл тетрагідрофурану 60мл метиленхлориду по краплях додають 4,70мл додають 25,30г N-бензил-N-метиламіну. Потім при оксалілхлориду. Далі додають одну краплю Ν,Νохолодженні на льодяній бані порціями додають диметилформаміду. Через приблизно 30хв. видітетрафторборат О-(бензотриазол-1-іл)-N,N,N',N'лення газу завершується, і реакційну суміш концететраметилуронію загальною кількістю 67,10г і нтрують на роторному випарнику. Сирий хлорангіреакційну суміш після цього перемішують при кімдрид бромкротонової кислоти розчиняють у 30 мл натній температурі протягом приблизно 48год. метиленхлориду і при охолодженні на льодяній Утворений осад відокремлюють вакуумбані по краплях додають до розчину 7,00г 4-[(3фільтрацією, фільтрат концентрують, змішують з хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-аміно-7водою і знову фільтрують. Значення pH отриманоциклопропілметоксихіназоліну і 10,20мл основи го фільтрату встановлюють на лужне за допомоХ'юніга в 150мл тетрагідрофурану. Реакційну сугою розчину гідрокарбонату натрію й екстрагують міш перемішують протягом приблизно 1,5 години етилацетатом. Об'єднані етилацетатні екстракти при охолодженні на льодяній бані, а потім ще пропромивають водою і насиченим розчином хлориду тягом двох годин при кімнатній температурі. Після натрію, сушать над сульфатом магнію і концентцього додають 5,20г N-(2-метоксіетил)-Nрують. У результаті як залишок одержують жовтуметиламіну і реакційну суміш перемішують протявате масло, яке без додаткового очищення викогом ночі при кімнатній температурі. Для переробки ристовують у наступній реакції. реакційну суміш розбавляють метиленхлоридом і Вихід: 24,60г (54% від теорії). ретельно промивають водою. Органічну фазу суМас-спектр (ESI+): m/z=220 [М+Н]+. шать над сульфатом магнію і концентрують. СиRf-значення: 0,62 (силікагель, етилацетат). рий продукт очищають хроматографією на силікаАналогічно до прикладу VII одержують наступгелевій колонці, використовуючи етилацетат, а ні сполуки: потім етилацетат/метанол (19:1) як елюент. (1) N-бензил-N-метиламід (S)Вихід: 5,07г (51% від теорії). тетрагідрофуран-2-карбонової кислоти: Мас-спектр (Esl-): m/z=512, 514 [М-Н]-. + + мас-спектр (ESI ): m/z=242 [M+Na] , Rf-значення: 0,25 (силікагель, етилацеRf-значення: 0,62 (силікагель, етилацетат); тат/метанол у співвідношенні 9:1). (2) N-бензил-N-метиламін тетрагідропіран-4Аналогічно до прикладу 1 одержують наступні карбонової кислоти (амідне сполучення з 1,1'сполуки: карбонілдіімідазолом проводять у тетрагідрофу(1) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,Nрані): диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7мас-спектр (ESI+): m/z=256 [M+Na]+, циклобутилоксихіназолін: Rf-значення: 0,45 (силікагель, етилацетат). мас-спектр (ESI-): m/z=468, 470 [М-Н]-, Приклад VIII Rf-значення: 0,09 (силікагель, етилаце6-аміно-4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-7тат/метанол у співвідношенні 9:1); [(тетрагідропіран-4-іл)метокси]хіназолін (2) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,N22,80г 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-нітродиметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-77-[(тетрагідропіран-4-іл)метокси]хіназоліну при циклопентилоксихіназолін: кімнатній температурі гідрують у 300мл тетрагідмас-спектр (ESI-): m/z=482,484 [М-Н]-, рофурану в присутності 3,50г діоксиду платини до Rf-значення: 0,11 (силікагель, етилацепоглинання розрахункової кількості водню. Потім тат/метанол у співвідношенні 9:1); каталізатор відфільтровують, а фільтрат досуха (3) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(N,N-біс(2концентрують на роторному випарнику. Залишок метоксіетил)аміно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7 25 74614 26 циклопропілметоксихіназолін: мас-спектр (ESI+): m/z=528, 530 [М+Н]+, мас-спектр (ESI-): m/z=532 [М-Н]-, Rf-значення: 0,31 (силікагель, етилацеRf-значення: 0,40 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1); тат/метанол у співвідношенні 9:1); (15) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(N,N(4) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-({4-[N-(2диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7метоксіетил)-N-етиламіно]-1-оксо-2-бутен-1циклопропілметоксихіназолін: іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін: мас-спектр (ESI+): m/z=446 [М+Н]+, мас-спектр (ESI ): m/z=502 [М-Н] , Rf-значення: 0,11 (силікагель, етилацеRf-значення: 0,20 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1); тат/метанол у співвідношенні 9:1); (16) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N,N(5) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-({4-N-(2біс(2-метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1метоксіетил)-N-метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1іл}аміно)-7-[(тетрагідрофуран-2іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін: іл)метокси]хіназолін: мас-спектр (ESI-): m/z=488 [М-Н]-, мас-спектр (ESI+): m/z=588, 590 [М+Н]+, Rf-значення: 0,25 (силікагель, етилацеRf-значення: 0,55 (силікагель, метиленхлотат/метанол у співвідношенні 9:1); рид/метанол у співвідношенні 9:1); (6) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-({4-[N(17) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4(тетрагідропіран-4-іл)-N-метиламіно]-1-оксо-2(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7бутен-1-іл}аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін: [(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін: мас-спектр (ESI-): m/z=514 [М-Н]-, мас-спектр (ESI+): m/z=542, 544 [М+Н]+, Rf-значення: 0,15 (силікагель, етилацеRf-значення: 0,55 (силікагель, метиленхлотат/метанол у співвідношенні 9:1); рид/метанол у співвідношенні 9:1); (7) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-({4-[N(18) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N-(2(тетрагідрофуран-3-іл)-N-метиламіно]-1-оксо-2метоксіетил)-N-[-метиламіно]-1-оксо-2-бутен-1бутен-1-іл} аміно)-7-циклопропілметоксихіназолін: іл}аміно)-7-циклопентилоксихіназолін: мас-спектр (ESI-): m/z=500 [М-Н]-, мас-спектр (ESI+): m/z=528, 530 [М+Н]+, Rf-значення: 0,18 (силікагель, етилацеRf-значення: 0,25 (силікагель, етилацетат/метанол у співвідношенні 9:1); тат/метанол у співвідношенні 9:1); (8) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[(4-{N(19) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[(4-{(R)-N[(тетрагідрофуран-3-іл)метил]-N-метиламіно}-1[(тетрагідрофуран-2-іл)метил]-N-метиламіно}-1оксо-2-бутен-1-іл)аміно]-7оксо-2-бутен-1-іл)аміно]-7циклопропілметоксихіназолін: циклопропілметоксихіназолін: + + мас-спектр (ESI ): m/z=538, 540 [М-Н] , мас-спектр (ESI ): m/z=540, 542 [М+Н] , Rf-значення: 0,27 (силікагель, етилацетемпература плавлення: 149-153°С; тат/метанол у співвідношенні 9:1); (20) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[(4-{(S)-N(9) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,N[(тетрагідрофуран-2-іл)метил]-N-метиламіно}-1диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-((R)оксо-2-бутен-1-іл)аміно]-7тетрагідрофуран-3-ілокси)хіназолін: циклопропілметоксихіназолін: мас-спектр (ESI+): m/z=486,488 [М+Н]+; мас-спектр (ESI+): m/z=540, 542 [М+Н]+, (10) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,NRf-значення: 0,29 (силікагель, етилацедиметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-((S)тат/метанол у співвідношенні 9:1); тетрагідрофуран-3-ілокси)хіназолін: (21) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(N,Nмас-спектр (ESI+): m/z=486, 488 [М+Н]+, диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-цикл Rf-значення: 0,45 (силікагель, метиленхлоопентилоксихіназолін: рид/метанол у співвідношенні 5:1); мас-спектр (ESI+): m/z=560 [М+Н]+, (11) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,NRf-значення: 0,17 (силікагель, етилацедиметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7тат/метанол у співвідношенні 9:1); (тетрагідропіран-4-ілокси)хіназолін: (22) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(Nмас-спектр (ESI+): m/z=500, 502 [М+Н]+, циклопропіл-N-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1Rf-знaчeння: 0,55 (силікагель, метиленхлоіл]аміно}-7-циклопентилоксихіназолін: рид/метанол у співвідношенні 5:1); мас-спектр (ESI-): m/z=508, 510 [М-Н]-, (12) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,Nтемпература плавлення: 