Циклоалкільні сполуки як інгібітори функції калієвих каналів

1. Сполука за формулою І R2 J R3 3 87434 4 8c R являє собою незалежно алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, арилалкіл, циклогетероалкіл, гетероарил, аміно або алкокси; N C R5 Z1 R8d являє собою R4, COR4, CO2R4, SO2R4, 6 7 6 7 CONR R або SO2-NR R ; R10, R10a, R11 і R11a являють собою незалежно Н, O R5 C R8a1 , , алкіл, арил, (арил)алкіл, алкокси, (алкоксі)алкіл, O гало, гідрокси, (гідроксі)алкіл, аміно, амідо, гетероZ1 арил, (гетероарил)алкіл, гетероцикло, (гетероцикло)алкіл, сульфонамідо, циклоалкіл, (циклоалR5 S N O C R5 кіл)алкіл або ціано, із яких будь-який, у разі потреби, є незалежно заміщеним на доступних 1е 2е O атомах однією чи більше такими групами: Т , Т R8a1 , , 3е або Т ; R8a1 O 10 10a 11 11a або R і R , або R і R необов'язково утворюють оксогрупу; 10a 11a N R5 S або R необов'язково сполучається з R з утворенням зв'язку; 10 9 або R необов'язково сполучається з R з утвоO ренням насиченого або ненасиченого циклу; або 12 13 R і R являють собою незалежно Н, алкіл, гідроR8a1 O кси, алкокси, арилокси, гетероциклоокси, гетероарил окси, (гідроксі)алкіл, (алкоксі)алкіл, (арилокN O S R5 сі)алкіл, (гетероциклооксі)алкіл, (гетероарилоксі)алкіл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, арил, (арил)алкіл, гетероарил, (гетероO ; арил)алкіл, гетероцикло або (гетероцикло)алкіл, із 4 R являє собою алкіл, галоалкіл, алкеніл, циклоаляких будь-який, у разі потреби, є незалежно замікіл, гетероцикло, арил або гетероарил, будь-який 1f 2f щеним однією чи більше такими групами: T , T із котрих, у разі потреби, є незалежно заміщеним aбo T3f; 1b 2b 3b однією чи більше такими групами T , T або Т ; 12 13 або R і R разом з атомом азоту, з котрим вони R4a являє собою R4 або OR4; зв'язані, необов'язково утворюють насичений або 5 6a 7a R являє собою -NR R або гетероарил, (гетероненасичений цикл, котрий, у разі потреби, є незаарил)алкіл, арил, (арил)алкіл, алкіл, циклоалкіл, лежно заміщеним однією чи більше такими група(циклоалкіл)алкіл, гетероцикло або (гетероцик1f 2f 3f ми: T , T або T ; ло)алкіл, із яких будь-який, у разі потреби, є неза8a2 8a2 8a2 W являє собою =NR , =N-CO2R , =N-COR , лежно заміщеним однією чи більше такими група8a2 =N-CN або =N-SO2R ; ми: Т1с, Т2с або Т3c; X являє собою 6 7 8 8a 8a1 8a2 8a3 8a4 8a5 9 R , R , R , R , R , R , R , R , R і R являють собою незалежно Н, алкіл, гідрокси, алкокси, O арилокси, гетероциклоокси, гетероарилокси, (гідроксі)алкіл, (алкоксі)алкіл, (арилоксі)алкіл, (гете, роциклооксі)алкіл, (гетероарилоксі)алкіл, (ціано)алкіл, (алкеніл)алкіл, (алкініл)алкіл, циклоалкіл, R8a3 (циклоалкіл)алкіл, арил, (арил)алкіл, гетероарил, N (гетероарил)алкіл, гетероцикло, (гетероцик12 12 12 13 , ло)алкіл, -C(O)R , -CO2R або -C(O)-NR R , із яких будь-який, у разі потреби, є незалежно замі1d 2d CO2R8a3 щеним однією чи більше такими групами: T , T N 3d або T ; або R6 і R7 разом з атомом азоту, до якого вони , приєднані, необов'язково утворюють насичений або ненасичений 4-8-членний цикл, в разі потреби, COR8a3 N незалежно заміщений однією чи більше такими 1d 2d 3d групами: T , T або T ; 6 7 або один із R , R необов'язково сполучається з одним із R8, R8a або R9 з утворенням насиченого CN N або ненасиченого 5-8-членного кільця, в разі потреби, незалежно заміщеного однією чи більше 1d 2d 3d , такими групами: T , T або T ; R6a являє собою Н; 7a SO2R8a3 R являє собою гетероарил, який, у разі потреби, N є незалежно заміщеним однією чи більше групами: 1d 2d 3d T , T або T ; 8b R являє собою незалежно Н, алкіл, арил, ціано, нітро, ацил або - SО2(алкіл); Z1 5 87434 6 (5) -T11-О-Т12-, O (6) -T11-S-T12-, S 11 12 (7) -T -O-C(O)-T -, 11 O (8) -T -C(O)-O-T12-, або ; 11 9a 12 1 2 8a4 (9) -T -C(=NT )-T -, або Z, Z і Z являють собою незалежно =О, =S, =NR (10) -Т11-С(О)-С(О)-Т12-; або =N-CN; 7 8 9 9а 10 14 Т ,Т ,Т ,Т іТ R являє собою незалежно (1) кожний являє собою незалежно водень або Z2 6 групу за визначенням для Т , або 7 8 (2) Т і Т необов'язково разом являють собою алX2 кілен або алкенілен, які разом з атомами, з котриN ми вони зв'язані, утворюють 3-8-членний насиче( )q RY ний або ненасичений цикл, причому цей цикл є , незаміщеним або заміщеним однією чи більше O O 1-1g 2-2g і Т3групами, переліченими у визначенні Т , Т 3g , або S 2 7 8 9 X N (3) Т або Т , разом з Т , необов'язково являють собою алкілен або алкенілен, які разом з атомами ( )q RY азоту, з котрими вони зв'язані, утворюють 3-8членний насичений або ненасичений цикл, причоабо му цей цикл є незаміщеним або заміщеним однією R8d чи більше групами, переліченими у визначенні Т11g N , Т2-2g і Т3-3g, або (4) Т7 і Т8 або Т9 і Т10, разом з атомом азоту, з котрим вони зв'язані, необов'язково утворюють групу N ; N=CT13T14, де Т13 і Т14 кожний являє собою неза6 де q приймає значення 1, 2 або 3; лежно Н або групу за визначенням для Т ; Y R являє собою необов'язковий оксозамісник, зв'яТ11 і Т12 кожний являє собою незалежно заний з будь-яким доступним атомом вуглецю в (1) одинарний зв'язок, циклі; (2) алкілен, 1 8a5 X являє собою О, S, NR або СН2; і (3) алкенілен, або X2 являє собою NR8a5 або СН2; (4) алкінілен; за умови, що Х R являє собою один або більше необов'язкових T1 замісників, зв'язаних з будь-яким доступним ато1g (і) R2 є іншим, ніж , коли одночасмом вуглецю в циклі, незалежно вибраних з: T , 2g 3g 2 T Т або Т ; 1-1g 2-2g i T3-3g кожний являє собою незалежно T ,T но виконуються умови (а) і (b): (1) водень або Т6, де Т6 являє собою R8a O (і) алкіл, (гідроксі)алкіл, (алкоксі)алкіл, алкеніл, (a) -J-R3 являє собою ;і алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, циклоалкеN R5a C ніл, (циклоалкеніл)алкіл, арил, (арил)алкіл, гетероцикло, (гетероцикло)алкіл, гетероарил або (ге(b) R1 являє собою Н, галоген, гідрокси, ціано, ніттероарил)алкіл; ро, арил, алкокси, арилокси, гетероарилокси, не(іі) групу (і), котра сама є заміщеною однією чи обов'язково заміщений алкіл, необов'язково замібільше однаковими або різними групами (і); або щений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, (ііі) групу (і) або (іі), котра незалежно є заміщеною ОС(=О)ССl3, -SО2(алкіл), -SО2(арил), однією чи більше такими групами: (2)-(13) із виSО2(арилалкіл), -СО2Н, -С(=О)(алкіл), -СО2(алкіл), 1-1g 2-2g 3-3g іТ , значення Т , Т -C(=O)NR6*R7*, -NR6*R7*, -OC(=O)NR6*R7*, -N3, 6 (2) -ОН або -ОТ , N(R8)C(O)NR6*R7*, -OC(=O)OR4, -OC(=O)R4 або (3) -SH aбo -ST6, N(H)S(O2)R4; 6 6 (4) -C(O)tH, -C(O)tT або -О-С(О)Т , де t приймає де значення 1 або 2; R6* і R7* кожний являє собою незалежно Н, арил, 6 9 6 (5) -SO3H, -S(O)tT або S(O)tN(T )T , С(О)арил, -СО2арил, алкіл, -С(О)алкіл, -СО2алкіл, (6) гало, S(О)uалкіл, -С(О)S(О)uалкіл, -S(O)uapил, (7) ціано, C(O)S(O)uapил або гетероцикло; (8) нітро, T1c 4 7 8 5а (9) -T -NT T , R являє собою ; (10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8, T2c 4 10 5 6 (11) -T -N(T )-T -T , R8a являє собою Н або алкіл; і (12) -T4-N(T10)-T5-H, u приймає значення 0, 1, 2 або 3; (13) оксо, 4 5 (іі) зазначена сполука є іншою, ніж сполука, вираT і Т кожний являє собою незалежно жена формулою (1) одинарний зв'язок, 11 12 (2) -T -S(O)t-T -, 11 12 (3) -Т -С(О)-Т -, 11 12 (4) -T -C(S)-T -, 7 R2a R3a RXc RXa RXb R1c , де R1c являє собою -OC(O)NHR7c або -O(CO)R4b; R2a являє собою феніл; Z R3a являє собою CH2 n* C 87434 8 -СО2-алкіл, -алкіл-СО2-алкіл, -СО2NR8eR8f, циклоалкіл, -СО2-(циклоалкіл)алкіл, -СО2-арил, СО2-(арил)алкіл, -СО2-гетероцикло, -СО2-СО2-алкіл(гетероцикло)алкіл, -CO2-NR8eR8f, NR8eR8f, -NR8eCOR8f, -алкіл-NR8eCOR8f, NR8eCO2R8f, -алкіл-NR8eCO2R8f, -C(O)N(R8e)(apил), -aлкiл-C(O)N(R8e)(apил), -С(О)N(R8е)(гетероцикло), -aлкiл-C(O)N(R8e)(гeтepoциклo); або R6f і R7f, разом з атомом азоту, з котрим вони зв'язані, утворюють необов'язково захищене гетероциклічне кільце, вибране з: N N R8 або CH2 N N Z C N N R5b R5b ; n** N R8g , , O , R8g , N 4b R являє собою алкіл; R5b являє собою -NHR7d або бензил, заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з гало, алкілу або алкокси; R7c являє собою алкіл, феніл або бензил; R7d являє собою феніл, заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з гало, алкілу або алкокси; RXa являє собою гідрокси, -OC(O)NHR7c або OC(O)R4b; RXb i RXc являють собою незалежно Н або алкіл; n* приймає значення 1-4; n** приймає значення 0-3; (ііі) R2 є іншим, ніж феніл, коли одночасно виконуються обидві умови (e) і (f): (e) R1 являє собою алкіл, алкокси або феніл; і (f) -J-R3 являє собою N-арилзаміщену піперазинільну групу; (iv) R1 є іншим, ніж гідрокси, алкокси, арилокси, алкіл або арил, коли одночасно виконуються обидві умови (g) і (h); (g) R2 являє собою арил; і (h) -J-R3 являє собою -NR6eR7e aбo -(CHR20)-R5c, де R5c являє собою необов'язково заміщений феніл; R6e являє собою водень, гідрокси або алкокси; R7e являє собою необов'язково заміщений феніл; і R20 являє собою водень, гідрокси або алкокси; (v) R2 є іншим, ніж необов'язково заміщений феніл, коли одночасно виконуються обидві умови (j) і (k); (j) R1a являє собою Н, a R1 являє собою Н, гідрокси, -(CH2)n*-NR6fR7f, -(CH2)n*-CO2R8e, циклоалкіл, гетероцикло або гетероарил, де n* приймає значення 0-2; m* приймає значення 1 або 2; R6f і R7f являють собою незалежно Н, алкіл, алкеніл, (гідроксі)алкіл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, арил, (арил)алкіл, гетероцикло, (гетероцикло)алкіл, гетероарил, (гетероарил)алкіл, СНО, С(О)-алкіл, -С(О)циклоалкіл, С(О)(циклоалкіл)алкіл, -С(О)-арил, С(О)(арил)алкіл, -С(O)-гетероцикло, С(О)(гетероцикло)алкіл, -C(O)-aлкiл-NR8eR8f, -С(О) N N R8g N N R8g , O , O , N S і ; R і R8f являють собою незалежно Н, алкіл, циклоалкіл, (фтор)алкіл або -СН2СО2-алкіл; R8g являє собою Н, алкіл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, арил, (арил)алкіл, гетероцикло, (гетероцикло)алкіл, гетероарил, (гетероарил)алкіл, СНО, С(О)-алкіл, -С(О)циклоалкіл, С(О)(циклоалкіл)алкіл, -С(О)-арил, С(О)(арил)алкіл, -С(O)-гетероцикло, С(О)(гетероцикло)алкіл, -СО2-алкіл, -СО2циклоалкіл, -СО2-(циклоалкіл)алкіл, -СО2-арил, -СO2-гетероцикло, -СО2СО2-(арил)алкіл, (гетероцикло)алкіл), -CO2-NR6fR7f або -СО2-(алкіл)NR6fR7f; (k) -J-R3 являє собою групу -C(O)-NR8a1-(CR15R16)R5*, -(CR15R16)-NR8a1-C(O)-R5*, -(CR15R16)-NR8a1(CR17R18)-R5*, -C(O)O-(CR15R16)-R5*, -(CR15R16)OC(O)-R5*, -(CR15R16)-O-(CR17R18)-R5*, 15 16 5* C(R )=C(R )-R , -(CR15R16)-C(R17)=C(R18)-R5*, (CR15R16)-C(R17R18)-(CR19R20)-R5*, -C(O)-(CR15R16)(CR17R18)-R5*, -(CR15R16)-C(O)-(CR17R18)-R5*, (CR15R16)-(CR17R18)-C(O)-R5*, -N(R8a1)-C(O)(CR15R16)-R5*, -N(R8a1)-(CR15R16)-(CR17R18)-R5*, N(R8a1)-C(O)-C(O)-R5*, -OC(O)-(CR15R16)-R5* або -O(CR15R16)-(CR17R18)-R5*, де T1c* 8e R5* являє собою T2c* , де T3c* Т являє собою гідрокси, алкіл, фторалкіл, алкеніл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, алкокси, фто1с* 9 87434 10 ралкокси, (алкоксі)алкіл, (алкоксі)алкокси, (фтораR11 лкоксі)алкіл, алкенілокси, циклоалкілокси, (цикло7 8 7 N алкіл)алкокси, фенокси, ціано, гало, -NT T , де Т і X 8 6 6 11a R Т є такими, як визначено вище, -SH, -ST , де Т C O NR6R7 N приймає значення згідно з визначеним вище, R10 6 S(O)tT , де t приймає значення згідно з визначеним R10a R9 O вище, -C(O)tH, -C(O)tT6 або -C(O)-NT7T8; , , 2с* Т являє собою Н, галоген, алкіл або алкокси; O або, коли Т1с* є суміжним з Т2с*, вони необов'язково об'єднуються з утворенням 5- або 6-членного геS R4a N N C тероцикло (гетероциклічного) або гетероарильного NR6R7 кільця, у разі потреби, заміщеного алкілом, фторалкілом, =О або =S; R8 O R8 O , , Т3с* являє собою Н, галоген, алкіл, фторалкіл, алO кокси, фторалкокси, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, ціано, гетероарил, -NT7T8, -SH, -ST6, -S(O)tT6, C(O)tH, -C(O)tT6 або -C(O)-NT7T8, або алкіл, заміS OH C N N щений ціаногрупою, СО2Н, СО2Т6 або -C(O)-NT7T8; і R8 Z R8a O R15, R16, R17, R18, R19 і R20 являють собою незалежно Н, гідрокси, алкіл, алкеніл, (гідроксі)алкіл, (алабо гідрокси; коксі)алкіл, -(CH2)n*-NR6fR7f, -СНО, -С(О)алкіл або R2 являє собою феніл, який необов'язково є заміСO2алкіл; щеним однією чи більше такими групами: Т1, Т2 або R15 і R16 разом утворюють -СН2СН2-; або Т3; або R17 і R18 разом утворюють -СН2СН2-; R3 являє собою або R19 і R20 разом утворюють -СН2СН2-. Z1 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R1 являє собою C R5 R5 O , , Z1 N C NR6R7 S NR6R7 N R8 W R8 , S C N R8 Z R8a O C N , S N R8 OH O N X R11a NR6R7 R8a Z N R10 R10a C O R11a R9 R10 , N , N R10a C R8 , 7 NR6R7 N NR6R7a1 O 6 N R11 , NR6R7a1 O або -NR R , де R7 являє собою гетероарил. 