Спосіб одержання мемантину і його гідрохлориду

Реферат: Даний винахід стосується синтезу 1-аміно-3,5-диметиладамантану ("мемантину") і його гідрохлориду. Зокрема, описана нова проміжна сполука (N-хлорацетиламіно-3,5-диметиладамантан) для синтезу мемантину, а також новий спосіб одержання мемантину і його гідрохлориду з використанням вказаної проміжної сполуки. UA 100367 C2 (12) UA 100367 C2 UA 100367 C2 5 10 15 20 25 Область техніки Даний винахід відноситься до нового способу одержання мемантіну і його гідрохлориду, заснованого на новій проміжній сполуці (N-хлор-ацетиламіно-3,5-диметиладамантан). Попередній рівень техніки Мемантін гідрохлорид є похідним амантадіна, що забезпечує гарну і постійну активацію рецепторів N-метил-D-аспартату (NMDA) центральної нервової системи і, таким чином, може застосовуватися при лікуванні хвороби Паркінсона і хвороби Альцгеймера. Згідно хімічної термінології, мемантін визначають як 1-аміно-3,5-диметиладамантан, як 1,3-диметил-5адамантамін, як 1,3-диметил-5-аміноадамантан або як 3,5-диметил-1-адамантиламін. Є все більше вказівок на те, що втрата пам'яті і недоумство при хворобі Альцгеймера пов'язані із збоями сигналів, які передають повідомлення між нервовими клітинами в мозку. Зокрема, надмірна активність хімічної речовини, глутамату, вносить свій внесок в симптоми хвороби Альцгеймера, а також в прогресування цього захворювання. Глутамат діє на рецептори NMDA, які знаходяться в нервових клітинах мозку. Ці рецептори і нервові клітини беруть участь в передачі повідомлень нервової системи в мозку, що є важливим для навчання і пам'яті. За наявними даними, глутамат ушкоджує нервові клітини шляхом надмірного стимулювання рецепторів NMDA. Мемантін діє шляхом блокування рецепторів NMDA в мозку, перешкоджаючи надмірній активності глутамату, але допускаючи нормальну активацію рецепторів NMDA, що відбувається, коли мозок формує пам'ять. Отже, мемантін може покращувати роботу мозку при хворобі Альцгеймера і може також блокувати глутаматну активність, яка може викликати подальше пошкодження клітин мозку. У публікації US 3391142 (Eli Lilly) описана методика одержання ліків, серед іншого мемантіну гідрохлориду, представленого Формулою I: Формула I де 1,3-диметиладамантан Формули IV: Формула IV бромують з одержанням 1-бром-3,5-диметиладамантану Формули III, де X є Br: 30 Формула III і далі проводять реакцію з одержанням мемантіну гідрохлориду шляхом лужного гідролізу 1-ацетамідо-3,5-диметиладамантану Формули II: 1 UA 100367 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Формула II У публікації WO 2006/076562 (Teva) описаний подібний процес, що включає взаємодію 1галоген-3,5-диметиладамантану і нітрілу у присутності фосфорної кислоти. У публікації US 4122193 (Merz) описаний спосіб одержання лікарських препаратів, серед інших мемантіну гідрохлориду, в якому 1-галоген-3,5-діалкіладамантан взаємодіє з сечовиною через утворення адамантільного похідного сечовини. Аналогічний підхід через адамантільну похідну сечовини застосовують в китайській заявці CN 1400205 (Guangzhou). Електрофільне заміщення металованного 3,5-диметиладамантану хлораміном описане в публікації US 5599998 (Kraus). У публікації WO 2005/062724 (Sun) описаний спосіб одержання мемантіну через похідну гідроксиладамантану Формули III, де X є OH групою, шляхом бромування 1,3диметиладамантану, гідролізу і виділення 1-гідроксі-3,5-диметиладамантану, який потім перетворюють на 1-ацетамідо-3,5-диметиладамантан і далі в мемантін. Різні кристалічні форми мемантіну гідрохлориду описані в публікаціях WO 2005/069742 (Sun) і WO 2006/076560 (Teva). Турбота про пацієнтів, страждаючих, наприклад, хворобою Альцгеймера і хворобою Паркінсона, а також лікування/запобігання вказаних і інших споріднених захворювань приводять до значних економічних витрат. Оскільки мемантін може застосовуватися при лікуванні хвороби Паркінсона і хвороби Альцгеймера, актуальною метою є пошук нових, економічних способів одержання мемантіну. Суть винаходу Вищезазначена проблема вирішена шляхом представлення нового способу одержання мемантіну і його гідрохлориду, заснованого на новій проміжній сполуці (N-хлор-ацетиламіно-3,5диметиладамантан), який дозволяє здійснювати швидке і економічне одержання цільової