140°С; диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(23) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-([(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін: циклопропіл-N-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1мас-спектр (ESI+): m/z=500, 502 [M+H]+, іл]аміно}-7-циклопропілметоксихіназолін: Rf-значення: 0,60 (силікагель, метиленхломас-спектр (Esl+): m/z=496,498 [М+Н]+, рид/метанол у співвідношенні 5:1); Rf-значення: 0,42 (силікагель, етилаце(13) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,Nтат/метанол у співвідношенні 9:1); диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(24) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[(4-{N[(тетрагідрофуран-3-іл)метокси]хіназолін: [(тетрагідропіран-4-іл)метил]-N-метиламіно}-1мас-спектр (ESI+): m/z=500, 502 [М+Н]+, оксо-2-бутен-1-іл)аміно]-7Rf-значення: 0,50 (силікагель, метиленхлоциклопропілметоксихіназолін: рид/метанол у співвідношенні 5:1); мас-спектр (ESI+): m/z=554, 556 [М+Н]+, (14) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,Nтемпература плавлення: 141°С; діетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7(25) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-[(4-{N[(тетрагідрофуран-3-іл)метокси]хіназолін: [(тетрагідропіран-4-іл)метил]-N-метиламіно}-1 27 74614 28 оксо-2-бутен-1-іл)аміно]-7мас-спектр (ESI+): m/z=528, 530 [М+Н]+, темпециклопропілметоксихіназолін: ратура плавлення: 184-185°С; мас-спектр (ESI+): m/z=530 [М+Н]+ , (36) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(КRf-значення: 0,32 (силікагель, етилацеізопропіл-М-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1тат/метанол/конц. водний аміак у співвідношенні іл]аміно}-7-циклопентилоксихіназолін: + + 90:10:0,5); мас-спектр (ESI ): m/z=512, 514 [М+Н] , (26) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[(4-{(R)-NRf-значення: 0,53 (силікагель, етилаце[(тетрагідрофуран-2-іл)метил]-N-метиламіно}-1тат/метанол/конц. водний аміак у співвідношенні оксо-2-бутен-1-іл)аміно]-790:10:0,5); циклопентилоксихіназолін: (37) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(Nмас-спектр (ESI+): m/z=554, 556 [М+Н]+, етил-N-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7температура плавлення: 117-121°С; [(S)-(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін: (27) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[(4-{(S)-Nмас-спектр (ESI-): m/z=512, 514 [М-Н]-, [(тетрагідрофуран-2-іл)метил]-N-метиламіно}-1Rf-значення: 0,15 (силікагель, етилацеоксо-2-бутен-1-іл)аміно]-7тат/метанол/конц. водний аміак у співвідношенні циклопентилоксихіназолін: 90:10:1); мас-спектр (ESI+): m/z=554, 556 [М+Н]+, (38) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(NRf-значення: 0,32 (силікагель, етилацедіетиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-[(S)тат/метанол/конц. водний аміак у співвідношенні (тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін: 90:10:0,5); мас-спектр (ESI-): m/z=526, 528 [М-Н]-, (28) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,NRf-значення: 0,27 (силікагель, метиленхлодиметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7рид/метанол у співвідношенні 9:1); [(тетрагідропіран-4-іл)метокси]хіназолін: (39) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(Nмас-спектр (ESI+): m/z=514, 516 [М+Н]+, ізопропіл-N-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1Rf-значення: 0,19 (силікагель, метиленхлоіл]аміно}-7-[(S)-(тетрагідрофуран-2рид/метанол/конц. водний аміаку співвідношенні іл)метокси]хіназолін: 95:5:0,05); мас-спектр (ESI+): m/z=528, 530 [М+Н]+, (29) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4Rf-значення: 0,31 (силікагель, метиленхло(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7рид/метанол у співвідношенні 9:1). [(тетрагідропіран-4-іл)метокси]хіназолін: Аналогічно до наведених вище прикладів та мас-спектр (ESI-): m/z=554, 556 [М-Н]-, іншим відомих з літератури методів можна також температура плавлення: 174°С; одержати наступні сполуки: (30) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-({4-[N,N(1) 4-бензиламіно-6-{[4-(N,N-діетиламіно)-1біс(2-метоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7іл}аміно)-7-[(тетрагідропіран-4циклопропілметоксихіназолін, іл)метокси]хіназолін: (2) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-[(4-{Nмас-спектр (ESI+): m/z=602, 604 [М+Н]+, [(тетрагідропіран-4-іл)метил]-N-метиламіно}-1температура плавлення: 100-102°С; оксо-2-бутен-1-іл)аміно]-7(31) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,Nциклопропілметоксихіназолін, диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-[(R)(3) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,N(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін: диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7мас-спектр (ESI+): m/z=500, 502 [М+Н]+, [(тетрагідропіран-4-іл)метокси]хіназолін, температура плавлення: 110-112°С; (4) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-[(4-{N(32) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(N,N[(тетрагідрофуран-2-іл)метил]-N-метиламіно}-1диметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7-[(S)оксо-2-бутен-1-іл)аміно]-7(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін: циклопропілметоксихіназолін, мас-спектр (ESI+): m/z=500, 502 [М+Н]+, (5) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(N,NRf-значення: 0,23 (силікагель, етилацедиметиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7тат/метанол/конц. водний аміак у співвідношенні [(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, 90:10:0,1); (6) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-({4-[N,N-біс(2(33) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(Nметоксіетил)аміно]-1-оксо-2-бутен-1-іл}аміно)-7етил-N-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1-іл] аміно}-7[(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін, [(S)-(тетрагідрофуран-3-іл)окси]хіназолін: (7) 4-[(R)-(1-фенілетил)аміно]-6-{[4-(морфолінмас-спектр (ESI+): m/z=500, 502 [М+Н]+, 4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл]аміно}-7температура плавлення: 154-157°С; [(тетрагідрофуран-2-іл)метокси]хіназолін. (34) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4-(NПриклад 2 ізопропіл-N-метиламіно)-1-оксо-2-бутен-1Драже із вмістом діючої речовини 75мг іл]аміно}-7-[(S)-(тетрагідрофуран-3Склад з розрахунку на 1 ядро драже: діюча речовина 75,0мг іл)окси]хіназолін: + + фосфат кальцію 93,0мг мас-спектр (ESI ): m/z=514, 516 [М+Н] , кукурудзяний крохмаль 35,5мг Rf-значення: 0,34 (силікагель, етилацеполівінілпіролідон 10,0мг тат/метанол/конц. водний аміак у співвідношенні гідроксипропілметилцелюлоза 15,0мг 90:10:1); Одержання: (35) 4-[(3-хлор-4-фторфеніл)аміно]-6-{[4Діючу речовину змішують з фосфатом каль(морфолін-4-іл)-1-оксо-2-бутен-1-іл] аміно}-7-[(S)цію, кукурудзяним крохмалем, полівінілпіролідо(тетрагідрофуран-3-іл)окси]хіназолін: ном, гідроксипропілметилцелюлозою і половиною 29 74614 30 стеарат магнію 3,0мг від вказаної кількості стеарату магнію. З отриманої приблизно 420,0мг суміші на таблетувальній машині одержують преОдержання: совані продукти діаметром приблизно 13 мм, які Діючу речовину змішують з допоміжними репротирають на відповідній машині через сито з човинами, просіюють через сито з розміром комірозміром комірок 1,5 мм і змішують з рештою кільрок 0,75мм і змішують до гомогенності у відповідкості стеарату магнію. З цього гранулята на табленому апараті. Отриману суміш розфасовують у тувальній машині пресують таблетки заданої твердожелатинові капсули розміру 1. форми. Маса вмісту капсули: приблизно 320мг. Маса ядра: 230мг. Оболонка капсули: твердожелатинові капсула Пуансон: діаметр 9мм, з увігнутою робочою розміру 1. поверхнею. Приклад 6 На отримані таким шляхом ядра драже наноСупозиторії із вмістом діючої речовини 150мг сять плівкове покриття, яке складається в основСклад з розрахунку на 1 свічку: ному з гідроксипропілметилцелюлози. Готові драдіюча речовина 150,0мг же з покриттям полірують бджолиним воском. поліетиленгліколь 1500 550,0мг Маса драже: 245мг. поліетиленгліколь 6000 460,0мг Приклад 3 поліоксіетиленсорбітанмоностеарат 840,0мг Таблетки із вмістом діючої речовини 100мг 2000,0мг Склад з розрахунку на 1 таблетку: Одержання: діюча речовина лактоза кукурудзяний крохмаль полівінілпіролідон стеарат магнію 100,0мг 80,0мг 34,0мг 4,0мг 2,0мг 220,0мг Одержання: Діючу речовину змішують з лактозою і крохмалем і рівномірно зволожують водним розчином полівінілпіролідону. Після продавлювання вологої маси через сито (розмір комірок 2,0мм) і сушіння в ґратчастій сушильній шафі при 50°С продукт знову просіюють через сито (з розміром комірок 1,5мм) і домішують змащувальну речовину. Готову до пресування суміш переробляють у таблетки. Маса таблетки: 220мг. Діаметр таблетки: 10мм, подвійноплоска з двосторонньою фасеткою і розділовою насічкою з однієї сторони. Приклад 4 Таблетки із вмістом діючої речовини 150мг Склад з розрахунку на 1 таблетку: діюча речовина лактоза, порошкова кукурудзяний крохмаль колоїдна кремнієва кислота полівінілпіролідон стеарат магнію 150,0мг 89,0мг 40,0мг 10,0мг 10,0мг 1,0мг 300,0мг Одержання: Суміш діючої речовини з лактозою, кукурудзяним крохмалем і кремнієвою кислотою зволожують 20%-ним водним розчином полівінілпіролідону і продавлюють через сито з розміром комірок 1,5мм. Висушений при 45°С гранулят ще раз протирають через те ж саме сито і змішують із вказаною кількістю стеарату магнію. З цієї суміші пресують таблетки. Мас таблетки: 300мг. Пуансон: діаметр 10мм, із плоскою робочою поверхнею. Приклад 5 Твердожелатинові капсули із вмістом діючої речовини 150мг Склад з розрахунку на 1 капсулу: діюча речовина кукурудзяний крохмаль, висушений лактоза, порошкова 150,0мг приблизно 180,0мг приблизно 87,0мг Після розплавлювання маси для супозиторіїв у ній гомогенно диспергують діючу речовину і розплавлену масу розливають у попередньо охолоджені форми. Приклад 7 Суспензія із вмістом діючої речовини 50мг Склад з розрахунку на 100мл суспензії: діюча речовина Na-сіль карбоксиметилцелюлози метиловий ефір п-гідроксибензойної кислоти пропіловий ефір п-гідроксибензойної кислоти тростинний цукор гліцерин розчин сорбіту, 70%-ний ароматизатор вода, дистильована 1,00г 0,10г 0,05г 0,01г 10,00г 5,00г 20,00г 0,30г до 100мл Одержання: Дистильовану воду нагрівають до 70°С. Далі в ній при перемішуванні розчиняють метиловий і пропіловий ефіри п-гідроксибензойної кислоти, а також гліцерин і натрієву сіль карбоксиметилцелюлози. Розчин охолоджують до кімнатної температури, при перемішуванні додають діючу речовину і диспергують до гомогенності. Після додавання і розчинення цукру, розчину сорбіту й ароматизатора суспензію для видалення з неї повітря вакуумують при перемішуванні. У 5мл суспензії вміст діючої речовини становить 50мг. Приклад 8 Ампули із вмістом діючої речовини 10мг Склад: діюча речовина 0,01н. соляна кислота двічі дистильована вода 10,0мг s.q. до 2,0мл Одержання: Діючу речовину розчиняють у необхідній кількості 0,01н. НСІ, розчин доводять до ізотонічного додаванням кухонної солі, стерилізують фільтрацією і розфасовують у 2-мілілітрові ампули. Приклад 9 Ампули із вмістом діючої речовини 50мг Склад: діюча речовина 0,01н. соляна кислота двічі дистильована вода 50,0мг s.q. до 10,0мл 31 74614 32 Одержання: Розмір капсули: 3. Діючу речовину розчиняють у необхідній кільПриклад 11 кості 0,01н. НС1, розчин доводять до ізотонічного Розчин для інгаляції, який містить 2,5мг діючої додаванням кухонної солі, стерилізують фільтраречовини, для ручного інгалятора цією і розфасовують у 10-мілілітрові ампули. Склад з розрахунку на одну порцію, яка видається при однократному натисканні на голівку інПриклад 10 галятора: діюча речовина 2,500мг Капсули для порошкової інгаляції із вмістом бензалконійхлорид 0,001мг діючої речовини 5 мг 1н. соляна кислота q.s. Склад з розрахунку на 1 капсулу: діюча речовина лактоза для інгаляції 5,0мг 15,0мг 20,0мг Одержання: Діючу речовину змішують з лактозою для інгаляції. Отриману суміш розфасовують у капсули (маса порожньої капсули близько 50мг) у машині для заповнення капсул. Маса капсули: 70,0мг. Комп’ютерна верстка Т. Чепелева етанол/вода (50:50) до 15,000мг Одержання: Діючу речовина і бензалконійхлорид розчиняють у етанолі/воді (50:50). Значення pH розчину встановлюють на необхідне додаванням 1н. соляної кислоти. Отриманий розчин фільтрують і розфасовують у змінні балончики (патрони), призначені для ручного інгалятора. Маса вмісту балончика: 4,5г. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601