3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що J є зв'язок або алкілен; R1 являє собою H, O N C R8 W N NR6R7 , S R8 O R5 Z1 R8a1 NR6R7 , C R5 ; та R являє собою необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил або -NR6aR7a. 4. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що R1 являє собою: (a) -N(R8)-SO2-NR6R7 або -N(R8)-C(W)-NR6R7, де R6 і R7 являють собою незалежно (і) Н, або (іі) алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, гетероцикло, алкокси, (арил)алкіл, (циклоалкіл)алкіл, (гетероарил)алкіл, (гетероцикло)алкіл або (алкоксі)алкіл, будь-який із котрих, у разі потреби, є незалежно заміщеним однією чи більше такими групами: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, ціано, гало, оксо, алкіл, галоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикло, (ОН)алкіл, (SН)алкіл, (ОТ6)алкіл, (SТ6)алкіл, (С(О)tТ6)алкіл, (NТ7Т8)алкіл, (ціано)алкіл, (арил)алкіл, (гетероарил)алкіл або (гетероцикло)алкіл, або R6 і R7 об'єднуються між собою з утворенням гетероциклічного кільця, необов'язково заміщеного однією чи більше такими групами: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, ціано, гало, оксо, алкіл, галоа5 R11 C або , O O N O O 11 87434 12 лкіл, арил, гетероарил, гетероцикло, (ОН)алкіл, ціано, гало, оксо, алкіл, галоалкіл, арил, гетеро(ЗН)алкіл, (ОТ6)алкіл, (SТ6)алкіл, (С(О)tT6)алкіл, арил, гетероцикло, (ОН)алкіл, (SН)алкіл, (NТ7Т8)алкіл, (ціано)алкіл, (арил)алкіл, (гетеро(ОТ6)алкіл, (SТ6)алкіл, (С(О)tТ6)алкіл, (NТ7Т8)алкіл, арил)алкіл або (гетероцикло)алкіл; і (ціано)алкіл, (арил)алкіл, (гетероарил)алкіл або R8 являє собою (гетероцикло)алкіл; (і) Н, або (b)-C(Z1)-R5 або -O-C(Z1)-R5, (іі) алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикде ло, (циклоалкіл)алкіл, (арил)алкіл, (гетероR5 являє собою арил, (арил)алкіл, гетероарил, арил)алкіл або (гетероцикло)алкіл, будь-який із (гетероарил)алкіл або -NR6aR7a; і котрих, у разі потреби, є незалежно заміщеним R6a і R7a являють собою незалежно однією чи більше такими групами: ОН, SH, ОТ6, (і) Н, або ST6, C(O)tT6, NT7T8, ціано, гало, оксо, алкіл, галоа(іі) алкіл, циклоалкіл, арил, (арил)алкіл, гетеролкіл, арил, гетероарил, гетероцикло, (ОН)алкіл, арил, (гетероарил)алкіл, гетероцикло або (гетеро(SН)алкіл, (ОТ6)алкіл, (SТ6)алкіл, (С(О)tТ6)алкіл, цикло)алкіл, будь-який із котрих, у разі потреби, є (NТ7Т8)алкіл, (ціано)алкіл, (арил)алкіл, (гетеронезалежно заміщеним однією чи більше такими арил)алкіл або (гетероцикло)алкіл, групами: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, ціано, 8 8a (b) -N(R )-C(Z)-N(R )-SO2-OH, гало, оксо, алкіл, галоалкіл, арил, гетероарил, геде тероцикло, (ОН)алкіл, (SН)алкіл, (ОТ6)алкіл, R4 являє собою (SТ6)алкіл, (С(О)tТ6)алкіл, (NТ7Т8)алкіл, (ціа(і) Н, або но)алкіл, (арил)алкіл, (гетероарил)алкіл або (гете(іі) алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероцикло)алкіл; або роарил, гетероцикло, алкокси, (арил)алкіл, (цикло(с) -N(R8a1)-C(Z1)-R5 або -N(R8a1)-SO2-R5, алкіл)алкіл, (гетероарил)алкіл або (гетероцикде ло)алкіл, або (алкоксі)алкіл, будь-який із котрих, у R5 являє собою арил, (арил)алкіл, гетероарил, разі потреби, є незалежно заміщеним однією чи (гетероарил)алкіл, гетероцикло, (гетероцикбільше такими групами: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, ло)алкіл, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (алкоNT7T8, ціано, гало, оксо, алкіл, галоалкіл, арил, ксі)алкіл або (циклоалкоксі)алкіл, будь-який із котгетероарил, гетероцикло, (ОН)алкіл, (SН)алкіл, рих, у разі потреби, є незалежно заміщеним (ОТ6)алкіл, (SТ6)алкіл, (С(О)tT6)алкіл, (NТ7Т8)алкіл, однією чи більше такими групами: ОН, SH, ОТ6, (ціано)алкіл, (арил)алкіл, (гетероарил)алкіл або ST6, C(O)tT6, NT7T8, ціано, гало, оксо, алкіл, галоа(гетероцикло)алкіл; і лкіл, арил, гетероарил, гетероцикло, (ОН)алкіл, R8 і R8a являють собою незалежно (SН)алкіл, (ОТ6)алкіл, (SТ6)алкіл, (С(О)tТ6)алкіл, (і) Н, або (NТ7Т8)алкіл, (ціано)алкіл, (арил)алкіл, (гетеро(іі) алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикарил)алкіл або (гетероцикло)алкіл; і ло, (циклоалкіл)алкіл, (арил)алкіл, (гетероR8a1 являє собою арил)алкіл або (гетероцикло)алкіл, будь-який із (і) Н, або котрих, у разі потреби, є незалежно заміщеним (іі) алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикоднією чи більше такими групами: ОН, SH, ОТ6, ло, (циклоалкіл)алкіл, (арил)алкіл, (гетероST6, C(O)tT6, NT7T8, ціано, гало, оксо, алкіл, галоаарил)алкіл або (гетероцикло)алкіл, будь-який із лкіл, арил, гетероарил, гетероцикло, (ОН)алкіл, котрих, у разі потреби, є незалежно заміщеним (SН)алкіл, (ОТ6)алкіл, (SТ6)алкіл, (С(О)tТ6)алкіл, однією чи більше такими групами: ОН, SH, ОТ6, (NТ7Т8)алкіл, (ціано)алкіл, (арил)алкіл, (гетероST6, C(O)tT6, NT7T8, ціано, гало, оксо, алкіл, галоаарил)алкіл або (гетероцикло)алкіл; або лкіл, арил, гетероарил, гетероцикло, (ОН)алкіл, (с)групу (SН)алкіл, (ОТ6)алкіл, (SТ6)алкіл, (С(О)tТ6)алкіл, (NТ7Т8)алкіл, (ціано)алкіл, (арил)алкіл, (гетеро11 R арил)алкіл або (гетероцикло)алкіл, N R5 являє собою необов'язково заміщений алкіл, X 11a R необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язкоN во заміщений гетероарил, необов'язково заміще10 R ний арил або -NR6aR7a; R10a R9 R6 і R7 являють собою незалежно Н, необов'язково ; заміщений арил, необов'язково заміщений гетероR1a являє собою Н; арил, необов'язково заміщений циклоалкіл, необоR2 являє собою феніл, який, у разі потреби, є нев'язково заміщений гетероцикло, необов'язково залежно заміщеним однією чи більше такими грузаміщений (арил)алкіл, необов'язково заміщений пами: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, ціано, гало, (гетероарил)алкіл, необов'язково заміщений (гетеоксо, алкіл, галоалкіл, арил, гетероарил, гетероцироцикло)алкіл, необов'язково заміщений алкіл або кло, (ОН)алкіл, (SН)алкіл, (ОТ6)алкіл, (SТ6)алкіл, COR12; (NТ7Т8)алкіл, (ціано)алкіл, (С(О)tТ6)алкіл, або R6 і R7 разом з атомом азоту, з котрим вони (арил)алкіл, (гетероарил)алкіл або (гетероцикзв'язані, утворюють необов'язково заміщений або ло)алкіл; незаміщений 5-8-членний цикл; J являє собою зв'язок, метилен або етилен; R6a являє собою Н; і R3 являє собою 5 5 R7a являє собою гетероарил, який, у разі потреби, (a) -R , де R являє собою гетероарил, гетероцик6a 7a є незалежно заміщеним однією чи більше групами ло або -NR R , будь-який із котрих, у разі потреT1d, T2d або T3d. би, є незалежно заміщеним однією чи більше та5. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що кими групами: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, 13 87434 14 R1 являє собою (b) -C(Z1)-R5 або -O-C(Z1)-R5, де (a) водень або гідрокси; Z1 являє собою =NR8a4 або =N-CN; 6 7 8 6 7 8 (b) -O-C(O)-NR R , -N(R )-SO2-NR R або -N(R )R5 являє собою арил, (арил)алкіл, гетероарил, 6 7 C(W)-NR R , (гетероарил)алкіл або -NR6aR7a; і де R6a i R7a являють собою незалежно R6 і R7 являють собою незалежно (і) Н, або (і) Н, або (іі) алкіл, циклоалкіл, арил, (арил)алкіл, гетеро(іі) алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетеарил, (гетероарил)алкіл, гетероцикло або (гетеророарил, гетероцикло, алкокси, (арил)алкіл, (циклоцикло)алкіл, будь-який із котрих, у разі потреби, є алкіл)алкіл, (гетероарил)алкіл, (гетероцикло)алкіл незалежно заміщеним однією чи більше такими або (алкоксі)алкіл, будь-який із котрих, у разі погрупами: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, ціано, треби, є незалежно заміщеним однією чи більше гало, оксо, алкіл, галоалкіл, арил, гетероарил, гетакими групами: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, тероцикло, (ОН)алкіл, (SН)алкіл, (ОТ6)алкіл, NR12R13, ціано, гало, оксо, алкіл, галоалкіл, арил, (SТ6)алкіл, (С(О)tТ6)алкіл, (NТ7Т8)алкіл, (ціагетероарил, гетероцикло, (ОН)алкіл, (SН)алкіл, но)алкіл, (арил)алкіл, (гетероарил)алкіл або (гете(ОТ6)алкіл, (SТ6)алкіл, (С(О)tТ6)алкіл, (NТ7Т8)алкіл, роцикло)алкіл; або (ціано)алкіл, (арил)алкіл, (гетероарил)алкіл або (с) -N(R8a1)-C(Z1)-R5 або -N(R8a1)-SO2-R5, (гетероцикло)алкіл, де або R6 і R7 об'єднуються між собою з утворенням Z1 являє собою =NR8a4 або =N-CN; гетероциклічного кільця, необов'язково заміщеного R5 являє собою арил, (арил)алкіл, гетероарил, 6 однією чи більше такими групами: ОН, SH, ОТ , (гетероарил)алкіл, гетероцикло, (гетероцикST6, C(O)tT6, NT7T8, ціано, гало, оксо, алкіл, галоало)алкіл, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (алколкіл, арил, гетероарил, гетероцикло, (ОН)алкіл, ксі)алкіл або (циклоалкоксі)алкіл, будь-який із кот(SН)алкіл, (ОТ6)алкіл, (SТ6)алкіл, (С(О)tТ6)алкіл, рих, у разі потреби, є незалежно заміщеним (NТ7Т8)алкіл, (ціано)алкіл, (арил)алкіл, (гетерооднією чи більше такими групами: ОН, SH, ОТ6, арил)алкіл або (гетероцикло)алкіл; і ST6, C(O)tT6, NT7T8, ціано, гало, оксо, алкіл, галоа8 R являє собою лкіл, арил, гетероарил, гетероцикло, (ОН)алкіл, (і) Н, або (SН)алкіл, (ОТ6)алкіл, (SТ6)алкіл, (C(O)tT6)алкіл, (іі) алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцик(NТ7Т8)алкіл, (ціано)алкіл, (арил)алкіл, (гетероло, (циклоалкіл)алкіл, (арил)алкіл, (гетероарил)алкіл або (гетероцикло)алкіл; і арил)алкіл або (гетероцикло)алкіл, будь-який із R8a1 являє собою котрих, у разі потреби, є незалежно заміщеним (і) Н, або однією чи більше такими групами: ОН, SH, ОТ6, (іі) алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикST6, C(O)tT6, NT7T8, ціано, гало, оксо, алкіл, галоало, (циклоалкіл)алкіл, (арил)алкіл, (гетеролкіл, арил, гетероарил, гетероцикло, (ОН)алкіл, арил)алкіл або (гетероцикло)алкіл, будь-який із (SН)алкіл, (ОТ6)алкіл, (SТ6)алкіл, (С(О)tТ6)алкіл, котрих, у разі потреби, є незалежно заміщеним (NТ7Т8)алкіл, (ціано)алкіл, (арил)алкіл, (гетерооднією чи більше такими групами: ОН, SH, ОТ6, арил)алкіл або (гетероцикло)алкіл; або ST6, C(O)tT6, NT7T8, ціано, гало, оксо, алкіл, галоа(с) групу лкіл, арил, гетероарил, гетероцикло, (ОН)алкіл, (SН)алкіл, (ОТ6)алкіл, (SТ6)алкіл, (С(О)tT6)алкіл, R11 (NТ7Т8)алкіл, (ціано)алкіл, (арил)алкіл, (гетероN арил)алкіл або (гетероцикло)алкіл, X R11a R5 являє собою необов'язково заміщений алкіл, N необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язкоR10 во заміщений гетероарил, необов'язково заміще10a R9 R ний арил або -NR6aR7a; R1a являє собою Н; R6 і R7 являють собою незалежно Н, необов'язково R2 являє собою феніл, який, у разі потреби, є незаміщений арил, необов'язково заміщений гетерозалежно заміщеним однією чи більше такими груарил, необов'язково заміщений циклоалкіл, необопами: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, ціано, гало, в'язково заміщений гетероцикло, необов'язково оксо, алкіл, галоалкіл, арил, гетероарил, гетероцизаміщений (арил)алкіл, необов'язково заміщений кло, (ОН)алкіл, (SН)алкіл, (ОТ6)алкіл, (SТ6)алкіл, (гетероарил)алкіл, необов'язково заміщений (гете(С(О)tТ6)алкіл, (NТ7Т8)алкіл, (ціано)алкіл, роцикло)алкіл, необов'язково заміщений алкіл або (арил)алкіл, (гетероарил)алкіл або (гетероцикCOR12; ло)алкіл; або R6 і R7 разом з атомом азоту, з котрим вони J являє собою зв'язок, метилен або етилен; зв'язані, утворюють необов'язково заміщений або R3 являє собою незаміщений 5-8-членний цикл; 5 5 (a) -R , де R являє собою гетероарил або гетероR6a являє собою Н; і цикло, будь-який із котрих, у разі потреби, є незаR7a являє собою гетероарил, який, у разі потреби, лежно заміщеним однією чи більше такими групає незалежно заміщеним однією чи більше групами ми: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, ціано, гало, T1d, T2d або T3d. оксо, алкіл, галоалкіл, арил, гетероарил, гетероци6. Фармацевтична композиція, що