Спірооксіндольні антагоністи мdм2

Реферат: Запропоновані сполуки, композиції і способи в галузі медичної хімії. Запропоновані сполуки і композиції стосуються спірооксіндолів, які діють як антагоністи взаємодії р53 і MDM2, і їх використання як терапевтичних засобів для лікування раку і інших захворювань. UA 107814 C2 (12) UA 107814 C2 UA 107814 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Перехресне посилання на споріднені заявки. По даній заявці заявляється пріоритет відповідно до попередньої заявки на видачу патенту США № 61/260685, що знаходиться на розгляді, поданої 12 листопада 2009 року, і попередньої заявки на видачу патенту США № 61/263662, що знаходиться на розгляді, поданої 23 листопада 2009 року. Заява про науково-дослідні і дослідно-конструкторські роботи, які фінансуються з федерального бюджету. Даний винахід був здійснений при державній підтримці відповідно до грантів №№ CA121279, CA069568 і CA097248, присуджених Національним інститутом охорони здоров'я. Уряд має певні права на даний винахід. Рівень техніки Агресивний фенотип ракової клітини є результатом цілого ряду генетичних і епігенетичних змін, що приводять до порушення регуляції внутрішньоклітинних шляхів передачі сигналу (Ponder, Nature 411: 336 (2001)). Звичайно ракові клітини нездатні до виконання програми апоптозу, і відсутність належного апоптозу внаслідок дефектів в нормальному механізмі апоптозу вважається відмітною ознакою раку (Lowe et al, Carcinogenesis 27: 485 (2000)). Нездатність ракових клітин до виконання програми апоптозу внаслідок дефектів в нормальному механізмі апоптозу часто зв'язують зі збільшенням стійкості до апоптозу, індукованому хіміотерапією, опроміненням або імунотерапією. Первинна або набута стійкість раку людини різного походження внаслідок дефектів апоптозу до сучасних протоколів лікування являє собою основну проблему в сучасній терапії раку (Lowe et al, Carcinogenesis 27: 485 (2000); Nicholson, Nature 407: 810 (2000)). Відповідно, дані і майбутні зусилля, направлені на проектування і розробку нових, специфічних до молекулярної мішені, видів протиракової терапії для поліпшення виживаності і якості життя хворих на рак, повинні включати підходи, які специфічно направлені на стійкість ракових клітин до апоптозу. Пухлинний супресор р53 відіграє центральну роль в регуляції проходження клітинного циклу, старіння і апоптозу (Vogelstem et al, Nature 408: 307 (2000) Goberdhan, Cancer Cell 7:505 (2005)). MDM2 і р53 становлять частину саморегулювальної петлі зворотного зв'язку (Wu et al, Genes Dev. 7: 1126 (1993)). р53 транскрипційно активує MDM2, а MDM2, в свою чергу, інгібує активність р53 за допомогою щонайменше трьох механізмів (Wu et al, Genes Dev. 7: 1126 (1993)). По-перше, білок MDM2 зв'язується безпосередньо з доменом трансактивації р53 і інгібує тим самим р53-опосередковану трансактивацію. По-друге, білок MDM2 містить сигнальну послідовність експорту з ядра, і після зв’язування з р53 індукує експорт р53 з ядра, запобігаючи зв’язуванню р53 з ДНК-мішенями. По-третє, білок MDM2 являє собою E3 убіквітинлігазу, і після зв’язування з р53 здатний стимулювати розпад р53. Хоча високоафінні пептидні інгібітори MDM2 були успішно сконструйовані раніше (GarciaEcheverria et al, Med. Chem 43: 3205 (2000)), вказані інгібітори не є прийнятними терапевтичними молекулами внаслідок поганої проникності всередину клітини і поганої біодоступності in vivo. Незважаючи на інтенсивні зусилля з боку фармацевтичної промисловості, підходи високопродуктивного скринінгу мали досить обмежений успіх в ідентифікації могутніх непептидних низькомолекулярних інгібіторів. Відповідно, існує необхідність в непептидних, подібних до ліків, низькомолекулярних інгібіторах взаємодії p53-MDM2. Структурна основа взаємодії р53 і MDM2 була встановлена за допомогою рентгенівської кристалографії (Kussie et al, Science 274: 948 (1996)). Спірооксіндольні антагоністи взаємодії p53-MDM2 описані в патентах США №№ 7759383 В2 і 7737174 В2. Короткий виклад суті винаходу Відповідно до даного винаходу передбачається, що вплив на тварин, які страждають на рак, терапевтично ефективними кількостями ліків (наприклад, низькомолекулярних), які стимулюють функцію(ї) р53 і споріднених р53 білків (наприклад, р63, р73) інгібує ріст ракових клітин або допоміжних клітин. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуки, передбачені цим документом, інгібують взаємодію між р53 або спорідненими р53 білками і MDM2 або спорідненими MDM2 білками (наприклад, MDMX). Інгібування взаємодії між р53 або спорідненими р53 білками і MDM2 або спорідненими MDM2 білками інгібує ріст ракових клітин або допоміжних клітин і/або перетворює такі клітини в популяцію, більш чутливу до індукуючої клітинну загибель дії протиракових терапевтичних засобів або променевої терапії. Згідно з деякими варіантами здійснення інгібітори, передбачені цим документом, продовжують час напівжиття р53 шляхом перешкоди взаємодії р53 з MDM2, що в нормі стимулювало б розпад р53. Сполуки, передбачені цим документом, задовольнять існуючу потребу в лікуванні різних типів раку, або при введенні як монотерапії для індукції старіння, інгібування росту клітин, 1 UA 107814 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 апоптозу і/або блокування клітинного циклу в ракових клітинах, або при введенні у тимчасовій взаємодії з додатковим(и) засобом(ами), таким(и) як інші індукуючі клітинну загибель або перериваючі клітинний цикл протиракові терапевтичні засоби або променева терапія (комбінована терапія), з тим щоб зробити чутливими до здійснення програми апоптозу частку ракових клітин або допоміжних клітин, більшу в порівнянні з відповідною часткою клітин у тварини, обробленої тільки протираковим терапевтичним засобом або променевою терапією окремо. Згідно з деякими варіантами здійснення обробка тварин терапевтично ефективною кількістю однієї або декількох сполук, передбачених цим документом, і протираковим засобом викликає у таких тварин більш високий протипухлинний ефект і клінічний результат в порівнянні з тваринами, обробленими сполукою або протираковими ліками/променевим терапією окремо. Інакше кажучи, оскільки сполуки, передбачені цим документом, можуть знижувати поріг індукції апоптозу в клітинах, які експресують р53 або споріднений р53 білок, частка клітин, які будуть успішно виконувати програму апоптозу у відповідь на індукуючу апоптоз активність протиракових ліків/опромінення, буде підвищуватися при застосуванні в сполученні з однією або декількома сполуками, передбаченими цим документом. Як альтернатива, сполуки, передбачені цим документом, можуть застосовуватися для того, щоб дозволити введення більш низької і, отже, менш токсичної і краще переносимої дози протиракового засобу і/або опромінення для індукції такої ж відповіді на пухлину/клінічного результату, як загальноприйнята доза протиракового засобу і/або опромінення окремо. Оскільки дози для всіх схвалених протиракових ліків і видів променевої терапії відомі, сполуки, композиції і способи за даним винаходом, передбачені цим документом, можуть бути застосовані в поєднанні з одним або декількома схваленими протираковими ліками або променевою терапією. Крім того, оскільки сполуки, передбачені цим документом, можуть діяти щонайменше частково шляхом стимуляції проапоптотичних і/або інгібуючих клітинний цикл ефектів р53 і споріднених р53 білків, вплив на ракові клітини і допоміжні клітини терапевтично ефективних кількостей вказаних сполук можуть бути тимчасово об'єднані з тим, щоб узгоджуватися зі спробами клітин виконувати програму апоптозу у відповідь на протиракові ліки або променеву терапію. Таким чином, згідно з деякими варіантами здійснення введення сполук або композицій, передбачених цим документом, в поєднанні з іншими відомими протираковими ліками забезпечує на практиці особливо ефективні терапевтичні впливи. Згідно з іншими варіантами здійснення інгібітори взаємодії між р53 або спорідненими р53 білками і MDM2 і спорідненими MDM2 білками, передбачені цим документом, можуть захистити нормальні (наприклад, які не є гіперпроліферативними) клітини від токсичних ефектів деяких хіміотерапевтичних засобів і опромінення, можливо, завдяки здатності вказаних інгібіторів індукувати блокування клітинного циклу нормальних клітин. Наприклад, інгібітори, передбачені цим документом, можуть викликати блокування клітинного циклу в клітинах, що містять р53 дикого типу або функціональний р53 (і/або білки, споріднені р53 дикого типу або функціональний р53), не надаючи при цьому або надаючи менший ефект на ракові клітини, що містять мутований, делетований або іншим чином нефункціональний або менш функціональний р53 (і/або мутування, делетування або іншим чином нефункціональні або менш функціональні білки, споріднені р53). Цей відмітний захисний ефект може робити можливим більш ефективне лікування раку, дозволяючи застосування більш високих доз хіміотерапевтичних засобів або більш тривалих термінів лікування ними, або видів лікування без підвищення токсичних побічних ефектів такого лікування, при введенні в поєднанні з інгібіторами, передбаченими цим документом. Заявники виявили, що деякі спірооксіндоли, передбачені цим документом, демонструють несподіване сполучення подібних до ліків властивостей. Несподівані сполучення включають, наприклад, два або більше з ефективності in vitro, ефективності in vivo, стійкості до дії мікросом печінки in vitro, бажані властивості щодо всмоктування, розподілу, метаболізму і виведення (ADME). Наприклад, деякі спірооксіндоли, передбачені цим документом, є більш стійкими до метаболічного розщеплення, наприклад, виміряному по стійкості до дії мікросом печінки in vitro і/або фармакокінетики in vivo, і/або демонструють поліпшену ефективність in vivo