сполуки. Короткий опис графічних матеріалів На Фіг. 1 показана рентгенівська порошкова дифрактометрія N-хлор-ацетиламіно-3,5диметиладамантану. На Фіг. 2 показаний вид частинок мемантіну гідрохлориду під мікроскопом. У першому аспекті даного винаходу представлена сполука N-хлор-ацетиламіно-3,5диметиладамантан. Несподівано було виявлено, що застосування N-хлор-ацетиламіно-3,5диметиладамантану дозволяє одержувати мемантін і/або його гідрохлорид при нижчих температурах реакції, вимагає меншого часу реакції і дозволяє проводити синтез в розчинниках, які легко регенеруються. Цільова сполука - N-хлор-ацетиламіно-3,5-диметиладамантан - можна синтезувати з 1гідроксі-3,5-диметиладамантану, 1-хлор- і/або 1-бром-3,5-диметиладамантану, де останню сполуку можна одержати згідно способам, добре відомим в техніці, такий спосіб описаний, наприклад, в публікаціях SU 1221866, WO 2005/062724, Russ. J. Org. Chem.; 29; 3.1; 1993; 454456 or. Zn. Org. Khim; 29; 3; 1993; 542-545 для 1-гідроксі-3,5-диметиладамантану; 1-хлор-3,5диметиладамантан можна одержати згідно способам, добре відомим в техніці, наприклад, згідно способу, описаному в публікації CZ 284637; а 1-бром-3,5-диметиладамантан можна одержати згідно способам, добре відомим в техніці, наприклад, згідно способу, описаному в публікаціях J. Med. Chem, 6, 760, (1963) і EP 392059. 1-Гідроксі-3,5-диметиладамантан вступає в реакцію в хлорацетонітрилі у присутності кислоти. Така кислота може бути вибрана з групи, кислоти, що складається з соляної кислоти, бромнуватої, фосфористої кислоти і/або сірчаної кислоти; або органічних кислот, вибраних з групи, що складається з мурашиної кислоти і/або оцетової кислоти. У переважному варіанті втілення винаходу реакцію одержання N-хлорацетиламіно-3,5-диметиладамантану проводять у присутності хлорацетонітрілу і сірчаної кислоти. У найбільш переважному варіанті втілення винаходу реакцію одержання N-хлор 2 UA 100367 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ацетиламіно-3,5-диметиладамантану проводять у присутності хлорацетонітрілу, сірчаної кислоти і оцтової кислоти. N-Хлор-ацетиламіно-3,5-диметиладамантан за даним винаходом характеризується порошковою рентгенограмою, що проявляє характеристичні кути дифракції, як показано на Фіг. 1. У другому аспекті винаходу представлений покращуваний спосіб одержання мемантіну і/або його гідрохлориду, з використанням сполуки, детально описаної вище. Спосіб за даним винаходом включає стадії взаємодії N-хлор-ацетиламіно-3,5-диметиладамантану з 1,1синтоном і/або 1,2-синтоном у присутності органічного розчинника і, необов'язково, вилучення мемантіну і/або його гідрохлориду. В реакції беруть участь 1,1-синтон і/або 1,2-синтон можуть бути вибрані з групи, що включає сечовину, тіосечовину, гуанідин, 1,2-діаміноетан, о-фенілендіамін. Згідно переважного варіанту втілення винаходу, вони вибрані з сечовини і/або тіосечовини. Органічний розчинник може бути вибраний з органічних розчинників, наприклад, полярних і змішуваних з водою розчинників. Переважно розчинники можуть бути вибрані з групи, що складається із спирту, який переважно вибирають із спирту C1-C5 і/або їх суміші. Згідно переважнішому варіанту втілення винаходу, спирт вибирають з метанолу, етанолу і/або ізопропанолу. Реакцію проводять протягом деякого періоду часу і при достатній температурі, для завершення реакції, тобто для одержання цільової сполуки. Переважно реакцію проводять протягом приблизно 10-50 годин, переважніше приблизно від 20 до 40, ще переважніше приблизно від 24 до 30 годин при підвищеній температурі приблизно від 30 до 100°C, переважніше від 40 до 80°C, ще переважніше від 50 до 80°C, найпереважніше при температурі флегми вибраного розчинника. Якщо необхідно, система може знаходитися під тиском для збільшення температури флегми вибраного розчинника. Після проведення реакції протягом вказаного періоду часу при конкретній температурі, одержаний продукт можна виділити у вигляді мемантіну і/або його гідрохлориду. У переважному варіанті втілення винаходу його виділяють у вигляді мемантіну гідрохлориду. У принципі, можна застосовувати будь-який відомий спосіб виділення органічної сполуки з реакційної суміші. Виявлено, що гарні результати можна одержати при здійсненні наступних стадій (а)-(е). На першій стадії (а) реакційну суміш охолоджують до температури навколишнього середовища, що може бути досягнено додаванням води при температурі нижче, ніж температура реакційної суміші, і подальшим інтенсивним охолоджуванням реакційної посудини або витримкою реакційної посудини без нагріву протягом часу, достатнього для досягнення температури навколишнього середовища. На наступній стадії (б) може бути додано основу з одержанням органічної фази, що містить мемантін. Основою може бути будь-яка відповідна основа, наприклад, неорганічна основа, наприклад, NaOH або KOH, або органічні основи, наприклад, аміни. На стадії (в) додають органічний розчинник до реакційної суміші як такий або до фільтрату, одержаного на описаній вище довільній стадії (а), перемішують і обробляють так, щоб перенести мемантін в нову органічну фазу. Органічний розчинник вибирають так, щоб його полярність була нижча в порівнянні з розчинником, вживаним для реакції. Необмежуючими прикладами таких органічних розчинників є ацетати, ефіри, вищі спирти, кетон, толуол і метіленхлорід. Ацетат може бути вибраний з групи, що містить етилацетат, ізопропілацетат, бутілацетат; ефір може бути вибраний з групи, що містить діетиловий ефір, трет-бутілметіловий ефір або диізопропіловий ефір; вищий спирт може бути вибраний з групи, що містить лінійні або розгалужені спирти C4-C8, наприклад, бутанол або ізоаміловий спирт; кетон являє собою, наприклад, ацетон, діетілкетон, або метілетілкетон і т.д., і їх суміші. На наступній стадії (г) фазу органічного розчинника, що містить мемантін, відокремлюють, що може просто здійснюватися відсмоктуванням або декантацією. Необов'язково, стадії (в) і (г) можна повторювати, щоб гарантувати, що практично весь бажаний продукт перенесений в новий органічний розчинник, який об'єднують і далі обробляють. Для осадження бажаної сполуки - мемантіну гідрохлориду - одержану таким чином органічну фазу можна піддати обробці (стадія (д)), на якій мемантін можна перетворити на мемантіну гідрохлорид шляхом додавання соляної кислоти у вигляді розчину або газу. Цього можна додатково досягти шляхом охолодження органічної фази, наприклад, до температури в діапазоні від приблизно -10°C до 30°C або шляхом концентрації органічної фази, наприклад, шляхом випаровування розчинника, наприклад, шляхом нагріву і подальшого охолоджування 3 UA 100367 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 і/або застосування зниженого тиску. Осад відокремлюють (стадія (е)) від розчинника згідно відомим способам, наприклад, за допомогою фільтрування, і одержаний мемантін і/або мемантіну гідрохлорид можна висушити, що можна здійснити при температурі від приблизно 10 до 60°C, переважніше від 35 до 45°C. Сушку можна здійснити, наприклад, шляхом застосування нагріву, переважно можна здійснити при тиску навколишнього середовища або при зниженому тиску, чи ж шляхом контакту мемантіну і/або мемантіну гідрохлориду з вологим повітрям в сушарці з псевдозрідженим шаром, де атмосфера в сушарці з псевдозрідженим шаром має вологість щонайменше 15%. Переважно застосовують вакуумну сушку в комерційно доступній вакуумній сушарці. Можуть застосовуватися різні способи визначення вмісту води, відомі фахівцю в даній області, наприклад, метод за Карлом Фішером, який описаний серед інших в Європейській Фармакопеї, 5-е видання, 2006 г.; Метод 2.5.12, цей документ включений в даному описі шляхом посилання. Згідно переважного втілення даного винаходу, одержаний висушений мемантін гідрохлорид може бути додатково перекрісталізований шляхом розчинення мемантіну гідрохлориду, одержаного в органічному розчиннику, наприклад, спиртах C 1-C5, таких як метанол, етанол, пропанол, бутанол або пентанол, ізопропілацетаті, ацетоні, оцтовій кислоті, воді і їх сумішах, і додавання "антирозчинника", тобто розчинника з нижчою полярністю, який може бути вибраний з групи, детально описаної вище для стадії (б). У даному винаході мемантін гідрохлорид має такий розмір частинок, середній розмір яких знаходиться в діапазоні від 3 до 150 мкм, переважно від 5 до 50 мкм, переважніше від 10 до 30 мкм. Для визначення розміру частинок, їх спочатку суспендують в ізопарафіновому маслі (Isopar®) і потім визначають розмір в апараті Malvern Mastersizer 2000 