містить принайкло, (ОН)алкіл, (SН)алкіл, (ОТ6)алкіл, (SТ6)алкіл, мні одну сполуку за п. 1 разом з придатним розрі(С(О)tТ6)алкіл, (NТ7Т8)алкіл, (ціано)алкіл, джувачем або носієм. (арил)алкіл, (гетероарил)алкіл або (гетероцик7. Фармацевтична композиція за п. 6, що містить, ло)алкіл; крім того, принаймні один додатковий терапевтич 15 87434 16 ний засіб, вибраний з антиаритмічних засобів, 16. Застосування щонайменше однієї сполуки за блокаторів кальцієвих каналів, антитромбоцитних п.1 засобів, антигіпертензивних засобів, антитромбоR2 J R3 цитних/антитромболітичних засобів, антикоагулянтів, інгібіторів HMG-CoA редуктази, антидіабетич( )m p( ) них засобів, міметиків тиреоїдних гормонів, RX антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів або R1a серцевих глікозидів. R1 8. Фармацевтична композиція за п. 7, яка відріздля виготовлення засобу для лікування діабету, няється тим, що когнітивних розладів або епілепсії. (a) додатковий антиаритмічний засіб вибирають з 17. Сполука за формулою І соталолу, дофетиліду, дилтіазему і верапамілу; R2 J R3 (b) антитромбоцитний засіб вибирають з клопідогрелю, іфетробану й аспірину; ( )m p( ) (c) антигіпертензивний засіб вибирають з бетаRX адренергічних блокаторів, інгібіторів АСЕ, антагоR1a ністів А II, антагоністів ЕТ, подвійних антагоністів R1 ЕТ/А II та інгібіторів вазопептидази; ,I (d) антитромбоцитний/антитромболітичний засіб її енантіомери, діастереомери, сольвати або солі, вибирають з tPA, рекомбінантного tPA, TNK, nPA, де інгібіторів фактора VIIa, інгібіторів фактора Ха і m приймає значення 1; інгібіторів тромбіну; р приймає значення 1; (e) антикоагулянт вибирають з варфарину і гепаR1 являє собою ринів; H, (f) інгібітор HMG-CoA редуктази вибирають з праO вастатину, ловастатину, аторвастатину, симвастатину, NK-104 і ZD-4522; S N NR6R7 (g) антидіабетичний засіб вибирають з бігуанідів і N C NR6R7 комбінацій типу бігуанід/глібурид; (h) антагоніст мінералокортикоїдних рецепторів R8 O R8 W , , вибирають з спіронолактону і еплеринону; і (і) серцевий глікозид вибирають з дигіталісу і уабаR11 їну. N N 9. Фармацевтична композиція за п. 8, яка відрізX R11 R11a NR6R7 няється тим, що N 11a R (a) інгібітори АСЕ вибирають з каптоприлу, зофеN R10 ноприлу, фозиноприлу, еналаприлу, цераноприлу, 10 10a R9 R10a R R , , цилазоприлу, делаприлу, пентоприлу, квінаприлу, 6R7 C N C O NR раміприлу і лізиноприлу; і NR6R7 (b) інгібітори вазопептидази вибирають з омапатрилату і гемопатрилату. R8 O O , , 10. Застосування щонайменше однієї сполуки за O п.1 R2 J R3 S R4a N C N R4a p R1a () ( )m RX R1 для виготовлення засобів для лікування ІКurасоційованих розладів. 11. Застосування за п. 10, яке відрізняється тим, що ІКur-асоційованим станом є аритмія, шлунковокишковий розлад або запальне або імунологічне захворювання. 12. Застосування за п. 11, яке відрізняється тим, що аритмією є суправентрикулярна аритмія. 13. Застосування за п. 12, яке відрізняється тим, що суправентрикулярною аритмією є миготлива аритмія або тріпотіння передсердь. 14. Застосування за п. 11, яке відрізняється тим, що шлунково-кишковим розладом є шлунковостравохідний рефлекс або розлад перистальтики. 15. Застосування за п. 11, яке відрізняється тим, що запальним захворюванням є хронічна обструкція легень. R8 R8 O , , -N(R8)R14, -N(R8)C(O)R14, -SO2R8c, -CO2H, -C(O)R8c, -NR6R7, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений гетероцикло, гало, перфторалкіл, ціано, нітро, гідрокси, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміщений арилокси, необов'язково заміщений гетероарилокси, необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений алкеніл або необов'язково заміщений алкініл; R1a являє собою Н, R2 являє собою арил, який, у разі потреби, є незалежно заміщеним однією чи більше такими групами: Т1, Т2 або Т3; J являє собою зв'язок або C1-4алкілен, в разі потреби, незалежно заміщений однією чи більше такими групами: Т1а, Т2а або Т3а; R3 являє собою O 17 87434 18 R7a являє собою гетероарил, який, у разі потреби, є незалежно заміщеним однією чи більше групами: T1d, T2d або T3d; 5 5 C R5 R , R , O R8b являє собою незалежно Н, алкіл, арил, ціано, , нітро, ацил або -SО2(алкіл); Z1 R8c являє собою незалежно Н, алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, арилалкіл, циклогетероалN C R5 кіл, гетероарил, аміно або алкокси; Z1 R8d являє собою R4, COR4, CO2R4, SO2R4, CONR6R7 або SO2-NR6R7; O R5 C R8a1 R10, R10a, R11 і R11a являють собою незалежно Н, , , алкіл, арил, (арил)алкіл, алкокси, (алкоксі)алкіл, O Z1 гало, гідрокси, (гідроксі)алкіл, аміно, амідо, гетероарил, (гетероарил)алкіл, гетероцикло, (гетероцикR5 S N O C R5 ло)алкіл, сульфонамідо, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, ціано або оксо, із яких будь-який, у разі потреби, є незалежно заміщеним на доступних O R8a1 , , атомах однією чи більше такими групами: Т1е, Т2е R8a1 O або Т3е; або R10a необов'язково сполучається з R11a з утвоN ренням зв'язку; R5 S або R10 необов'язково сполучається з R9 з утворенням насиченого або ненасиченого циклу; O R12 і R13 являють собою незалежно Н, алкіл, гідроабо кси, алкокси, арилокси, гетероциклоокси, гетероR8a1 O арилокси, (гідроксі)алкіл, (алкоксі)алкіл, (арилоксі)алкіл, (гетероциклооксі)алкіл, (гетероарилоксі)алкіл, циклоалкіл, (циклоалN O S R5 кіл)алкіл, арил, (арил)алкіл, гетероарил, (гетероарил)алкіл, гетероцикло або (гетероцикло)алкіл, із O ; яких будь-який, у разі потреби, є незалежно заміR4 являє собою алкіл, галоалкіл, алкеніл, циклоалщеним однією чи більше такими групами: T1f, T2f кіл, гетероцикло, арил або гетероарил, із котрих aбo T3f; будь-який, в разі потреби, є незалежно заміщеним або R12 і R13 разом з атомом азоту, з котрим вони однією чи більше такими групами: Т1b, Т2b або Т3b; зв'язані, необов'язково утворюють насичений або R4a являє собою R4 або OR4; ненасичений цикл, котрий, у разі потреби, є незаR5 являє собою -NR6aR7a або гетероарил, (гетеролежно заміщеним однією чи більше такими групаарил)алкіл, арил, (арил)алкіл, алкіл, циклоалкіл, ми: T1f, T2f або T3f; (циклоалкіл)алкіл, гетероцикло, (гетероцикло)алкіл W являє собою =NR8a2, =N-CO2R8a2, =N-COR8a2, або алкіл, із яких будь-який, у разі потреби, є не=N-CN або =N-SO2R8a2; залежно заміщеним однією чи більше такими груX являє собою пами: Т1с, Т2c або Т3с; 6 7 8 8a 8a1 8a2 8a3 8a4 8a5 9 R , R , R , R , R , R , R , R , R і R являO ють собою незалежно Н, алкіл, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероциклоокси, гетероарилокси, (гід, роксі)алкіл, (алкоксі)алкіл, (арилоксі)алкіл, (гетероциклооксі)алкіл, (гетероарилоксі)алкіл, (ціаR8a3 но)алкіл, (алкеніл)алкіл, (алкініл)алкіл, циклоалкіл, N (циклоалкіл)алкіл, арил, (арил)алкіл, гетероарил, , (гетероарил)алкіл, гетероцикло, (гетероцикло)алкіл, -C(O)R12, -CO2R12 або -C(O)-NR12R13, із CO2R8a3 яких будь-який, у разі потреби, є незалежно заміN 1d 2d щеним однією чи більше такими групами: T , T або T3d; , або R6 і R7 разом з атомом азоту, до якого вони COR8a3 приєднані, необов'язково утворюють насичений N або ненасичений 4-8-членний цикл, в разі потреби, незалежно заміщений однією чи більше такими , групами: T1d, T2d або T3d; 6 7 або один із R або R необов'язково сполучається CN N з одним із R8, R8a або R9 з утворенням насиченого або ненасиченого 5-8-членного кільця, в разі по, треби, незалежно заміщеного однією чи більше 1d 2d 3d такими групами: T , T або T ; R6a являє собою Н; і Z1 19 87434 20 T4 і Т5 кожний являє собою незалежно SO2R8a3 (1) одинарний зв'язок, N (2) -T11-S(O)t-T12-, (3) -Т11-С(О)-Т12-, (4) -T11-C(S)-T12-, або (5) -T11-O-T12-, O (6) -T11-S-T12-, S (7) -Т11-О-С(О)-Т12-, (8) -Т11-С(О)-О-Т12-, O ; (9) -T11-C(=NT9a)-T12-, або Z, Z1 і Z2 являють собою незалежно =О, =S, =NR8a4 (10) -Т11-С(О)-С(О)-Т12-; або =N-CN; Т7, Т8, Т9, Т9а і Т10 R14 являє собою незалежно (1) кожний являє собою незалежно водень або Z2 групу за визначенням для Т6, або (2) Т7 і Т8 необов'язково разом являють собою алкілен або алкенілен, утворюючи, разом з атомами, X2 N з котрими вони зв'язані, 3-8-членний насичений ( )q RY або ненасичений цикл, причому цей цикл є неза, міщеним або заміщеним однією чи більше такими O O групами, переліченими у визначенні Т1-1g, Т2-2g і Т33g , або S 2 X (3) Т7 або Т8, разом з Т9 необов'язково являють N собою алкілен або алкенілен, утворюючи разом з ( )q RY атомами азоту, з котрими вони зв'язані, 3-8членний насичений або ненасичений цикл, причоабо му цей цикл є незаміщеним або заміщеним однією 8d R чи більше такими групами, переліченими у визначенні Т1-1g, Т2-2g і Т3-3g, або N (4) Т7 і Т8 або Т9 і Т10, разом з атомом азоту, з котрим вони зв'язані, необов'язково утворюють групу N ; N=CT13T14, де Т13 і Т14 кожний являє собою незаде q приймає значення 1, 2 або 3; лежно Н або групу за визначенням для Т6; Y R являє собою необов'язковий оксозамісник, зв'яТ11 і Т12 кожний являє собою незалежно заний з будь-яким доступним атомом вуглецю в (1) одинарний зв'язок, циклі; (2) алкілен, X1 являє собою О, S, NR8a5 або СН2; і (3) алкенілен, або X2 являє собою NR8a5 або СН2; (4) алкінілен; за умови, що RХ являє собою один або більше необов'язкових T1 замісників, зв'язаних з будь-яким доступним ато(і) R2 є іншим, ніж , коли одночасмом вуглецю в циклі, незалежно вибраних з: Т1g, 2 2g 3g T Т або Т ; но виконуються обидві умови (а) і (b): Т1-1g, Т2-2g і Т3-3g кожний являє собою незалежно (1) водень або Т6, де Т6 являє собою R8a O (і) алкіл, (гідроксі)алкіл, (алкоксі)алкіл, алкеніл, (a) -J-R3 являє собою ;і алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, циклоалкеN R5a C ніл, (циклоалкеніл)алкіл, арил, (арил)алкіл, гете(b) R1 являє собою Н, галоген, гідрокси, ціано, нітроцикло, (гетероцикло)алкіл, гетероарил або (геро, арил, алкокси, арилокси, гетероарилокси, нетероарил)алкіл; обов'язково заміщений алкіл, необов'язково замі(іі) групу (і), котра сама є заміщеною однією чи щений алкеніл, необов'язково заміщений алкініл, більше однаковими або різними групами (і); або ОС(=О)ССl3, -SО2(алкіл), -SO2(apил), (ііі) групу (і) або (іі), котра незалежно є заміщеною SО2(арилалкіл), -СО2Н, -С(=О)(алкіл), -СО2(алкіл), однією чи більше такими групами: (2)-(13) за ви-C(=O)NR6*R7*, -NR6*R7*, -OC(=O)NR6*R7*, -N3, значенням для Т1-1g, Т2-2g і Т3-3g, 6 N(R8)C(O)NR6*R7*, -OC(=O)OR4, -OC(=O)R4 або (2) -ОН або -ОТ , 6 N(H)S(O2)R4; (3) -SH aбo -ST , де (4) -C(O)tH, -C(O)tT6 або -О-С(О)Т6, де t приймає R6* і R7* кожний являє собою незалежно Н, арил, значення 1 або 2; 6 9 6 С(О)арил, -СО2арил, алкіл, -С(О)алкіл, -СО2алкіл, (5) -SO3H, -S(O)tT або S(O)tN(T )T , -С(О)S(О)uалкіл, -S(О)uарил, S(О)uалкіл, (6) галоген, С(О)S(О)uарил або гетероцикло; (7) ціано, T1c (8) нітро, 5a 4 7 8 ; R являє собою (9) -T -NT T , (10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8, T2c (11) -T4-N(T10)-T5-T6, R8a являє собою Н або алкіл; і (12) -T4-N(T10)-T5-H, u приймає значення 0, 1, 2 або 3; (13) оксо, 21 87434 22 С(О)-алкіл, -С(О)циклоалкіл, (іі) зазначена сполука є відмінною від сполуки, С(O)(циклоалкіл)алкіл, -С(О)-арил, вираженої формулою С(О)(арил)алкіл, -С(O)-гетероцикло, R2a R3a С(O)(гетероцикло)алкіл, -C(O)-aлкiл-NR8eR8f, -С(О)NR8eR8f, -СО2-алкіл, -алкіл-СО2-алкіл, -СO2циклоалкіл, -СО2-(циклоалкіл)алкіл, -СO2-арил, СО2-(арил)алкіл, -СO2-гетероцикло, -СО2RXc -СO2-алкіл(гетероцикло)алкіл, -CO2-NR8eR8f, RXa Xb R NR8eR8f, -NR8eCOR8f, -алкіл-NR8eCOR8f, 8e 8f 8e R1c NR CO2R , -aлкiл-NR CO2R8f, -C(O)N(R8e)(apил), , -aлкiл-C(O)N(R8e)(apил), -С(O)N(R8е)(гетероцикло), де 1c 7c 4b -aлкiл-C(O)N(R8e)(гeтepoциклo); R являє собою -OC(O)NHR або -O(CO)R ; 2a або R6f і R7f, разом з атомом азоту, з котрим вони R являє собою феніл; зв'язані, утворюють необов'язково захищене гетеR3a являє собою роциклічне кільце, вибране з: Z CH2 n* C R5b N N N N N або R8 N CH2 Z C R5b ; R4b являє собою алкіл; R5b являє собою -NHR7d або бензил, заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з гало, алкілу або алкокси; R7c являє собою алкіл, феніл або бензил; R7d являє собою феніл, заміщений однією-трьома групами, незалежно вибраними з гало, алкілу