в порівнянні з відомими антагоністами взаємодії p53-MDM2. Заявники також виявили, що для посилення розчинності у воді вихідної молекули можуть бути використані метаболічно розщеплювані групи. Таким чином, згідно з деякими варіантами здійснення спірооксіндоли, передбачені цим документом, являють собою застосовні проліки з поліпшеною розчинністю у воді відносно вихідної молекули. Згідно з деякими варіантами здійснення спірооксіндоли, передбачені цим документом, характеризуються формулою I: 2 UA 107814 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 , де: 1a 1b 1c 1d R , R , R і R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, аміно, нітро, ціано, алкокси, арилокси, необов'язково заміщеного алкілу, галогеналкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного циклоалкенілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, карбоксамідо і сульфонамідо; 2 R вибирають з групи, яка складається з необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; 3 R вибирають з групи, яка складається з необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного (циклоалкіл)алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного циклоалкенілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; 4 R вибирають з групи, яка складається з водню і необов'язково заміщеного C1-C6алкілу; 5 R вибирають з групи, яка складається з: , де: 6a 6b кожний з R і R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і необов'язково заміщеного C1-C6алкілу; 7 R вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного C1-C6алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; 8a 8b кожний з R і R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного C1-C6алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; або 8a 8b R і R утворюють разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 3-8-членний необов'язково заміщений циклоалкіл; 1 9a 9b 9c W вибирають з групи, яка складається з -OR і -NR R ; 9a R являє собою водень; 9b R вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково 9d 9e 9f заміщеного гетероарилу, -SO2R і -CONR R ; 9c R вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; або 9b 9c R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-8-членний необов'язково заміщений гетероцикло; 9d R вибирають з групи, яка складається з необов'язково заміщеного алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; 9e 9f кожний з R і R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; або 9e 9f R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-8-членний необов'язково заміщений гетероцикло; 2 10 11a 11b W вибирають з групи, яка складається з -OR і -NR R ; 1 9a 2 10 за умови, що якщо W являє собою -OR , і W являє собою -OR , то щонайменше один з 3 UA 107814 C2 7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 8a 8b R , R і R відрізняється від водню; 10 R являє собою водень; або 9a 10 один з R і R являє собою водень, а інший являє собою метаболічно розщеплювану групу; 11a R вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, заміщеного арилу, необов'язково заміщеного 11c 11d 11e гетероарилу, -SO2R і -CONR R ; 11b R вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; або 11a 11b R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-8-членний необов'язково заміщений гетероцикло; 11c R вибирають з групи, яка складається з необов'язково заміщеного алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; 11d 11e кожний з R і R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; або 11d 11e R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-8-членний необов'язково заміщений гетероцикло; n дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5; 12a 12b 12c 12d кожний з R , R , R і R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і необов'язково заміщеного C1-C6алкілу; 13 R вибирають з групи, яка складається з водню і необов'язково заміщеного C 1-C6алкілу; 14 R вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного C1-C6алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; 15 16a 16b Z вибирають з групи, яка складається з -OR і -NR R ; або 14 Z і R утворюють разом карбоніл, тобто, С=О групу; 15 R вибирають з групи, яка складається з водню і метаболічно розщеплюваної групи; 16a 16c 16d 16e R вибирають з групи, яка складається з -SO2R і -CONR R ; 16b R вибирають з групи, яка складається з водню і необов'язково заміщеного алкілу; 16c R вибирають з групи, яка складається з необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; 16d 16e кожний з R і R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; або 16d 16e R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-8-членний гетероцикло; о дорівнює 1, 2 або 3; р дорівнює 0, 1, 2 або 3; 17a 17b 17c 17d кожний з R , R , R і R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і необов'язково заміщеного C1-C6алкілу; 18 R вибирають з групи, яка складається з водню і необов'язково заміщеного C 1-C6алкілу; 19 R вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного C 1-C6алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; 20 R вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного C 1-C6алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; 21a 21b кожний з R і R являє собою водень; або 21a 21b один з R і R являє собою водень, а інший являє собою метаболічно розщеплювану групу; q дорівнює 0, 1, 2 або 3; r дорівнює 1, 2 або 3; 22a 22b 22c 22d кожний з R , R , R і R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і необов'язково заміщеного C1-C6алкілу; 23 R вибирають з групи, яка складається з водню і необов'язково заміщеного C1-C6алкілу; 24 24a 24b 24a R вибирають з групи, яка складається з -SO2R і -CONR R ; 24a R вибирають з групи, яка складається з необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; 24b 24a кожний з R і R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; або 4 UA 107814 C2 24b 5 10 24a R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-8-членний гетероцикло; кожне з s і t незалежно дорівнює 1, 2 або 3; X вибирають з групи, яка складається з О, S і NR'; Y вибирають з групи, яка складається з О, S і NR''; R' вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, аралкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; R'' вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, аралкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; і - являє собою одинарний або подвійний зв'язок, або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, або сполука, яка характеризується структурою: 5 UA 107814 C2 6 UA 107814 C2 5 10 15 20 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуки, передбачені цим документом, інгібують взаємодію між р53 або спорідненими р53 білками і MDM2 або спорідненими MDM2 білками. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуки, передбачені цим документом, містять метаболічно розщеплювану групу. Зокрема, згідно з деякими варіантами здійснення сполуки, передбачені цим документом, містять гідроксильну групу в гідроксициклоалкільній частині ланцюга, яка може бути використана для приєднання метаболічно розщеплюваної групи. Прийнятні метаболічно розщеплювані групи включають без обмеження складні ефіри амінокислот або складні фосфатні ефіри. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуки, передбачені цим документом, можуть бути використані для індукції старіння, блокування клітинного циклу і/або апоптозу в клітинах, що містять функціональний p53 або споріднені p53 білки. Крім того, цим документом передбачені способи застосування сполук, передбачених цим документом, для сенсибілізації клітин до додаткового(их) агента(ів), такого(таких) як індуктори старіння, апоптозу і/або блокування клітинного циклу. Сполуки, передбачені цим документом, також можуть бути застосовані для забезпечення хемозахисту нормальних клітин за допомогою індукції блокування клітинного циклу перед обробкою хіміотерапевтичними засобами. Згідно з одним варіантом здійснення способи наділення нормальної клітини властивістю резистентності до хіміотерапевтичних засобів або видів лікування включають приведення клітини в контакт з однією або декількома сполуками, передбаченими цим документом. Згідно з одним варіантом здійснення способи захисту нормальних клітин тварини з гіперпроліферативним захворюванням від токсичних 7 UA 107814 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 побічних ефектів хіміотерапевтичних засобів або видів лікування включають введення тварині сполуки, передбаченої цим документом. Цим документом передбачені способи лікування, поліпшення або профілактик порушень, побічних ефектів або станів, зумовлених введенням хіміотерапевтичних засобів до нормальних клітин, що включають введення тварині, яка одержує хіміотерапію, сполуки, передбаченої цим документом. Приклади таких порушень і станів, зумовлених хіміотерапією, включають без обмеження мукозит, стоматит, ксеростомію, порушення роботи шлунково-кишкового тракту і алопецію. Сполуки, передбачені цим документом, застосовні для лікування, полегшення або профілактик порушень, таких як порушення, чутливі до індукції апоптотичної загибелі клітин, наприклад, порушень, що характеризуються порушенням регуляції апоптозу, включаючи гіперпроліферативні захворювання, такі як рак. Згідно з деякими варіантами здійснення вказані сполуки можуть бути використані для лікування, полегшення або профілактик раку, який характеризується стійкістю до протиракової терапії (наприклад, тих ракових клітин, які є хіміорезистентними, радіорезистентними, гормонорезистентними і т. п.). Згідно з іншими варіантами здійснення вказані сполуки можуть бути використані для лікування гіперпроліферативних захворювань, що характеризуються експресією функціонального р53 або споріднених р53 білків. Згідно з іншими варіантами здійснення