MS. Звичайно 100-800 мг речовини диспергують в 5-8 мл масла. Згідно інформації виробника, апарат Malvern Mastersizers дозволяє визначити розподіл частинок за розмірами в діапазоні від 20 до 2000 мкм, з точністю вище 0.5%. Розміри частинок визначають, вимірюючи кутовий розподіл променя лазеру, розсіяного гомогенною суспензією частинок. Розподіл за розмірами визначають за даними розсіювання світла, застосовуючи теорію розсіювання світла, розроблену Густавом Мі. Для визначення вмісту і чистоти N-хлор-ацетиламіно-3,5-диметиладамантану, 1-ацетамідо3,5-диметиладамантану і мемантіну гідрохлориду застосовують метод газової хроматографії. Аналізи проводять в капілярній колонці HP-5 (30 м x 0,32 мм, плівка товщиною 0,25 мкм). Хроматограф забезпечений іонізаційно-полум'яним детектором, встановленим на 250°C; температура інжектора 210°C; і гелієм як газ-носій. Згідно переважного втілення даного винаходу, мемантін і/або мемантін гідрохлорид, одержані способом за даним винаходом, можуть застосовуватися серед іншого для одержання фармацевтичної композиції для запобігання і/або лікування хвороби Альцгеймера, паркінсонізму, мозкових і/або периферичних спазмів, невропатичного болю, СНІДОБУМОВЛЕНОЇ деменції і органічного мозкового синдрому. Фармацевтичні композиції можуть знаходитися у вигляді твердої або рідкої лікарської форми. Типові тверді лікарські форми включають пігулки, саше, пігулки для розсмоктування, порошки, пілюлі, пелети або гранули. Тверда лікарська форма може бути, наприклад, лікарська форма з негайним вивільненням, легкоплавка лікарська форма, лікарська форма, що розпадається в роті, лікарська форма модифікованого вивільнення, ліофілізована лікарська форма, лікарська форма відстроченого вивільнення, тривалого вивільнення, періодичного вивільнення, змішана лікарська форма безпосереднього і модифікованого вивільнення або їх комбінації. Переважною є тверда лікарська форма у вигляді пігулки. Тверда лікарська форма переважно є лікарською формою безпосереднього вивільнення, що має переваги відносно біодоступності активної сполуки. Лікарська форма у вигляді пігулки являє собою пігулки, покриті плівкою, або пігулки, які дуже швидко, тобто менше ніж за 2 хвилини, розпадаються в порожнині роту, вивільняючи частинки, що містять препарат, і не можуть вивільняти препарат в роті. Пігулки, покриті плівкою, проводять шляхом покриття ядер пігулок, одержаних прямим пресуванням або гранулюванням, дисперсною системою, що містить щонайменше один полімер, який запобігає розчиненню препарату після контакту пігулки із слиною і утворенням неприємного присмаку в роті, і щонайменше один ексципієнт, вибраний з пігментів, антіадгезивів, пластифікаторів. Ядра пігулок можна одержувати або на стадії гранулювання, або прямим пресуванням активного компоненту щонайменше разом з одним фармацевтичним ексципієнтом, вибраним з наступних груп: • наповнювачі, що містять лактозу в безводній або гідратованій формі, наприклад, 4 UA 100367 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 моногідрат лактози, мікрокристалічну целюлозу, силіконізовану мікрокристалічну целюлозу, крохмаль, порошкоподібну целюлозу, похідні сахаридів, наприклад, маніт, сорбіт, лактит, сахароза, фосфати лужноземельні метали, наприклад, фосфат кальцію або їх суміші; • зв'язуючі речовини, що включають полівінілпірролідон, ефіри целюлози, наприклад, гідроксіпропілцелюлозу, гідроксіпропілметилцелюлозу, гідроксиетилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, крохмаль, пептизований крохмаль або їх суміші; • розпушувачі, включаючі похідні крохмалю, наприклад, пшеничний крохмаль і пептизований крохмаль, низькозаміщену гідроксіпропілцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, солі карбоксиметилцелюлози, наприклад, солі кальцію і натрію, полакрілін калію, кросповідон, крахмалгліколят натрію або їх суміші; • змочуючі речовини, наприклад, похідні сорбітану, натрій додецилсульфат, полоксамер або їх суміш; • ковзаючі речовини, наприклад, стеарілфумарат натрію, стеарати металів, наприклад, стеарат магнію, кальцію, алюмінію, гідрогенізовані масла, наприклад, гідрогенізована рослинна або касторова олія, тальк, колоїдний діоксид кремнію або їх суміші; • якщо потрібен лікарський препарат модифікованого