або алкокси; RXa являє собою гідрокси, -OC(O)NHR7c або OC(O)R4b; RXb i RXс являють собою незалежно Н або алкіл; n* приймає значення 1-4; n** приймає значення 0-3; (ііі) R2 є іншим, ніж феніл, коли одночасно виконуються обидві умови (e) і (f): (e) R1 являє собою алкіл, алкокси або феніл; і (f) -J-R3 являє собою N-арилзаміщену піперазинільну групу; (iv) R1 є іншим, ніж гідрокси, алкокси, арилокси, алкіл або арил, коли одночасно виконуються обидві умови (g) і (h); (g) R2 являє собою арил; і (h) -J-R3 являє собою -NR6eR7e aбo -(CHR20)-R5c, де R5c являє собою необов'язково заміщений феніл; R6e являє собою водень, гідрокси або алкокси; R7e являє собою необов'язково заміщений феніл; і R20 являє собою водень, гідрокси або алкокси; (v) R2 є іншим, ніж необов'язково заміщений феніл, коли одночасно виконуються обидві умови (j) і (k); (j) R1a являє собою Н, a R1 являє собою Н, гідрокси, -(CH2)n*-NR6fR7f, -(CH2)n*-CO2R8e, циклоалкіл, гетероцикло або гетероарил; де n* приймає значення 0-2; m* приймає значення 1 або 2; R6f і R7f являють собою незалежно Н, алкіл, алкеніл, (гідроксі)алкіл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, арил, (арил)алкіл, гетероцикло, (гетероцикло)алкіл, гетероарил, (гетероарил)алкіл, СНО, O N n** R8g , , R8g , , N N N N R8g R8g , N O , O , S aбо N ; R8e і R8f являють собою незалежно Н, алкіл, циклоалкіл, (фтор)алкіл або -СН2СО2-алкіл; R8g являє собою Н, алкіл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, арил, (арил)алкіл, гетероцикло, (гетероцикло)алкіл, гетероарил, (гетероарил)алкіл, СНО, С(О)-алкіл, -С(О)циклоалкіл, С(О)(циклоалкіл)алкіл, -С(О)-арил, С(О)(арил)алкіл, -С(O)-гетероцикло, С(О)(гетероцикло)алкіл, -СО2-алкіл, -СO2циклоалкіл, -СO2-(циклоалкіл)алкіл, -СО2-арил, СО2-(арил)алкіл, -СO2-гетероцикло, -СО2(гетероцикло)алкіл, -CO2-NR6fR7f або -СО2-(алкіл)NR6fR7f; (k) -J-R3 являє собою групу -C(O)-NR8a1-(CR15R16)R5*, -(CR15R16)-NR8a1-C(O)-R5*, -(CR15R16)-NR8a1(CR17R18)-R5*, -C(O)O-(CR15R16)-R5*, -(CR15R16)OC(O)-R5*, -(CR15R16)-O-(CR17R18)-R5*, 15 16 5* C(R )=C(R )-R , -(CR15R16)-C(R17)=C(R18)-R5*, (CR15R16)-C(R17R18)-(CR19R20)-R5*, -C(O)-(CR15R16)-(CR15R16)-C(O)-(CR17R18)-R5*, (CR17R18)-R5*, 15 16 17 18 (CR R )-(CR R )-C(O)-R5*, -NR8a1-C(O)(CR15R16)-R5*, -NR8a1-(CR15R16)-(CR17R18)-R5*, 8a1 N(R )-C(O)-C(O)-R5*, -OC(O)(CR15R16)-R5* або -O(CR15R16)-(CR17R18)-R5*, де 23 87434 24 тероциклічного або гетероарильного кільця, у разі потреби, заміщеного алкілом, фторалкілом, =O або =S; 5* 2c* , де R являє собою T Т3с* являє собою Н, галоген, алкіл, фторалкіл, алкокси, фторалкокси, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, T3c* ціано, гетероарил, -NT7T8, -SH, -ST6, -S(O)tT6, 1c* T являє собою гідрокси, алкіл, фторалкіл, алкеC(O)tH, -C(O)tT6 або -C(O)-NT7T8, або алкіл, замініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, алкокси, фтощений ціаногрупою, СО2Н, СО2Т6 або -C(O)-NT7T8; ралкокси, (алкоксі)алкіл, (алкоксі)алкокси, (фтораі лкоксі)алкіл, алкенілокси, циклоалкілокси, R15, R16, R17, R18, R19 і R20 являють собою незале7 8 (циклоалкіл)алкокси, фенокси, ціано, гало, -NT T , жно Н, гідрокси, алкіл, алкеніл, (гідроксі)алкіл, (алде Т7 і Т8 є такими, як визначено вище, -SH, -ST6, коксі)алкіл, -(CH2)n*-NR6fR7f, -CHO, -С(О)алкіл або 6 де Т приймає значення згідно з визначеним вище, СО2алкіл; -S(O)tT6, де t приймає значення згідно з визначеабо R15 і R16 разом утворюють -СН2СН2-; ним вище, -C(O)tH, -C(O)tT6 або -C(O)-NT7T8; або R17 і R18 разом утворюють -СН2СН2-; Т2с* являє собою Н, галоген, алкіл або алкокси; або R19 і R20 разом утворюють -СН2СН2-. або, коли Т1с* є суміжним з Т2с*, вони необов'язково сполучаються з утворенням 5- або 6-членного геT1c* Даний винахід стосується циклоалкільних сполук, що можуть застосовуватися як інгібітори функції калієвих каналів (і, зокрема, як інгібітори підсімейства Kv1 потенціал-керованих K+-каналів, а саме як інгібітори каналів Kv1,5, котрі були зв'язані з надшвидко активуючим K+-струмом ІKur затриманого випрямляча), і фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки. Винаходом передбачені також процеси застосування таких сполук у лікуванні аритмії, розладів, асоційованих зі струмом ІKur, а також інших розладів, опосередкованих функцією іонних каналів. Про важливість калієвих каналів уперше дізналися, приблизно, п'ятдесят років тому, коли Ходжкін і Хакслі відкрили, що іони калію роблять внесок у струм, який збуджує аксон гігантського кальмара. Проте, дослідження в цій сфері були утруднені відсутністю селективних, високоафінних лігандів для калієвих каналів. З виникненням методів рекомбінантних ДНК і методів фіксації потенціалу окремої клітини й повного клітинного потенціалу повільні темпи робіт у цій сфері помітно пришвидшилися. Так, були клоновані калієві канали, що продемонстрували функціональні, фармакологічні і тканерозподільні характеристики. Такі клоновані калієві канали можуть використовуватися як мішені у випробуваннях з визначення сполук, придатних для застосування в лікуванні різноманітних хворих станів. Як виявилося, калієві канали являють собою сімейство із найрізноманітніших відомих на сьогоднішній день іонних каналів. Вони керують численними клітинними подіями, як-от м'язовим скороченням, нейроендокринною секрецією, частотою і тривалістю потенціалів дії, електролітичним гомеостазом і мембранним потенціалом покою. Калієві канали експресуються в еукаріотичних і прокаріотичних клітинах і є елементами контролю електричних і неелектричних клітинних функцій. Калієві канали були класифіковані за їхніми біофізичними і фармакологічними властивостями. Назви підкласам цих каналів були дані відповідно до їхніх амінокислотних послідовностей і функціональних властивостей. Серед них у числі найбільш відомих можна назвати потенціал-залежні, напри клад, потенціал-регульовані калієві канали (як-от Kv1, Kv2, Kv3, Kv4). Поділ на підтипи в цих класах відбувався згідно з передбачуваною функцією, фармакологією і розповсюдженням каналів у клітинах і тканинах [Chandy and Gutman, "Voltagegated potassium channel genes" in Handbook of Receptors and Channels-Ligand and Voltage-gated Ion Channels, ed. R.A. North, 1995; Doupnik et al., Curr. Opin. Neurobiol. 5:268, 1995]. Наприклад, клас KV1 калієвих каналів поділявся в залежності від молекулярної послідовності каналу на Κν1.1, Κν1.2, Κν1.3, Κν1.4, Κν1,5, Κν1.6 і KV1.7. Функціональні потенціалзалежні K+-канали можуть існувати як багатомірні структури, утворені шляхом об'єднання чи то ідентичних, чи то несхожих субодиниць. Це явище вважається відповідальним за широке різноманіття K+-каналів. Але склади нативних K+каналів із субодиниць і фізіологічна роль, яку відіграють конкретні канали, у більшості випадів ще залишаються неясними. Було показано, що мембранна деполяризація шляхом інгібування Kv1.3 є ефективним методом запобігання проліферації Т-клітин і тому має застосування в лікуванні багатьох аутоімунних станів. Теоретично припускається, що інгібування K+каналів плазматичної мембрани Т-лімфоцитів людини відіграє певну роль у виявленні імуносупресивних реакцій шляхом регуляції внутрішньоклітинного Са++-гомеостазу, котрий, як було встановлено, є важливим фактором активації Тклітин. Потенціалкерований калієвий канал Kv1.3 був знайдений у нейронах, гемоцитах, остеокластах і Т-лімфоцитах. В лабораторіях Chandy і Cahalan була висловлена гіпотеза того, що блокування каналу Kv1.3 буде викликати імуносупресивну відповідь [Chandy et al., J. Exp. Med. 160, 369, 1984; Decoursey et al., Nature, 307, 465, 1984]. Але, блокатори K+-каналів, що застосовувалися в цих дослідженнях, були неселективними. До досліджень з пептидним маргатоксином (margatoxin), пептидом, знайденим в отруті скорпіона, не існувало специфічного інгібітору каналу Kv1.3, потрібного для перевірки цієї гіпотези. Хоча в одній з лабораторій [Price et al., Proc. Natl, Acad, Sci. USA, 86, 25 87434 26 тованих органів. В 1993 році препарат FK-506 10171, 1989] було показано, що харибдотоксин (Prograf) був схвалений US FDA як засіб для запоповинен блокувати Kv1.3 в людських Т-клітинах, бігання відторгненню трансплантатів печінки. Препроте після цього виявилося, що харибдотоксин парати CsA і FK-506 діють шляхом інгібування інгібує чотири різні K+-канали (а саме канал Kv1.3 і імунної системи людини і, таким чином, відвертантри різні K+-канали низької провідності, що актиня мобілізації її широкого арсеналу природних вуються іонами Са++) в Т-лімфоцитах людини, що захисних агентів, спрямованої на відторгнення обмежує застосовність цього токсину як зонда в чужорідних білків трансплантату. У 1994 році дослідженнях фізіологічної ролі Kv1.3 [Leonard et Управління US FDA схвалило застосування CsA al., Proc. Natl, Acad. Sci, USA, 89, 10094, 1992]. З для лікування важких випадків псоріазу, а євроіншого боку маргатоксин блокує тільки Kv1.3 в Тпейські органи державного регулювання схвалили клітинах і володіє імуносупресивною активністю як його застосування для лікування дифузного нейв моделях in vitro, так і в моделях in vivo [Lin et al., родерміту. Проте хоча CsA і FK-506 являють соJ. Exp. Med, 177, 637, 1993]. Але терапевтичне бою ефективні засоби боротьби з відторгненням застосування цієї сполуки є обмеженим через її сильну токсичність. Нещодавно було повідомлено трансплантатів, відомо, що вони викликають ряд про клас сполук, котрі могли б стати цікавою альнебажаних побічних ефектів, включаючи нефрототернативою вищеописаним лікарським засобам, ксичність, нейротоксичність і шлунково-кишковий див., наприклад, Патенти США 5670504; 5631282; дискомфорт. Таким чином, незадоволеною зали5696156; 5679705 і 5696156. Поряд з певними шається потреба у створенні селективного імуносупресора, позбавленого цих побічних ефектів. проблемами описаних раніше лікарських засобів, Інгібітори функції калієвих каналів можуть стати пов'язаними зі співвідношенням активрішенням цієї проблеми. ність/токсичність, ці сполуки мають схильність до Миготлива аритмія (AF: atrial fibrillation) і тріповеликих молекулярних мас й отримуються, звитіння передсердь є найбільш поширеними видами чайно, за допомогою процесів синтезу із природних продуктів, виділення яких є ділом достатньо серцевої аритмії в клінічній практиці і, очевидно, обтяжливим і трудомістким. ще більше поширюються з віком. Останнім часом Було показано, що імунорегуляторні відхиленAF уражає щорічно більше 1 мільйона американня існують при найрізноманітніших аутоімунних і ців, що складає більше 5% госпіталізованих із серцево-судинними захворюваннями і супроводжухронічних запальних хворобах, включаючи систеється більш ніж 80000 приступами щорічно у мний червоний вовчак, хронічний ревматоїдний Сполучених Штатах. Хоча AF рідко призводить до артрит, цукровий діабет І і II типів, запалення килетальних наслідків, вона значною мірою є хворошечнику, біліарний цироз печінки, увеїт, розсіяний склероз та інші порушення, такі як хвороба Крона, ботворним чинником і може призводити до таких виразковий коліт, бульозний пемфігоїд, саркоїдоз, ускладнень, як поява застійної серцевої недостатпсоріаз, іхтіоз, офтальмопатія Грейвса й астма. ності або тромбоемболії. Вироблювані на сьогоХоча патогенез, що лежить в основі кожного з днішній день антиаритмічні лікарські засоби І і III класів знижують відсоток рецидивів AF, але мають цих станів, може бути цілком різним, загальним обмежене застосування через їхні численні потендля них є поява аутоантитіл й аутореактивних ліційно шкідливі побічні ефекти, включаючи шлуночмфоцитів. Така аутореактивність може викликатикову проаритмію. Внаслідок того, що сучасне лікуся частково втратою гомеостатичної регуляції, при котрій функціонує звичайна імунна система. Подівання не є адекватним і дає побічні ефекти, бним чином, після трансплантації кісткового мозку очевидною є потреба в нових терапевтичних підабо органа лімфоцити хазяїна розпізнають антигеходах. ни чужорідної тканини і починають виробляти анАнтиаритмічні засоби III класу являють собою лікарські речовини, що викликають селективну титіла, що призводить до відторгнення