Таксоїди, способи їх одержання та фармацевтична композиція, що їх містить

1 Таксоїди загальної формули (І) .(І) Z-O НО' ОСОСН3 ОСОС 6 Н 5 В ЯКІЙ Z означає атом водню або радикал загальної формули (II) R.NH О он в якій RI означає бензоільний радикал, можливо, заміщений одним або кількома, однаковими або різними атомами чи радикалами, що вибирають серед атомів галогену та алкільних радикалів з 1-4 атомами вуглецю, алкоксильних радикалів з 1-4 атомами вуглецю або трифторметильного радикала, теноільний чи фуроільний радикал або радикал R2- О-СО- , де R2 означає - алкільний радикал з 1-8 атомами алкенільний радикал з 2-8 атомами алкінільний радикал з 3-8 атомами циклоалкільнии радикал з 3-6 атомами циклоалкенільний радикал з 4-6 атомами вуглецю, вуглецю, вуглецю, вуглецю, вуглецю, біциклоалкільний радикал з 7-10 атомами вуглецю, причому ці радикали можуть бути заміщені одним або кількома замісниками, що вибирають серед атомів галогену та гідроксильного радикала, алкоксильного радикала 3 1-4 атомами вуглецю, діалкіламіно-радикала, кожна алкільна частина якого містить 1-4 атоми вуглецю, піперидино-рад икала, морфолшорадикала, піперазин-1-ільного радикала (можливо, заміщеного в положенні 4 алкільним радикалом з 1-4 атомами вуглецю або фенілалкільним радикалом, алкільна частина якого містить 1-4 атоми вуглецю), циклоалкільного радикала з 3-6 атомами вуглецю, циклоалкенільного радикала з 4-6 атомами вуглецю, фенільного радикала (можливо, заміщеного одним або кількома атомами або радикалами, що вибирають серед атомів галогену та алкільних радикалів з 1-4 атомами вуглецю або алкоксильних радикалів з 14 атомами вуглецю), ціано-радикала, карбоксилу чи ал ко кс и карбонілу, алкільна частина якого містить 1-4 атоми вуглецю, - фенільний або а - чи р-нафтильний радикал, можливо, заміщений одним або кількома атомами або радикалами, що вибирають серед атомів галогену та алкільних радикалів з 1-4 атомами вуглецю або алкоксильних радикалів з 1-4 атомами вуглецю, гетероциклічний ароматичний п'ятичленний радикал, який вибирають серед фурильного та тієнильного радикалів, - гетероциклічний насичений радикал з 4-6 атомами вуглецю, можливо, заміщений одним або кількома алкільними радикалами з 1-4 атомами вуглецю, R3 означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкільний радикал з 1-8 атомами вуглецю, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкенільний радикал з 2-8 атомами вуглецю, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкінільний радикал з 2-8 атомами вуглецю, циклоалкільнии радикал з 3-6 атомами вуглецю, фенільний або ачи р - нафтильний радикал, можливо, заміщений одним або кількома атомами або радикалами, що вибирають серед атомів галогену та алкільних, алкенільних, алкінільних, арильних, аралкільних, алкоксильних, алкілтю-, арилокси-, арилтю-, гідроксильного, пдроксіалкільного, О 00 00 (О меркапто-, формільного, ацильного, ациламшо-, ароіламшо-, алкоксикарбоніламшо-, аміно-, алкіламшо-, діалкіламіно-, карбоксильного, алкокси карбонільного, карбамоільного, алкілкарбамоільного, діалкілкарбамоільного, ціано-, нітро- та трифторметильного радикалів, або гетероциклічний ароматичний п'ятичленний радикал, який містить один чи декілька однакових чи різних гетероатомів, що вибирають серед атомів азоту, кисню або сірки та, можливо, заміщений одним чи декількома, однаковими чи різними замісниками, що вибирають серед атомів галогену та алкільних, арильних, аміно-, алкіламшо-, діалкіламіно-, алкоксикарбоніламшо-, ацильного, арил карбонільного, ціано-, карбоксильного, карбамоільного, алкілкарбамоільного, діалкілкарбамоільного або алкокси карбонільного радикалів, за умови, що у замісниках фенільного, а - чи р - нафтильного та ароматичних гетероциклічних радикалів, алкільні радикали та алкільні частини інших радикалів містять 1-4 атоми вуглецю, та що алкенільні та алкшільні радикали містять 2-8 атомів вуглецю, а арильними радикалами є фенільні або а - чи р - нафтильні радикали, F?4 означає - алканоілоксильний радикал, алканоільна частина якого містить 2-6 атомів вуглецю у лінійному або розгалуженому ланцюзі, за винятком ацетильного радикала, алкеноілокси-радикал, алкеноільна частина якого містить 3-6 атомів вуглецю у лінійному або розгалуженому ланцюзі, алкшоїлокси-радикал, алкшоїльна частина якого містить 3-6 атомів вуглецю у лінійному або розгалуженому ланцюзі, причому ці радикали можуть бути заміщені одним або кількома атомами галогену або алкоксильним радикалом з 1-4 атомами вуглецю, алкілтю-радикалом з 1-4 атомами вуглецю, карбоксильним радикалом, алкілоксикарбонільним радикалом, алкільна частина якого містить 1-4 атоми вуглецю, ціаногрупою, карбамоільним радикалом, Nалкілкарбамоільним радикалом або N,Nдіалкілкарбамоілом, кожна алкільна частина якого містить 1-4 атоми вуглецю, або разом з атомом азоту, з яким вона пов'язана, утворює насичений п'яти або шестичленний гетероциклічний радикал, що, можливо, містить другий гетероатом, що вибирають серед атомів кисню, сірки або азоту, можливо, заміщений алкільним радикалом з 1-4 атомами вуглецю або фенільним радикалом або фенілалкільним радикалом, алкільна частина якого містить 1-4 атоми вуглецю, циклоалканоілоксильний радикал, циклоалканоільна частина якого містить 4-8 атоми вуглецю, або циклоалкеноілокси-радикал, циклоалкеноільна частина якого містить 4-8 атоми вуглецю, бензоілокси-радикал