сполуки, передбачені цим документом, можуть бути використані для захисту нормальних (наприклад, які не є гіперпроліферативними) клітин від токсичних побічних ефектів хіміотерапевтичних засобів і видів лікування шляхом індукції блокування клітинного циклу у вказаних клітинах. Згідно з одним варіантом здійснення передбачені фармацевтичні композиції. Фармацевтичні композиції можуть містити одну або декілька зі сполук, передбачених цим документом, в фармацевтично прийнятному носії. Згідно з одним варіантом здійснення передбачені набори. Набори можуть містити одну або декілька зі сполук, передбачених цим документом, і інструкції по введенню сполуки тварині. Набори можуть необов'язково містити інші терапевтичні засоби, наприклад, протиракові засоби або засоби, що модулюють апоптоз. Короткий опис креслень Фіг. 1 являє собою стовпчасту діаграму, що відображає індукцію загибелі клітин інгібіторами MDM2 в ракових клітинах SJSA-1 з p53 дикого типу. Фіг. 2 являє собою зображення, що відображає результати вестерн-блот аналізу активації p53, індукованої інгібіторами MDM2 в ракових клітинах SJSA-1 з p53 дикого типу. Фіг. 3 являє собою зображення, що відображає результати вестерн-блот аналізу активації p53, індукованої інгібіторами MDM2 в ракових клітинах SJSA-1 з p53 дикого типу. Фіг. 4 являє собою зображення, що відображає результати вестерн-блот аналізу активації p53, індукованої інгібіторами MDM2 в ракових клітинах SJSA-1 з p53 дикого типу. Фіг. 5 являє собою лінійний графік, що відображає криві концентрації в плазмі крові з плином часу після внутрішньовенного (в/в) дозованого введення інгібіторів MDM2 щурам. Фіг. 6 являє собою лінійний графік, що відображає криві концентрації в плазмі крові з плином часу після перорального дозованого введення інгібіторів MDM2 щурам. Фіг. 7 являє собою лінійний графік, що відображає протипухлинну активність інгібіторів MDM2 in vivo в ксенотрансплантантній моделі з SJSA-1 на мишах. Фіг. 8 являє собою лінійний графік, що відображає масу тіла тварин після введення інгібіторів MDM2 мишам. Фіг. 9 являє собою лінійний графік, що відображає протипухлинну активність інгібіторів MDM2 in vivo в ксенотрансплантантній моделі з SJSA-1 на мишах. Фіг. 10 являє собою лінійний графік, що відображає масу тіла тварин після введення інгібіторів MDM2 мишам. Фіг. 11 являє собою лінійний графік, що відображає протипухлинну активність інгібіторів MDM2 in vivo в ксенотрансплантантній моделі з SJSA-1 на мишах. Фіг. 12 являє собою лінійний графік, що відображає масу тіла тварин після введення інгібіторів MDM2 мишам. Фіг. 13A-D являють собою чотири МС/МС спектри протонованих MI-219, MI-142, MI-63 і MI708B, відповідно. Фіг. 14A-В являють собою два МС/МС спектри депротонованих MI-219 і MI-142, відповідно. Фіг. 15A-D являють собою чотири РХ/МС хроматограми і МС/МС спектра M1 (А і В) і синтетичного M1 (С і D) в плазмі крові у щурів. Фіг. 16 являє собою лінійний графік, що відображає концентрацію MI-219 в плазмі крові у щурів. Фіг. 17A-В являють собою два МС/МС спектри протонованого M2 (А) і депротонованого M2 8 UA 107814 C2 (В). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Фіг. 18A-D являють собою чотири МС/МС спектри протонованої MI-773 і трьох метаболітів M1, M2 і M3. Фіг. 19A-С являють собою три МС/МС спектри протонованої MI-519-63 і двох метаболітів M1 і M2. Докладний опис винаходу Цим документом передбачені сполуки, які інгібують взаємодію між р53 або спорідненими р53 білками і MDM2 або спорідненими MDM2 білками. Вказані сполуки сенсибілізують клітини до індукторів апоптозу і/або блокування клітинного циклу шляхом інгібування негативного впливу MDM2 або споріднених MDM2 білків на р53 або споріднені р53 білки. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуки, передбачені цим документом, індукують апоптоз і/або блокування клітинного циклу. Таким чином, цим документом також передбачені способи сенсибілізації клітин до індукторів апоптозу і/або блокування клітинного циклу і способи індукції апоптозу і/або блокування клітинного циклу в клітинах. Згідно з деякими варіантами здійснення способи включають приведення клітин в контакт з однією або декількома сполуками, передбаченими цим документом, окремо або в поєднанні з додатковим(и) агентом(ами), наприклад, індуктором апоптозу або блокатором клітинного циклу. Цим документом також передбачені способи лікування, полегшення або профілактик порушень у пацієнта, що включають введення пацієнту однієї або декількох сполук, передбачених цим документом, і додаткового(их) агента(ів), наприклад, індуктора апоптозу. Такі порушення включають порушення, які характеризуються порушенням регуляції апоптозу, і порушення, які характеризуються проліферацією клітин, які експресують функціональний р53 або споріднені р53 білки. Згідно з іншими варіантами здійснення передбачені способи захисту нормальних (наприклад, які не є гіперпроліферативними) клітин тварини від токсичних побічних ефектів хіміотерапевтичних засобів і видів лікування. Вказані методи включають введення тварині однієї або декількох сполук, передбачених цим документом. Визначення Використовуваний в цьому документі термін "протираковий засіб" стосується будь-якого терапевтичного засобу (наприклад, хіміотерапевтичної сполуки і/або сполуки для молекулярної терапії), антисмислової терапії, променевої терапії або хірургічного втручання, що використовується при лікуванні гіперпроліферативних захворювань, таких як рак (наприклад, у ссавців, наприклад, у людей). Використовуваний в цьому документі термін "проліки" стосується фармакологічно неактивного похідного вихідної молекули "ліків", які вимагають біотрансформації (наприклад, або спонтанної, або ферментативної) всередині фізіологічної системи-мішені з вивільненням або перетворенням (наприклад, ферментативним, фізіологічним, механічним, електромагнітним шляхом) проліків в активні ліки. Проліки розробляють з метою подолання проблем, пов'язаних зі стабільністю, розчинністю у воді, токсичністю, відсутністю специфічності або обмеженою біодоступністю. Типові приклади проліків містять власне молекулу активних ліків і маскуючу хімічну групу (наприклад, групу, яка оборотно придушує активність ліків). Деякі проліки являють собою варіанти або похідні сполук, які містять групи, що розщеплюються в умовах метаболізму. Проліки можуть бути легко приготовані з вихідних сполук з використанням способів, відомих в даній галузі техніки, таких як способи, описані в А Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard (eds.), Gordon & Breach, 1991, зокрема Chapter 5: "Design and Applications of Prodrugs"; Design of Prodrugs, H. Bundgaard (ed.), Elsevier, 1985; Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery, K. B. Sloan (ed.), Marcel Dekker, 1998; Methods in Enzymology, K. Widder et al. (eds.), Vol. 42, Academic Press, 1985, зокрема pp. 309-396; Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5th Ed., M. Wolff (ed.), John Wiley & Sons, 1995, зокрема Vol. 1 і pp. 172-178 і pp. 949-982; Pro-Drugs as Novel Delivery Systems, T. Higuchi and V. Stella (eds.), Am. Chem. Soc, 1975; і Bioreversible Carriers in Drug Design, E. B. Roche (ed.), Elsevier, 1987. Типові приклади проліків стають фармацевтично активними in vivo або in vitro після того, як вони піддаються сольволізу в фізіологічних умовах або піддаються ферментативному руйнуванню або іншій біохімічній трансформації (наприклад, фосфорилування, гідрування, дегідрування, глікозилування). Проліки часто мають переваги в плані розчинності у воді, сумісності з тканинами або уповільненого вивільнення в організмі ссавця (див., наприклад, Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam (1985); і Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, CA (1992)). Звичайні проліки включають похідні кислот, такі як складні ефіри, отримані шляхом взаємодії вихідних кислот з відповідним спиртом (наприклад, нижчим алканолом), або складні ефіри, отримані шляхом взаємодії вихідного спирту з прийнятною карбоновою кислотою (наприклад, 9 UA 107814 C2 5 10 амінокислотою), аміди, отримані шляхом взаємодії вихідної кислої сполуки з аміном, основними групами, які утворюють в результаті реакції ациловане похідне основи (наприклад, нижчий алкіламід), або фосфорвмісні похідні, наприклад, фосфат, фосфонат і фосфорамідат (див., наприклад, US 2007/0249564 A1). Використовуваний в цьому документі термін "метаболічно розщеплювана група" стосується груп, які можуть бути відщеплені від вихідної молекули в процесі метаболізму і можуть бути заміщені воднем. Деякі сполуки, що містять метаболічно розщеплювані групи, можуть являти собою проліки, тобто, вони є фармакологічно неактивними. Деякі інші сполуки, що містять метаболічно розщеплювані групи, можуть являти собою антагоністи взаємодії між p53 і MDM2. У таких випадках вказані сполуки можуть мати більшу, меншу або еквівалентну активність в порівнянні з вихідною молекулою. Приклади метаболічно розщеплюваних груп включають групи, що отримуються з амінокислот (див., наприклад, US 2006/0241017 A1; US 2006/0287244 A1; і WO 2005/046575 A2) або фосфорвмісних сполук (див., наприклад, US 2007/0249564 A1), як представлено в Схемі 1. 