транспланпролонгацію тривалості потенціалу дії без помітнотату. го ослаблення серцевої діяльності. Наявні ліки Одним із кінцевих результатів аутоімунного цього класу кількісно обмежені. Було показано, процесу або процесу відторгнення ε руйнування наприклад, що такі сполуки, як соталол і аміодатканин, викликане запальними клітинами і медіаторами, що ними виділяються. Дія таких протизарон, володіють цікавими властивостями лікарських пальних засобів, як NSAID, полягає переважно у речовин III класу [Singh B.N., Vaughan Williams блокуванні дії або секреції цих медіаторів і жодним E.M. "A Third Class of Anti-Arrhythmic Action: Effects чином не спрямована на змінювання самого імуOn Atrial And Ventricular Intracellular Potentials And Other Pharmacological Actions On Cardiac Muscle, of нологічного підґрунтя захворювання. З іншого боку, такі цитотоксичні агенти, як циклофосфамід, MJ 1999 and AH 3747" Br. J. Pharmacol 1970; діють таким неспецифічним чином, що припиня39:675-689. Singh B.M., Vaughan Williams E.M, "The ються як нормальні, так і аутоімунні реакції. ДійсEffect of Amiodarone, A New Anti-Anginal Drug, On но, картина, що спостерігалася у пацієнтів, котрі Cardiac Muscle", Br J. Pharmacol 1970, 39:657-667], але ці речовини не є селективними агентами III отримували такі неспецифічні імуносупресивні класу. Соталол здатний також давати ефекти II засоби, могла бути результатом з однаковою імокласу, які можуть викликати пригнічення серцевої вірністю як інфекції, так і аутоіммунного захворюдіяльності і є протипоказаними деяким чутливим вання. пацієнтам. Аміодарон також не є селективним анЦиклоспорин A (CsA), схвалений Управлінням тиаритмічним агентом III класу, оскільки він дає з контролю продуктів і ліків США (US FDA) у 1983 році, на сьогоднішній день є основним лікарським численні електрофізіологічні ефекти і є дуже обзасобом для запобігання відторгненню транспланмеженим у застосуванні через свої побічні дії 27 87434 28 соталол і дофетилід, переважно, якщо не виключ[Nademanee, К. "The Amiodarone Odessey". J. Am. но, блокують ІKr, швидко активуючий компонент ІK, Coll. Cardiol. 1992; 20:1063-1065]. Припускається, виявлений як у передсерді, так і в шлуночку серця що лікарські речовини цього класу повинні ефеклюдини. тивно запобігати мерехтінню шлуночків. СелектиОскільки ці блокатори ІKr підвищують APD і вні агенти III класу, за їх визначенням, не розглядаються як такі, що є здатними викликати стійкість як у передсерді, так і в шлуночку, не міокардіальну депресію або аритмію внаслідок впливаючи на саму провідність, теоретично вони є інгібування провідності потенціалу дії, як це спопотенційно корисними засобами лікування аритмії, стерігається в антиаритмічних агентів І класу. подібної AF. Але недоліком цих засобів є те, що Агенти III класу підвищують стійкість міокарда при їх застосуванні спостерігається підвищений ризик проаритмії при повільному серцевому ритмі. за рахунок збільшення тривалості потенціалу серНаприклад, при застосуванні цих сполук спостеріцевої діяльності. Теоретично пролонгації потенцігалося тріпотіння-мерехтіння (шлуночків серця) алу серцевої діяльності можна досягти, підвищуючи струми, спрямовані усередину (тобто струми [Roden, D.M. "Current Status of Class III іонів Na+ або Са++, далі lNa і ІСа, відповідно), або Antiarrhythmic Drug Therapy", Am J. Cardiol, 1993; 72:44B-49B]. Цей надмірно збільшений ефект при знижуючи реполяризуючі калієві (K+) струми, повільному серцевому ритмі отримав назву "звоспрямовані назовні. K+-струм (ІK) затриманого виротної частотної залежності" і є відмінним від часпрямляча є головним спрямованим назовні струтотно-незалежного і частотно-залежного ефектів мом, залученим у загальний процес реполяризації [Hondeghem, L.M. "Development of Class III на ділянці плато потенціалу дії, тоді як перехідний Antiarrhythmic Agents". J. Cadiovasc. Cardiol. 20 K+-струм назовні (lto) і K+-струм випрямляча усере(Suppl.2): S17-S22]. дину (ІKI) відповідають за швидкі фази початку і Повільно активуючий компонент затриманого кінця процесу реполяризації відповідно. Електровипрямляча (lks) здатний подолати деякі обмеженфізіологічні дослідження клітин показали, що ІK складається з двох фармакологічно і кінетично ня lkr блокаторів, пов'язані зі шлуночковою екстрарізних підтипів K+-струму, а саме ІKr (швидко актисистолією. Проте, внаслідок повільної кінетики активації роль lks в реполяризації передсердя мовуючого і дезактивуючого струму) і IKs (повільно активуючого і дезактивуючого струму) [Sanguinetti же бути обмеженою через відносно короткий періand Jurkiewicz, Two Components Of Cardiac од APD у шлуночку. У відповідності з цим, хоча Delayed Rectifier K+ Current: Differential Sensitivity блокатори lks можуть давати певну перевагу у виTo Block By Class III Antiarrhythmic Agents, J Gen падку шлуночкової екстрасистолії, їхня здатність Physiol 1990, 96:195-215]. Антиаритмічні агенти III впливати на SVT визнається мінімальною. класу, котрі сьогодні перебувають у стадії вивченВважається, що надшвидко активуючий K+ня, включаючи d-соталол, дофетилід (UK-68798), струм затриманого випрямляча (Іkur) являє собою альмокалант (Н234/09), Е-4031 і метансульфонанативний аналог клонованого калієвого каналу, мід-N-[1'-6-ціано-1,2,3,4-тетрагідро-2-нафталеніл)відомого під позначенням Kv1,5, і хоча в людини 3,4-дигідро-4-гідроксиспіро[2Н-1-бензопіран-2,4'він є наявним у передсерді, в шлуночку він є відсупіперидин]-6-іл]монохлорид, переважно, якщо не тнім. Крім того, вважається, що через велику швивиключно, блокують ІKr. Хоча аміодарон є блокадкість активації й обмежену, повільну інактивацію струм Іkur робить значний внесок у реполяризацію тором lKs [Balser J.R., Bennett, Р.В., Hondeghem, L.M. and Roden, D.M. "Suppression Of Timeв людському передсерді. Таким чином, певний Dependent Outward Current In Guinea Pig специфічний блокатор струму Іkur, тобто сполука, що блокує Kv1,5, зміг би подолати недолік інших Ventricular Myocytes: Actions Of Quinidine And сполук пролонгацією стійкості за рахунок затримуAmiodarone. Circ Res. 1991, 69:519-529], він також блокує lNa і lCa, діє на функцію щитовидної залози, вання реполяризації в людському передсерді, не викликаючи затримки реполяризації в шлуночку, поводить себе як неспецифічний адренергічний котра належить до числа основних факторів пороблокатор і діє як інгібітор фермента фосфоліпази дження аритмії після деполяризації і набутого три[Nademanee, K. "The Amiodarone Odessey" J. Am. валого QT-синдрому, що спостерігається при лікуColl. Cardiol. 1992; 20:1063-1065]. Отже, цей прованні сучасними лікарськими препаратами III цес лікування аритмії є сумнівним. Більшість відомих засобів III класу, що сьогодні розробляються, класу. переважно блокують ІKr. Надшвидко активуючий K+- струм ІKur затримаБуло показано, що зворотне збудження (цирного випрямляча, відомий також як підтримуваний куляція збудження) є добре помітним механізмом, струм lsus або lso назовні, був ідентифікований в що лежить в основі суправентрикулярної аритмії у інтактних міоцитах шлуночка людини і виказував людини. Зворотне збудження потребує критичного властивості і кінетику, ідентичні властивостям і балансу між малою швидкістю провідності і достакінетиці, котрі спостерігаються в клоні людського тньо короткими періодами стійкості для того, щоб K+-канала (hKv1.5, HK2), коли він є виділений із дозволити на ініціювання і підтримання одночаслюдського серця і стабільно експресований в людного співіснування численних контурів циркуляції ських клітинних лініях (НЕК-293) [Wang et al., 1993, збудження і, таким чином, підтримання AF. ПідвиCirc Res 73:1061-1076; Fedida et al., 1993, Circ Res 73:210-216; Snyders et al., 1993, J Gen Physiol щення стійкості міокарда шляхом збільшення три101:513-543], а первісноклонований із мозку щура валості потенціалу дії (APD: action potential [Swanson et al., 10, Neuron 4:929-939]. Хоча в даduration) відвертає і/або припиняє зворотну аритмію. Більшість селективних антиаритмічних засоний час у продаж випускаються різноманітні засоби проти аритмії, все ж, такі засоби, котрі б волобів III класу, що сьогодні розробляються, такі як d 29 87434 30 ються наведеною нижче формулою І, включаючи діли достатньою ефективністю й, разом з тим, маїх енантіомери, діастереомери і солі, що можуть ли б високу межу безпеки, ще не відомі. Напризастосовуватися як інгібітори функції калієвих каклад, антиаритмічні засоби І класу за класифіканалів (зокрема, як інгібітори підсімейства Kv1 потеційною схемою В. Уїльямса (Vaughan Williams) нціалзалежних K+-каналів, а точніше, інгібіторів ["Classification Of Antiarrhythmic Drugs: In: Cardiac Arrhythmias, edited by: E. Sandoe, E. FlenstedKv1,5, котрі були зв'язані з надшвидко активуючим K+- струмом ІKur затриманого випрямляча) для ліJensen, K. Olesen; Sweden, Astra, Sodertalje, pp. 449-472, 1981], які викликають селективне інгібукування таких розладів, як аритмія і Іkur-асоційовані вання максимальної швидкості підйому потенціалу порушення: дії (mах), є неадекватними запобіганню фібриляції шлуночків. Крім того, вони є проблемними з погляду безпеки, а саме викликають пригнічення скорочувальної здатності міокарда і мають тенденцію викликати аритмію внаслідок інгібування імпульсної провідності. Блокатори бетаадреноцепторів і кальцієві антагоністи, котрі належать до II класу і IV класу, відповідно, мають той недолік, що їхня дія обмежується певним типом де аритмії і вони мають протипоказання, зумовлені штрихова лінія відображає необов'язковий поїхньою властивістю пригнічувати серцеву діяльдвійний зв'язок, за умови, що в разі наявності поність у деяких хворих на серцево-судинні розлади. двійного зв'язку компонент R1a є відсутнім; Проте, їхня безпека є вищою, ніж у протиаритмічm і р, незалежно, приймають значення 0, 1, 2 них засобів І класу. або 3; У світлі вищевикладеного даним винаходом R1 являє собою пропонуються циклоалкільні сполуки, що визнача 31 87434 32 або R1 і R1a об'єднуються між собою з утво-SO2R8c, -CO2H, -OC(O)CCI3, -C(O)R8c, -CO2R8c, -C(=S)R8c, -NR6R7, -OC(O)NR6R7, -N3, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений геренням групи тероарил, необов'язково заміщений гетероцикло, гало, перфторалкіл, ціано, нітро, гідрокси, необов'язково заміщений алкокси, необов'язково заміR2 являє собою гетероарил, (гетерощений арилокси, необов'язково заміщений гетероарил)алкіл, арил, (арил)алкіл, гетероцикло, (гетеарилокси, необов'язково заміщений алкіл, роцикло)алкіл, алкіл, алкеніл або циклоалкіл, принеобов'язково заміщений алкеніл або необов'язкочому будь-який серед них у разі потреби може во заміщений алкініл; бути незалежно заміщений однією чи більше таR1a являє собою Η або Rx; кими групами Т1, Т2 або Т3; 1 1a або R і R разом утворюють оксо; J являє собою зв'язок, C1-4 алкілен, в разі поабо R1 і R1a разом з атомом вуглецю, до якого треби, незалежно заміщений однією чи більше вони приєднані, утворюють необов'язково заміщетакими групами Т1а, Т2а або Т3а, або C1-4 алкенілен, ну спіросконденсовану гетероциклічну групу; в разі потреби, незалежно заміщений однією чи більше такими групами Т1а, Т2а або Т3а; R3 являє собою R4 являє собою алкіл, галоалкіл, алкеніл, циклоалкіл, гетероцикло, арил або гетероарил, серед яких будь-який у разі потреби може бути незалежно заміщений однією чи більше такими групами Т1b, Т2b або Т3b; R4a являє собою R4 або OR4; R5 являє собою -NR6aR7a або гетероарил, (гетероарил)алкіл, арил, (арил)алкіл, алкіл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероцикло, (гетероцикло)алкіл, алкіл, алкеніл або алкініл, серед яких будь-який у разі потреби може бути незалежно заміщений однією чи більше такими групами Т1с, Т2с або Т3с; R6, R6a, R7, R7a, R8, R8a, R8a1, R8a2, R8a3 R8a4, R8a5 і R9 являють собою незалежно Н, алкіл, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероциклоокси, гетероарилокси, (гідроксі)алкіл, (алкоксі)алкіл, (арилоксі)алкіл, (гетероциклооксі)алкіл, (гетероарилоксі)алкіл, (ціано)алкіл, (алкеніл)алкіл, (алкініл)алкіл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, арил, (арил)алкіл, гетероарил, (гетероарил)алкіл, гетероцикло, (гетероцикло)алкіл, -C(O)R12, -CO2R12, C(O)-NR12R13 