або гетероциклілкарбонілокси-радикал, гетероциклічна частина якого є ароматичним п'яти- або шестичленним гетероциклом, що містить один або декілька гетероатомів, які вибирають серед атомів кисню, сірки або азоту, Rs означає 61882 - алкоксильний радикал з 1-6 атомами вуглецю у лінійному або розгалуженому ланцюзі (можливо, заміщений алкоксильним радикалом з 1-4 атомами вуглецю), алкенілокси-радикал з 3-6 атомами вуглецю, алкшілокси-радикал з 3-6 атомами вуглецю, циклоалкокси-радикал з 3-6 атомами вуглецю, циклоалкенілокси-радикал з 3-6 атомами вуглецю, причому ці радикали можуть бути заміщені одним або кількома атомами галогену або алкоксильним радикалом з 1-4 атомами вуглецю, алкілтю-радикалом з 1-4 атомами вуглецю, карбоксильним радикалом, алкілоксикарбонільним радикалом, алкільна частина якого містить 1-4 атоми вуглецю, ціаногрупою, карбамоільним радикалом, Nалкілкарбамоільним радикалом або N,Nдіалкілкарбамоільним радикалом, кожна алкільна частина якого містить 1-4 атоми вуглецю, або разом з атомом азоту, з яким вона пов'язана, утворює насичений п'яти- або шестичленний гетероциклічний радикал, що, можливо, містить другий гетероатом, що вибирають серед атомів кисню, сірки або азоту, можливо, заміщений алкільним радикалом з 1-4 атомами вуглецю або фенільним радикалом або фенілалкільним радикалом, алкільна частина якого містить 1-4 атоми вуглецю 2 Таксоїди за п 1, де Z означає атом водню або радикал загальної формули (II), в якій Ri означає бензоільний радикал або радикал R2-O-CO-, де F 2 ? означає трет-бутильний радикал та R3 означає алкільний радикал з 1-6 атомами вуглецю, алкенільний радикал з 2-6 атомами вуглецю, циклоалкільний радикал з 3-6 атомами вуглецю, фенільний радикал, можливо, заміщений одним або кількома, однаковими або різними атомами або радикалами, що вибирають серед атомів галогену та алкільних, алкоксильних, діалкіламшоациламшо-, алкоксикарбоніламіноабо трифторметильного радикалів, або 2-фурильний, 3-фурильний, 2-ТІЄНІЛЬНИЙ, 3-тієнільний, 2тіазолільний, 4-тіазолільний або 5-тіазолільний радикал, та R4 означає алкілоксіацетокси-радикал, алкільна частина якого містить 1-4 атоми вуглецю, циклоалканоілоксильний радикал, циклоалканоільна частина якого містить 4-8 атомів вуглецю, піридилкарбонілоксильний радикал, та Rs означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкоксильний радикал з 1-6 атомами вуглецю 3 Таксоїди за п 1, де Z означає атом водню або радикал загальної формули (II), в якій Ri означає бензоільний радикал або радикал R2-O-CO-, де R2 означає трет-бутильний радикал, та R3 означає ізобутильний, ізобутенільний, бутенільний, циклогексильний, фенільний, 2-фурильний, 3фурильний, 2-ТІЄНІЛЬНИЙ, 3-тієнільний, 2тіазолільний, 4-тіазолільний або 5-тіазолільний радикал, R4 означає метоксіацетокси-, циклопропілкарбонілокси-, циклопентилкарбонілокси-, піридил-2карбонілоксиабо піридил-3-карбонілоксирадикал, та Rs являє собою метокси-радикал 4 Спосіб одержання таксоїдів, описаних у будьякому з пп 1, 2 або 3, де Z означає радикал загальної формули (II), який відрізняється тим, що етерифікують продукт загальної формули (III) 61882 R, О . (пі) НО вуглеводнів або нітрилів, при температурі від 10°С до60°С, 2) коли R6Ta R7 разом утворюють насичений п'ятиабо шестичленний гетероцикл загальної формули (VI) но ососн. OCOCJL в якій R4 та Rs мають значення, вказані в будьякому з пп 1 , 2 або 3, впливаючи кислотою загальної формули (IV) R-. 1 N Л О 'OH OR. в якій RiTa R3 мають вищевказані значення, та або R6 означає атом водню, та R7 означає захисну для гідроксильної функції групу, або R6 та R7 разом утворюють насичений п'яти- чи шестичленний гетероцикл, або похідним цієї кислоти для одержання складного ефіру загальної формули (V) R, О в якій R-і, R3, R4, R5, R6 та R7 мають вищевказані значення, з подальшою заміною захисних груп R7 та/або R6Ta R7 атомами водню 5 Спосіб за п 4, який відрізняється тим, що етерифікацію здійснюють за допомогою кислоти загальної формули (IV) у присутності конденсаційного агента та агента активації в органічному розчиннику при температурі від -10°С до 90°С 6 Спосіб за п 4, який відрізняється тим, що етерифікацію здійснюють за допомогою кислоти загальної формули (IV) у формі симетричного ангідриду, працюючи в присутності агента активації в органічному розчиннику при температурі від 0°С до 90°С 7 Спосіб за п 4, який відрізняється тим, що етерифікацію здійснюють за допомогою кислоти загальної формули (IV) у формі галоіданпдриду або у формі змішаного ангідриду з аліфатичною або ароматичною кислотою, можливо, отриманого in situ, в присутності основи, працюючи в органічному розчиннику при температурі від 0°С до 80°С 8 Спосіб за п 4, який відрізняється тим, що заміну захисних груп R7 та/або R6 та R7 атомами водню здійснюють, в залежності від їх природи, таким чином 1) коли R6 означає атом водню та R7 означає захисну для гідроксильної функції групу, заміну захисних груп на атоми водню здійснюють за допомогою неорганічної або органічної кислоти, використовуючи и індивідуально або у вигляді суміші, працюючи в органічному розчиннику, який вибирають серед спиртів, простих та складних ефірів, аліфатичних вуглеводнів, аліфатичних галогенованих вуглеводнів, ароматичних " Р " Р Kg Kg де Ri має вказане вище значення, Rs та Rg, однакові чи різні, означають атом водню або алкільний радикал з 1-4 атомами вуглецю, або