вивільнення, в ядра пігулок включають полімери з контрольованим вивільненням, наприклад, набрякаючі ефіри целюлози, представлені, але не обмежені ними, гідроксіпропілметилцелюлозою, гідроксіпропілцелюлозою, які мають в'язкість 100 мПас або більше при кімнатній температурі в дисперсній системі 2% мас./мас. у воді, етилцелюлозою, сополімерами ефірів метакрилової кислоти, сополімерами метакрилату амонію, природними сахаридами, наприклад, ксантановими смолами, солями альгінової кислоти, каррагенами або їх сумішами. Гранулювання можна здійснювати з використанням розчинників (вологе гранулювання) або шляхом сухого гранулювання. На стадії вологого гранулювання можуть застосовуватися вода або органічні розчинники, що змішуються з водою, з використанням устаткування для гранулювання, що є на сучасному рівні техніки, наприклад, грануляторів з псевдозрідженим шаром, високошвидкісних або низькошвидкісних змішувачів. Потім, одержаний гранулят можна висушити з використанням мікрохвильових сушарок, сушарок з псевдозрідженим шаром або конвекційних сушарок (сушильні камери з використанням або без використання тиску або вакууму). Сухе гранулювання можна здійснювати з використанням компакторів або брикетування. Як альтернатива гранулюванню, змішану композицію можна піддавати пресуванню безпосередньо в пресовану лікарську форму з використанням способів прямого пресування. Пряме пресування дає однорідну пігулку без гранул. Відповідне застосування таких і інших ексципієнтів при таблетуванні шляхом прямого пресування добре відомо фахівцям в даній області, які займаються, зокрема, таблетуванням рецептур шляхом прямого пресування. У переважному варіанті втілення винаходу для одержання ядер пігулок може застосовуватися пряме пресування. На ядра пігулок можна нанести додаткове покриття, щоб приховати смак активного компоненту і/або ексципієнтів. Приховати смак можна з використанням полімерів, які розчиняються в слині, наприклад, гідроксіпропілметилцелюлози, гідроксіпропілцелюлози, метилцелюлози, ентеросолюбільних полімерів, наприклад, сополімерів метакрилової кислоти (таких як Eudragit L), ацетат-фталата целюлози, ацетат-сукцинату целюлози, фталату гідроксіпропілметилцелюлози і/або їх розчинних солей, полівінілового спирту або нерозчинних полімерів, наприклад, сополімерів етилцелюлози або аміноалкилметакрілату (типів Eudragit E, Eudragit RL і/або Eudragit RS) і їх сумішей. При утворенні плівкового покриття, що містить антиадгезиви і антистатики, можуть застосовуватися додаткові ексципієнти, наприклад, тальк, стеарат магнію, пігменти або барвники, пластифікатори, наприклад, поліетіленгліколь або їх суміші. Покриття можна виконувати з використанням устаткування для покриття, відомого в техніці, наприклад, дражіровочних казанів з перфорованим корпусом, пристроїв для нанесення покриття з псевдозрідженим шаром і т.д. У іншому варіанті втілення винаходу мемантін і/або мемантін гідрохлорид, одержані згідно даного способу, можуть застосовуватися для одержання пігулок, що розпадаються в роті. Пігулки, що розпадаються в роті, можна одержувати згідно способу, що включає наступні стадії: одержання гранул, змішування гранул з активним компонентом і ексципієнтами і пресування одержаної суміші з наданням бажаної форми. Мемантін і/або мемантін гідрохлорид можуть полягати в гранули. У іншому аспекті винаходу одержання пігулок, що розпадаються в роті, які прийнятніші для пацієнтів, що зазнають труднощі з ковтанням, було засновано на об'єднанні покритих частинок 5 UA 100367 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 речовини лікарського препарату в пігулки. Покриті частинки можна одержувати шляхом прямого покриття частинок препарату дисперсною системою для покриття, що містить полімери, які запобігають розчиненню частинок препарату при розпаді пігулки в порожнині роту, і інші фармацевтично прийнятні ексципієнти, вибрані з відомих в техніці пластифікаторів, антіадгезивів, солюбілізаторів. Покриття можна наносити з використанням відомого в техніці устаткування для покриття, наприклад, устаткування для розпилювання зверху, знизу і тангенціально. У іншому варіанті втілення винаходу покриті частинки за винаходом можна одержувати покриттям нейтральних ядер, наприклад, гранул цукру або мікрокристалічної