Поліморфна форма 5-аміно-1-(4-(4-хлорбензоїл)-3,5-дихлорбензил)-1,2,3-триазол-4-карбоксаміду, зв’язаного з оротовою кислотою (варіанти), спосіб її одержання та її застосування у лікуванні захворювань

Реферат: У винаході розкрито поліморфні форми 5-аміно-1-(4-(4-хлорбензоїл)-3,5-дихлорбензил)-1,2,3триазол-4-карбоксаміду, зв'язаного з оротовою кислотою, де оротова кислота є іонно зв'язаною у співвідношенні основа:кислота у діапазоні від 1:1 до 1:4, та способи їх отримання. Сполуки є придатними для застосування в контролі та лікуванні захворювань, включаючи, але не обмежуючись цим, солідні пухлини, дегенерацію жовтої плями, ретинопатію, хронічну мієлоїдну лейкемію, СНІД та захворювання, які обумовлені аберантною передачею сигналу. Покращені способи для одержання оротатних препаратів використовують стабільний, ефективний та безпечніший вихідний азид в синтезі проміжних сполук поліморфів карбоксіамідотриазолу. UA 112152 C2 (12) UA 112152 C2 UA 112152 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Дана заявка є частковим продовженням заявки на патент США № 12/584,448, зареєстрованої 4 вересня 2009, яка включена в цей документ з посиланнями в повному обсязі. ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ Даний винахід стосується нових хімічних сполук 5-аміно- або заміщеного аміно-1,2,3триазолів, а також заміщених їх похідних (зазначених в цьому документі як карбоксіамідотриазол и або CAI), технологій виробництва препаратів оротатів 5-аміно- або заміщеного аміно-1,2,3-триазолів, а також їх заміщених похідних, (з визначеними співвідношеннями основа:кислота, СТО), технологій виробництва препаратів оротатів 5-аміно або заміщеного аміно-1,2,3-тріазолів, а також їх заміщених похідних та оротової кислоти (з визначеними співвідношеннями основа:кислота, САО) та безпечніших процесів виготовлення вищезгаданих, використовуючи стабільні, більш ефективні та безпечніші вихідні речовини для синтезу проміжних азидних сполук необхідних в шляхах синтезу CAI та оротатних препаратів СТО та САО. Зокрема, винахід стосується нових поліморфів 5-аміно- або заміщеного аміно1,2,3-тріазолів, а також їх заміщених похідних. Даний винахід ще більш конкретно стосується нових оротатів 5-аміно- або заміщеного аміно-1,2,3-триазолів (СТО з оптимальними співвідношеннями основа:кислота в діапазоні від 1:1 до 1:4), а також лікарських засобів 5-аміноабо заміщеного аміно-1,2,3-триазолів, а також їх заміщених похідних та оротової кислоти (САО) з оптимальним співвідношенням основа:кислота від 1:1 до 1:4, та застосування вищезгаданих для контролювання та лікування захворювань, включаючи, але не обмежуючись цим, солідні раки, дегенерацію жовтої плями, ретинопатію, хронічну мієлоїдну лейкемію, СНІД та захворювання, які обумовлені аберантною передачею та розповсюдженням сигналу. ПЕРЕДУМОВИ СТВОРЕННЯ ВИНАХОДУ Даний винахід відноситься до галузі створення нових поліморфів 5-аміно або заміщеного аміно-1,2,3-триазолів (CAI), а також їх заміщених похідних, оротатів 5-аміно- або заміщеного аміно-1,2,3-триазолів, а також їх заміщених похідних, та технології виробництва препаратів 5аміно- або заміщеного аміно-1,2,3-триазолів, а також їх заміщених похідних та оротової кислоти (в оптимальних співвідношеннях основа:кислота). Мета полягає в розробці нових поліморфів 5аміно- або заміщеного аміно-1,2,3-триазолів, а також їх заміщених похідних, для вдосконалення хімічних, біологічних, фармакокінетичних та токсикокінетичних властивостей та вдосконалення терапевтичних властивостей, включаючи, але не обмежуючись цим, протиракову активність, антиметастатичну активність, кальцій-опосередковану передачу сигналу, антиангіогенний, антиPI3, анти-COX2, апоптоз, негативний зворотній зв'язок BCR-ABL протеїну при хронічній мієлоїдній лейкемії, регуляцію транскрипції LTR ВІЛ або анти-VEGFl властивості. В 1986 було показано, що 5-аміно- або заміщені аміно-1,2,3-триазольні сполуки, а також їх заміщені похідні мають протикокцидну активність. Патент США № 4,590,201, опублікований R.J. Bochis та інш., 1986, описує спосіб одержання 5-аміно-1-(4-[4-хлорбензоїл]-3,5-дихлорбензил)-l, 2,3-триазол-4-карбоксаміду (L651582 або CAI), який включає застосування азиду натрію в процесі синтезу однієї з основних проміжних сполук, 3,5-дихлор-4-(4-хлорбензоїл)бензил азиду. Пізніше було показано, що L651582 або CAI інгібують окремі шляхи передачі сигналу, включаючи ті, які стосуються проникнення кальцію всередину клітини, вивільнення арахідонової кислоти та утворення фосфатів інозиту. Патент США 5,359,078, опублікований E. С Kohn та інш., 1994. "L651582" як використано в даному документі представляє собою L6515182, CAI, карбоксіамідотриазол, NSC 609974 або 99519-84-3, описані в рівні техніки. В Патенті США № 5,912,346, опублікованому F. Wehrmann, в 1999, крім того, описані неорганічні та органічні солі L651582, та, зокрема, описано спосіб одержання оротатної солі L651582. L651582 одержували способом, описаним в Патенті США № 4,590,201. L651582:оротат знаходився у співвідношенні 2:1 (основа:кислота) як охарактеризовано за даними протонної ЯМР спектроскопії та має температуру плавлення 234-235 °C. Як описано вище, синтез проміжної сполуки 3-(4-хлорбензоїл)-4-хлорбензилазиду проводили, використовуючи проміжну сполуку 3-(4-хлорбензоїл)-4-хлорбензоїл бромід та натрію азид в етанолі. В Патенті США № 5,912,346 описано покращену протипухлинну активність оротату L651582 (CAI оротат, основа:кислота, 2:1) в порівнянні з еквівалентною дозою L651582 в моделі Данінга (Dunning) на щурах андроген незалежного R-3227-AT-1 раку простати. Карбоксіамідотриазол, L651582, CAI, NSC 609974 або 99519-84-3, інгібітор кальцій опосередкованої передачі сигналу, є одним з перших відкритих протиракових лікарських засобів, що є інгібітором цитостатичного сигналу. Він був опротестований на пацієнтах, що страждали на солідні раки в фазі I, фазі II та фазі III, випробування проводили в Національному інституті раку (National Cancer Institute). Однак, NCI припинив розробку L651582, тому що цей препарат не зміг продемонструвати ефективність у випробуваннях на людях та/або непокоїв низькою біодоступністю, сильною шлунково-кишечною токсичністю, нейротоксичністю та 1 UA 112152 C2 5 10 проблемами з переносимістю, що заважало оптимальному дозуванню