або -NR12R13, серед яких будь-який у разі потреби може бути незалежно заміщений однією чи більше такими групами T1d, T2d або T3d; або R6 і R7, або R6a і R7a разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, можуть утворювати насичений або ненасичений 4-8-членний цикл (чи циклоалкіл, чи гетероцикло), в разі потреби, незалежно заміщений однією чи більше такими групами T1d, T2d або T3d; або один з R6 чи R7 може сполучатися з одним з R8, R8a або R9 з утворенням насиченого або ненасиченого 5-8-членного циклу (чи циклоалкілу, чи гетероцикло), в разі потреби, незалежно заміщеного однією чи більше такими групами T1d, T2d або T3d; або один з R6a чи R7a може сполучатися з R8a1 з утворенням насиченого або ненасиченого 5-8членного циклу (чи циклоалкілу, чи гетероцикло), в разі потреби, незалежно заміщеного однією чи більше такими групами T1d, T2d або T3d; R8b являє собою незалежно Н, алкіл, арил, ціано, нітро, ацил або -SО2(алкіл); R8c являє собою незалежно Н, алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, арилалкіл, циклогетероалкіл, гетероарил, аміно або алкокси; 33 87434 34 тероарилокси, (гідроксі)алкіл, (алкоксі)алкіл, (ариR8d являє собою R4, COR4, CO2R4, SO2R4, CONR6R7 або SO2-NR6R7; локсі)алкіл, (гетероциклооксі)алкіл, (гетероарилокR10, R1Oa, R11 і R11a являють собою незалежно сі)алкіл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, арил, (арил)алкіл, гетероарил, (гетероарил)алкіл, гетеН, алкіл, арил, (арил)алкіл, алкокси, (алкоксі)алкіл, роцикло або (гетероцикло)алкіл, серед яких будьгало, гідрокси, (гідроксі)алкіл, аміно, амідо, гетероякий у разі потреби може бути незалежно заміщеарил, (гетероарил)алкіл, гетероцикло, (гетероцикний однією чи більше такими групами T1f, T2f або ло)алкіл, сульфонамідо, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл або ціано, серед яких будь-який у разі T3f; потреби може бути незалежно заміщений на доабо R12 і R13 разом з атомом азоту, з котрим ступних атомах (у відповідності з валентністю) вони зв'язані, можуть утворювати насичений або однією чи більше такими групами Т1е, Т2е або Т3е; ненасичений цикл (чи циклоалкіл, чи гетероцикло), котрий у разі потреби може бути незалежно заміабо R10 і R1Oa, або R11 і R11a можуть разом щений однією чи більше такими групами T1f, T2f утворювати оксогрупу; 1Oa 11a або R може об'єднуватися з R з утворенабо T3f; ням зв'язку; W являє собою =NR8a2, =N-CO2R8a2, =N10 9 або R може об'єднуватися з R з утворенням COR8a2, =N-CN або =N-SO2R8a2; насиченого або ненасиченого циклу; X являє собою R12 і R13 являють собою незалежно Н, алкіл, гідрокси, алкокси, арилокси, гетероциклоокси, ге Ζ, Ζ1 і Ζ2 являють собою незалежно =O, =S, =NR8a4 або =N-CN; R14 являє собою незалежно де q приймає значення 1, 2 або 3; RY являє собою необов'язковий оксозамісник, зв'язаний з будь-яким доступним атомом вуглецю в циклі; X1 являє собою О, S, NR8a5 або СН2; і X2 являє собою NR8a5 або СН2; RX являє собою один або більше необов'язкових замісників, зв'язаних з будь-яким доступним атомом вуглецю в циклі, незалежно вибраних серед T1g, Т2g або Т3g; Т1-1g, Т2-2g і Т3-3g кожний являє собою незалежно (1) водень або Т6, де Т6 являє собою (і) алкіл, (гідроксі)алкіл, (алкоксі)алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, циклоалкеніл, (циклоалкеніл)алкіл, арил, (арил)алкіл, гетероцикло, (гетероцикло)алкіл, гетероарил, або (гетероарил)алкіл; (іі) група (і), котра сама є заміщеною однією чи більше однаковими або різними групами (і); або (iiі) група (і) або (іі), котра незалежно є заміщеною однією чи більше (краще 1-3) такими групами з (2) по (13) визначення для Т1-1g, Τ2-2g і Τ3-3g, (2) -ОН або-ОТ6, (3) -SH або -ST6, (4) -C(O)tH, -C(O)tT6 або -О-С(О)Т6, де t приймає значення 1 або 2; (5) -SO3H, -S(O)tT6 або S(O)tN(T9)T6, (6) гало, (7) ціано, (8) нітро, (9) -T4-NT7T8, (10) -T4-N(T9)-T5-NT7T8, (11) -T4-N(T10)-T5-T6, (12) -T4-N(T10)-T5-H, (13) oкco, T4 і Т5 кожний являє собою незалежно (1) одинарний зв'язок, (2) -T11-S(O)t-T12-, (3) -Т11-С(О)-Т12-, (4) -T11-C(S)-T12-, (5) -Т11-О-Т12-, (6) -T11-S-T12-, (7) -Т11-О-С(О)-Т12-, (8) -Т11-С(О)-О-Т12-, (9) -T11-C(=NT9a)-T12-, або (10) -Т11-С(О)-С(О)-Т12Т7, Т8, Т9, Т9а і Т10 (1) кожний являє собою незалежно водень або групу за визначенням для Т6, або 35 87434 36 (2) Т7 і Т8 можуть разом являти собою алкілен заміщеної спіросконденсованої гетероциклічної або алкенілен, заповнюючи 3-8-членний насичегрупи; ний або ненасичений цикл разом з атомами, з котR2 являє собою необов'язково заміщений алрими вони зв'язані, причому цей цикл є незаміщекіл, необов'язково заміщений алкеніл, необов'язний або заміщений однією чи більше групами, ково заміщений арил (у кращому випадку феніл переліченими у визначенні для Т1-1g, Т2-2g, Т3-3g, або нафтил), необов'язково заміщений (арил)алкіл (у кращому випадку бензил) або необов'язково або заміщений гетероарил (у кращому випадку тієніл, (3) Т7 або Т8 разом з Т9 можуть являти собою бензотієніл, піридиніл або ізоксазоліл); алкілен або алкенілен, що доповнює 3-8-членний J являє собою зв'язок, необов'язково заміщенасичений або ненасичений цикл разом з атомами азоту, з котрими вони зв'язані, причому цей цикл є ний C1-4 алкілен (у кращому випадку метилен) або незаміщений або заміщений однією чи більше грунеобов'язково заміщений C1-4 алкенілен (у кращопами, переліченими у визначенні для T1-1g, Т2-2g, му випадку етенілен); R3 являє собою -R5, -OR5, -C(Z1)-R5, -C(Z1)-OТ3-3g, або 7 8 9 10 5 (4) Т і Т або Т і Т , разом з атомом азоту, з R , -O-C(Z1)-R5, -N(R8a1)-C(Z1)-R5, -N(R8a1)-C(Z1)-Oкотрим вони зв'язані, можуть утворювати групу R5 або -N(R8a1)-SO2-R5; 13 14 13 14 R5 являє собою необов'язково заміщений N=CT T , де Т і Т кожний являє собою незалежно Η або групу за визначенням для Т6; і арил, необов'язково заміщений (арил)алкіл, неТ11 і Т12 кожний являє собою незалежно обов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений (гетероарил)алкіл, необов'язково замі(1) одинарний зв'язок, щений гетероцикло, необов'язково заміщений (ге(2) алкілен, тероцикло)алкіл, необов'язково заміщений цикло(3) алкенілен, або алкіл, необов'язково заміщений (циклоалкіл)алкіл, (4) алкінілен. необов'язково заміщений алкіл, необов'язково Даним винаходом пропонуються нові процеси заміщений алкеніл, необов'язково заміщений алкіпрофілактики і лікування аритмії і асоційованих з ІKur розладів шляхом застосування однієї чи більніл, -NR6aR7a або групу ше сполук за формулою І, їх енантіомерів, діастереомерів або фармацевтично прийнятних солей. Зокрема, даним винаходом пропонується новий процес вибіркової профілактики і лікування суправентрикулярної екстрасистолії. Кращими сполуками, описуваними формулою І, є сполуки згідно з формулами Іа, Іb і Іс. До числа кращих сполук, що охоплюються формулою І, належать сполуки та їх солі, в котрих значення одного або більше символів, а в кращому випадку всі значення R1, R1a, R2, J і R3 вибирають серед таких варіантів: R1 являє собою водень, гідрокси, -NR6R7, -OC(O)-NR6R7, -O-C(O)-R4, -N(R8)-SO2-NR6R7, -N(R8)C(Z)-N(R8a)-SO2-R4, -N(R8)-C(Z)-N(R8a)-SO2-OH, SO2R8c, -N(R8)-C(W)-NR6R7 або групу R1a являє собою Н, або R1a i R1 об'єднуються між собою з утворенням оксо або необов'язково R6, R6a, R7 і R7a являють собою незалежно Η, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикло, необов'язково заміщений (арил)алкіл, необов'язково заміщений (гетероарил)алкіл, необов'язково заміщений (гетероцикло)алкіл, необов'язково заміщений алкіл або COR12; або R6 і R7, або R6a і R7a разом з атомом азоту, з котрим вони зв'язані, утворюють необов'язково заміщений насичений або ненасичений 5-8членний цикл; і R4, R8, R8a1, R8c, R9, R10, R1Oa, R11, R11a, RX, X, 1 X , Z1 і W є такими, як визначено вище. До числа більш кращих сполук, що охоплюються формулою І, належать сполуки та їх солі, в котрих значення одного або більше символів, а в кращому випадку всі значення R1, R1a, R2, J і R3 вибирають серед таких варіантів: R1 являє собою водень, гідрокси, -O-C(O)6 7 NR R , -O-C(O)-R4, -N(R8)-SO2-NR6R7, -SO2R8c, N(R8)-C(W)-NR6R7, -N(R8)-C(Z)-N(R8a)-SO2-R4, N(R8)-C(Z)-N(R8a)-SO2-OH або групу 37 R1a являє собою Н; R2 являє собою феніл, нафтил, тієніл, бензотієніл, алкіл або алкеніл, серед котрих будь-який може бути необов'язково заміщений згідно з визначеним вище; J являє собою зв'язок, метилен або етилен; R3 являє собою-R5, -C(Z1)-R5, -O-C(Z1)-R5 або N(R8a1)-C(Z1)-R5; R5 являє собою необов'язково заміщений алкіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений арил або -NR6aR7a; R6, R6a, R7 і R7a являють собою незалежно Н, необов'язково заміщений арил, необов'язково заміщений гетероарил, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикло, необов'язково заміщений (арил)алкіл, необов'язково заміщений (гетероарил)алкіл, необов'язково заміщений (гетероцикло)алкіл, необов'язково заміщений алкіл або COR12; або R6 і R7, або R6a і R7a разом з атомом азоту, з котрим вони зв'язані, утворюють необов'язково заміщений насичений або ненасичений 5-8членний цикл; і R4, R8, R8a1, R8c, R9, R10, R1Oa, R11, R11a, X, Z1 і W є такими, як визначено вище. До числа найкращих сполук, що охоплюються формулою І, належать сполуки та їх солі, в котрих значення одного або більше символів, а в кращому випадку всі значення R1, R1a, R2, J і R3 вибирають серед таких варіантів: R1 являє собою (a) водень або гідрокси; (b) -O-C(O)-NR6R7, -N(R8)-SO2-NR6R7 або 8 N(R )-C(W)-NR6R7, де R6 і R7 являють собою незалежно (і) Н, або (іі) алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, гетероцикло, алкокси, (арил)алкіл, (циклоалкіл)алкіл, (гетероарил)алкіл, (гетероцикло)алкіл, (алкоксі)алкіл або NR12R13, серед котрих будь-який, в разі потреби, незалежно може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із сукупності, членами якої є: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, ціано, гало, оксо, алкіл, галоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикло, (ОН)алкіл, (SH)алкіл, (ОТ6)алкіл, (SТ6)алкіл, (C(O)tT6)алкіл, (NТ7Т8)алкіл, (ціано)алкіл, (арил)алкіл, (гетероарил)алкіл або (гетероцикло)алкіл, або R6 і R7 разом утворюють гетероциклічне кільце, необов'язково заміщене одним або більше замісниками, вибраними із сукупності, членами якої є: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, ціано, гало, оксо, алкіл, галоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикло, (ОН)алкіл, (3H)алкіл, (ОТ6)алкіл, 6 6 7 8 (SТ )алкіл, (C(O)tT )алкіл, (NТ Т )алкіл, (ціано)алкіл, (арил)алкіл, (гетероарил)алкіл або (гетероцикло)алкіл; і R8 являє собою (і) Н; або 87434 38 (іі) алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикло, (циклоалкіл)алкіл, (арил)алкіл, (гетероарил)алкіл або (гетероцикло)алкіл, серед котрих будь-який, в разі потреби, незалежно може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із сукупності, членами якої є: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, ціано, гало, оксо, алкіл, галоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикло, (ОН)алкіл, (SH)алкіл, (ОТ6)алкіл, (SТ6)алкіл, (С(О)tТ6)алкіл, (NТ7Т8)алкіл, (ціано)алкіл, (арил)алкіл, (гетероарил)алкіл або (гетероцикло)алкіл, (c) -O-C(O)-R4, -N(R8)-C(Z)-N(R8a)-SO2-R4 або N(R8)-C(Z)-N(R8a)-SO2-OH де R4 являє собою (і) Н, або (іі) алкіл, циклоалкіл, алкеніл, алкініл, арил, гетероарил, гетероцикло, алкокси, (арил)алкіл, (циклоалкіл)алкіл, (гетероарил)алкіл, (гетероцикло)алкіл, (алкоксі)алкіл або NR12R13, серед котрих будь-який, в разі потреби, незалежно може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із сукупності, членами якої є: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, ціано, гало, оксо, алкіл, галоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикло, (ОН)алкіл, (SH)алкіл, (ОТ6)алкіл, (SТ6)алкіл, (С(О)tТ6)алкіл, (NТ7Т8)алкіл, (ціано)алкіл, (арил)алкіл, (гетероарил)алкіл або (гетероцикло)алкіл; і R8 і R8a являють собою незалежно (і) Н; або (іі) алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикло, (циклоалкіл)алкіл, (арил)алкіл, (гетероарил)алкіл або (гетероцикло)алкіл, серед котрих будь-який, в разі потреби, незалежно може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із сукупності, членами якої є: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, ціано, гало, оксо, алкіл, галоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикло, (ОН)алкіл, (SН)алкіл, (ОТ6)алкіл, (ST6)алкіл, (C(O)tT6)алкіл, (NТ7Т8)алкіл, (ціано)алкіл, (арил)алкіл, (гетероарил)алкіл або (гетероцикло)алкіл; або (d) або групу R1a являє собою Н; R2 являє собою феніл, (феніл)алкіл, нафтил, тієніл, бензотієніл, алкіл або алкеніл, серед котрих будь-який необов'язково, може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із сукупності, членами якої є: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, ціано, гало, оксо, алкіл, галоалкіл, арил, гетероарил, гетероцикло, (ОН)алкіл, (SH)алкіл, (ОТ6)алкіл, (SТ6)алкіл, (С(О)tТ6)алкіл, (NТ7Т8)алкіл, (ціано)алкіл, (арил)алкіл, (гетероарил)алкіл або (гетероцикло)алкіл; J являє собою зв'язок, метилен або етилен; R3 являє собою (a) -R5, або де R5 являє собою гетероарил, гетероцикло або -NR6aR7a, серед котрих будь-який, в разі потреби, незалежно може бути заміщений 39 87434 40 R4, R8, R8a1, R8c, R9, R10, R1Oa, R11, R11a, X, Z1 і одним або більше замісниками, вибраними із сукуW є такими, як визначено вище. пності, членами якої є: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, ціано, гало, оксо, алкіл, галоалкіл, арил, Нижче дані визначення термінів, використовуваних у даному описі. Початкове визначення, дане гетероарил, гетероцикло, (ОН)алкіл, (SH)алкіл, (ОТ6)алкіл, (SТ6)алкіл, (C(O)tT6)алкіл, (NT7Т8)алкіл, тут для групи або терміна, якщо не зазначено іншого, застосовується до даної групи або даного (ціано)алкіл, (арил)алкіл, (гетероарил)алкіл або терміна на протязі всього опису самостійно або як (гетероцикло)алкіл; частина іншої групи. (b) -C(Z1)-R5 або -O-C(Z1)-R5, де Термінами "алк" або "алкіл" позначаються ліR5 являє собою арил, (арил)алкіл, гетероарил, (гетероарил)алкіл або -NR6aR7a; і нійні і розгалужені вуглеводневі групи, що містять R6a і R7a являють собою незалежно (і) Н; або 1-12 атомів вуглецю, у кращому варіанті 1-8 атомів (іі) алкіл, циклоалкіл, арил, (арил)алкіл, гетевуглецю, тобто такі як метил, етил, н-пропіл, ізороарил, (гетероарил)алкіл, гетероцикло або (гетепропіл, н-бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, гексил, гептил, октил і т.д. При цьому найкращими є, роцикло)алкіл, серед котрих будь-який, в разі пояк правило, нижчі алкільні групи, тобто алкільні треби, незалежно може бути заміщений одним або більше замісниками, вибраними із сукупності, члегрупи, що складаються із 1-6 атомів вуглецю. Тернами якої є: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, ціаміном "заміщений алкіл" позначаються алкільні групи, заміщені однією чи більше групами, переліно, гало, оксо, алкіл, галоалкіл, арил, гетероарил, ченими у визначенні Т1-1g, Т2-2g і Т3-3g, і в кращому гетероцикло, (ОН)алкіл, (SH)алкіл, (ОТ6)алкіл, варіанті вибраними серед ціано, гало, оксо, гідро(SТ6)алкіл, (С(О)tT6)алкіл, (NТ7Т8)алкіл, (ціано)алкіл, (арил)алкіл, (гетероарил)алкіл або (гетекси, -ОТ6, -C(O)tT6, -ОС(О)Т6, -T4-NT7T8, -T4-N(T9)роцикло)алкіл; T5-T6, -S(O),T6 і -S(O)tN(T9)T6. або Терміном "алкеніл" позначаються лінійні та (c) -N(R8a1)-C(Z1)-R5 або -N(R8a1)-SO2-R5, де розгалужені вуглеводневі групи, що містять 2-12 атомів вуглецю, в кращому випадку 2-4 атоми вугR5 являє собою арил, (арил)алкіл, гетероарил, лецю і, принаймні, один подвійний вуглець(гетероарил)алкіл, гетероцикло, (гетероциквуглецевий зв'язок (цис- чи транс-), тобто такі як ло)алкіл, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (алкоетеніл. Терміном "заміщений алкеніл" позначаютьксі)алкіл або (циклоалкоксі)алкіл, серед котрих ся алкенільні групи, заміщені однією чи більше будь-який, в разі потреби, незалежно може бути групами, переліченими у визначенні Т1-1g, Т2-2g і Т3заміщений одним або більше замісниками, вибра3g ними із сукупності, членами якої є: ОН, SH, ОТ6, і в кращому варіанті вибраними серед ціано, 6 6 7 8 ST , C(O)tT , NT T , ціано, гало, оксо, алкіл, галоагало, оксо, гідрокси, -ОТ6, -C(O)tT6, -OC(O)T6, -T4NT7T8, -T4-N(T9)-T5-T6, -S(O)tT6 і -S(O)tN(T9)T6. лкіл, арил, гетероарил, гетероцикло, (ОН)алкіл, 6 6 6 (SH)алкіл, (ОТ )алкіл, (SТ )алкіл, (C(O)tT )алкіл, Терміном "алкініл" позначаються лінійні та (NТ7Т8)алкіл, (ціано)алкіл, (арил)алкіл, (гетеророзгалужені вуглеводневі групи, що містять 2-12 арил)алкіл або (гетероцикло)алкіл; і R8a1 являє атомів вуглецю, краще 2-4 атоми вуглецю, і принаймні, один потрійний вуглець-вуглецевий зв'ясобою зок, тобто такі, як етиніл. Терміном "заміщений (і) Н; або алкініл" позначаються алкінільні групи, заміщені (іі) алкіл, циклоалкіл, арил, гетероарил, гетеоднією чи більше групами, переліченими у визнароцикло, (циклоалкіл)алкіл, (арил)алкіл, (гетероченні Τ1-1g, Τ2-2g і Τ3-3g, і в кращому варіанті вибраарил)алкіл або (гетероцикло)алкіл, серед котрих будь-який, в разі потреби, незалежно у разі потреними серед ціано, гало, оксо, гідрокси, -ОТ6, би може бути незалежно заміщений одним або C(O)tT6, -ОС(О)Т5, -T4-NT7T8, -T4-N(T9)-T5-T6, більше замісниками, вибраними із сукупності, члеS(O)tT6 або -S(O)tN(T9)T6. нами якої є: ОН, SH, ОТ6, ST6, C(O)tT6, NT7T8, ціаТерміном "алкілен" позначається прямоланцюно, гало, оксо, алкіл, галоалкіл, арил, гетероарил, говий місток із 1-4 атомів вуглецю, з'єднаний просгетероцикло, (ОН)алкіл, (SН)алкіл, (ОТ6)алкіл, тими зв'язками (наприклад, -(СН2)х-, де x приймає (SТ6)алкіл, (С(О)tT6)алкіл, (NТ7Т8)алкіл, (ціазначення від 1 до 5), який може бути заміщений однією чи більше групами, переліченими у визнано)алкіл, (арил)алкіл, (гетероарил)алкіл або (гетеченні Т1-1g, Т2-2g і Т3-3g і в кращому випадку вибрароцикло)алкіл; 5 R являє собою, необов'язково заміщений алними серед ціано, гало, оксо, гідрокси, -ОТ6, кіл, необов'язково заміщений циклоалкіл, необоC(O)tT6, -ОС(О)Т6, -T4-NT7T8, -T4-N(T9)-T5-T6, в'язково заміщений гетероарил, необов'язково S(O)tT6 і -S(O)tN(T9)T6. 6a 7a заміщений арил або -NR R ; Терміном "алкенілен" позначається прямоланцюговий місток із 2-5 атомів вуглецю, що має один R6, R6a, R7 і R7a являють собою незалежно Н, або два подвійні зв'язки, з'єднаний простими зв'язнеобов'язково заміщений арил, необов'язково заками (наприклад, -(СН2)х-, де x приймає значення міщений гетероарил, необов'язково заміщений циклоалкіл, необов'язково заміщений гетероцикло, від 1 до 5) і може бути заміщений однією чи більнеобов'язково заміщений (арил)алкіл, необов'язше групами, переліченими у визначенні Т1-1g, Т2-2g і ково заміщений (гетероарил)алкіл, необов'язково Т3-3g, і в кращому випадку вибраними серед ціано, заміщений (гетероцикло)алкіл, необов'язково загало, оксо, гідрокси, -ОТ6, -C(O)tT6, -OC(O)T6, -T4міщений алкіл або COR12; NT7T8, -T4-N(T9)-T5-T6, -S(O)tT6 або -S(O)tN(T9)T6. 6 7 6a 7a або R і R , або R і R разом з атомом азоту, Алкеніленовими групами є, наприклад, - СН=СНз котрим вони зв'язані, утворюють необов'язково СН=СН-, -СН2-СН=СН-, -СН2-СН=СН-СН2-, заміщений насичений або ненасичений 5-8С(СН3)2СН=СН- і -СН(С2Н5)-СН=СН-. членний цикл; і 41 87434 42 Терміном "алкінілен" позначається прямолан-С≡С-, -СН2-С≡С-, -СН(СН3)-С≡С- i -С≡Сцюговаий місток із 2-5 атомів вуглецю, котрий місСН(С2Н5)СН2-. тить один потрійний зв'язок, з'єднаний простими Термінами "ар" або "арил" позначаються арозв'язками і може бути заміщений однією чи більше матичні гомоциклічні (тобто вуглеводневі) моно-, групами, переліченими у визначенні Т1-1g, Т2-2g і Т3бі- або трициклічні групи, у кращому випадку 6-143g , і в кращому випадку вибраними серед ціано, членні, такі як феніл, нафтил і біфеніл, а також такі гало, оксо, гідрокси, -ОТ6, -С(О)tТ6, -ОС(О)Т6, -T4кільця, сконденсовані з циклоалкільним, циклоалNT7T8, -T4-N(T9)-T5-T6, -S(O)tT6 або -S(O)tN(T9)T6. кенільним, гетероциклічним або гетероарильним Алкеніленовими групами є, наприклад: кільцем. Як приклади їх можна назвати: тощо. Терміном "заміщений арил" позначаються арильні групи, заміщені однією чи більше групами, переліченими у визначенні Т1-1g, Т2-2g і Т3-3g, і в кращому випадку вибраними серед ціано, гало, оксо, гідрокси, -ОТ6, -С(О),Т6, -ОС(О)Т6, -T4-NT7T8, -T4-N(T9)-Т5-Т6, -S(O)tT6 або -S(O)tN(T9)T6. Терміном "циклоалкіл" позначаються насичені або частково ненасичені (що містять 1 або 2 подвійні зв'язки) циклічні вуглеводневі групи, що міс тять 1-3 кільця, включаючи моноциклоалкільні, біциклоалкільні і трициклоалкільні, що містять в цілому 3-20 атомів вуглецю, що утворюють кільця, краще 3-7 атомів вуглецю, що утворюють кільце, і які можуть бути сконденсовані з 1 або з 2 ароматичними або гетероциклічними кільцями, до числа яких належать циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклодецил, циклододецил, циклогексеніл, і т.п. Терміном "заміщений алкіл" позначаються циклоалкільні групи, заміщені однією чи більше групами, переліченими у визначенні Т1-1g, Т2-2g і Т33g , і в кращому випадку вибраними серед ціано, гало, оксо, гідрокси, -ОТ6, -C(O)tT6, -OC(O)T6, -T4NT7T8, -T4-N(T9)-T5-T6, -S(O),T6 або -S(O)tN(T9)T6. Термінами "галоген" і "гало" позначаються фтор, хлор, бром і йод. Термінами "гетероцикл", "гетероциклічний", "гетероциклічна група" або "гетероцикло" позначаються повністю насичені, частково ненасичені і ненасичені циклічні групи (наприклад, 3-13-членні моноциклічні, 7-17-членні біциклічні або 10-20членні трициклічні системи, що в кращому випадку містять 3-10 атомів у кільці), котрі містять, принаймні, один гетероатом, принаймні, в одному вуглецевому кільці. Кожне кільце гетероциклічної групи, що містить гетероатом, може містити 1, 2, 3 або 4 гетероатоми, вибрані серед атомів азоту, атомів кисню і/або атомів сірки, де атоми азоту і сірки, необов'язково, можуть бути окислені, а гетероатоми азоту, необов'язково, можуть бути заміщеними або кватернізованими. Гетероциклічна група може бути приєднана до будь-якого гетероатому або 43 87434 44 атому вуглецю кільця або циклічної системи. Кільодним чи більше спіроз'єднань. До типових гетеця багатокільцевих гетероциклів можуть бути чи роциклічних груп належать: сконденсовані, чи зв'язані містками і/або об'єднані Термінами "заміщений гетероцикл", "заміщений гетероциклічний", "заміщена гетероциклічна група" і "заміщений гетероцикло" позначаються гетероцикли, гетероциклічні і гетероциклогрупи, заміщені однією чи більше групами, переліченими у визначенні Т1-1g, Т2-2g і Т3-3g і в кращому випадку вибраними серед ціано, гало, оксо, гідро кси, -ОТ6, -C(O)tT6, -ОС(О)Т6, -T4-NT7T8, -T4-N(T9)T5-T6, -S(O)tT6 або -S(O)tN(T9)T6. Терміном "гетероарил", застосовуваним у даному описі самостійно або як частина іншої групи, позначаються 5-, 6- або 7-членні ароматичні кільця, що містять 1-4 атоми азоту і/або 1 чи 2 атоми кисню або сірки за умови, що цикл містить, принаймні, 1 атом вуглецю і не більше 4 гетеро 45 87434 46 атомів. Гетероарильне кільце зв'язане через долецю або азоту в гетероарильному кільці можуть ступний атом вуглецю або азоту. Такі кільця, бути, необов'язково, заміщені замісниками, пересконденсовані з циклоалкільним, арильним, цикліченими у визначенні Т1, Т2 і Т3. Крім того, доступний атом азоту або сірки в гетероарильному логетероалкільним або іншим гетероарильним кільці може бути окислений. До числа гетероарикільцем, також охоплюються визначенням гетельних кілець належать, наприклад, роарилу. Один, два або три доступні атоми вуг 47 Групи та їх замісники для одержання стабільних фрагментів і сполук можуть бути вибрані із тексту даного опису. Сполуки за формулою І утворюють солі, котрі також входять в об'єм даного винаходу. Зрозуміло, що в разі відсутності інших вказівок, посилання на сполуку за формулою І в даному описі передбачає також посилання на її сіль. Терміном "сіль (солі)" в даному описі позначаються кислі і/або основні солі, утворені з неорганічними і/або органічними кислотами й основами. Крім того, в тих випададках, коли