целюлози, дисперсною системою, яка може знаходитися у вигляді розчину, суспензії або емульсії лікарської речовини і інших ексципієнтів, вибраних з наповнювачів (сахароза, лактоза, маніт, ксиліт, сорбіт), зв'язуючих речовин (водорозчинних полімерів, таких як метилцелюлоза, гіпромелоза, гіпролоза, гідроетилцелюлоза, повідон), змочуючих речовин, наприклад, похідних сорбітану, додецилсульфату натрію, полоксамеру або їх суміші і/або антіадгезивів, наприклад, тальку і/або моностеарату гліцерину. Одержані частинки додатково покривають плівковим покриттям, яке запобігає вивільненню активного препарату з покритих частинок при розпаді пігулок в порожнині роту. Таке покриття засноване на полімерах, нерозчинних в слині, наприклад, етилцелюлозі або сополімерах аміноалкілметакрілату (таких як Eudragit E, Eudragit RL і/або Eudragit RS) і, необов'язково, інших ексципієнтах, вибраних з пластифікаторів, антиадгезивів і змочуючих речовин. Пластифікатори застосовують в кількості 1-50%, розрахованій на масу полімеру, що маскує смак вживаних ліків, що запобігає пошкодженням плівкового покриття при пресуванні покритих частинок разом з іншими ексципієнтами в пігулки, що призвело б до часткового розчинення активного препарату в слині і появі неприємного смаку. Для одержання лікарських форм, що розпадаються в роті, одержані покриті частинки на наступній стадії змішують з відомими в техніці ексципієнтами, вибраними з наповнювачів (такими як маніт, сорбіт, ксиліт, лактоза), розпушувачами (пшеничним крохмалем і пептизованим крохмалем, низькозаміщеної гідроксіпропілцелюлозою, мікрокристалічною целюлозою, солями карбоксиметилцелюлози, наприклад, солями кальцію і натрію, полакриліном калію, кросповідоном, крохмальгліколятом натрію або їх сумішшю), підсолоджувачами (ацесульфам K, сукралоза, алітам, аспартам, сахарин натрію, дікалію гліциррізінат, стевія і/або тауматін і їх суміші), ароматизаторами (наприклад, природних або синтетичними ароматами), ковзаючих речовин (наприклад, стеарата магнію, кальцію або алюмінію, лаурілстеарата магнію, стеарілфумарата натрію, жирної кислоти, наприклад, стеаринової кислоти, або гідрогенізованого рослинного масла або їх суміші). Органічні кислоти (наприклад, лимонна, винна, яблучна, фумарова кислота) можуть необов'язково бути додані до суміші для таблетування для поліпшення смаку при розпаді пігулок в порожнині роту. Активний препарат вивільняється з частинок після розчинення полімерного покриття або через пори, що утворюються після контакту покритих частинок з фізіологічними рідинами. Одержання гранул: Одержують з маніту, мікрокристалічної целюлози, низькозаміщеної гідроксіпропілцелюлози (ГПЦ), аспартаму і зшитого полівінілпіролідону (кросповідону) шляхом змішування у високошвидкісному змішувачі і гранулювання з використанням дистилюючої води. Склад гранул може бути наступним: 1. Гранули 1.1. Маніт 60-80 мас.% 1.2. Мікрокристалічна целюлоза 5-15 мас.% 1.3. Низькозаміщена ГПЦ 5-20 мас.% 1.4. Мемантін гідрохлорид 10-20 мас.% 1.5. Кросповідон 5-20 мас.% Одержання пігулок, що розпадаються в роті: Одержати гранулят можна шляхом сушки (втрата при висушуванні переважно менше 2%, найпереважніше менше 1,5%). Висушений гранулят можна додатково покрити дисперсною системою, що містить полімер, нерозчинний в слині, наприклад, водною дисперсією сополімеру аміноалкилметакрілату (Eudragit EPO), що містить також щонайменше один ексципієнт, вибраний із змочуючої речовини, наприклад, лаурілсульфату натрію, антиадгезиву, наприклад, стеаринової кислоти, стеарату магнію, тальку, пластифікатору; послідовно змішаний з підсолоджувачем і силікатом кальцію. В кінці можна додати стеарат магнію. Суміш піддавали пресуванню з одержанням пігулок при < 60 Н. Час розпаду одержаних пігулок складає менше 30 с. Його вимірювали в дистилюючій воді згідно 6 UA 100367 C2 методу, описаного в Європейській Фармакопеї 07/2005:0478; Розділ 2.9.1. Тест A. Переважний склад пігулок, що розпадаються в роті, включають гранули з першої стадії, може бути наступним: 1. Гранули 50-80 мас.% 2. Активний компонент 1-20 мас.% 3. Силікат кальцію 5-25 мас.% 4. Стеарат магнію 0,5-5 мас.