для досягнення терапевтичної дії. В клінічних дослідженнях застосовували капсули мікронізованого препарату L651582 в ПЕГ-400 для покращення біодоступності лікарського засобу. Kohn EC et al… Clinical Cancer Res 7:1600-1609 (2001); Bauer KS et al… Clinical Cancer Res 5: 2324-2329 (1999); Berlin J et al., J Clin One 15: 781-789 (1997); Berlin J et al… Clinical Cancer res 8: 86-94 (2002); Yasui H et al., J Biol Chem 45:28762-28770 (1997); Alessandro R et al., J Cell Physiol 215:111-121 (2008). Тому, оротат L651582 (основа:кислота 2:1), описаний в патенті США № 5,912,346, що покращував ефективність L65I582, ґрунтуючись на до клінічних дослідженнях, представляв потенційний шлях до порятунку цього перспективного лікарського засобу. Однак, проблеми були виявлені в процесі розширення одержання оротату L65I582 (в співвідношенні основа:кислота 2:1) у великих кількостях, відповідно до способу, описаному в патенті США № 5,912,346. Стадія один імідазол ДМАП, ДМФ 858А1 3,5-дихлорбензиловий спирт , гептан ДМАП, 4-хлорбензоїлхлорид Стадія Стадія два три ДХМ, кип'ятіння зі зворотнім холодильником ТГФ, н-BuLi -740C 858В +I , H2O/ДХМ к.т. Стадія 858С чотири 858D 858Е Стадія п'ять Стадія шість , ацетонітрил оротова кислота гідрат . метанол/вода 858F 15 20 25 Стосовно застосування оротової кислоти для посилення анальгетичної дії лікарських засобів, патент США № 4,061,741, заявлений Wawretschek W та інш., 1977, описує застосування правопропоксифену-HCl, левопропоксифену-HCl або натрію силіцилату в комбінації з ортоатом холіну, та робить висновок, що склад лікарського засобу в комбінації з ортоатом холіну виявив найкращу дію. Безумовно, рівень техніки представляє суперечливі вчення про пропорції та хімічну природу зв'язування оротової кислоти з хімічними сполуками. Схема синтезу, описана в рівні техніці для оротату L651582, показана на схемі синтезу I вище. 858 є ідентифікуючим продуктом, наприклад, від 858A до 858D представляють собою проміжні сполуки. 858E представляє собою карбоксіамідотриазол (CAI). 858F представляє собою карбоксіамідотриазол:оротова кислота або карбоксіамідотриазол:оротат, або СТО як визначено в цьому документі. Запропоноване в способах рівня техніки застосування оротату холіну в комбінації з лікарським засобом є переважним втіленням. На жаль, це не вирішувало проблем, що зустрічалися в представленому винаході при розширенні виробництва для клінічних 2 UA 112152 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 досліджень. Було незрозумілим, як співвідношення основа:кислота в L651582 оротаті (2:1) було оптимальною хімічною структурою для лікарського засобу. До того ж, проблеми виникали, коли розширення виробництва L651582 оротату (2:1) досягало великих промислових кількостей. Декілька виробництв мали обладнання та матеріально-технічні засоби необхідні для переробки великих кількостей азиду натрію, та таких підрядників, які мали технічні засоби, що призводило до великих цін за послуги. Після захисту спиртової групи в 3,5-дихлорбензиловому спирті, як на ТБДМС етерній стадії (стадія l), етер реагує з 4-хлорбензоїлхлоридом, утворюючи заміщений бензофенон (стадія 2). Бензофенон обробляють тіонілхлоридом (стадія 3) та потім азидом натрію (стадія 4) з утворенням 3,5-дихлор-4-(4-хлорбензоїл)бензилазиду. Реакція такого азиду з ціаноацетамідом призводить до одержання L651582 (стадія 5). Реакція L651582 з оротовою кислотою дає L65I582 оротат (2:1) (стадія 6). Застосування азиду натрію в зазначеному вище процесі на стадії 4 було серйозним недоліком для розширення виробництва L6515182 оротату у великих кількостях. Робота з великими кількостями азиду натрію повинна проводитись в спеціальних чутливих до тиску реакторах, тому що азид натрію є небезпечною речовиною з високою енергоємністю. При роботі з азидом натрію необхідні спеціальні захисні засоби, що зазвичай підвищувало вартість виробництва, так як деякі виробники лікарського засобу мали загальні виробничі можливості для розширення процесу до великих кількостей лікарського засобу. Це пов'язано з тим, що азид натрію є швидко діючим, потенційно смертельною хімічною речовиною, що існує у вигляді білої твердої речовини без запаху. При змішуванні з водою або кислотою, азид натрію швидко перетворюється на токсичний газ з різким запахом. Він також перетворюється на токсичний газ при контакті з металами в твердому стані. Переживші серйозне отруєння азидом натрію можуть мати серцеві та мозкові розлади та Центр за контролем та попередженням захворювань (Center for Disease Control and Prevention) радить постраждалим відразу звертатися по гарячій лінії. (CDC-Facts About Sodium Azide, 2009). Зрозуміло, що було необхідно розробити безпечний, новий, доступний та ефективний процес одержання оротату L651582 без використання азиду натрію. Конкурентні ціни при доступній вартості були неможливими, тому що азид натрію (стадія 4) був необхідним для одержання проміжної сполуки: 3,5-дихлор-4-(4-хлорбензоїл)бензилазиду, в способі синтезу оротату L651582, як показано вище. У зв'язку з цим було необхідно розробити альтернативний, безпечний, більш ефективний процес одержання оротату лікарського засобу з оптимальною хімічною конфігурацією та співвідношенням основа:кислота. Представлений винахід прагне подолати ці недоліки. Хоча було продемонстровано, що оротат L651582 має значно вищу протипухлинну активність в моделі на щурах раку простати (Патент США № 5,912,346) не було ідеї чи припущення стосовно наявності чи ні будь-яких хімічних, фармакологічних та біологічних властивостей L651582 оротату в співвідношенні основа:кислота 2:1. Очевидно, є необхідним розробити нові поліморфи CAI та оротат сполуки CAI, що проявляє оптимальні хімічні, біологічні, фармакологічні, терапевтичні та токсикокінетичні характеристики, що підтверджуються клінічними дослідженнями. Таким чином, першочерговою метою винаходу було розробити препарат оротату CAI (де співвідношення основа:кислота знаходиться в межах від 1:1 до 1:4), який має покращену ефективність, що пов'язано з його біодоступністю, яка в свою чергу залежить від його розчинності в рідинах людського тіла. Іншою метою винаходу було розробити безпечніший, більш ефективний за вартістю процес одержання великих кількостей CAI, СТО (у вигляді оротату CAI) та CAO (у вигляді