15 20 25 30 35 40 Використовуваний в цьому документі термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується будь-якої солі (наприклад, отриманої шляхом взаємодії з кислотою або основою) сполуки, передбаченої цим документом, яка є фізіологічно толерантною в організмі тварини-мішені (наприклад, ссавця). Солі сполук, передбачених цим документом, можуть бути отримані з неорганічних або органічних кислот і основ. Приклади кислот включають без обмеження соляну, бромистоводневу, сірчану, азотну, перхлорну, фумарову, малеїнову, фосфорну, гліколеву, молочну, саліцилову, бурштинову, толуол-пара-сульфонову, винну, оцтову, лимонну, метансульфонову, етансульфонову, мурашину, бензойну, малонову, сульфонову, нафталін-2сульфонову, бензолсульфонову кислоту і т. п. Інші кислоти, такі як щавлева, хоч і не є самі по собі фармацевтично прийнятними, можуть використовуватися при отриманні солей, застосовні як проміжні продукти при отриманні сполук, передбачені цим документом, і їх фармацевтично прийнятних кислотно-адитивних солей. Приклади основ включають без обмеження гідроксиди лужних металів (наприклад, натрію), + гідроксиди лужноземельних металів (наприклад, магнію), аміак і сполуки формули NW 4 , де W являє собою C1-4алкіл, і т. п. Приклади солей включають без обмеження: ацетат, адипат, альгінат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, фумарат, флюкогептаноат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, хлорид, бромід, йодид, 2гідроксіетансульфонат, лактат, малеат, мезилат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, тартрат, тіоціанат, тозилат, ундеканоат і т. п. Інші приклади солей включають аніони + + сполук, передбачених цим документом, складені з прийнятним катіоном, таким як Na , NH4 і + NW 4 (де W являє собою C1-4алкільну групу), і т. п. Солі сполук, передбачених цим документом, передбачаються як фармацевтично прийнятні для терапевтичного застосування. Однак солі 10 UA 107814 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кислот і основ, які не є фармацевтично прийнятними, можуть також знайти застосування, наприклад, при отриманні або очищенні фармацевтично прийнятної сполуки. Використовуваний в цьому документі термін "сольват" стосується фізичної асоціації молекул сполуки, передбаченої цим документом, з однією або декількома молекулами розчинника, як органічного, так і неорганічного. Така фізична асоціація молекул часто включає утворення водневого зв'язку. У деяких випадках, сольват знаходиться в ізольованому стані, наприклад, якщо одна або декілька молекул сольвату включені до складу кристалічної решітки або твердої кристалічної речовини. Термін "сольват" охоплює як сольвати, що знаходяться в розчині, так і здатні до знаходження в ізольованому стані. Деякі приклади сольватів включають гідрати, етаноляти і метаноляти. Використовуваний в цьому документі термін "одновалентний фармацевтично прийнятний катіон" стосується неорганічних катіонів, таких як без обмеження іони лужних металів, + + наприклад Na і K , а також органічних катіонів, таких як без обмеження амоній і заміщені іони + + + + + амонію, наприклад, NH4 , NHMe3 , NH2Me2 , NHMe3 і NMe4 . Використовуваний в цьому документі термін "двовалентний фармацевтично прийнятний катіон" стосується неорганічних катіонів, таких як без обмеження катіони лужноземельних 2+ 2+ металів, наприклад Ca і Mg . Приклади одновалентних і двовалентних фармацевтично прийнятних катіонів розглянуті, наприклад, в Berge et al. J. Pharm. Sci, 66: 1-19 (1997). Використовуваний в цьому документі термін "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості терапевтичного засобу (включаючи сполуки і композиції речовини, передбаченої цим документом), достатньої для того, щоб привести до полегшення одного або декількох симптомів порушення, або запобігти прогресуванню порушення, або викликати регресію цього порушення. Наприклад, що стосується лікування раку, то згідно з одним варіантом здійснення терапевтично ефективна кількість може стосуватися кількості терапевтичного засобу, яка знижує швидкість росту пухлини, зменшує масу пухлини, зменшує число метастазів, збільшує час до прогресування пухлини, збільшує апоптоз клітин пухлини або збільшує тривалість життя щонайменше на 5% щонайменше на 10% щонайменше на 15% щонайменше на 20% щонайменше на 25% щонайменше на 30% щонайменше на 35% щонайменше на 40% щонайменше на 45% щонайменше на 50% щонайменше на 55% щонайменше на 60% щонайменше на 65% щонайменше на 70% щонайменше на 75% щонайменше на 80% щонайменше на 85% щонайменше на 90% щонайменше на 95% або щонайменше на 100%. Використовувані в цьому документі терміни "сенсибілізувати" і "сенсибілізуючий" стосуються того, щоб шляхом введення першого терапевтичного засобу (наприклад, сполуки, передбаченої цим документом) додати тварині або клітині в організмі тварини великої сприйнятливості або великої чутливості до біологічних ефектів (наприклад, стимуляції або гальмуванню деякого аспекту клітинної функції, включаючи без обмеження розподіл клітини, ріст клітини, проліферацію, інвазію, ангіогенез, некроз або апоптоз) другого терапевтичного засобу. Сенсибілізуючий ефект першого засобу на клітину-мішень може бути виміряний як різниця в необхідному біологічному ефекті (наприклад, стимуляції або гальмуванні деякого клітинної функції, включаючи без обмеження ріст клітини, проліферацію, інвазію, ангіогенез або апоптоз), що спостерігається після введення другого засобу, при введенні і без введення першого засобу. Відповідь сенсибілізованої клітини може бути підвищена щонайменше приблизно на 10% щонайменше приблизно на 20% щонайменше приблизно на 30% щонайменше приблизно на 40% щонайменше приблизно на 50% щонайменше приблизно на 60% щонайменше приблизно на 70% щонайменше приблизно на 80% щонайменше приблизно на 90% щонайменше приблизно на 100% щонайменше приблизно на 150% щонайменше приблизно на 200% щонайменше приблизно на 250% щонайменше приблизно на 300% щонайменше приблизно на 350% щонайменше приблизно на 400% щонайменше приблизно на 450% або щонайменше приблизно на 500% в порівнянні з відповіддю за відсутності першого засобу. Використовуваний в цьому документі термін "порушення регуляції апоптозу" стосується будь-якого порушення в здатності (наприклад, схильності) клітини піддаватися загибелі клітини через апоптоз. Порушення регуляції апоптозу асоційоване з (або викликане) цілим рядом станів, необмежувальні приклади яких включають аутоімунні порушення (наприклад, системний червоний вовчак, ревматоїдний артрит, реакцію "трансплантат проти хазяїна", міастенію гравіс або синдром Шегрена), хронічні запальні стани (наприклад, псоріаз, бронхіальну астму або хворобу Крона), гіперпроліферативні порушення (наприклад, пухлини, В-клітинні лімфоми або Т-клітинні лімфоми), вірусні інфекції (наприклад, герпес, папілому або ВІЛ) і інші стани, такі як остеоартрит і атеросклероз. Потрібно зазначити, що якщо порушення регуляції викликане вірусною інфекцією або асоційоване з нею, то в момент виникнення або спостереження 11 UA 107814 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 порушення регуляції вказана вірусна інфекція може бути або може не бути виявлена. Тобто індуковане вірусом порушення регуляції може виникати навіть після зникнення симптомів вірусної інфекції. Використовуваний в цьому документі термін "функціональний р53" стосується р53 дикого типу, експресованому в нормальному, високому або низькому ступені і мутантного або алельного варіанту р53, який зберігає щонайменше приблизно 5% активності відносно активності р53 дикого типу, наприклад щонайменше приблизне 10%, приблизно 20%, приблизно 30%, приблизно 40%, приблизно 50% або більше активності відносно активності дикого типу. Використовуваний в цьому документі термін "споріднений р53 білок" стосується білків, які мають щонайменше 25% гомології з послідовністю р53, мають активність пухлинного супресора і інгібуються шляхом взаємодії з MDM2 або спорідненими MDM2 білками. Приклади споріднених р53 білків включають без обмеження р63 і р73. Використовуваний в цьому документі термін "споріднений MDM2 білок" стосується білків, які мають щонайменше 25% гомології з послідовністю MDM2, і взаємодіють з р53 або спорідненими р53 білками і інгібують їх. Приклади споріднених MDM2 білків включають без обмеження MDMX. Використовуваний в цьому документі термін "старіння" стосується явища, за допомогою якого відмінні від ракових диплоїдні клітини втрачають здатність ділитися і характеризуються, зокрема, порушенням функції або укороченням теломера. Використовуваний в цьому документі термін "гіперпроліферативне захворювання" стосується будь-якого стану, при якому локалізована популяція проліферуючих клітин в організмі деякої тварини не регулюється звичайними обмежувальними нормальний ріст факторами. Приклади гіперпроліферативних порушень включають пухлини, новоутворення, лімфоми, лейкоз і т. п. Новоутворення називають доброякісним, якщо воно не проходить стадію інвазії або метастазування, і злоякісним, якщо воно проходить будь-яку з цих стадій. Термін "метастатична" клітина означає, що ця клітина може проникати в сусідні структури організму. Гіперплазія являє собою форму проліферації клітин, яка спричиняє за собою збільшення числа клітин в тканині або органі без значного порушення структури або функції. Метаплазія являє собою форму регульованого росту клітин, при якій один тип повністю диференційованих клітин замінює інший тип диференційованих клітин. Патологічний ріст активованих лімфоїдних клітин часто приводить до аутоімунного порушення або до хронічного запального стану. Використовуваний в цьому документі термін "аутоімунне порушення" стосується будь-якого стану, при якому організм виробляє антитіла або імунні клітини, які розпізнають власні молекули, клітини або тканини організму. Необмежувальні приклади аутоімунних порушень включають аутоімунну гемолітичну анемію, аутоімунний гепатит, хворобу Бергера або IgA-нефропатію, глютенову ентеропатію, синдром хронічної втоми, хворобу Крони, дерматоміозит, фіброміалгію, реакцію "трансплантат проти хазяїна", хворобу Грейвса, тиреоїдит Хасимото, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, червоний плоский лишай, розсіяний склероз, міастенію гравіс, псоріаз, ревматичну атаку, ревматоїдний артрит, склеродермію, синдром Шегрена, системний червоний вовчак, цукровий діабет 1 