% 5. Дистильована вода За потреби 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Можуть застосовуватися різні типи маніту, наприклад, маніт, висушений в розпилювальній сушарці, маніт для прямого пресування і звичайний маніт. Середній розмір частинок маніту може знаходитися в межах діапазону від 10 до 500 мкм, переважно від 100 до 200 мкм. Для одержання гранул можуть застосовуватися різні типи мікрокристалічної целюлози, наприклад, Avicel PH 101 і Avicel PH 102 або інші комерційно доступні типи мікрокристалічної целюлози. Крім функції розбавлювача, вона також володіє зв'язуючими, ковзаючими і дезінтегруючими властивостями. Низькозаміщена гідропропілцелюлоза (ГПЦ) може бути вибрана з групи із вмістом гідроксіпропільних груп від 7,0 до 12,9 мас.%. Як переважний підсолоджувач може застосовуватися аспартам. Прикладами підсолоджувачів є ацесульфам K, сукралоза, алітам, сахарин натрію, дікалій гліциризінат, стевія і тауматін. Силікат кальцію може знаходитися в кристалічній формі, аморфній формі або застосовуватися у вигляді їх суміші. Середній розмір частинок силікату кальцію може знаходитися в діапазоні від 1 до 500 мкм, переважно від 1 до 100 мкм. Найбільш переважним є FM RxCipient 1000. Для пресування пігулок можуть застосовуватися різні типи пуансонів, наприклад, плоскі, двоопуклі, зі скошеною кромкою, круглі, овальні або капсулоподібні та інші. Крихкість пігулок складає переважно менше 1%. Наступні приклади ілюструють винахід, але не обмежують його. Приклади Порошкову рентгенограму одержували на дифрактометрі Phillips PW3040/60 X'Pert PRO з використанням CuKα випромінювання. ГІК спектри з Фур'є-перетворенням реєстрували на ІК-ФУРЬЕ-спектрометрі Spectrum 100 і -1 приладі System GX Perkin Elmer при дозволі 4 см . Приклад 1 (за допомогою N-хлор-ацетиламіно-3,5-диметиладамантану) Одержання N-хлор-ацетиламіно-3,5-диметиладамантану 1-Гідроксі-3,5-диметиладамантан в кількості 12 г поміщали в круглодонну колбу разом з 20 мл хлорацетонітріла і 5 мл оцетової кислоти і нагрівали до 50°C. 18 мл концентрованої сірчаної кислоти додавали по краплях протягом приблизно 1,5 годин, підтримуючи температуру приблизно 50°C. Після додавання сірчаної кислоти реакційну суміш перемішували протягом ще 2 годин при тій же температурі. Потім, реакційну суміш поволі додавали до 200 мл холодної води з температурою від 0 до 5°C при інтенсивному перемішуванні, і одержану суміш перемішували протягом приблизно 0,5 годин при температурі 10°C, потім одержаний продукт фільтрували і промивали демінералізованою водою. Продукт, що утворюється, суспендували в 100 мл демінералізованої води при температурі навколишнього середовища, перемішували протягом ще 45 хвилин, фільтрували і промивали демінералізованою водою. На закінчення продукт сушили в повітряній сушарці протягом приблизно 6 годин при 50°C до досягнення постійної маси. Одержували N-хлор-ацетиламіно-3,5-диметиладамантан в кількості 15,51 г, що відповідає виходу 91%. Одержання мемантіну гідрохлориду N-Хлор-ацетиламіно-3,5-диметиладамантан в кількості 5 г, 1,55 г тіосечовини і 25 мл ізопропанолу нагрівали при температурі флегми (нижче за 85°C) протягом 16 годин. Після завершення реакції реакційну суміш охолоджували до температури навколишнього середовища. Демінералізовану воду в кількості 65 мл додавали до одержаної суспензії і перемішували протягом приблизно 0,5 годин. Осад фільтрували для видалення побічних продуктів, наприклад, 2-іміно-4-тіазолідінону (псевдотіогідантоїну), і промивали 10 мл демінералізованої води. До фільтрату додавали 20 мл ізопропілацетату, потім при перемішуванні додавали 4,5 мл 5 М NaOH. 7 UA 100367 C2 5 10 15 20 Фазу, що містить ізопропілацетат, відокремлювали, і решту частини реакційної суміші повторно піддавали екстракції іншою порцією ізопропілацетату в кількості 50 мл. Першу і другу фази, що містять ізопропілацетат, змішували, промивали 10 мл демінералізованої води і концентрували у вакуумі до об'єму 25 мл. Розчин охолоджували до температури від 0 до -10°C, і при перемішуванні додавали по краплях 1,8 мл концентрованої HCl. Реакційну суміш перемішували протягом приблизно 1 години, фільтрували, промивали ізопропілацетатом і на закінчення сушили у вакуумній сушарці протягом 4 годин при 40°C. Одержували мемантін гідрохлорид в кількості 3,2 г, що відповідає виходу 76%. Одержання кристалічного мемантіну гідрохлориду Мемантін