препарату CAI змішаного з оротовою кислотою). Важливою метою винаходу було зробити безпечніший CAI застосовуючи безпечніші та менш токсичні інгредієнти для одержання проміжних сполук замість застосування азиду натрію або азиду калію, які є високо токсичними при дуже низьких концентраціях. Встановлено, що CAI, одержаний за способом, описаним в рівні техніки, обумовлює серйозну нейротоксичність та гастротоксичність у пацієнтів. Таким чином, було важливим використовувати безпечніші інгредієнти та покращений процес виробництва також в результаті призводить до одержання нових поліморфів CAI та його оротатних препаратів. Безпосередньо пов'язаний об'єкт зазначених вище посилань конкретно включають в даний документ як посилання в повному обсязі. РЕФЕРАТ ВИНАХОДУ Представлений винахід прагне подолати недоліки, відомі з рівня техніки, забезпечуючи композиції нових поліморфів 5-аміно- або заміщеного аміно-1,2,3-триазолів, а також їх заміщених похідних (зазначених в даному документі як карбоксіамідотриазол и або CAI); 3 UA 112152 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 технологій одержання препаратів оротату 5-аміно- або заміщеного аміно-1,2,3-триазолів, а також їх заміщених похідних, (з визначеними співвідношеннями основа:кислота, CTO); та технологій одержання препаратів оротату 5-аміно- або заміщеного аміно-1,2,3-триазолів, а також їх заміщених похідних та оротової кислоти (з визначеними співвідношеннями основа:кислота, CAO). Представлений винахід стосується безпечніших процесів виробництва зазначених вище препаратів, застосовуючи стабільні, більш ефективні та безпечніші вихідні речовини для синтезу проміжних азидних сполук необхідних в способах синтезу CAI та оротатних препаратів – СТО та CAO. Більш конкретно, винахід стосується нових поліморфів 5-аміно- або заміщеного аміно-1,2,3триазолів (CAI), а також їх заміщених похідних. CAI присутній в декількох поліморфних формах, включаючи, але не обмежуючись цим, форму 1 або форму 2. Даний винахід ще більш конкретно стосується оротатів 5-аміно- або заміщеного аміно-1,2,3триазолу (CTO з оптимальними співвідношеннями основа:кислота в межах від 1:1 до 1:4), а також препаратів 5-аміно- або заміщеного аміно-1,2,3-триазолів, а також їх заміщених похідних та оротової кислоти (CAO) в оптимальних співвідношеннях основа:кислота, оротат (CTO), а також їх заміщених похідних. В іншому аспекті, винахід стосується способу виробництва проміжних азидних сполук необхідних для синтезу, використовуючи стабільні, безпечніші та доступні вихідні речовини, включаючи, але не обмежуючись цим, азид дифенілфосфорилу або азид триметилсилілу, TMSN3, замість азиду натрію або азиду калію. Більш конкретно, даний винахід стосується нових пооліморфів 5-аміно- або заміщеного аміно-1,2,3-триазолів, а також їх заміщених похідних, їх оротатних похідних (СТО) (співвідношення основа:кислота в межах від 1:1 до 1:4) та застосування зазначених вище в лікуванні захворювань, включаючи, але не обмежуючись цим, солідні раки, дегенерацію жовтої плями, ретинопатію, хронічну мієлоїдну лейкемію, СНІД та захворювання, які обумовлені аберантною передачею та розповсюдженням сигналу, такими як потенціал незалежний блокатор кальцієвого каналу, P13, COX2, BCR-ABL, апоптоз, HIV LTR транскрипція або VEGFl. З точки зору вищезазначеного стану рівня техніки, представлений винахід стосується оротатних похідних нових 5-аміно- або заміщеного аміно-1,2,3-триазолу або оротату карбоксіамідотриазолу (СТО), що містить в собі хімічний органічний залишок, що підвищує їх біодоступністю, доставку до мішені, протипухлинну ефективність та знижену токсичність. Зокрема, один з класів оротату карбоксіамідотриазолів (CTO), що має іонне зв'язування в співвідношенні в межах від близько 1:1 до 1:4 (триазол:оротова кислота) утворює нові сполуки винаходу. До того ж, препарати 5-аміно- або заміщеного аміно-1,2,3-триазолу (CAI), а також їх заміщених похідних, та оротової кислоти, (з визначеними співвідношеннями основа:кислота, від 1:1 до 1:4, CAO) В іншому аспекті, винахід стосується процесу виробництва азидних проміжних сполук азиду 3,5-дихлор-4-(4-хлорбензоїл)бензилу без застосування азиду натрію, а замість цього застосовуючи азид дифенілфосфорилу (ДФФА), або TMN3, або безпечніші еквіваленти азиду. ДФФА є значно безпечнішим ніж азид натрію та застосовується для перетворення напряму спиртів в азиди, і тому, ліквідують стадію (стадію 3 в зазначеній вище схемі) в способі синтезу СТО. Іншим об'єктом винаходу є підвищення біодоступності СТО при пероральному або іншому шляху введення людині та іншому ссавцю, та покращення доставки СТО до мішені, наприклад, покращенням абсорбції, доставки та переносу крізь тканини, гематоенцифалічний бар'єр та комплекс судинної сітківки. Ще іншим об'єктом винаходу є зниження токсичності СТО та споріднених сполук при введенні у вигляді оротатних солей, шляхом з підвищення виведення лікарського засобу з крові, тканин та органів. Винахід, до того ж, можуть застосовувати для зниження взаємодій лікарського засобу та побічних ефектів при введенні СТО або CAI в комбінації з оротовою кислотою (CAO) у вигляді препаратів. Іншим об'єктом винаходу є забезпечити композиції СТО для лікування новоутворень у людей, а саме, первинних або метастатуючих пухлин, захворювань, що включають неоваскуляризацію (утворення нових судин), такі як дегенерація жовтої плями, ретинопатія, діабетична ретинопатія, хронічна мієлоїдна лейкемія, СНІД та захворювання, які обумовлені аберантною передачею та розповсюдженням сигналу, такі як потенціал незалежний блокатор кальцієвого каналу, PІ3, COX2, BCR-ABL, апоптоз, HIV LTR транскрипція або VEGFl, та зниження токсичних побічних ефектів лікарського засобу зниженням рівнів лікарського засобу в 4 UA 112152 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 неракових тканинах, що є чутливими мішенями до токсичності лікарського засобу, від 10 % до 100 % в порівнянні з наданими L651582 або CAI. Переважне втілення винаходу включає в себе СТО в співвідношенні основа:кислота від 1:1, більш переважне втілення – в співвідношенні 1:2 та найбільш переважне втілення винаходу включає композиції СТО (в співвідношенні близько 0,7:1,3), одержані за новим процесом винаходу, для лікування захворювань, включаючи, але не обмежуючись