аралкільний радикал, алкільна частина якого містить 1-4 атоми вуглецю, а арильна частина переважно означає фенільний радикал, можливо, заміщений одним або кількома алкоксильними радикалами з 1-4 атомами вуглецю, або арильний радикал, що означає фенільний радикал, можливо, заміщений одним або кількома алкоксильними радикалами з 1-4 атомами вуглецю, або Rs означає алкоксильний радикал з 1-4 атомами вуглецю або тригалогенметильний радикал, як-то трихлорметил, або фенільний радикал, заміщений тригалогенметильним радикалом, як-то трихлорметилом, a Rg означає атом водню, або Rs та Rg разом з атомом вуглецю, з яким вони пов'язані, утворюють 4-7-членний цикл, захисну групу, утворену радикалами R6 та R7, замінюють атомами водню, в залежності від значень R-і, Rs, та Rg, утакий спосіб а) коли Ri означає трет-бутоксикарбонільний радикал, Rs та Rg, однакові чи різні, означають алкільний радикал або аралкільний радикал або арильний радикал, або Rs означає тригалогенметильний радикал або фенільний радикал, заміщений тригалогенметильним радикалом, та Rg означає атом водню, або Rs та Rg разом утворюють 4-7-членний цикл, складний ефір загальної формули (V) обробляють неорганічною або органічною кислотою, у разі необхідності в органічному розчиннику, такому як спирт, з отриманням продукту загальної формули (VII) R, О H,N О . (VII) он но ососн 3 ОС ОС Лі (XXV) в якій R-і, R3, R5, R6 та R7 мають вищезгадані значення, за вищезгаданих умов шляхом впливу сполуки загальної формули (ХІІ)на сполуку загальної формули (XI), з подальшим заміщенням захисних груп R7 або R6 та R7 на атоми водню за вищезгаданих умов Продукт загальної формули (XXV) можна (XXVI) в якій R-і, R3, R5, R6 та R7 мають вищезгадані значення Звичайно реакцію проводять в аліфатичному спирті з 1-4 атомами вуглецю, такому як метанол або етанол, при температурі від 0°С до 50°С Продукти загальної формули (XXVI) можна отримати, впливаючи активованим нікелем Ренея у присутності аліфатичного спирту з 1-3 атомами вуглецю на сполуку загальної формули (XXVII) К СН,ОСН,СОО (XXVII) в якій Ri, R3, R6, R7, R' та R" мають вищезгадані значення, за вищезгаданих умов для отримання спопуки загальної формули (І), виходячи із сполуки загальної формули (XXI) Продукти загальної формули (XXVII) можна отримати, впливаючи сульфоксидом загальної формули (XXIV) на сполуку загальної формули (XXVIII) сн3осн,соо 0 он (XXVIII) в якій R-і, R3, R6 та R7 мають вищезгадані значення, за вищезгаданих умов для реакції сульфоксиду загальної формули (XXIV) зі сполукою загальної формули (XIX) Продукти загальної формули (XXVIII) можна отримати, виходячи зі сполуки загальної формули (XXIX) OLOOLCOO. (XXIX) в якій R-і, R3, R6 та R7 мають вищезгадані значення, за вищезгаданих умов для заміщення силілованих груп сполуки загальної формули (XIII) 23 61882 на атоми водню Сполуки загальної формули (XXIX) можна отримати за умов, описаних у міжнародній заявці PCTWO 95/11241 Нові продукти загальної формули (І), що отримані шляхом здійснення способу згідно даного винаходу, можна очищувати відомими методами, такими як кристалізація або хроматографія Продукти загальної формули (І), в якій Z означає радикал загальної формули (II), мають ЦІННІ біологічні властивості Вимірювання біологічної активності in vitro проводили на тубуліні, вилученому з головного мозку свині, за методом М L Shelanski та ш , Ргос Natl Acad Sci USA, 70, 765-768 (1973) Вивчення деполімеризації мікротрубочоктубуліну проводили за методом G Chauviere та ш С R Acad Sci , 293, серія II, 501-503 (1981) У цих експериментах продукти загальної формули (І), в якій Z означає радикал загальної формули (II), показали себе принаймні такими ж активними, як і таксол та таксотер При дослідженнях in vivo, продукти загальної формули (І), в якій Z означає радикал загальної формули (II), показали себе активними на миші, якій трансплантували меланому В16, у дозах від 1 до 10мг/мл при штераперитонеальному введенні, а також на інших рідких та солідних пухлинах Нові продукти мають протипухлинну активність, більш конкретно, активність по відношенню до пухлин, які є стійкими до таксолу® або таксотеру® До таких пухлин відносяться пухлини ободової кишки, які мають підвищену експресію гену mdrl (ген СТІЙКОСТІ ДО чисельних лікарських засобів) СТІЙКІСТЬ ДО чисельних лікарських засобів являє собою звичайний термін, що означає СТІЙКІСТЬ пухлини до лікувальних продуктів різних структур та різних механізмів дії Таксоїди взагалі ВІДОМІ ТИМ, ЩО ВОНИ у високому ступені розпізнаються експериментальними пухлинами, такими як P388/DOX, ЛІНІЯ КЛІТИН, ЩО відрізняється своєю СТІЙКІСТЮ до доксорубіцину (DOX) та характеризується надекспресією гену mdr 1 Наступні приклади ілюструють даний винахід Приклад 1 243мг 4а-ацетокси-2а-бензоілокси-5р,20епокси-1 р-пдрокси-7р-метокси-9-оксо-10р-(пірид-3іл-карбоніл)окси-такс-11 -єн-13a-in-(2R,4S,5R)-3трет -бутоксикарбоніл-2-(4-метоксифеніл)-4-феніл1,3-оксазолідин-5-карбоксилат розчиняють в 4,5см3 0,1 н розчину хлороводню в етанолі Отриманий таким чином розчин перемішують при температурі близько 20°С протягом 3 годин, потім додають до нього 25см3 дихлорметану Органічну фазу ВІДДІЛЯЮТЬ шляхом декантації і промивають принаймні 2 рази по 10см3 насиченого водного розчину пдрокабонату натрію, висушують над сульфатом магнію, фільтрують та концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа) при 