типу, неспецифічний виразковий коліт, вітиліго і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "неопластичне захворювання" стосується будьякого аномального росту клітин, які є або доброякісними (відмінними від раку), або злоякісними (раковими). Використовуваний в цьому документі термін "нормальна клітина" стосується клітини, яка не піддається аномальному росту або розподілу. Нормальні клітини є відмінними від раку і не становлять частину якого-небудь гіперпроліферативного захворювання або порушення. Використовуваний в цьому документі термін "протипухлинний засіб" стосується будь-якої сполуки, яка затримує проліферацію, ріст або поширення новоутворення-мішені (наприклад, злоякісного). Використовувані в цьому документі терміни "здійснювати профілактику", "профілактичний" і "профілактика" стосуються зниження утворення патологічних клітин (наприклад, гіперпроліферативних або неопластичних клітин) у деякої тварини. Профілактика може бути повною, наприклад, повна відсутність патологічних клітин у суб'єкта. Профілактика також може бути частковою, при якій утворення патологічних клітин у суб'єкта є меншим, ніж могло б бути без лікування однією або декількома сполуками, передбаченими цим документом. Використовуваний в цьому документі термін "засоби, що модулюють апоптоз" стосується засобів, які беруть участь в модуляції (наприклад, інгібуванні, зменшенні, збільшенні, стимуляції) апоптозу. Приклади засобів, що модулюють апоптоз, включають білки, які містять домен смерті, такий як без обмеження Fas/CD95, TRAMP, TNF RI, DR1, DR2, DR3, DR4, DR5, DR6, FADD і RIP. Інші приклади засобів, що модулюють апоптоз, включають без обмеження 12 UA 107814 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 TNF-α, ліганд Fas, антитіла до Fas/CD95 і інших рецепторів сімейства TNF, TRAIL (також відомий як ліганд Аро2 або Apo2L/TRAIL), антитіла до TRAIL-R1 або TRAIL-R2, Bcl-2, р53, ВАХ, BAD, Akt, CAD, PI3 кіназу, РP1 і білки каспази. У широкому значенні, модулюючі засоби включають агоністи і антагоністи рецепторів сімейства TNF і ліганди сімейства TNF. Засоби, що модулюють апоптоз, можуть бути розчинними або зв'язаними з мембраною (наприклад, ліганд або рецептор). Засоби, що модулюють апоптоз, включають засоби, які є індукторами апоптозу, такими як TNF або споріднений TNF ліганд, зокрема, ліганд TRAMP, ліганд Fas/CD95, ліганд TNFR-1 або TRAIL. Термін "фармацевтично прийнятний носій" або "фармацевтично прийнятна основа" охоплює будь-який зі стандартних фармацевтичних носіїв, розчинників, поверхнево-активних речовин або основ. Прийнятні фармацевтично прийнятні основи включають водні основи і неводні основи. Стандартні фармацевтичні носії і їх склади описані в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 19th ed. 1995. Використовуваний в цьому документі термін "алкіл", сам по собі або як частина іншої групи, стосується нерозгалуженого або розгалуженого насиченого аліфатичного вуглеводню, що містить від одного до вісімнадцяти атомів вуглецю або вказане число атомів вуглецю (наприклад, C1-C18 означає від 1 до 18 атомів вуглецю). Згідно з одним варіантом здійснення алкіл являє собою C1-C10алкіл. Згідно з іншим варіантом здійснення алкіл являє собою C1C6алкіл. Згідно з іншим варіантом здійснення алкіл являє собою C1-C4алкіл. Типові алкільні групи включають метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, нпентил, н-гексил, ізогексил, н-гептил, 4,4-диметилпентил, н-октил, 2,2,4-триметилпентил, ноніл, децил і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "необов'язково заміщений алкіл", сам по собі або як частина іншої групи, означає, що визначений вище алкіл є або незаміщеним, або заміщеним одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з гідрокси (тобто, OH), нітро (тобто, -NO2), ціано (тобто, -CN), необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероцикло, алкокси, арилокси, аралкілокси, алкілтіо, карбоксамідо або сульфонамідо. Згідно з одним варіантом здійснення необов'язково заміщений алкіл заміщений двома замісниками. Згідно з іншим варіантом здійснення необов'язково заміщений алкіл заміщений одним замісником. Згідно з іншим варіантом здійснення замісники вибирають з гідроксилу (тобто, гідроксіалкіл), необов'язково заміщеного циклоалкілу (тобто, (циклоалкіл)алкіл) або аміно (тобто, аміноалкіл). Типові необов'язково заміщені алкільні групи включають -CH2OCH3, -CH2CH2NH2, CH2CH2NH(CH3), -CH2CH2CN, -CH2SO2CH3, гідроксиметил, гідроксіетил, гідроксипропіл і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "алкіленіл", сам по собі або як частина іншої групи, стосується двовалентного алкільного радикала, що містить одну, дві, три, чотири або більше об'єднаних метиленових груп. Типові алкенільні групи включають -(CH2)-, -(CH2)2-, (CH2)3-, -(CH2)4- і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "необов'язково заміщений алкіленіл", сам по собі або як частина іншої групи, означає, що визначений вище алкіленіл є або незаміщеним, або заміщеним одним, двома, трьома або чотирма замісниками, незалежно вибраними з групи, яка складається з необов'язково заміщеного C1-C6алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу. Згідно з одним варіантом здійснення необов'язково заміщений C1-C6алкіл являє собою метил. Згідно з одним варіантом здійснення необов'язково заміщений арил являє собою феніл, необов'язково заміщений одним або двома галогенами. Типові необов'язково заміщені алкіленільні групи включають -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH2CH(CH3)-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH2CH(Ph)CH2-, CH(CH3)CH(CH3)- і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "галогеналкіл", сам по собі або як частина іншої групи, стосується визначеного вище алкілу, що містить від одного до шести галогенових замісників. Згідно з одним варіантом здійснення галогеналкіл містить один, два або три галогенових замісники. Типові галогеналкільні групи включають трифторметил, -CH2CH2F і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "гідроксіалкіл", сам по собі або як частина іншої групи, стосується визначеного вище алкілу, що містить один гідроксизамісник. Типові гідроксіалкільні групи включають гідроксиметил, гідроксиетил, гідроксипропіл і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "дигідроксіалкіл", сам по собі або як частина іншої групи, стосується визначеного вище алкілу, що містить два гідроксильні замісники. Типові дигідроксіалкільні групи включають -CH2CH2CCH3(OH)CH2OH, -CH2CH2CH(OH)CH(CH3)OH, CH2CH(CH2OH)2, -CH2CH2CH(OH)С(CH3)2OH, -CH2CH2CCH3(OH)CH(CH3)OH і т. п., включаючи їх стереоізомери. 13 UA 107814 C2 Використовуваний в цьому документі термін "гідроксициклоалкіл", сам по собі або як частина іншої групи, стосується визначеного нижче необов'язково заміщеного циклоалкілу, що містить щонайменше наприклад, один або два гідроксизамісники. Типові гідроксициклоалкільні групи включають: 5 10 15 20 25 30 35 і т. п., включаючи їх стереоізомери. Використовуваний в цьому документі термін "необов'язково заміщений (циклоалкіл)алкіл", сам по собі або як частина іншої групи, стосується визначеного вище необов'язково заміщеного алкілу, що містить необов'язково заміщений циклоалкільний (визначений нижче) замісник. Типові необов'язково заміщені (циклоалкіл)алкільні групи включають: і т. п., включаючи їх стереоізомери. Використовуваний в цьому документі термін "аралкіл", сам по собі або як частина іншої групи, стосується визначеного вище необов'язково заміщеного алкілу, що містить один, два або три необов'язково заміщені арильні замісники. Згідно з одним варіантом здійснення аралкіл містить два необов'язково заміщені арильні замісники. Згідно з іншим варіантом здійснення аралкіл містить один необов'язково заміщений арильний замісник. Згідно з іншим варіантом здійснення аралкіл являє собою арил(C 1-C4алкіл). Згідно з іншим варіантом здійснення арил(C 1C4алкіл) містить два необов'язково заміщені арильні замісники. Згідно з іншим варіантом здійснення арил(C1-C4алкіл) містить один необов'язково заміщений арильний замісник. Типові аралкільні групи включають, наприклад, бензил, фенілетил, (4-фторфеніл)етил, фенілпропіл, дифенілметил (тобто, Ph2CH-), дифенілетил (Ph2CHCH2-) і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "циклоалкіл", сам по собі або як частина іншої групи, стосується насичених або частково ненасичених (що містить один або два подвійні зв'язки) циклічних вуглеводневих груп, що містять від одного до трьох кілець, що містять від трьох до 12 атомів вуглецю (тобто, C3-C12циклоалкіл) або вказане число атомів вуглецю. Згідно з одним варіантом здійснення циклоалкіл містить одне кільце. Згідно з іншим варіантом здійснення циклоалкіл являє собою C3-C6циклоалкіл. Типові циклоалкільні групи включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, норборніл, декалін, адамантил і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "необов'язково заміщений циклоалкіл", сам по собі або як частина іншої групи, означає, що визначений вище циклоалкіл є або незаміщеним, або заміщеним одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, необов'язково заміщеного алкілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, аралкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероцикло, алкокси, арилокси, аралкілокси, алкілтіо, карбоксамідо або сульфонамідо. Термін "необов'язково заміщений 14 UA 107814 C2 циклоалкіл" також означає, що визначений вище циклоалкіл може бути конденсований з необов'язково заміщеним арилом. Типові необов'язково заміщені циклоалкільні групи включають 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "алкеніл", сам по собі або як частина іншої групи, стосується визначеної вище алкільної групи, що містить один, два або три вуглецьвуглецеві подвійні