цим, солідні раки, дегенерацію жовтої плями, ретинопатію, хронічну мієлоїдну лейкемію та модуляцію шляхів передачі сигналу, такі як PІ3, COX2, BCR-ABL, STATS, CrkL, апоптоз, HIV LTR транскрипція, VEGFl або інші. КОРОТКИЙ ОПИС ФІГУР Фіг. 1 ілюструє структуру СТО за данними ЯМР, як CAІ:оротова кислота або CAІ:оротат, зразка СТО J02642, що має форму 1 або поліморфний зразок 1 CAI. Фіг. 2 ілюструє структуру СТО за данними ЯМР, як CAІ:оротова кислота або CAІ:оротат, зразка СТО J02643, що має форму 2 або поліморфний зразок 2 CAI. Фіг. 3 ілюструє дифрактограму з високою роздільною здатністю СТО зразка J02642, що має форму 1 або поліморфний зразок 1 CAI. Фіг. 4 ілюструє дифрактограму з високою роздільною здатністю СТО зразка J02643, що має форму 2 або поліморфний зразок 2 CAI. Фіг. 5 ілюструє ІЧ з Фур'є перетворенням СТО зразка J02642, що має форму 1 або поліморфний зразок 1 CAI. Фіг. 6 ілюструє ІЧ з Фур'є перетворенням СТО зразка J02643, що має форму 2 або поліморфний зразок 2 CAI. ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ Представлений винахід стосується нових поліморфів 5-аміно- або заміщеного аміно-1,2,3триазолів або їх заміщених аміно-1,2,3-триазолів (CAI), одержаних за новим способом та включає клас сполук формули I. Нові поліморфи CAI включають, але цим не обмежуються, форму 1 або форму 2, як охарактеризовано методами, такими як ЯМР, ДСК (диференціююча скануюча калориметрія), ІЧ з Фур'є перетворенням та рентгенівська порошкова дифрактометрія. Формула I , в якій R1 має формулу II, де, R1 є де p є від 0 до 2; m є від 0 до 4; та n є від 0 до 5; X є O, S, SO, SO2, CO, CHCN, CH2 або C=NR6, де R6 є гідрогеном, нижчим алкілом, гідрокси, нижчим алкокси, аміно, нижчим алкіламіно, ди(нижчий алкіл)аміно- або ціано; та, R4 і R5 незалежно є галогеном (F, CI, Br), ціано, трифлуорметилом, нижчим алканоїлом, нітро, нижчим алкілом, нижчим алкокси, карбокси, нижчим карбалкокси, трифлуорметокси, ацетамідо, нижчим алкілтіо, нижчим алкілсульфінілом, нижчим алкілсульфонілом, трихлорвінілом, трифлуорметилтіо, трифлуорметилсульфінілом або трифлуорметилсульфонілом; R2 є аміно, моно- або ди(нижчий алкіл)аміно, ацетамідо, ацетимідо, уреїдо, формамідо, формімідо або гуанідино; та R3 є карбамоїлом, ціано, карбазоїлом, амідино або N-гідроксикарбамоїлом; де нижчий алкіл, нижчий алкіл, що входить до складу групи, нижчий алкокси та нижчий алканоїл містить від 1 до 3 атомів карбону. 5-Аміно- або заміщена аміно-1,2,3-триазольна сполука взаємодіє з оротовою кислотою, утворюючи оротатні сполуки 5-аміно- або заміщеного аміно-1,2,3-триазольної сполуки в співвідношенні в межах від 1:1 до 1:4 (основа:кислота) за покращеним та безпечнішим 5 UA 112152 C2 5 процесом винаходу, утворюючи CTO для застосування відповідно до способів представленого винаходу. Нові поліморфи CAI далі реагують з оротовою кислотою, утворюючи оротатні сполуки класу сполук формули II: Формула II в якій оротова кислота є іонно приєднаною до R2, R1 є 10 15 20 25 30 35 де p є від 0 до 2; m є від 0 до 4; та n є від 0 до 5; X є O, S, SO, SO2, CO, CHCN, CH2 або C=NR6, де R6 є гідрогеном, нижчим алкілом, гідрокси, нижчим алкокси, аміно, нижчим алкіламіно, ди(нижчий алкіл)аміно- або ціано; та, R4 і R5 незалежно є галогеном (F, CI, Br), ціано, трифлуорметилом, нижчим алканоїлом, нітро, нижчим алкілом, нижчим алкокси, карбокси, нижчим карбалкокси, трифлуорметокси, ацетамідо, нижчим алкілтіо, нижчим алкілсульфінілом, нижчим алкілсульфонілом, трихлорвінілом, трифлуорметилтіо, трифлуорметилсульфінілом або трифлуорметилсульфонілом; R2 є аміно, моно- або ди(нижчий алкіл)аміно, ацетамідо, ацетимідо, уреїдо, формамідо, формімідо або гуанідино; та R3 є карбамоїлом, ціано, карбазоїлом, амідино або N-гідроксикарбамоїлом; де нижчий алкіл, нижчий алкіл, що входить до складу групи, нижчий алкокси та нижчий алканоїл містять від 1 до 3 атомів карбону. Переважні втілення "СТО", як визначено в даному документі, мають емпіричну формулу C22H16C13N7O6, молекулярну масу 580,76, дві перехідні точки плавлення при 201 °C та 236 °C. СТО нові поліморфи CAI, що іонно зв'язують оротову кислотау. CAI має багато поліморфів, включаючи, але не обмежуючись цим, форму 1 (зразок I) або форму 2 (зразок 2). Два втілення СТО мають різні перехідні точки плавлення, наприклад, СТО (форма l, зразок 1) має точки плавлення при близько 136 °C, 194 °C і 235 °C; та СТО (форма 2, зразок 2) має точки плавлення 1 при близько 137 °C і 234 °C. Два втілення СТО мають Н ЯМР спектр, що відповідає структурі CAІ:оротова кислота (Фіг. l і Фіг. 2, відповідно) та ІЧ спектри з Фур'є перетворенням зразків, що відповідають формі 1 і формі 2 (Фіг. 3 і Фіг.4, відповідно). СТО є кристалічним як показано на діаграмах рентгенівської порошкової дифракції зразків для форми 1 і форми 2 (Фіг. 5 і Фіг. 6, відповідно). Хімічні назви переважного втілення СТО включають: 5-аміно-l-(4-(4-хлорбензоїл)-3,5-дихлорбензил)-l, 2,3-триазол-4-карбоксамід, сполука з оротовою кислотою; 5-аміно-l-(3,5-дихлор-4-(4-хлорбензоїл)бензил)-1H-l, 2,3-триазол-4карбоксамід, сполука з оротовою кислотою; та 5-аміно-l-{[3,5-дихлор-4-(4хлорбензоїл)феніл]метил}-lH-l, 2,3-триазол-4-карбоксамід, сполука з оротовою кислотою. Більш конкретно, хімічною структурою поліморфів CTO є: 6 UA 112152 C2 . 5 10 15 20 CAI:оротова кислота Додаткове втілення включає препарат різних поліморфів CAI та оротової кислоти (CAO). Нові поліморфи 5-аміно- або заміщеного аміно-1,2,3-триазолу (CAI) або 5-аміно- або заміщеного аміно-1,2,3-триазолів змішують з оротовою кислотою в межах від 1:1 до 1:4 (основа:кислота), що дає препарати CAO застосовуючи відповідні способи представленого винаходу. Нові способи: Новий спосіб винаходу, де сполуки винаходу можуть одержувати як показано нижче на схемі реакції II, в п'ять (5) стадій. Більш конкретно, новий спосіб використовує азид дифенілфосфорилу для взаємодії з проміжною сполукою 858.В на стадії 3 замість азиду натрію. Новий спосіб виключає стадію 3 в рівні техніки, на якій утворюється проміжна сполука 858.C. Дивись схему I вище (шість стадій). Детально спосіб описано в прикладах. 858.A через 858.F представляє собою проміжні продукти та СТО як узагальнено нижче: 858.A представляє собою трет-бутилдиметилсиліл-3,5-дихлорбензиловий етер. 858.