40°С Отримують 290мг легкої маси білого кольору, яку очищують шляхом тонкошарової хроматографії на силікагелі [шар гелю 1мм на пластинках 20х20см, елюант суміш дихлорметану з метанолом в об'ємному співвідношенні 95 5] фракціями по 80мг (4 пластинки) Після локалізації за допомогою 24 опромінення УФ-променями зони адсорбції цільового продукту, силікагель зіскребають та промивають крізь фритоване скло 10 разів по 10см3 етилацетату Фільтрати об'єднують, концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа) при 20°С Отримують осад у вигляді легкої маси білого кольору, який очищують шляхом хроматографії [2 пластинки 20х20см х1мм, елюант суміш дихлорметану э метанолом в об'ємному співвідношенні 95 5] Таким чином отримують 297мг 4а-ацетокси-2а-бензоілокси5р,20-епокси-1 р-пдрокси-7р-метокси-9-оксо-10р(пірид-3-іл-карбоніл) окси-такс-11 -єн-1 За-іл(2R,3S)-3-TpeT -бутоксикарбоніламіно-2-пдрокси-Зфеніл-пропюнату у вигляді легкої маси білого кольору, яка має такі характеристики - обертальна здатність [a] D - -34°(с = 0 5, метанол), 1 Н-ЯМР-спектр (300МГц, дейтерохлороформ, ХІМІЧНІ зсуви 5 в м д (МІЛЬЙОННІ ДОЛІ), константи зв'язування J в Гц) 1 ЗО (с, ЗН -СНз в положенні 16 або 17), 1 35 [ (с, 12Н -СН3 в положенні 16 або 17 та -С(СН3)з] 1-75 (с, ЗН -СН3), 1 82 та 2 77 (мтс, 1Н кожний -СН2-в положенні 6), 1 97 (с, ЗН -СН3), 2 35 (д, J = 9, 2Н -СН2- в положенні 14), 2 39 (с, ЗН -СОСНз), 3 38 (д, J = 5, 1Н -ОН- в положенні 2'), 3 42 (с, ЗН -ОСНз), 3 88 (д, J = 7 5, 1Н -Н в положенні 3), 3 96 (дд, J = 11 та 7 5, 1Н -Н в положенні 7), 4 18 та 4 32 (2д, J = 8 5, 1Н кожний СН2- в положенні 20), 4 64 (мт, 1Н -Н в положенні 2'), 4 98 (уш д, J = 10, 1Н -Н в положенні 5), 5 28 (уш д, J = 10, 1Н -Н в положенні 3'), 5 39 (д, J = 10, 1Н -CONH-), 5 70 (д, J = 7 5, 1Н -Н в положенні 2), 6 22 (ушт, J = 9, 1Н -Н в положенні 13), 6 69 (с, 1Н -Н в положенні 10), 7 25-7 45 (мт, 5Н -С6Н5 в положенні 3'), 7 44 [дд, J = 8 5 та 6, 1Н OCOC5H4N (-Н в положенні 5)], 7 50 [д, J =7 5, 2Н ОСОСєНб (-Н в положенні 3 та -Н в положенні 5), 7 62 [т, J = 7 5, 1Н -ОСОС6Н5 (-Н в положенні 4)], 8 12 [д, J = 7 5, 2Н -ОСОС6Н5 (-Н в положенні 2 та -Н в положенні 6)], 8 35 [дт, J = 8 5 та 1, 1Н OCOC5H4N (-H в положенні 4)], 8 82 [дд, J = 6 та 1, 1Н -OCOC5H4N (-H в положенні б)], 9 32 [д, J = 1, 1Н -OCOC5H4N (-H в положенні 2)] 4а-ацетокси-2а-бензоілокси-5р,20-епокси-ірпдрокси-7р-метокси-9-оксо(пірид-3-іл-карбоніл)10p-OKCH-TaKC-11-eH-13a-in-(2R,4S,5R)-3-TpeTбутоксикарбоніл-2-(4-метоксифеніл)-4-феніл-1,3оксазолідин-5-карбоксилат можна отримати таким чином До розчину 46мг 3-піридин-карбоксильноі кислоти в 25см3 безводного етилацетату в атмосфері аргону, перемішуючи, при температурі близько 20°С додають 290мг 4а-ацетокси-2абензоілокси-5р,20-епокси-ір,10р-дипдрокси-7рMeTOKCH-9-OKCO-TaKC-11-eH-13a-in-(2R,4S,5R)-3трет -бутоксикарбоніл-2-(4-метоксифеніл)-4-феніл1,3-оксазолідин-5-карбоксилату, 18,5мг 4метиламшопіридину, 0,5г молекулярного сита 4 А та 112мг ІЧ.М'-біциклогексилкарбодиіміду Реакційну суміш перемішують протягом 16 годин при температурі близько 20°С, потім додають 46мг 2-піридин-карбоксильноі кислоти, 18,5мг 4диметиламшопіридину, 0,5г молекулярного сита 4 А та 112мг ІЧІМ'-біциклогексилкарбодшміду та 25 знову перемішують протягом 24 годин, цикл повторюють ще 2 рази Реакційну суміш фільтрують крізь фритоване скло, що містить 3 циліт Фритоване скло промивають 2 рази у 50см етилацетату, фільтрати об'єднують, промивають 3 принаймні 2 рази у 10см насиченого водного 3 розчину гідрокарбонату натрію та б разів у 20см дистильованої води, висушують над сульфатом магнію, відфільтровують та концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа) при 40°С Таким чином отримують 298мг 4а-ацетокси-2абензоілокси-5р,20-епокси-ір-пдрокси-7р-метокси9-оксо(пірид-3-іл-карбоніл)-10р-окси-такс-11 -єн13a-in-(2R,4S,5R)-3-TpeT -бутоксикарбоніл-2-(4метоксифеніл)-4-феніл-1,3-оксазолідин-5карбоксилату у вигляді легкої маси білого кольору 4а-ацетокси-2а-бензоілокси-5р,20-епоксиір,10р-дипдрокси-7р-метокси-9-оксо-такс-11-ен13a-in-(2R,4S,5R)-3-TpeT -бутоксикарбоніл-2-(4метоксифеніл)-4-феніл-1,3-оксазолідин-5карбоксилат можна отримати таким чином До розчину 150мг 4а-ацетокси-2а-бензоілокси5р,20-епокси-ір-пдрокси-7р-метокси-10рметоксиацетокси-9-оксо-такс-11 -єн-1 За-іл(2R,4S,5R)-3-TpeT -бутоксикарбоніл-2-(4метоксифеніл)-4-феніл-1,3-оксазолідин-5карбоксилату у 4см 3 безводного етанолу в атмосфері аргону, перемішуючи, при температурі близько 20°С додають краплинами 0,263см3 моногідрату гідразину Реакційну суміш перемішують протягом 1 години при температурі близько 20°С, потім виливають до суміші 1003см етилацетату та 50см3 дистильованої води Органічну фазу ВІДДІЛЯЮТЬ ШЛЯХОМ декантації та ДВІЧІ екстрагують водну фазу 50см3 етилацетату Органічні фази об'єднують, промивають 4 рази у 50см3 дистильованої води, висушують над сульфатом магнію, відфільтровують та концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа) при 40°С Отримують 180мг легкої маси білого кольору, яку очищують шляхом тонкошарової хроматографії на силікагелі [шар гелю 1мм на пластинках 20х20см, елюант суміш дихлорметану з метанолом в об'ємному співвідношенні 9010] фракціями по 90мг (2 пластинки) Після локалізації в УФ-променях зони адсорбції цільового продукту, силікагель зіскребають та промивають на фритованому склі 10 разів по 10см3 