зв'язки. Згідно з одним варіантом здійснення алкеніл містить один вуглецьвуглецевий подвійний зв'язок. Типові алкенільні групи включають -CH=CH2, -CH2CH=CH2, CH2CH2CH=CH2, -CH2CH2CH=CHCH3 і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "необов'язково заміщений алкеніл", сам по собі або як частина іншої групи, означає, що визначений вище алкеніл є або незаміщеним, або заміщеним одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, необов'язково заміщеного алкілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, аралкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероцикло, алкокси, арилокси, аралкілокси, алкілтіо, карбоксамідо або сульфонамідо. Типові необов'язково заміщені алкенільні групи включають -CH=CHPh, -CH2CH=CHPh і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "циклоалкеніл", сам по собі або як частина іншої групи, стосується визначеної вище циклоалкільної групи, що містить один, два або три вуглець-вуглецеві подвійні зв'язки. Згідно з одним варіантом здійснення циклоалкеніл містить один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Типові циклоалкенільні групи включають циклопентен, циклогексен і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "необов'язково заміщений циклоалкеніл", сам по собі або як частина іншої групи, означає, що визначений вище циклоалкеніл є або незаміщеним, або заміщеним одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, необов'язково заміщеного алкілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, аміноалкілу, аралкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероцикло, алкокси, арилокси, аралкілокси, алкілтіо, карбоксамідо або сульфонамідо. Використовуваний в цьому документі термін "алкініл", сам по собі або як частина іншої групи, стосується визначеної вище алкільної групи, що містить від одного до трьох вуглецьвуглецевих потрійних зв'язків. Згідно з одним варіантом здійснення алкініл містить один вуглець-вуглецевий потрійний зв'язок. Типові алкінільні групи включають -C≡CH, -C≡CCH3, CH2C≡CH, -CH2CH2C≡CH і -CH2CH2C≡CCH3. Використовуваний в цьому документі термін "необов'язково заміщений алкініл", сам по собі або як частина іншої групи, означає, що визначений вище алкініл є або незаміщеним, або заміщеним одним, двома або трьома замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, необов'язково заміщеного алкілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, аралкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероцикло, алкокси, арилокси, аралкілокси, алкілтіо, карбоксамідо або сульфонамідо. Типові необов'язково заміщені алкенільні групи включають -C≡CPh, CH2C≡CPh і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "арил", сам по собі або як частина іншої групи, стосується моноциклічних і біциклічних ароматичних кільцевих систем, що містять від шести до чотирнадцяти атомів вуглецю (тобто, C6-C14арил), таких як феніл (скорочений як Ph), 1-нафтил і 2-нафтил і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "необов'язково заміщений арил", сам по собі або як частина іншої групи, означає, що визначений вище арил є або незаміщеним, або заміщеним одним - п'ятьма замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, 15 UA 107814 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 гідрокси, аміно, необов'язково заміщеного алкілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, аралкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероцикло, алкокси, арилокси, аралкілокси, алкілтіо, карбоксамідо або сульфонамідо. Згідно з одним варіантом здійснення необов'язково заміщений арил являє собою необов'язково заміщений феніл. Згідно з одним варіантом здійснення необов'язково заміщений феніл містить чотири замісники. Згідно з іншим варіантом здійснення необов'язково заміщений феніл містить три замісники. Згідно з іншим варіантом здійснення необов'язково заміщений феніл містить два замісники. Згідно з іншим варіантом здійснення необов'язково заміщений феніл містить один замісник. Типові заміщені арильні групи включають 2метилфеніл, 2-метоксифеніл, 2-фторфеніл, 2-хлорфеніл, 2-бромфеніл, 3-метилфеніл, 3метоксифеніл, 3-фторфеніл, 3-хлорфеніл, 4-метилфеніл, 4-етилфеніл, 4-метоксифеніл, 4фторфеніл, 4-хлорфеніл, 2,6-дифторфеніл, 2,6-дихлорфеніл, 2-мітив, 3-метоксифеніл, 2-етил, 3-метоксифеніл, 3,4-диметоксифеніл, 3,5-дифторфеніл, 3,5-диметилфеніл і 3,5-диметокси, 4метилфеніл, 2-фтор-3-хлорфеніл, 3-хлор-4-фторфеніл і т. п. Мається на увазі, що термін "необов'язково заміщений арил" включає групи, що містять конденсовані необов'язково заміщені циклоалкільні і конденсовані необов'язково заміщені гетероциклічні кільця. Приклади включають і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "гетероарил", сам по собі або як частина іншої групи, стосується моноциклічних або біциклічних ароматичних кільцевих систем, що містять від п'яти до чотирнадцяти атомів вуглецю (тобто, C5-C14арил) і один, два, три або чотири гетероатоми, незалежно вибрані з групи, яка складається з атомів кисню, азоту або сірки. Згідно з одним варіантом здійснення гетероарил містить три гетероатоми. Згідно з одним варіантом здійснення гетероарил містить два гетероатоми. Згідно з одним варіантом здійснення гетероарил містить один гетероатом. Типові гетероарильні групи включають 1-піроліл, 2-піроліл, 3-піроліл, 2-імідазоліл, 4-імідазоліл, піразиніл, 2-оксазоліл, 4-оксазоліл, 5-оксазоліл, 3ізоксазоліл, 4-ізоксазоліл, 5-ізоксазоліл, 2-тіазоліл, 4-тіазоліл, 5-тіазоліл, 2-фурил, 3-фурил, 2тієніл, 3-тієніл, 2-піридил, 3-піридил, 4-піридил, 2-піримідил, 4-піримідил, пуриніл, 2бензімідазоліл, 4-бензімідазоліл, 5-бензімідазоліл, 2-бензтіазоліл, 4-бензтіазоліл, 5бензтіазоліл, 5-індоліл, 3-індазоліл, 4-індазоліл, 5-індазоліл, 1-ізохінолініл, 5-ізохінолініл, 2хіноксалініл, 5-хіноксалініл, 2-хінолініл, 3-хінолініл, 6-хінолініл і т. п. Мається на увазі, що термін "гетероарил" включає можливі N-оксиди. Типові N-оксиди включають піридил-N-оксид і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "необов'язково заміщений гетероарил", сам по собі або як частина іншої групи, означає, що визначений вище гетероарил є або незаміщеним, або заміщеним одним - чотирма замісниками, звичайно одним або двома замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, необов'язково заміщеного алкілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, аралкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероцикло, алкокси, арилокси, аралкілокси, алкілтіо, карбоксамідо або сульфонамідо. Згідно з одним варіантом здійснення необов'язково заміщений гетероарил містить один замісник. Згідно з іншим варіантом здійснення замісник являє собою необов'язково заміщений арил, аралкіл або необов'язково заміщений алкіл. Згідно з іншим варіантом здійснення замісник являє собою необов'язково заміщений феніл. Будь-який доступний атом вуглецю або азоту може бути заміщений. Типові необов'язково заміщені гетероарильні групи включають 16 UA 107814 C2 5 10 15 20 25 30 і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "гетероцикло", сам по собі або як частина іншої групи, стосується насичених або частково ненасичених (що містить один або два подвійні зв'язки) циклічних груп, що містять від одного до трьох кілець, що містять від двох до дванадцяти атомів вуглецю (тобто, C2-C12гетероцикло) і один або два атоми кисню, сірки або азоту. Гетероцикло може бути необов'язково зв'язаний з частиною молекули, що залишилася, через атом вуглецю або азоту. Типові гетероциклогрупи включають і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "необов'язково заміщений гетероцикло", сам по собі або як частина іншої групи, означає, що визначений вище гетероцикло є або незаміщеним, або заміщеним одним - чотирма замісниками, незалежно вибраними з галогену, нітро, ціано, гідрокси, аміно, необов'язково заміщеного алкілу, галогеналкілу, гідроксіалкілу, аралкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного алкінілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, необов'язково заміщеного гетероцикло, алкокси, арилокси, аралкілокси, алкілтіо, карбоксамідо, c d e f e g e h c сульфонамідо, -COR , -SO2R , -N(R )COR , -N(R )SO2R або -N(R )C=N(R )-аміно, де R являє собою водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил або d необов'язково заміщений гетероарил; R являє собою необов'язково заміщений алкіл, e необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; R являє собою водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково f заміщений гетероарил; R являє собою водень, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково g заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; R являє собою необов'язково h заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил; і R являє собою водень, -CN, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений арил або необов'язково заміщений гетероарил. Замісник може бути присутнім на будь-якому доступному атомі вуглецю або азоту. Типові заміщені гетероциклогрупи включають і т. п. Необов'язково заміщений гетероцикло може бути конденсований з арильною групою з 17 UA 107814 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 отриманням описаного вище необов'язково заміщеного арилу. Використовуваний в цьому документі термін "алкокси", сам по собі або як частина іншої групи, стосується галогеналкілу, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного алкенілу або необов'язково заміщеного алкінілу, приєднаного до кінцевого атома кисню. Типові алкоксигрупи включають метокси, трет-бутокси, OCH2CH=CH2 і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "арилокси", сам по собі або як частина іншої групи, стосується необов'язково заміщеного арилу, приєднаного до кінцевого атома кисню. Типові арилоксигрупи включають фенокси