В представляє собою 3,5-дихлор-4-(4-хлорбензоїл)бензиловий спирт. 858.C представляє собою 3,5-дихлор-4-(4'-хлорбензоїл)бензилхлорид. 858.D представляє собою 3,5-дихлор-4-(4'-хлорбензоїл)бензилазид. 858.E представляє собою 5-аміно-l-(4-(4-хлорбензоїл)-3,5-дихлорбензил)-1,2,3-триазол-4карбоксамід. 858.F представляє собою 5-аміно-l-(4-(4-хлорбензоїл)-3,5-дихлорбензил)-l, 2,3-триазол-4карбоксамід, сполука з оротовою кислотою, (CAІ:оротова кислота)(CAI:оротат) (СТО) 7 UA 112152 C2 Cl OH ТБДМС імідазол Cl Cl ОТБДМС 858.А1 Стадія один 858.В ДМАП, ДМФ Стадія два Cl Cl 3,5-дихлорбензиловий спирт Cl Cl O Cl Cl 4-хлорбензоїлхлорид HO O Cl 1) ТГФ, н-BuLi, -740C 2) водний р-н HCl Cl O Cl P PhO N3 PhO дифенілфосфорилазид 858.D N3 O ДБУ, толуол NC Cl NH2 H2 N Cl O H2 N Cl O O H2 N оротова кислота N метанол/вода Cl HN . N Стадія п,ять O N Стадія чотири N Cl Cl 858Е N N O Cl O H2 N O 2-ціаноацетамід K2CO3 , ацетонітрил Стадія три N H CO2 H 858F 5 10 15 20 25 Важливо, спостерігалося, що різні поліморфи CAI, СТО і CAO, виготовлені за вищезазначеним способом, демонструють менші враження шлунку та токсичність у гризунів в порівнянні з CAI, що синтезований за способами, описаними в рівні техніки. Це може бути пов'язаним з відсутністю у застосуванні токсичних інгредієнтів, таких як натрію азид або калію азид. Новий спосіб також призводить в результаті до одержання нових поліморфів CAI, СТО і CAO. Таким чином, сполуки винаходу включають молекули, що кристалізуються в більше ніж одній відмінній кристалічній структурі та показують різні хімічні властивості різних поліморфів CAI, як охарактеризовано за методами, такими як ЯМР, ДСК, ІЧ з Фур'є перетворенням та рентгенівська порошкова дифрактометрія (Фіг. 1-6). Дозування та препарат 5-аміно- або заміщений аміно-1,2,3-триазоли, а також їх заміщені похідні, одержували в різних поліморфних формах, що мають певні хімічні та біологічні властивості, що подолали недоліки CAI, який одержували за способами, описаними в рівні техніки. До того ж, 5-аміно- або заміщений аміно-1,2,3-триазол, а також заміщені похідні хімічно реагують з оротовою кислотою з утворенням оротату (CTO) в співвідношенні від 1:1 до 1:4 (основа:кислота, що мають унікальну біодоступність, фармакокінетичні властивості, безпечність та ефективність. Альтернативне втілення включає поліморфи 5-аміно- або заміщеного аміно-1,2,3-триазолів, а також їх заміщених похідних, змішаних з оротовою кислотою, в співвідношенні від 1:1 до 1:4 (основа:кислота), утворюючи препарати CAI та оротової кислоти (CAO). Зазначені вище фармацевтичні композиції та препарати можуть бути сформульовані в фармацевтичні засоби для введення ссавцям для попередження та лікування первинних та метастатичних новоутворень, хронічної мієлоїдної лейкемії, дегенерації жовтої плями, ретинопатій та інших клітинних проліферативних захворювань. Багато з триазолоротатних 8 UA 112152 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 сполук можуть бути представлені безпосередньо як солі органічних кислот або з фармацевтично сумісними противоіонами, форми, в яких вони є просто водорозчинними. Солі сприяють більшій розчинності в водних або інших протонних розчинниках порівняно з відповідними формами вільної основи. Терапевтичні сполуки або фармацевтичні композиції можуть вводити внутрішньовенно, внутрішньобрюшинно, підшкірно, внутрішньом'язово, внутрішньооболонково, перорально, ректально, місцево або аерозольним шляхом. Препарати придатні для перорального введення включають тверді порошкові склади, рідкі розчини активної сполуки розчинені в розчинниках, таких як сольовий розчин, вода або ПЕГ 400; капсули або таблетки, кожна з яких містить попередньо визначену кількість активного агенту як твердої речовини, порошку, гранул або желатинованої речовини; суспензії в прийнятному середовищі; та емульсії. Препарати придатні для парентерального введення включають водні та неводні ізотонічні стерильні розчини, які містять буфери, антиоксиданти та консерванти. Препарати можуть бути в запаяних контейнерах з одиничною дозою або мульти-дозами. Пацієнти одержують дози для перорального введення СТО в межах 0,25-500 мг/день, загалом 25-100 мг/день, та як правило 50-400 мг/день. Виражена в одиницях до маси тіла пацієнта, звичайне дозування становить в межах від 0,005 до 10 мг/кг/день Виражена в одиницях до площі поверхні тіла пацієнта звичайне дозування становить в межах від 0,1 до 300 2 2 2 мг/м /день, загалом від 20 до 250 мг/м /день, зазвичай від 25 до 50 мг/м /день. Кількість доз та інтервал між дозуваннями можуть регулюватися індивідуально, забезпечуючи наявність в плазмі певного рівню активного компоненту, який є достатнім, щоб підтримувати антипроліферативну, антиметастатичну дії, антиангіогенну дію або інші терапевтичні ефекти при захворюваннях, які обумовлені аберантною передачею та розповсюдженням сигналу. Дози можуть регулювати в залежності від шляху введення, наприклад, для внутрішньовенного, для інгаляції/аерозолю, для прямого внутрішньобрюшинного або підшкірного, для місцевого або для внутрішньооболонкового введень. Різні системи доставки фармацевтичних сполук можуть бути застосовувані, включаючи, але не обмежуючись цим, ліпосоми, наночастки, суспензії та емульсії. Фармацевтичні композиції також можуть містити носії або наповнювачі в прийнятній твердій або гелеві фазі. Приклади таких носіїв або наповнювачів включають, але не обмежуються цим, кальцію карбонат, кальцію фосфат, різні цукри, крохмалі, похідні целюлози, желатин та полімери, такі як поліетиленгліколі. Крім того, лікарський засіб можуть вводити в системі цільової доставки лікарських засобів, наприклад, в ліпосомі, покритій специфічним до пухлини антитілом, як наночастки та інші форми. Пухлина або інша мішень захворювання може селективно поглинати націлені не неї ліпосомі або наночастки. Одною з найбільш складних властивостей для побудови нововиявлених лідерних молекул є бажаний фармакокінетичний профіль, зокрема у випадку пероральних дозованих сполук. "Більшість досвідчених медичних хіміків віддали б перевагу починати розробку структурних серій з тих, що мають по-суті гарні фармакокінетичні властивості, хоча з недостатнім потенціалом до рецептору мішені, та ніж починати розробку з покращення потенціалу до мішені, або ніж роботи в іншому напрямку", "Organic