етилацетату Фільтрати об'єднують та концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа) при 40°С Таким чином отримують 113мг 4а-ацетокси-2а-бензоілокси5р,20-епокси-ір,10р-дипдрокси-7р-метокси-9-оксотакс-11 -єн-13a-in-(2R,4S,5R)-3-TpeT бутоксикарбоніл-2-(4-метоксифеніл)-4-феніл-1,3оксазолідин-5-карбоксилату у вигляді легкої маси білого кольору 4а-ацетокси-2а-бензоілокси-5р,20-епокси-ірпдрокси-7р-метокси-10р-метоксиацетокси-9-оксотакс-11 -єн-13a-in-(2R,4S,5R)-3-TpeT бутоксикарбоніл-2-(4-метоксифеніл)-4-феніл-1,3оксазолідин-5-карбоксилат можна отримати у такий спосіб До розчину 1 041г 4а-ацетокси-2абензоілокси-5р,20-епокси-1 р-пдрокси-10р 61882 26 метоксиацетокси-7р-метилтюметокси-9-оксо-такс11 -єн-13a-in-(2R,4S,5R)-3-TpeT -бутоксикарбоніл-2(4-метоксифеніл)-4-феніл-1,3-оксазолідин-53 карбоксилату у 100см безводного етанолу в атмосфері аргону, перемішуючи, при температурі 3 близько 20°С додають 100см суспензії активованого за Ренеєм нікелю в етанолі 3 (отриманого з 80см 50% продажної водної 3 суспензії шляхом промивання 15 разів у 100см 3 дистильованої води та 4 рази у 150см етанолу до значення рН близько 7) Реакційну суміш перемішують протягом 7 днів при температурі близько 20°С, потім фільтрують на фритованому склі Фритоване скло промивають 3 рази у 100см етанолу, фільтрати об'єднують та концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа) при 40°С Отримують 821 мг легкої маси білого кольору, яку очищують шляхом хроматографії на на 75г диоксиду кремнію (0 063-0 2мм), що знаходиться в колонці діаметром 2,5см (елюент суміш дихлорметану з етилацетатом в об'ємному співвідношенні 90 10), збираючи фракції по 5см Фракції, що містять лише цільовий продукт, об'єднують та концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа) при 40°С Таким чином отримують 228мг 4а-ацетокси-2а-бензоілокси5р,20-епокси-ір-пдрокси-7р-метокси-10рметоксиацетокси-9-оксо-такс-11 -єн-1 За-іл(2R,4S,5R)-3-TpeT -бутоксикарбоніл-2-(4метоксифеніл)-4-феніл-1,3-оксазолідин-5карбоксилату у вигляді легкої маси білого кольору 4а-ацетокси-2а-бензоілокси-5р,20-епокси-ірпдрокси-10р-метоксиацетокси-7рметилтюметокси-9-оксо-такс-11 -єн-1 За-іл(2R,4S,5R)-3-TpeT -бутоксикарбоніл-2-(4метоксифеніл)-4-феніл-1,3-оксазолідин-5карбоксилат можна отримати таким чином До розчину 5г 4а-ацетокси-2а-бензоілокси5р,20-епокси-ір,7р-дипдрокси-10рметоксиацетокси-9-оксо-такс-11 -єн-1 За-іл(2R,4S,5R)-3-TpeT -бутоксикарбоніл-2-(4метоксифеніл)-4-феніл-1,3-оксазолідин-5карбоксилат у 165см3 безводного диметилсульфоксиду в атмосфері аргону, перемішуючи, при температурі близько 20°С додають 3,35см оцтової кислоти та 11,5см3 ангідриду оцтової кислоти Реакційну суміш перемішують протягом 3 днів при температурі близько 20°С, потім виливають у 500см3 дихлорметану Добре перемішуючи, додають 100см насиченого водного розчину карбонату калію до значення рН близько 7 Після 10 хвилин перемішування, органічну фазу ВІДДІЛЯЮТЬ ШЛЯХОМ декантації та ДВІЧІ екстрагують водну фазу 250см3 дихлорметану Органічні фази об'єднують, тричі промивають у 100см3 дистильованої води, висушують над сульфатом магнію, фільтрують та концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа) при 40°С Отримують 9,5мг блідо-жовтої олієподібної речовини, яку очищують шляхом хроматографії на на 250 г диоксиду кремнію (0 063-0 4мм), що знаходиться в колонці діаметром Зсм (елюент суміш дихлорметану з метанолом в об'ємному співвідношенні 991), збираючи фракції по 50см3 Фракції,що містять 27 61882 лише цільовий продукт, об'єднують та концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа) при 40°С Таким чином отримують 3,01г 4а-ацетокси-2а-бензоілокси-5р,20-епокси-ірпдрокси-10р-метоксиацетокси-7рметилтюметокси-9-оксо-такс-11 -єн-1 За-іл(2R,4S,5R)-3-TpeT -бутоксикарбоніл-2-(4метоксифеніл)-4-феніл-1,3-оксазолідин-5карбоксилату у вигляді легкої маси білого кольору 4а-ацетокси-2а-бензоілокси-5р,20-епоксиір,7р-дипдрокси-10р-метоксиацетокси-9-оксо-такс11 -єн-13a-in-(2R,4S,5R)-3-TpeT -бутоксикарбоніл-2(4-метоксифеніл)-4-феніл-1,3-оксазолідин-5карбоксилат можна отримати таким чином До розчину 20г 4а-ацетокси-2а-бензоілокси5р,20-епокси-7р-триетилсилілокси-ір-пдрокси-10рметоксиацетокси-9-оксо-такс-11 -єн-1 За-іл(2R,4S,5R)-3-TpeT -бутоксикарбоніл-2-(4метоксифеніл)-4-феніл-1,3-оксазолідин-5карбоксилату у 200см 3 безводного дихлорметану в атмосфері аргону, перемішуючи, притемпературі близько 0°С додають 220см3 коплексу триетиламш-фтороводнева кислота у молярному співвідношенні 3 1 Реакційну суміш нагрівають до температури близько 20°С, після трьох годин інкубації при такій температурі, суміш зливають до 4 л насиченого водного розчину гідрокарбонату натрію Таким чином значення рН середовища доводять до близько 7 Після перемішування протягом 10 хвилин, органічну фазу ВІДДІЛЯЮТЬ декантаціє, а потім ДВІЧІ екстрагують водну фазу 100см3 дихлорметану Органічні фази об'єднують, промивають 100см3 дистильованої води висушують над сульфатом магнію, фільтрують та концентрують досуха при зниженому тиску (2,7кПа) при 40°С Таким чином отримують 17,4г 4а-ацетокси-2а-бензоілокси-5р,20-епокси-ір,7адипдрокси-10р-метоксиацетокси-9-оксо-такс-11-єн13a-in-(2R,4S,5R)-3-TpeT -бутоксикарбоніл-2-(4метоксифеніл)-4-феніл-1,3-оксазолідин-5карбоксилату у вигляді легкої маси білого кольору 4а-ацетокси-2а-бензоілокси-5р,20-епокси-7ртриетилсилілокси-1 р-пдрокси-10рметоксиацетокси-9-оксо-такс-11 -ен-1 За-іл(2R,4S,5R)-3-TpeT -бутоксикарбоніл-2-(4метоксифеніл)-4-феніл-1,3-оксазолідин-5карбоксилат можна приготувати за умов, що описані у міжнародній заявці РСТ WO 95/11241 Приклад 2 Згідно методики прикладу 1, але виходячи з 21 Омг 4а-ацетокси-2а-бензоілокси-5[320-епокси-1 рпдрокси-7р-метокси-9-оксо-10р-(пірид-2-ілкарбоніл)окси-такс-11 -єн-13a-in-(2R,4S,5R)-3трет -бутоксикарбоніл-2-(4-метоксифеніл)-4-феніл1,3-оксазолідин-5-карбоксилату, отримують 145мг 4а-ацетокси-2а-бензоілокси-5р,20-рттокотт-1рпдрокси-7р-метокси-9-оксо-10р-(пірид-2-ілKap6oHin)oKCH-TaKC-11-eH-13a-in-(2R,3S)-3-TpeT Оутоксикарбоніламіно-2-пдрокси-З-фенілпропюнату у вигляді легкої маси білого кольору, яка має такі характеристики - обертальна здатність [а]2°о = -52°(с = 0 5, метанол), 1 Н-ЯМР-спектр (400МГц, дейтерохлороформ, ХІМІЧНІ зсуви 5 в м д), константи зв'язування J в 28 Гц) 1 31 (с, ЗН -СНз в положенні 16 або 17), 1 37 [(с, 12Н -СНз в положенні 16 або 17 та -С(СН3)з], 1-74 (с, 1Н -ОН в положенні 1), 1,78 (с, ЗН -СН3) / 1 82 та 2 78 (2мтс, 1Н кожний -СН2- в положенні 6), 1 97 (с, ЗН -СНз), 2 35 (д, J = 9, 2Н -СН2- в положенні 14), 2 40 (с, ЗН -СОСН3), 3 40 (д, J = 4 5, 1Н -ОН- в положенні 2'), 3 43 (с, ЗН -ОСНз), З 92 (д, J = 7 5, 1Н -Н в положенні 3), 3 98 дд, J 11 та 7, 1Н -Н в положенні 7), 4,20 та 4 32 (2д, J = 8 5, 1Н кожній -СН2- в положенні 20), 4 64 (мт, 1Н -Н в положенні 2'), 5 00 (уш д, J = 10, 1Н -Н в положенні 5), 5 28 (уш д, J = 10, 1Н -Н в положенні З'), 5 43(д, J = 10, 1Н -CONH-), 5 73 (д, J = 7 5, 1Н -Н в положенні 2), 6 22 (уш т, J = 9, 1Н -Н в положенні 13), 6 67 (с, 1Н -Н в положенні 10), 7 25-7 45 (мт, 5Н -С б Н 5 в положенні 3'), 7 51 [мт, ЗН -ОСОСєНб (-Н в положенні 3 та -Н в положенні 5) та -OCOC5H4N (-H в положенні 5)], 7 61 [т, J = 7 5, 1Н -ОСОС6Н5 (-Н в положенні 4)], 7 88 [т, J = 8 і 1, 1Н -OCOC5H4N (Н в положенні 4), 8 12 [д, J = 7 5, 2Н -ОСОС6Н5 (-Н в положенні 2 та -Н в положенні 6)], 8 20 [уш д, J = 8, 1Н -OCOC5H4N (-H в положенні 3)], 8 82 [уш дд, J = 5 та 1, 1Н OCOC5H4N (-H в положенні 6)] Згідно методики прикладу 1, але виходячи з ЗООмг 4а-ацетокси-2а-бензоілокси-5р,20-епоксиір,10р-дипдрокси-7р-метокси-9-оксо-такс-11-єн13a-in-(2R,4S,5R)-3-TpeT -бутоксикарбоніл-2-(4метоксифеніл)-4-феніл-1,3-оксазолідин-5карбоксилату, отримують 230мг 4а-ацетокси-2абензоілокси-5р,20-епокси-1р-пдрокси-7р-метокси9-оксо-10р-(пірид-2-іл-карбоніл)окси-такс-11 -єн13a-in-(2R,4S,5R)-3-TpeT -бутоксикарбоніл-2-(4метоксифеніл)-4-феніл-1,3-оксазолідин-5карбоксилату у вигляді легкої маси білого кольору Приклад З Згідно методики прикладу 1, але виходячи з ЗООмг 4а-ацетокси-2а-бензоілокси-10рциклопентилкарбонілокси-5р,20-епокси-1рпдрокси-7р-метокси-9-оксо-такс-11 -єн-1 За-іл(2R,4S,5R)-3-TpeT -бутоксикарбоніл-2-(4метоксифеніл)-4-феніл-1,3-оксазолідин-5карбоксилату, отримують 96мг 4а-ацетокси-2абензоілокси-10р-циклопентилкарбонілокси-5р,20епокси-1р-пдрокси-7р-метокси-9-оксо-окси-такс11-eH-13a-in-(2R,3S)-3-TpeT -бутоксикарбоніламшо2-пдрокси-З-феніл-пропюнату у вигляді легкої маси білого кольору, яка має такі характеристики - обертальна здатність [a] D - -66°(с = 0 5, метанол), 1 Н-ЯМР-спектр (400МГц, дейтерохлороформ, ХІМІЧНІ зсуви 5 в м д), константи зв'язування J в Гц) 1 25 (с, 6Н -СНз в положенні 16 та 17), 1 39 [(с, 9Н -С(СН3)з] 1 -55 -1 80 та 1,90 - 2 10 (2мтс, 4Н кожний -СН2- циклопентилу), 171 (с, 1Н -ОН в положенні 1), 1 75 (с, ЗН -СН3), 1 82 та 2 75 (2мтс, 1Н кожний -СН2- в положенні 6), 1 93 (с, ЗН -СН3), 2 33 (д, J = 9, 2Н -СН2- в положенні 14), 2 39 (с, ЗН -СОСНз), 2 95 (мт, 1Н =СН-циклопентилу), 3 38 (с, ЗН -ОСНз) , 3 40 (д, J = 5, 1Н -ОН- в положенні 2'), 3 88 (д, J = 7 5, 1Н -Н в положенні 3), 3 91 (дд, J = 11 та 7 5, 1Н -Н в положенні 7), 4 19 та 4 32 (2д, J = 8 5, 1Н кожний -СН2- в положенні 20), 4 65 (мт, 1Н -Н в положенні 2'), 29 4 98 (уш д, J = 10, 1Н -Н в положенні 5), 5 28 (уш д, J = 10, 1Н -Н в положенні З1), 5 41 (д, J = 10, 1Н -CONH-), 5 68 (д, J = 7 5, 1Н -Н в положенні 2), 6 21 (ушт, J = 9, 1Н -Н в положенні 13), 6 45 (с, 1Н -Н в положенні 10), 7 25-7 45 (мт, 5Н -С 6 Н 5 в положенні З1), 7 51 [т, J = 7 5, 2Н -ОСОС6Н5 (-Н в положенні 3 та -Н в положенні 5)], 7 63 [т, J = 7 5, 1Н -ОСОС6Н5 (-Н в половині 4)], 8 12 [д, J = 7 5, 2Н -ОСОСбНб (-Н в положенні 2 та -Н в положенні 6)] Згідно методики прикладу 1, але виходячи з 300мг 4а-ацетокси-2а-бензоілокси-5р,20-епоксиір,10В-дипдрокси-7В-метокси-9-оксо-такс-11-єн13a-in-(2R,4S,5R)-3-TpeT -бутоксикарбоніл-2-(4метоксифеніл)-4-феніл-1,3-оксазолідин-5карбоксилату, отримують 410мг 4а-ацетокси-2абензо1локси-10р-циклопентилкарбон1локси-5р,20епокси-1 а-пдрокси-7а-метокси-9-оксо-такс-11 -єн13a-in-(2R,4S,5R)-3-TpeT -бутоксикарбоніл-2-(4метоксифеніл)-4-феніл-1,3-оксазолідин-5карбоксилату, у вигляді легкої маси білого кольору Приклад 4 Згідно методики прикладу 1, але виходячи з ЗООмг 4а-ацетокси-2а-бензоілокси-10рциклопропілкарбонілокси-5р,20-епокси-ірпдрокси-7р-метокси-9-оксо-такс-11-єн-13сил(2R,4S,5R)-3-TpeT -бутоксикарбоніл-2-(4метоксифєніл)-4-феніл-1,3-оксазолідин-5карбоксилату, отримують 130мг 4а-ацетокси-2абензоілокси-ЮВ-циклопропілкарбонілокси-бВ^Оепокси-1В-пдрокси-7В-метокси-9-оксо-окси-такс11-eH-13a-in-(2R,3S)-3-TpeT -бутоксикарбоніламшо2-пдрокси-З-феніл-пропюнату у вигляді легкої маси білого кольору, яка має такі характеристики - обертальна здатність [а] 2 % = -71°(с = 0 5, метанол), 