сполука за формулою І містить як основний, так і кислий фрагмент, можуть утворюватися цвітеріони ("внутрішні солі"), які також охоплюються терміном "сіль (солі)" згідно з даним описом. Кращими є фармацевтично при 87434 48 йнятні (тобто нетоксичні, фізіологічно прийнятні) солі, хоча застосовуватися можуть також інші солі, наприклад, на стадіях відділяння або очистки в процесі приготування. Солі сполук за формулою І можна одержувати, наприклад, за допомогою реакції сполуки І з певною кількістю, наприклад, еквівалентною кількістю кислоти або основи, в такому середовищі, в котрому сіль випадає в осад, або у водному середовищі з наступною ліофілізацією. Сполуки за формулою І, котрі містять основну частину, можуть утворювати солі з різноманітними органічними і неорганічними кислотами. Типовими солями приєднання кислот є, наприклад, ацетати (утворені з оцтовою кислотою або тригалогенною оцтовою кислотою, наприклад, з 49 87434 50 ди, броміди і йодиди), аралкілгалогеніди трифтороцтовою кислотою), адипінати, альгінати, (наприклад, бензил- і фенетилброміди), та інші. аскорбати, аспартати, бензоати, бензолсульфоВинаходом передбачені також проліки ісольнати, бісульфати, борати, бутирати, цитрати, вати запропонованих сполук. Використовуваний камфорати, камфорсульфонати, циклопентанптут термін "проліки" означає сполуку, яка після ропіонати, диглюконати, додецилсульфати, етанвведення її пацієнту зазнає хімічне перетворення сульфонати, фумарати, глюкогептаноати, гліцеу метаболічних або хімічних процесах з утворенрофосфати, гемісульфати, гептаноати, гексаноати, гідрохлориди (утворені із соляною ням сполуки за формулою І або її солі і/або солькислотою), гідроброміди (утворені с бромістим вату. Сольватами сполук за формулою І у краводнем), гідройодиди, 2-гідроксіетансульфонати, щому варіанті є гідрати. лактати, малеати (утворені с малеїновою кислоЯкщо сполуки за формулою І та їх солі мотою), метансульфонати (утворені с метансульжуть існувати в таутомерній формі, то всі такі таутомерні форми розглядаються як частина дафокислотою), 2-нафталінсульфонати, нікотинати, нітрати, оксалати, пектинати, персульфати, 3ного винаходу. фенілпропіонати, фосфати, пікрати, півалати, Об'ємом даного винаходу охоплюються всі пропіонати, саліцилати, сукцинати, сульфати стереоізомери запропонованих сполук, що мо(утворені із сірчаною кислотою), сульфонати (на жуть існувати завдяки асиметричним атомам вугзразок згадуваних у даному описі), тартрати, тіолецю на різноманітних R- і Z-замісниках, включаціанати, толуолсульфонати, як-от тозилати, унючи енантіомерні форми (котрі можуть існувати деканоати і т.п. навіть за відсутності асиметричних атомів вуглеСполуки за формулою І, котрі містять кислу цю) і діастереомерні форми. Індивідуальні стечастину, можуть утворювати солі з різноманітниреоізомери сполук за даним винаходом можуть, ми органічними і неорганічними основами. Як наприклад, практично не містити інших ізомерів приклади основних солей можна назвати солі або можуть бути змішані, наприклад, як рацемати амонію, солі лужних металів, у тому числі солі з усіма іншими, або вибірково з іншими стереонатрію, солі літію і солі калію, солі лужноземельізомерами. Хіральні центри згідно з даним винаних металів, як-от солі кальцію і солі магнію, солі ходом можуть мати S і R конфігурацію у відповідорганічних основ (наприклад, органічних амінів), ності з визначеним у рекомендаціях IUPAC 1974 таких як бензатини, дициклогексиламіни, гідраRecommendations. баміни Терміни "включаючи", "такий як", "наприклад" (що утворюються з N,Nі т.п. стосуються типових варіантів здійснення біс(дегідроабиетил)етилендіамін), Nметил-Dглюкаміни, N-метил-D-глюкаміди, третвинаходу і не несуть з собою жодних обмежень бутиламіни, і солі з амінокислотами, такими як його об'єму. аргінін, лізин і т.п. Схеми Основні азотвмісні групи можуть бути кватерСполуки за формулою І можна одержувати за нізовані за допомогою таких агентів, як алкіл гадекілька послідовних стадій, у цілому окреслених логеніди (наприклад, метил-, етил-, пропіл- і бунижче. Зокрема, сполуки за формулою І, в котрих тилхлориди, броміди і йодиди), діалкілсульфати R1 являє собою - ОСО-NR6R7, R2 являє собою (наприклад, диметил-, діетил-, дибутил- і діаміларил, заміщений арил або гетероарил, а - J-R3 є сульфати), довголанцюгові галогеніди (наприCH2-NH-CO-RS, можно одержувати згідно зі Схеклад, децил-, лаурил-, міристил- і стеарилхлоримою 1. Схема 1 51 87434 52 У результаті біс-приєднання до ацетонітрилу 2 за реакцією Майкла і наступної за цим конденсації Дікмана утворюється проміжний циклогексильний β-кетоестер 4. Після декарбоксилювання за методом Krapcho з утворенням кетону, наступного захисту кетону і відновлення нітрилу 6 отримують первинний амін 7. Після цього амін ацилюють, позбавляють захисту, і утворений ке тон 9 відновлюють. Цис- і транс-спирти можна розділити і перетворити на кінцеві продукти - естери або карбамати. Сполуки за формулою І, де R1 являє собою 8 NR -C(NCN)-NR6R7, R2 являє собою арил, заміщений арил або гетероарил, a -J-R3 є -CH2-NHCO-R5, можна одержувати згідно зі Схемою 2. Захист кетонної частини доступної в продажу сполуки 1 і наступне за цим відновлення нітрилу за допомогою LAH дозволяють утворити амін 3. Цей амін ацилюють, і утворений кеталь позбавляють захисту, отримуючи кетон 4. Внаслідок відновного амінування одержують амін 5. Сполуки за формулою 6 можна одержувати шляхом заміщення феноксигрупи дифенілціаносечовини. В результаті нагріву і витримування сполук 6 і аміну при 60-75°С у спиртових розчинниках одержують сполуку 7. Іншим чином сполуки за формулою І, де R1 являє собою - NR8-C(NCN)-NR6R7, R2 являє собою арил, заміщений арил або гетероарил, a -JR3 є -CH2-NH-CO-R5, можна одержувати за Схемою 3. 53 87434 54 Використовувану в цьому процесі синтезу сполуку 1 легко приготувати із доступних у продажу реагентів за методами, добре відомими фахівцям у даній галузі. Об'єднання заміщених циклогексилгуанідинів, таких як сполука 3, можна здійснювати за допомогою процесу, розглянутого на Схемі 2. Гідроліз захисної TFA-групи q ацилю вання аміну 4 дозволяють одержувати сполуки за формулою 5. Сполуки за формулою І, де R1 являє собою NH-SO2-NR6R7, R2 являє собою арил, заміщений арил або гетероарил, a -J-R3 є -CH2-NH-CO-R5, можна одержувати згідно зі Схемою 4. Амін 1 може бути перетворений на відповідний сульфонілоксазолідин згідно з методом, описаним в публікації [Dewynter, G., et als. Tetrahedron, 1996, 52, 14217-14224]. Сполуки за формулою 3 можна одержувати за допомогою реакції заміщення оксазолідину 2 амінами при температурі 65-75°С у таких спиртах, як етанол і ізопропанол. Сполуки за формулою І, де R1 являє собою NH-C(=NCO2R8)-NR6R7, R2 являє собою арил, заміщений арил або гетероарил, a -J-R3 є -CH2NH-CO-R5, можна одержувати згідно зі Схемою 5. Шляхом обробки аміну 1 ізотіоціаноформіатом можна приготувати тіосечовину 2, із котрої одержують сполуки за формулою 3 шляхом конденсації з аміном при наявності EDCI. 55 87434 56 собою -CH2-NH-CO-R5, можна одержувати згідно Сполуки за формулою І, де R1 являє собою гідантоїновий гетероцикл, R2 являє собою арил, зі Схемою 6. заміщений арил або гетероарил, a -J-R3 являє Ізоціанат 2 можна одержувати шляхом обробки аміну фосгеном. Сполуки за формулою 3 можна одержувати шляхом обробки ізоціанату 2 заміщеним аміноестером при температурах 6575°С у таких спиртах, як етанол або ізопропанол. Іншим чином сполуки за формулою 3 можна одержувати шляхом обробки аміну 1 заміщеним ізоціанатом у відповідних розчинниках, таких як хлористий метилен або тетрагідрофуран (THF), з наступним замиканням циклу в кислому середовищі за Схемою 7. Сполуки за формулою І, де R1 являє собою імідазолідин-2-он, R2 являє собою арил, заміще ний арил або гетероарил, a -J-R3 є -CH2-NH-COR5, можна одержувати згідно зі Схемою 8. Шляхом відновного амінування кетону 1 заміщеним етилендіаміном 2 можна приготувати циклогексиламін 3. Амін 3 можна перетворити на відповідні циклічні сечовини за формулою 5 шляхом обробки діімідазолу 4 в такому розчиннику, як THF або хлористий метилен. Сполуки за формулою І, де R1 являє собою імідазолідин-2-ілідинціанамід, R2 являє собою арил, заміщений арил або гетероарил, a -J-R3 є CH2-NH-CO-R5, можна одержувати згідно зі Схемою 9. 57 Із тієї ж проміжної сполуки 1, Схема 7, можна одержувати сполуки за формулою З шляхом обробки її дифенілціанокарбонідатом 2 при температурі 65-75°С у спирті, такому як етанол або ізопропанол. Сполуки за формулою І, в котрих -J-R3 являє собою -CH2-NH-R6, де R6 являє собою арил або гетероарил, можна одержувати згідно зі Схемою 10. Проміжну сполуку 1 можна приводити у взаємодію із заміщеною арильною або гетероарильною сполукою, де X є СІ, Br, I, OTf або інша побічна група, що виводиться із процесу, при наявності паладієвого каталізатора, такого як Pd2(dba)3, з утворенням сполуки 2. Нітрил 1 може приводитися у взаємодію з гідроксиламіном в органічному розчиннику, такому як н-пропанол, з утворенням карбоксамідину 2. Карбоксамідин 2 може бути підданий ацилюванню різноманітними карбоновими кислотами, хлорангідридами або фторангідридами карбонових 87434 58 Сполуки за формулою І, де -J-R3 являє собою -CONR6R7, можна одержувати згідно зі Схемою 11 Шляхом реакції карбонової кислоти 1 з аміном HNR6R7 при використанні відповідного, відомого в літературі, стандартного процесу сполучання, можна одержувати аміди за формулою 2. Особливо підходящим для цього процесом сполучання є активація карбонової кислоти шляхом перетворення її на хлорангідрид або фторангідрид карбонової кислоти в такому розчиннику як хлористий метилен або ацетонітрил, з наступною реакцією з аміном при наявності основи, наприклад, триетиламіну або піридину. Сполуки за формулою І, де R1 являє собою O-CO-NR6R7, a -J-R3 являє собою гетероцикл, наприклад, оксадіазол, можна одержувати згідно зі Схемою 12. кислот при використанні звичайних процесів сполучання, а проміжні продукти можуть піддаватися циклізації при нагріванні з утворенням 1,2,4оксадіазолу 3. У результаті видалення захисної кетальної групи 1,2,4-оксадіазолу 3 і наступного за цим відновлення кетону таким відновником як 59 87434 60 борогідрид натрію, в органічному розчиннику, ного карбонату, котрий після цього реагує з амітаком як тетрагідрофуран, утворюється гідроксином, утворюючи карбамат. лвмісна сполука 4. Гідроксильну сполуку 4 можна Сполуки за формулою І, де R1 являє собою O-CO-NR6R7, a -J-R3 являє собою гетероцикл, перетворити на карбамат 5 спочатку реакцією наприклад, тетразол, можна одержувати згідно зі гідроксильної похідної з 4Схемою 13. нітрофенілхлорформіатом з утворенням проміж Може бути використана реакція нітрилу с азидом натрію в органічному розчиннику, наприклад, N,N-диметилформаміді при підвищеній температурі з утворенням тетразолу 2. Тетразол 2 можна алкілювати шляхом обробки алкілгалогенідом при наявності основи, такої як карбонат калію, в органічному розчиннику, такому як ацетонітрил. Здійснивши видалення захисної кетальної групи алкільованого тетразолу 3 і наступне за цим відновлення кетону таким відновником, як борогідрид натрію, в органічному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, отримують гідроксилвмісну сполуку 4. Гідроксильна сполука 4 може бути перетворена на карбамат 5 спочатку шляхом реакції гідроксильної похідної з 4нітрофенілхлорформіатом з утворенням проміжного карбонату, котрий після цього приводять у реакцію з аміном, отримуючи карбамат. Сполуки за формулою І, де -J-R3 являє собою гетероцикл, наприклад, 3H-хіназолін-4-он, можна одержувати згідно зі Схемою 14. Може використовуватися реакція карбонової кислоти 1 с антраніловою кислотою при використанні підхожого, відомого в літературі, стандартного процесу сполучання, з одержанням аміду 2. Внаслідок циклізації сполуки 2 в основних умовах в органічному розчиннику, такому як етанол, при підвищеній температурі отримують сполуку за формулою 3. Сполуки за формулою І, де -J-R3 являє собою гетероцикл, наприклад, бензоксазол, можна одержувати згідно зі Схемою 15.