Chemistry in Drug Discovery, Drug Discovery", Science 303: 1810-1813(2004). Покращення біодоступності СТО при пероральному введенні. Представлений винахід в цілому стосується способу підвищення пероральної біодоступності, доставки та виведення СТО, специфічного оротату L651582 в співвідношенні від 1:1 до 1:4 (основа:кислота). Представлений винахід передбачає процеси виробництва оротатних солей нерозчинних у воді лікарських засобів, що мають центр, здатний до іонізації, для покращення біодоступності, токсикологічного профілю та ефективності лікарських засобів при пероральному введенні. Переважно СТО існує в співвідношенні 1:1 та більш переважно – в співвідношенні 1:2 та найбільш переважно – в співвідношенні 0,7:1,3. Абсорбція лікарських засобів при пероральних шляхах введення є об'єктом інтенсивних досліджень в фармацевтичній промисловості, так як висока біодоступність означає, що лікарський засіб є здатним проникати в системний кровоток з ротової порожнини. На пероральну абсорбцію впливають як властивості лікарського засобу, так і фізіологія шлунковокишечного тракту, включаючи розчинення лікарського засобу з дозованої форми, спосіб, за яким лікарський засіб взаємодіє з водним середовищем та мембраною, проникнення через мембрану та необоротність видалення за першим проходженням органів, таких як кишечник, печінка та легені. Деякі фармацевтичні агенти, що демонструють низьку розчинність, показують низьку біодоступність або невідтворювану абсорбцію, на ступінь відтворюваності впливають фактори, 9 UA 112152 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 такі як рівень дозування, стан пацієнта, пов'язаний з прийомом їжі, та фізико-хімічні властивості лікарського засобу. Основна абсорбція лікарського засобу відбувається в тонкому кишечнику, завдяки великій площі поверхні, так як присутність ворсинок та мікроворсинок підвищує абсорбуючу площу в багато разів. Циркуляція кишечника є унікальною, в тому що кишечник є передньою або портальною тканиною, що регулює потік субстрату до печінки. Венозна кров кишечника складає близько 75 % забезпечення крові для печінки. Тому, для лікарських засобів, що виводяться кишечником з високим рівнем, вклад печінки, нирок та легень в метаболізм лікарського засобу буде зниженим. Навпаки, для лікарських засобів, що погано екстрагуються кишечником, субстрати здатні проникати в наступні органи, печінку та легені для видалення. Тому, концентрація лікарського засобу, що попадає до кишечнику, та швидкість кишкового потоку змінює швидкість доставки лікарського засобу та впливає на швидкості кишкового метаболізму та виведення через печінковий метаболізм першого проходження. "Біодоступність лікарського засобу" визначають в даному документі як системно доступна кількість лікарського засобу протягом відрізку часу. Представлений винахід підвищує біодоступність лікарського засобу фармацевтичних агентів перетворенням їх в оротатні солі. Це може досягатися зміною гідрофільних та ліпофільних властивостей лікарського засобу, так що лікарський засіб проходить мембранну стінку та швидкість кровотоку стає загальною лімітуючою швидкість стадією для абсорбції, або шляхом інгібування біотрансформації лікарського засобу в кишечнику і/або шляхом інгібування активних зворотних транспортних систем в кишечнику, що знизить чисте транспортування лікарських засобів через мембрани кишечника до кровотоку. В іншому випадку, композицією, що відповідає за підвищення біодоступності лікарського засобу, є оротатної сіллю фармацевтичного агенту. З причин, які не є відразу видними, було виявлено, що перехід від нерозчинного у воді L651582 до СТО (основа:кислота, від 0,5:1 до 1:2) забезпечує спосіб підвищення біодоступності фармацевтичного агента при пероральному введені у ссавців, які потребують лікування. Зміни в загальних системних концентраціях протягом відрізку часу показані площею під кривою (AUC) або Сmax, обома параметрами добре відомими з рівня техніки. Представлений винахід стосується способів, в яких композиція забезпечує підвищення біодоступності оротатної солі фармацевтичного агента, як визначено за AUC, від щонайменше 25 % до 100 % відносно дозування фармацевтичного агента. Винахід стосується композиції, що підвищує біодоступність оротатної солі фармацевтичного агента як визначено за Сmax від щонайменше 50 % до 100 %. "Побічні ефекти", або "токсичність", або "небажані реакції на дію лікарського засобу" хіміотерапевтичних агентів спостерігаються в гострих фазах застосування хіміотерапії та у пацієнтів, що вилікувалися від раку з субклінічним пошкодженням тканин. Існують більші відмінності в тканинних побічних ефектах, пов'язаних з лікарськими засобами, які можуть бути досить важкими, блокуючими та необоротними. Лікар повинен знати можливі ускладнення з боку тканин/органів від хіміотерапевтичних агентів та виконати перевірку відповідного початкового рівню тканини перед початком терапії. "Виведення" лікарського засобу відбувається через кровоток до органів виділення. "Виділення" стосується кількісного співвідношення лікарського засобу присутнього в кровотоку до присутнього в органу, який необоротно виводить (виділяє) або перетворює в іншу хімічну форму (метаболізм). Представлений винахід стосується способу, що підвищує виведення оротатних похідних СТО з неракових або нормальних тканин, як визначено шляхом фармакологічних досліджень, щонайменш з 25 % до 100 % відносно дозування фармацевтичного агента. "Біодоступність" лікарського засобу, що слідує за пероральним дозуванням є мірою до якої або швидкості при якій активний залишок лікарського засобу або метаболіт проникає в кровообіг великого кола, тим самим отримуючи доступ до місця дії. Фізико-хімічні властивості лікарського засобу впливають на його абсорбційну здатність, та зв'язування з протеїнами сироватки. Ефективність лікарського засобу залежить від його взаємодії з мішенню молекули. Крім того, властивості дозованої форми частково залежать від її хімічних характеристик та від процесів виробництва лікарського засобу у великих кількостях. Клінічне значення серед хімічних препаратів наданого лікарського засобу може мати їх відмінність в біодоступності, ефективності, транспортуванні та виведенні. Швидкість "абсорбції" є важливою, тому що навіть коли лікарський