1 Н-ЯМР-спектр (400МГц, дейтерохлороформ, ХІМІЧНІ зсуви 5 в м д), константи зв'язування J в Гц) 1 00 та 1 19 (2мтс, 2Н кожний -СН2 циклопропілу), 1 25 (с, ЗН -СНз в положенні 16 або 17), 1 27 (с, ЗН -СНз в положенні 16 або 17), 1 39 [ (с, 9Н -С(СН3)з] 1 71 (с, 1Н -ОН в положенні 1), 175 (с, ЗН -СНз), 1,70-1,90 (мт, 1Н =СНциклопропілу), 1,82 та 2,75 (2мтс, 1Н кожний -СН2в положенні 6), 1 93 (с, ЗН -СН3), 2 33 (д, J = 9, 2Н -СН2- в положенні 14), 2 40 (с, ЗН -СОСН3) , 3 35 (с, ЗН -ОСНз), 3 40 (д, J - 5, 1Н -ОН- в положенні 2і), 3 88 (д, J = 7 5, 1Н -Н в положенні 3), 3 89 (дд, J = 11 та 7 5, 1Н -Н в положенні 7), 4 19 та 4 32 (2д, J = 8 5, 1Н кожний -СН2- в положенні 20), 4 65 (мт, 1Н -Н в положенні 2і), 5 00 (уш д, J = 10, 1Н Н в положенні 5), 5 28 (уш д, J = 10, 1Н -Н в положенні 3і), 5 42 (д, J = 10, 1Н -CONH-), 5 68 (д, J = 7 5, 1Н -Н в положенні 2), 6 21 (уш т, J = 9, 1Н -Н в положенні 13), 6 48 (с, 1Н -Н в положенні 10), 7 25-7 45 (мт, 5Н -С 6 Н 5 в положенні 3і), 7 52 [т, J = 7 5, 2Н -ОСОС6Н5 (-Н в положенні 3 та -Н в положенні 5)], 7 64 [т, J = 7 5, 1Н -ОСОС6Н5 (-Н в положенні 4)], 8 12 [д, J = 7 5, 2Н -ОСОС6Н5 {-Н в положенні 2 та -Н в положенні 6)] Згідно методики прикладу 1, але виходячи з ЗООмг 4а-ацетокси-2а-бензоілокси-5В,20-епокси1В,10р-дипдрокси-7р-метокси-9-оксо-такс-11-єн13a-in-(2R,4S,5R)-3-TpeT -бутоксикарбоніл-2-(4 61882 30 метоксифеніл)-4-феніл-1,3-оксазолідин-5карбоксилату, отримують 435мг 4а-ацетокси-2абензоілокси-10р-циклопропілкарбонілокси-5В,20епокси-1 В-пдрокси-7В-метокси-9-оксо-такс-11 -ен13a-in-(2R,4S,5R)-3-TpeT -бутоксикарбоніл-2-(4метоксифеніл)-4-феніл-1,3-оксазолідин-5карбоксилату, у вигляді легкої маси білого кольору Приклад 5 Згідно методики прикладу 1, але виходячи з 430мг 4а-ацетокси-2а-бензоілокси-5В,20-епокси1В-пдрокси-7В-метокси-10В-метоксиацетокси-9OKCO-TaKC-11-eH-13a-in-(2R,4S,5R)-3-TpeT бутоксикарбоніл-2-(4-метоксифеніл)-4-феніл-1,3оксазолідин-5-карбоксилату, отримують 164мг 4аацетокси-2а-бензоілокси-5В,20-епокси-1В-пдрокси7В-метокси-10В-метоксиацетокси-9-оксо-такс-11 єн-13a-in-(2R,3S)-3-TpeT -бутоксикарбоніламшо-2пдрокси-3-феніл-пропюнату у вигляді легкої маси білого кольору, яка має такі характеристики - обертальна здатність [а]2°о = -48° (с = 0 5, метанол), 1 Н-ЯМР-спектр (300МГц, дейтерохлороформ, ХІМІЧНІ зсуви 5 в м д), константи зв'язування J в Гц) 117 (с, ЗН -СНз) , 1 22 (с, ЗН -СН3), 1 35 [(с, 9Н -С(СН3)з] 1-75 (с, ЗН -СН3) , 1 82 та 2 75 (2мтс, 1Н кожний -СН2- в положенні 6), 1 90 (с, ЗН -СН3), 2 30 (д, J = 9, 2Н -СН2- в положенні 14), 2 37 (с, ЗН -СОСНз), 3 35 та 3 55 (2с, ЗН кожний -ОСН3), 3 40 (д, J = 5, 1Н -ОН- в положенні 2і), 3 85 (д, J = 7, 1Н -Н в положенні 3), 3 88 (дд, J = 11 та 7, 1Н Н в положенні 7), 4 17 та 4 32 (2д, J = 8 5, 1Н кожний -СН2- в положенні 20), 4 19 та 4 27 (2д, J = 15, 1Н кожний -ОСОСН2ОСН3) , 4 65 (мт, 1Н -Н в положенні 2і), 4 97 (уш д, J = 10, 1Н -Н в положенні 5), 5 25 (уш д, J = 10, 1Н -Н в положенні 3і), 5 42 (д, J = 10, 1Н -CONH-), 5 66 (д, J = 7, 1Н Н в положенні 2), 6 18 (ушт, J = 9, 1Н -Н в положенні 13), 6 52 (с, 1Н -Н в положенні 10), 7 30-7 50 (мт, 5Н -С 6 Н 5 в положенні 3і), 7 51 [т, J = 7 5, 2Н -ОСОС6Н5 (-Н в положенні 3 та -Н в положенні 5)], 7 63 [т, J = 7 5, 1Н -ОСОС6Н5 (-Н в положенні 4)], 8 12 [д, J = 7 5, 2Н -ОСОС6Н5 (-Н в положенні 2 та -Н в положенні 6)] Нові продукти загальної формули (І), в якій Z означає радикал загальної формули (II), проявляють значну інгібуючу активність по відношенню до аномальної проліферації клітин та мають терапевтичні властивості, що дозволяють лікувати захворювання з патологічними станами, які пов'язані з анормальною проліферацією клітин Патологічні стани являють собою анормальну проліферацію злоякісних або незлоякісних клітин різних тканин та/або органів, до яких належать, серед інших, м'язеві, КІСТКОВІ або сполучні тканини, шкіра, головний мозок, легені, статеві органи, лімфатичні або ниркові системи, клітини молочних залоз або клітини крові, печінка, органи травлення, підшлункова залоза та щитовидна залози або наднирники Ці патологічні стани можуть також являти собою псориаз, ЩІЛЬНІ пухлини, ракові захворювання яєчника, молочних залоз, головного мозку, простати, ободової кишки, шлунку, нирок або тестикул, саркому Капоши, холанпокарцинному, хорюкарциному, 32 31 61882 невробластому, пухлину Вілмса, хворобу одночасно з іншим терапевтичним лікуванням, яке Ходжкіна, меланоми, множинні мієломи, включає використання цитостатичних лікарських лімфоцитарні хронічні лейкемії, гранулоцитарні засобів, моноклональних антитіл, імунологічної гострі або хронічні лімфоми Нові продукти згідно терапії або рентгенотерапії або модифікаторів винаходу особливо придатні для лікування раку біологічних відгуків Модифікатори відгуків єячника Продукти згідно винаходу можна включають, без обмежень, лімфокіни та цитокши, використовувати для запобігання або такі як штерлейкіни, інтерферони (а, [3 або у) та уповільнення виникнення або повторного фактор некрозу пухлини Іншими виникнення патологічних станів або для лікування хіміотерапевтичними агентами, придатними для цих патологічних станів лікування порушень, які виникають внаслідок анормальної проліферації клітин, є, без обмежень, Продукти згідно винаходу можна вводити алкілуючі агенти, такі як гірчичні гази, наприклад, хворому у різних формах, які придатні для