і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "аралкілокси", сам по собі або як частина іншої групи, стосується аралкілу, приєднаного до кінцевого атома кисню. Типові аралкілоксигрупи включають бензилокси і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "алкілтіо", сам по собі або як частина іншої групи, стосується галогеналкілу, аралкілу, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов’язково заміщеного алкенілу або необов’язково заміщеного алкінілу, приєднаного до кінцевого атома сірки. Типові алкільні групи включають -SCH3 і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "галоген", сам по собі або як частина іншої групи, стосується фтору, хлору, брому або йоду. Згідно з одним варіантом здійснення галоген являє собою фтор або хлор. Використовуваний в цьому документі термін "аміно", сам по собі або як частина іншої групи, a b a b стосується радикала формули -NR R , де R і R незалежно являють собою водень, галогеналкіл, аралкіл, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикло, необов'язково заміщений арил або необов'язково a b заміщений гетероарил; або R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 47-членний необов'язково заміщений гетероцикло. Типові аміногрупи включають -NH2, -N(Н)CH3, -N(CH3)2, -N(Н)CH2CH3, -N(CH2CH3), -N(Н)CH2Ph і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "карбоксамідо", сам по собі або як частина іншої групи, стосується радикала формули -CO-аміно. Типові карбоксамідогрупи включають CONH2, -CON(Н)CH3, -CON(Н)Ph, -CON(Н)CH2CH2Ph, -CON(CH3)2, CON(Н)CHPh2 і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "сульфонамідо", сам по собі або як частина іншої групи, стосується радикала формули -SO2-аміно. Типові сульфонамідогрупи включають SO2NH2, -SO2N(Н)CH3, -SO2N(Н)Ph і т. п. Використовуваний в цьому документі термін "приблизно" включає вказане число ± 10%. Таким чином, "приблизно 10" означає від 9 до 11. Деякі із сполук за даним винаходом можуть існувати у вигляді стереоізомерів, включаючи оптичні ізомери і конформаційні ізомери (або конформери). Даний винахід включає всі стереоізомери, як чисті препарати окремого стереоізомера і насичені препарати кожного стереоізомера, так і рацемічні суміші таких стереоізомерів, а також окремі діастереомери і енантіомери, які можуть бути розділені відповідно до способів, які добре відомі фахівцям в даній галузі техніки. Сполуки Згідно з певними варіантами здійснення передбачені сполуки формули I: , де: 1a 1b 1c 1d R , R , R і R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, аміно, нітро, ціано, алкокси, арилокси, необов'язково заміщеного алкілу, галогеналкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного циклоалкенілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково заміщеного гетероарилу, карбоксамідо і сульфонамідо; 2 R вибирають з групи, яка складається з необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; 18 UA 107814 C2 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 R вибирають з групи, яка складається з необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного (циклоалкіл)алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного алкенілу, необов'язково заміщеного циклоалкенілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; 4 R вибирають з групи, яка складається з водню і необов'язково заміщеного C 1-C6алкілу; 5 R вибирають з групи, яка складається з: , де: 6a 6b кожний з R і R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і необов'язково заміщеного C1-C6алкілу; 7 R вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного C 1-C6алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; 8a 8b кожний з R і R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного C1-C6алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; або 8a 8b R і R утворюють разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, 3-8-членний необов'язково заміщений циклоалкіл; 1 9a 9b 9c W вибирають з групи, яка складається з -OR і -NR R ; 9a R являє собою водень; 9b R вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково 9d 9e 9f заміщеного гетероарилу, -SO2R і -CONR R ; 9c R вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; або 9b 9c R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-8-членний необов'язково заміщений гетероцикло; 9d R вибирають з групи, яка складається з необов'язково заміщеного алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; 9e 9f кожний з R і R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; або 9e 9f R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-8-членний необов'язково заміщений гетероцикло; 2 10 11a 11b W вибирають з групи, яка складається з -OR і -NR R ; 1 9a 2 10 за умови, що якщо W являє собою -OR , і W являє собою -OR , то щонайменше один з 7 8a 8b R , R і R відрізняється від водню; 10 R являє собою водень; або 9a 10 один з R і R являє собою водень, а інший являє собою метаболічно розщеплювану групу; 11a R вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, заміщеного арилу, необов'язково заміщеного 11c 11d 11e гетероарилу, -SO2R і -CONR R ; 11b R вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; або 11a 11b R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-8-членний необов'язково заміщений гетероцикло; 11c R вибирають з групи, яка складається з необов'язково заміщеного алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; 11d 11e кожний R і R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; або 11d 11e R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-8-членний необов'язково заміщений гетероцикло; n дорівнює 1, 2, 3, 4 або 5; 12a 12b 12c 12d кожний з R , R , R і R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і 19 UA 107814 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 необов'язково заміщеного C1-C6алкілу; 13 R вибирають з групи, яка складається з водню і необов'язково заміщеного C 1-C6алкілу; 14 R вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного C 1-C6алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; 15 16a 16b Z вибирають з групи, яка складається з -OR і -NR R ; або 14 Z і R утворюють разом карбоніл, тобто, С=О групу; 15 R вибирають з групи, яка складається з водню і метаболічно розщеплюваної групи; 16a 16c 16d 16e R вибирають з групи, яка складається з -SO2R і -CONR R ; 16b R вибирають з групи, яка складається з водню і необов'язково заміщеного алкілу; 16c R вибирають з групи, яка складається з необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; 16d 16e кожний з R і R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; або 16d 16e R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-8-членний гетероцикло; о дорівнює 1, 2 або 3; р дорівнює 0, 1, 2 або 3; 17a 17b 17c 17d кожний з R , R , R і R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і необов'язково заміщеного C1-C6алкілу; 18 R вибирають з групи, яка складається з водню і необов'язково заміщеного C 1-C6алкілу; 19 R вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного C 1-C6алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; 20 R вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного C1-C6алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; 21a 21b кожний з R і R являє собою водень; або 21a 21b один з R і R являє собою водень, а інший являє собою метаболічно розщеплювану групу; q дорівнює 0, 1, 2 або 3; r дорівнює 1, 2 або 3; 22a 22b 22c 22d кожний з R , R , R і R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню і необов'язково заміщеного C1-C6алкілу; 23 R вибирають з групи, яка складається з водню і необов'язково заміщеного C 1-C6алкілу; 24 24a 24b 24a R вибирають з групи, яка складається з -SO2R і -CONR R ; 24a R вибирають з групи, яка складається з необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; 24b 24a кожний з R і R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; або 24b 24a R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані,4-8-членний гетероцикло; кожне з s і t незалежно дорівнює 1, 2 або 3; X вибирають з групи, яка складається з О, S і NR'; Y вибирають з групи, яка складається з О, S і NR''; R' вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, аралкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; R'' вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, аралкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; і являє собою одинарний або подвійний зв'язок, або їх фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, або сполука, що характеризується структурою: 20 UA 107814 C2 21 UA 107814 C2 22 UA 107814 C2 5 10 або її фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки. Згідно з певними варіантами здійснення для сполук формули I являє собою одинарний або подвійний зв'язок. Згідно з певними варіантами здійснення сполуки формули I являє собою суміш стереоізомерів, наприклад, суміш діастереоізомерів і/або енантіомерів, наприклад, рацемічну суміш. Згідно з іншим варіантом здійснення сполуки являє собою суміш діастереоізомерів. Згідно з іншим варіантом здійснення сполуки являє собою суміш енантіомерів. Згідно з конкретними варіантами здійснення сполуки являє собою одиночний енантіомер. 5 Згідно з певними варіантами здійснення R вибирають з групи, яка складається з R5-1 і R5-2. 