засібабсорбується повністю, він може абсорбуватися занадто повільно, щоб достатньо швидко одержати терапевтичний рівень в крові або настільки швидко, що в результаті призводить до токсичності від високих концентрацій лікарського засобу, наданих для досягнення терапевтичного рівня 10 UA 112152 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 після кожної дози. Абсорбція відбувається за одним з трьох способів, або пасивної дифузії, активного транспортування або полегшеного активного транспортування. Пасивна дифузія є простим проходженням молекул через слизовий бар'єр до досягнення концентрації молекул осмотичного балансу з обох боків мембрани. В активному транспортуванні молекула активно перекачується через слизову оболонку. В полегшеному транспортуванні, носій, як правило, протеїн, є необхідним для переміщення молекули через мембрану для абсорбції. Представлений винахід стосується СТО сполук в хімічних конфігураціях, що дозволено для лікарського засобу, щоб успішно його доставити до різних тканин та органів та навіть через гематоенцефалічний бар'єр для досягнення мозку. Оротова кислота, вільний піримідин, є важливою в синтезі урідилату (UPP) основного піримідинового нуклеотиду. Піримідини відіграють центральну роль в клітинній регуляції та метаболізмі. Вони є субстратами для біосинтезу ДНК/РНК, регуляторами біосинтезу деяких амінокислот, та кофакторами в біосинтезі фосфоліпідів, гліколіпідів, цукрів та полісахаридів. Класичний шлях біосинтезу нових піримідинів закінчується синтезом UMP. Biochemistry, ed. th Lubert Stryer, ed, W.H. Freeman & Co NY, 4 ed, 739-762 (1995). Представлений винахід стосується класу CTO, що піддається розчиненню для вивільнення лікарського засобу як зарядженої молекули та вільної оротової кислоти, які можуть попередити зв'язування лікарського засобу з протеїнами та полегшити транспортування до мішені та швидке виведення. Винахід забезпечує втілення, що демонструє зростання ефективності СТО, як визначено, покращення в 1) ефективності СТО порівняно з препаратом з еквівалентною дозою CAI + оротова кислота, 2) біодоступності та виведенні СТО, який надано як інкапсульований твердий СТО порівняно з СТО в ПЕГ-400, 3) транспортуванні перорально введеного СТО до мозку через гематоенцефалічний бар'єр, 4) транспортуванні перорально введеного СТО до різних тканин ока, включаючи комплекс судинна оболонка – сітківка та склоподібне тіло у собак. Важливо, доклінічну токсичність СТО визначали на собаках пероральним шляхом при дозуванні 175, 350, 1025 мг/кг/день та не призводило до смерті через 28 днів. ПРИКЛАДИ Приклад 1. 4-Хлорбензоїлхлорид 3,5-Дихлорбензиловий спирт (1 моль) обробляють трет-бутилдиметилсиліл хлоридом (1,05 моля), імідазолом, 99 % (2,44 моля), 4-диметиламінопіридином в N, N-диметилформаміді при низькій температурі для одержання трет-бутилдиметилсиліл-3,5-дихлорбензилового етеру (858.A1) за екстракційною процедурою виділення продукту. Приклад 2 3,5-Дихлор-4-(4-хлорбензоїл)бензиловий спирт трет-бутилдиметилсиліл-3,5-дихлорбензиловий етер (858.A1) (1 моль) взаємодіє з нбутиллітієм 1,6 М розчин в гексані з наступним додаванням 4-хлорбензоїлхлориду (1,01 моль) в тетрагідрофурані, на холоду та обробляють проміжну сполуку водним розчином гідрогенхлоридної кислоти, одержуючи 3,5-дихлор-4-(4-хлорбензоїл)бензиловий спирт (858.B). Приклад 3 3,5-Дихлор-4-(4-хлорбензоїл)бензилазид 3,5-Дихлор-4-(4-хлорбензоїл)бензиловий спирт (858.B) (1 моль) реагує з дифенілфосфорилазидом (дифенілфосфоновим азидом) (ДФФА) (1,2 моля, та 1,8діазабіцикло[5.4.0]ундек-7-ен, (Синонім: ДБУ) (1,2 моля)) в толуолі при низькій температурі, з наступним виділенням продукту реакції водою та спиртовим титруванням, одержуючи 3,5дихлор-4-(4'-хлорбензоїл)бензилазид (858.D). ДФФА є органічною сполукою, що використовують в синтезі інших органічних сполук. Aust. J. Chem 26:1591-1593 (1973). Стабільність ДФФА щодо нагрівання демонструється його дистиляцією при 157C та тим фактом, що не спостерігається енергійне виділення азоту при досягненні температури 175C. Приклад 4 5-Аміно-l-(4-(4-хлорбензоїл-3,5-дихлорбензил)-l, 2,3-триазол-4-карбоксамід (САІ) 3,5-дихлор-4-(4-хлорбензоїл)бензилазид (858.D) (1 моль) реагує з ціаноацетамідом (1,69 моля) в гарячому ацетонітрилі, в присутності карбонату калію (6,2 моля), одержуючи 5-аміно-l(4-(4-хлорбензоїл)-3,5-дихлорбензил)-l, 2,3-триазол-4-карбоксамід (858.E). Приклад 5 5-Аміно-l-(4-(4-хлорбензоїл)-3,5-дихлорбензил)-l, 2,3-триазол-4-карбоксамідна сполука з оротовою кислотою. (CAІ:оротова кислота) 5-Аміно-l-(4-(4-хлорбензоїл)-3,5-дихлорбензил)-l, 2,3-триазол-4-карбоксамід (858.E) (1 моль) реагує з оротовою кислотою (1,03 моля) в суміші метанол/вода, одержуючи 5-аміно-l-(4-(4хлорбензоїл)-3,5-дихлорбензил)-l, 2,3-триазол-4-карбоксамід, тверду сполуку з оротовою кислотою, (CAІ:оротова кислота; 1:l) (CTO) (858.F), Мол.маса 580,76, що має перехідні 0 температури плавлення близько 151 C, 238C та 332C, виміряні шляхом диференціюючої скануючої калориметрії. Рентгенівська порошкова дифрактограма демонструє, що СТО складається з кристалічної та аморфної (поліморфної) речовини. Приклад 6 Порівняння протиракової активності СТО (858.F) та CAI + оротова кислота (1:1) 11 UA 112152 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Дію СТО Мол.маса 580,8 та CAI Мол.маса 424,6 + Оротової кислоти Мол.