мехлоретамін, циклофосфамід, мелфалан та обраного шляху введення, найкращим з яких є хлорамбуцил, алкілсульфонати, такі як бісульфан, парентеральний шлях До парентерального шляху нітрозосечовини, такі як кармустин, ломустин, введення належить внутрішньовенне, семустин та стрептозоцин, триазени, такі як шраперитональне, внутрішньом'язеве або дакарбазин, антиметаболіти, такі як аналоги підшкірне введення Найкращими є фолієвої кислоти, наприклад, метотрексат, штраперитональний та внутрішньовенний шляхи аналоги піримідина, такі як флуороурацил та введення цитарабін, аналоги пуринів, такі як меркаптопурин Даний винахід також відноситься до та тюгуанш, природні продукти, такі як алкалоїди фармацевтичних композицій, що містять vmca, наприклад, вінбластин, вшкристин та принаймні один продукт загальної формули (І), в віндезин, епіподофілототксини, такі як етопосид та якій Z означає радикал загальної формули (II), в тенипосид, антибіотики, такі як дактиноміцин, ефективній КІЛЬКОСТІ, придатній для застосування даунорубіцин, доксорубіцин, блеоміцин, плікаміцин в терапії людини або тварини Композиції готують та МІТОМІЦИН, ферменти, такі як L-аспарапназа, звичайними методами, використовуючи одну або різноманітні агенти, такі як координаційні декілька добавок, насмв або ексципієнтів, які є комплекси платини, наприклад, як цисплатин, фармацевтично придатними До придатних носив ПОХІДНІ сечовини, такі як пдроксисечовина, ПОХІДНІ належать розріджувачі, стерильні водні метил ГІД разина, такі як просарбазин, середовища та різноманітні нетоксичні адренокортикоідні супресори, такі як розчинники Найкращі форми для композицій - це адренокортикостероіди, наприклад, преднизон, водні середовища або суспензії, розчини для прогестини, такі як пдроксипрогестеронкапроат, ІН'ЄКЦІЙ, ЯКІ можуть містити емульгатори, барвники, метоксипрогестеронацетат та мєгестролацетат, консерванти або стабілізатори естрогени, такі як диетилстрильбестрол та Вибір добавок або ексципієнтів залежить від етинілестрадюл, антиестрогени, такі як розчинності та ХІМІЧНИХ властивостей продукту, тамоксифен, андрогени, такі як конкретного способу введення та від усталеної тестостеронпропюнатта флуоксиместрон фармацевтичної практики Для парентерального введення Дозами, акі використовуються для проведення використовують стерильні водні або неводні лікування згідно винаходу, є такі, що дозволяють розчини або суспензії Для виготовлення неводних здійснювати профілактику або отримувати розчинів або суспензій можна використовувати максимум терапевтичного відгуку Дози природні рослинні олії, такі як маслинова олія, змінюються в залежності від форми введення, кунжутна олія або парафінова олія, або складні конкретно обраного продукта та характеристик, що органічні ефіри для ІН'ЄКЦІЙ, такі як етилолеат властиві суб'єкту, якого лікують Взагалі, дози Стерильні водні розчини можуть являти собою являють собою такі, що є терапевтично розчин фармацевтично придатної солі у воді ефективними для лікування порушень, які Водні розчини придатні для внутрішньовенного виникають внаслідок анормальної проліферації введення за умови, якщо встановлено необхідне клітин Продукти згідне винаходу можна вводити значення рН та забезпечено його ІЗОТОНІЧНІСТЬ, настільки часто, наскільки це необхідно для наприклад, за допомогою хлориду натрію або досягнення бажаного терапевтичного ефекта У глюкози Стерилізацію можна виконати шляхом деяких хворих швидко може виникати реакціянагрівання або будь-яким іншим способом, який не відгук на відносно сильні або слабкі дози, після погіршує властивості композиції цього потрібні слабкі підтримуючі дози або можна відмовитися від їхнього введення Звичайно слабкі Зрозуміло, всі продукти, що входять до складу дози використовують на початку лікування та, композиції згідно винаходу, мають бути чистими та якщо необхідно, вводять все більше і більше нетоксичними в кількостях, які використовуються посилені дози до досягнення оптимального Композиції можуть містити принаймні 0,01% ефекта В інших випадках може виявитися терапевтично активного продукту КІЛЬКІСТЬ необхідним введення підтримуючих доз 1-8 разів активного продукту в композиції є такою, щоб на день, найкраще 1 -4 раза, в залежності від можна було призначити потрібне дозування У фізіологічних потреб конкретного хворого Також найкращому випадку, композиції отримують таким для деяких хворих можливе введення лікарського чином, щоб разова доза містила близько 0,01засобу тільки два рази на день 1000мг активного продукту для введення парентеральним шляхом Для людини, дози звичайно складають 0,01Терапевтичне лікування можна проводити 200мг/кг Для введення штраперитональним 33 шляхом дози звичайно становлять 0,1-100мг/кг, краще - 0,5-50мг/кг та найкраще - 1-10мг/кг Для введення внутрішньовенно дози звичайно становлять 0,1-50мг/кг, краще - 0,1-5мг/кг та найкраще - 1-2мг/кг Зрозуміло, що для вибору найбільш ВІДПОВІДНОГО дозування потрібно враховувати шлях введення, масу хворого, загальний стан його здоров'я, його вік та усі фактори, які можуть впливати на ефективність 61882 34 лікування Наступний приклад ілюструє композицію згідно винаходу Приклад 40мг отриманого в прикладі 1 продукту розчиняють в 1см3 Емульфора EL 620 та 1см3 етенолу, потім розчин розбавляють, додаючи 18см3 фізіологічної сироватки Композицію ВВОДЯТЬ методом перфузм протягом 1 години з фізіологічним розчином