5 Згідно з конкретними варіантами здійснення R являє собою R5-2, і Z являє собою -OH. Згідно з певними варіантами здійснення передбачені сполуки формули Ia: , 1a 1b 1c 1d 2 3 4 5 де R , R , R , R , R , R , R , R , X і Y мають значення, описані вище для формули I, або їх 23 UA 107814 C2 фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки. Згідно з певними варіантами здійснення передбачені сполуки формули Ib: 5 10 15 , 1a 1b 1c 1d 2 3 4 5 де R , R , R , R , R , R , R , R , X і Y мають значення, описані вище для формули I або їх таутомер, або їх фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки. Згідно з певними варіантами здійснення передбачені сполуки формул II-XVII: , 1a 1b 1c 1d 2 3 4 5 де R , R , R , R , R , R , R , R , X і Y мають значення, описані вище для формули I, або їх фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки. 1a 1b 1c Згідно з деякими варіантами здійснення передбачені сполуки формули II, де R , R , R , 1d 2 3 4 5 R , R , R , R , R , X і Y мають значення, описані вище застосовно до формули I, або їх фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки. Згідно з певними варіантами здійснення передбачені сполуки формул I-XVII або їх фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки. Згідно з деякими варіантами здійснення передбачені сполуки формули II або їх фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де: 1a 1b 1c 1d a) R , R , R і R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, фтору або 24 UA 107814 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 хлору; 1a 1d 1b b) R і R являють собою водень; R вибирають з групи, яка складається з водню і фтору; і 1c R вибирають з групи, яка складається з фтору і хлору; 2 c) R являє собою необов'язково заміщений феніл; 3 d) R вибирають з групи, яка складається з необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного (циклоалкіл)алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; 4 e) R являє собою водень; f) X являє собою NH; g) X являє собою О; h) X являє собою S; i) Y являє собою О; j) Y являє собою S; k) Y являє собою NH; або l) X і Y являють собою NH; або будь-яке їх сполучення. Згідно з певними варіантами здійснення передбачені сполуки формули II або їх 5 6a 6b фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де R являє собою R5-1; R і R являють 7 8a 8b собою водень; R являє собою C1-C4алкіл; R і R являють собою водень; W являє собою 10 9 10 OR , R і R являють собою водень; і n дорівнює 2. Згідно з певними варіантами здійснення передбачені сполуки формули II або їх 5 6a 6b фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де R являє собою R5-1; R і R являють 7 8a 8b собою водень; R являє собою C1-C4алкіл; R і R являють собою водень; W являє собою 11a 11b 9 NR R , R являє собою водень; і n дорівнює 2. Згідно з певними варіантами здійснення передбачені сполуки формули II або їх 5 6a 6b фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де R являє собою R5-1; R і R являють 7 8a 8b собою водень; R являє собою C1-C4алкіл; R і R являють собою водень; W являє собою 10 9 10 OR , один з R і R являє собою водень, а інший являє собою метаболічно розщеплювану групу; і n дорівнює 2. Згідно з певними варіантами здійснення передбачені сполуки формули II або їх 5 12a фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де R являє собою R5-2; кожний з R , 12b 12c 12d 13 15 15 R , R і R являє собою водень; R являє собою водень; Z являє собою -OR , і R являє собою водень; о дорівнює 1 або 2; і р дорівнює 1 або 2. Згідно з певними варіантами здійснення передбачені сполуки формули II або їх 5 12a фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де R являє собою R5-2; кожний з R , 12b 12c 12d 13 16a 16b R , R і R являє собою водень; R являє собою водень; Z являє собою -NR R ; о дорівнює 1 або 2; і р дорівнює 1 або 2. Згідно з певними варіантами здійснення передбачені сполуки формули II або їх 5 12a фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де R являє собою R5-2; кожний з R , 12b 12c 12d 13 15 15 R , R і R являє собою водень; R являє собою водень; Z являє собою -OR , і R являє собою метаболічно розщеплювану групу; о дорівнює 1 або 2; і р дорівнює 1 або 2. Згідно з певними варіантами здійснення передбачені сполуки формули II або їх 5 17a фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де R являє собою R5-3; кожний з R , 17b 17c 17d 18 19 20 21a 21b R , R і R являє собою водень; R , R і R являють собою водень; R і R являють собою водень; і q і r дорівнюють 1. Згідно з певними варіантами здійснення передбачені сполуки формули II або їх 5 17a фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де R являє собою R5-3; кожний з R , 17b 17c 17d 18 19 20 21a 21b R , R і R являє собою водень; R , R і R являють собою водень; один з R і R являє собою водень, а інший являє собою метаболічно розщеплювану групу; і q і r дорівнюють 1. Згідно з певними варіантами здійснення передбачені сполуки формули II або їх 2 фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де R являє собою необов'язково 2 заміщений арил, що характеризується формулою R -1: 25a 25b 25c 25d 25e і кожний з R , R , R , R і R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, галогену, гідрокси, нітро, аміно, ціано, алкокси, необов'язково заміщеного алкілу, галогеналкілу, 25 UA 107814 C2 5 необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу. Згідно з конкретними 25a 25b варіантами здійснення R вибирають з групи, яка складається з водню і фтору; R являє 25c 25d 25e собою хлор; R вибирають з групи, яка складається з водню і фтору; і R і R являють собою водень. Згідно з певними варіантами здійснення передбачені сполуки формули II або їх 5 фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де R вибирають з групи, яка складається з: 10 15 20 25 30 35 включаючи їх стереоізомери, наприклад, енантіомери, де: 7 R являє собою необов'язково заміщений C1-C4алкіл; 9a 10 кожний з R і R являє собою водень; або 9a 10 один з R і R являє собою водень, а інший являє собою метаболічно розщеплювану групу; 9b R вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково 9d 9e 9f заміщеного гетероарилу, -SO2R і -CONR R ; 9c R вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; або 9b 9c R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-8-членний необов'язково заміщений гетероцикло; 9d R вибирають з групи, яка складається з необов'язково заміщеного алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; 9e 9f кожний з R і R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; або 9e 9f R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-8-членний необов'язково заміщений гетероцикло; 11a R вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу, необов'язково 11c 11d 11e заміщеного гетероарилу, -SO2R і -CONR R ; 11b R вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; або 11a 11b R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-8-членний 26 UA 107814 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 необов'язково заміщений гетероцикло; 11c R вибирають з групи, яка складається з необов'язково заміщеного алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; 11d 11e кожний з R і R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; або 11d 11e R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-8-членний необов'язково заміщений гетероцикло; 14 R вибирають з групи, яка складається з водню, C1-C4алкілу або C3-C6циклоалкілу; 15 R являє собою водень або метаболічно розщеплювану групу; 16a 16c 16d 16e R вибирають з групи, яка складається з -SO2R і -CONR R ; 16b R вибирають з групи, яка складається з водню і необов'язково заміщеного алкілу; 16c R вибирають з групи, яка складається з необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; 16d 16e кожний з R і R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; або 16d 16e R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-8-членний гетероцикло; 19 R вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного C1-C6алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; 20 R вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного C 1-C6алкілу і необов'язково заміщеного циклоалкілу; 21a 21b кожний з R і R являє собою водень; або 21a 21b один з R і R являє собою водень, а інший являє собою метаболічно розщеплювану групу; 24 24a 24b 24a R вибирають з групи, яка складається з -SO2R і -CONR R ; 24a R вибирають з групи, яка складається з необов'язково заміщеного алкілу, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу; і 24b 24a кожний з R і R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, необов'язково заміщеного циклоалкілу, необов'язково заміщеного арилу і необов'язково заміщеного гетероарилу, або 24b 24a R і R утворюють разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, 4-8-членний гетероцикло. 5 Згідно з певними варіантами здійснення R вибирають з групи, яка складається з R5-5, R5-6, R5-10, R5-11, R5-12, R5-13 і R5-14. 5 Згідно з певними варіантами здійснення R вибирають з групи, яка складається з R5-10 і R514 15 12, і R являє собою водень або метил, і R являє собою водень. Згідно з певними варіантами здійснення передбачені сполуки формули II або їх 5 фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де R вибирають з групи, яка складається з: 45 50 де: 7 R вибирають з групи, яка складається з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу і циклопропілу; і 8a 8b кожний з R і R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу і циклопропілу. Згідно з певними варіантами здійснення передбачені сполуки формули II або їх 5 фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де R вибирають з групи, яка складається з: 27 UA 107814 C2 і 5 10 де: 7 R вибирають з групи, яка складається з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу і циклопропілу; 8a 8b кожний з R і R незалежно вибирають з групи, яка складається з водню, метилу, етилу, пропілу, ізопропілу і циклопропілу; 9d R вибирають з групи, яка складається з метилу, трифторметилу, етилу, пропілу, ізопропілу і циклопропілу; і 11c R вибирають з групи, яка складається з метилу, трифторметилу, етилу, пропілу, ізопропілу і циклопропілу. Згідно з певними варіантами здійснення передбачені сполуки формули II або їх 5 фармацевтично прийнятна сіль, сольват або проліки, де R вибирають з групи, яка складається з: 15 28