маса 156,1, вивчали на самцях без вилочкової залози NCr-nu/nu мишей, яким підшкірно імплантували HT29 чужорідну пухлину товстої кишки. Мишам віком 6 тижнів імплантували фрагменти HT29 та через 13 днів розсортували на 3 групи з десяти мишей. Протягом наступних 14 днів (13-26 днів), група 1, контрольна, (C) отримувала носій; група 2=343 мг/кг/доза; група 3=240 мг/кг/день CAI+103 3 мг/кг/день оротової кислоти. На 41 день, значення об'єму пухлини (мм ), що визначали, показані нижче: 3 Група 1 (контрольна) = 1436 мм 3 Трупа 2 (CT0 343 мг/кг/день) = 864 мм (p=0,0050, Gr2 vs Gr 1) 3 Група 3(CAI 250 мг/кг/день + оротова кислота 103 мг/кг/день) = 1268 мм (p=0,2706, Gr 3 vs Gr 1). Дані результати підтверджують, що СТО є більш ефективним в інгібуванні росту пухлини, ніж еквівалентна кількість CAI та оротової кислоти, які хімічно не прореагували. Однак, препарат CAI + оротова кислота показав деяке інгібування пухлини. Приклад 7 Порівняння СТО наданого перорально у вигляді твердої речовини в капсулі або у вигляді рідини в ПЕГ-400 Біодоступність СТО (основа:кислота, 0,7:1,3) визначали введенням одиничної дози 685 мг/кг в капсулі (група 1) або перорально за допомогою зонда в ПЕГ-400 (Група 2). Двох собак (1 самка/1 самець) використовували в кожній групі. Зразки крові забирали через 0, 1, 2, 4, 8, 12, 24, 48, 72, та 92 години. CAI визначали шляхом ВЕРХ/МС. Група 1, що одержує капсули: Концентрація в плазмі через 1 годину становила 155 та 174 нг/мл для самця та самки собак. Сmах становила 5800 нг/мл через 12 годин для самця та 7950 нг/мл через 24 години для самки. Час напів-виведення становив 18 годин та 22,7 години та AUC значення становили 326 та 277 мкг/мл, для самця та самки, відповідно. Група 2, що одержує через зонд в ПЕГ-400: Концентрація в плазмі через 1 годину становила 511 та 570 нг/мл для самця та самки собак. Сmах становила 6634 нг/мл через 24 години для самця та 5350 нг/мл через 24 години для самки. Біодоступність складало 81,8 % від тієї, що мали в групі 1(100 %). Дані результати показують, що СТО наданий у вигляді твердої речовини в капсулі мав кращі абсорбційну особливість та біодоступність, ніж СТО в ПЕГ-400. ґрунтуючись на цих та додаткових результатах, СТО будуть вводити пацієнтам у вигляді твердої речовини в капсулах. Приклад 8 СТО, дане мишам перорально, проходить крізь гематоенцефалічний бар'єр СТО дане перорально (в ПЕГ-400) мишам віком шість тижнів, розсортованим на дві групи по 6 мишей. Двом собакам вводили – група 1=513 мг/кг; група 2=342 мг/кг. Через вісім годин після введення СТО, мишей піддавали евтаназії для вимірювання концентрації СТО (як CAI) в тканині мозку. Одержані результати становили: група 1 – рівень CAI складав 15167±2372 нг/г тканини; група 2 – рівень CAI складав 10950±1704 нг/г тканини, обидва в терапевтичних межах (6000 нг/мл). Дані результати показали, що після перорального введення СТО проходить крізь гематоенцефалічний бар'єр та досягає органу-мішені, мозку. Представлений винахід не обмежується рамками втілення, розкритого в прикладі, який призначено як ілюстрацію одного аспекту винаходу та будь-які способи, що є функціонально еквівалентними, знаходяться в межах винаходу. В дійсності, різні модифікації винаходу крім тих, що показані та описані в даному документі, стануть очевидними для кваліфікованих фахівців в даній галузі з рівня техніки з вищенаведеного опису. Мається на увазі, що такі модифікації підпадають під межі запропонованої формули винаходу. Фахівець в даній галузі визнає або зможе переконатися (пересвідчитися) використовуючи не більше ніж рутинне дослідження, щодо будь-яких еквівалентів конкретних втілень винаходу, описаних в даному документі. Мається на увазі, що такі еквіваленти охоплюються формулою винаходу. 50 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 55 60 1. Поліморфна форма 1 5-аміно-1-(4-(4-хлорбензоїл)-3,5-дихлорбензил)-1,2,3-триазол-4карбоксаміду, зв'язаного з оротовою кислотою, де оротова кислота є іонно зв'язаною у співвідношенні основа:кислота у діапазоні від 1:1 до 1:4, що має діаграму порошкової рентгенівської дифракції, по суті, як показано на Фіг. 3. 2. Поліморфна форма за пунктом 1, де сполука є поліморфною формою 1 5-аміно-1-(4-(4хлоробензоїл)-3,5-дихлоробензил)-1,2,3-триазол-4-карбоксаміду, зв'язаного з оротовою кислотою, що має діаграму порошкової рентгенівської дифракції з піками 4,9, 20,2, 24,3, 26,5 та 28,7° при 2. 12 UA 112152 C2 5 10 15 20 25 30 35 3. Поліморфна форма за пунктом 2, що має діаграму порошкової рентгенівської дифракції, що додатково містить піки 23,3, 28,0 та 27,0° при 2. 4. Поліморфна форма 2 5-аміно-1-(4-(4-хлорбензоїл)-3,5-дихлорбензил)-1,2,3-триазол-4карбоксаміду, зв'язаного з оротовою кислотою, де оротова кислота є іонно зв'язаною у співвідношенні основа:кислота у діапазоні від 1:1 до 1:4, що має діаграму порошкової рентгенівської дифракції, по суті, як показано на Фіг. 4. 5. Поліморфна форма за пунктом 4, де сполука є поліморфною формою 2 5-аміно-1-(4-(4хлоробензоїл)-3,5-дихлоробензил)-1,2,3-триазол-4-карбоксаміду, зв'язаного з оротовою кислотою, що має діаграму порошкової рентгенівської дифракції з піками 19,5, 23,2, 25,0, 28,7 та 29° при 2. 6. Поліморфна форма за пунктом 5, що має діаграму порошкової рентгенівської дифракції, що додатково містить піки 21,9, 20,1 та 19,1° при 2. 7. Спосіб отримання 5-аміно-1-(4-(4-хлорбензоїл)-3,5-дихлорбензил)-1,2,3-триазол-4карбоксаміду, при якому здійснюють: реакцію дифенілфосфорилазиду з 3,5-дихлоро-4-(4'-хлоробензоїл)бензиловим спиртом з отриманням 3,5-дихлоро-4-(4-хлоробензоїл)бензилазиду; та реакцію 2-ціаноацетаміду з 3,5-дихлоро-4-(4-хлоробензоїл)бензилазидом з отриманням 5-аміно1-(4-(4-хлоробензоїл)-3,5-дихлоробензил)-1,2,3-триазол-4-карбоксаміду. 8. Спосіб отримання 5-аміно-1-(4-(4-хлорбензоїл)-3,5-дихлорбензил)-1,2,3-триазол-4карбоксаміду, зв'язаного з оротовою кислотою, де оротова кислота є іонно зв'язаною у співвідношенні основа:кислота у діапазоні від 1:1 до 1:4, при якому здійснюють: реакцію дифенілфосфорилазиду з 3,5-дихлоро-4-(4'-хлоробензоїл)бензиловим спиртом з отриманням 3,5-дихлоро-4-(4-хлоробензоїл)бензилазиду; та реакцію 2-ціаноацетаміду з 3,5-дихлоро-4-(4-хлоробензоїл)бензилазидом з отриманням 5-аміно1-(4-(4-хлоробензоїл)-3,5-дихлоробензил)-1,2,3-триазол-4-карбоксаміду; та реакцію оротової кислоти з 5-аміно-1-(4-(4-хлоробензоїл)-3,5-дихлоробензил)-1,2,3-триазол-4карбоксамідом. 9. Поліморфна форма 1 за будь-яким з пунктів 1-2 або поліморфна форма 2 за будь-яким з пунктів 4-6, де співвідношення основа:кислота знаходиться в межах від 1:1 до 1:4. 10. Поліморфна форма 1 за будь-яким з пунктів 1-3 або поліморфна форма 2 за будь-яким з пунктів 4-6, де співвідношення основа:кислота знаходиться в межах від 0,7 до 1,3. 11. Поліморфна форма за будь-яким з пунктів 1-6 для застосування у лікуванні захворювань, які обумовлені аберантною передачею сигналу та розповсюдженням сигналу, включаючи РІ3, СОХ2, BCR-ABL, ВІЛ або VEGF1. 12. Поліморфна форма за будь-яким з пунктів 1-6 для застосування у лікуванні твердих пухлин, вікової макулярної дегенерації, ретинопатії, хронічного мієлоїдного лейкозу або СНІДу. 13 UA 112152 C2 14 UA 112152 C2 Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 15