гідрохлорид в кількості 3 г, одержаний як описано в Прикладі 1, розчиняли в 7,2 мл метанолу при 50°C. Після повного розчинення мемантіну гідрохлориду, протягом 1 години додавали по краплях 40 мл ацетону, і потім суміш поволі охолоджували до температури -10°C, перемішували в перебіг приблизно 1 години, фільтрували, промивали 5 мл охолодженого ацетону і в кінці сушили у вакуумній сушарці протягом 3 годин при 50°C. Одержували кристалічну форму I мемантіну гідрохлориду, як визначено в публікації WO 2006/076562, в кількості 2,4 г, що відповідає виходу 80%. Чистота продукту складала 99,94% при цьому домішка 1-ацетамідо-3,5-диметиладамантану в кількості менше 0,02% не виявлялася. Загальний вихід способу складав 55%. Приклад 2 Склад ядер пігулок, одержаних шляхом прямого пресування: 1 2 3 4 5 6 7 25 Мемантін гідрохлорид Лактоза моногідрат Кроскармелоза натрію Мікрокристалічна целюлоза Колоїдний діоксид кремнію Тальк Стеарат магнію Маса ядер пігулок Пр.1 10,0 мг 63 мг / 21 мг 1 мг 4,5 мг 1 мг 100,5 мг Пр.2 10,0 мг / 63 мг 21 мг 1 мг 4,0 мг 1 мг 100,0 мг Пр.3 5,0 мг 68,0 мг 6,0 мг 35,0 мг 1,0 мг 4,5 мг 0,5 мг 120,0 мг Пр.4 10,0 мг 144,5 мг 12,0 мг 60,0 мг 2,0 мг 10,0 мг 1,5 мг 240,0 мг Пр.5 10,0 мг 140,0 мг 10,0 мг 87,5 мг / / 2,5 мг 245,0 мг Активний компонент заздалегідь змішували з частиною моногідрату лактози (10% (мас./мас.)) протягом 10 хвилин. Решту частини лактози, кроськармелозу натрію і мікрокристалічну целюлозу додавали до заздалегідь приготованої суміші і перемішували протягом ще 10 хвилин. В кінці до одержаної суміші додавали тальк, колоїдний діоксид кремнію і стеарат магнію. Склад ядер пігулок, одержаних шляхом вологого гранулювання: Пр.6 10,0 мг 2,0 мг / / 135,0 мг Мемантін гідрохлорид Гіпромелоза2 Гіпролоза Повідон Лактоза моногідрат Крохмальгліколят натрію Кроскармелоза натрію Мікрокристалічна целюлоза Пшеничний крохмаль Колоїдний діоксид кремнію Тальк Магній стеарат Маса ядер пігулок 10,0 мг 85,5 мг / / / 2,5 мг 245,0 мг Пр.7 10,0 мг / 3,0 мг / 160,0 мг 10,0 мг / 52,6 мг / 2 мг / 2,4 мг 240,0 мг Пр.8 10,0 мг / / 2,0 мг 120,0 мг 6,0 мг 50,0 мг 56,0 мг 1,0 мг 2,5 мг 2,5 мг 240,0 мг 30 35 Лікарський препарат, моногідрат лактози, частина мікрокристалічної целюлози і частину розпушувача гранулювали 4% водним розчином зв'язуючої речовини. Одержаний гранулят сушили, просівали і змішували з рештою частини компонентів і піддавали пресуванню в ядра пігулок. Склад плівкового покриття для покриття ядер пігулок, одержаних згідно прикладів Пр.1-Пр.8 8 UA 100367 C2 Гіпромелоза Полівіниловий спирт Сополімер метакрилової кислоти і етилакрилату (1:1)* Діоксид титану Тріацетин Макрогол 6000 Макрогол 400 Пропіленгліколь Заліза оксид чорний Емульсія сіметикону Тальк Маса плівкого покриття / ядра таблетки А (мг) / / Б (мг) / / В (мг) 7,0 / Г (мг) 3,5 / Д (мг) 3,0 / Е (мг) / 3,0 3,0 2,0 / / / / 0,5 0,3 / / / / 0,02 1,18 0,15 / 0,2 / / 0,02 0,03 0,8 0,3 / / 0,08 / 0,02 / 2,6 0,25 / / 0,05 / / / 1,2 0,25 / / / 0,4 0,05 / 1,3 1,0 1 0,5 0,5 / / / 1,0 5,0 3,2 10,0 5,0 5,0 6,0 *... Застосовується комерційно доступна дисперсна система Eudragit® L30D, яка містить також лаурілсульфат натрію і полісорбат 80. 5 10 15 20 Приклади рецептур, що розпадаються в роті: Приклад 3 Склад грануляту: 1) Мемантін гідрохлорид 300,0 г 2) Лактоза моногідрат 1500,0 г 3) Кросповідон 160,0 г 4) Гіпромелоза 606 40,0 г Гіпромелозу розчиняють в дистильованій воді з одержанням концентрації 4 мас./мас.% і наносять шляхом розпилювання на суміш компонентів 1-3 в апараті GPCG-3 для гранулювання з псевдозрідженим шаром. Потім, висушений гранулят покривають дисперсною системою, описаною нижче. Гранули 2000,0 г Eudragit E PO 20,0 г Лаурілсульфат натрію 2,0 г Стеаринова кислота 3,0 г Стеарат магнію 5,0 г Дистильована вода, до 200,0 г Одержання суміші для пресування: 1015,0 г одержаного покритого грануляту змішують з манітом (500,0 г) мікрокристалічною целюлозою 101 (200,0 г), кросповідоном (200,0 г), ацесульфамом калію (10,0 г), ароматизатором (25,0 г), стеаратом магнію (12,0 г) у відповідному змішувачі і піддають пресуванню в пігулки, кожна з яких містить10 мл мемантіну гідрохлориду. Приклад 4 Стадія А) Склад ядер гранул: Гранули мікрокристалічної целюлози (250-350 мкм) 1500,0 г Мемантін гідрохлорид 200,0 г Гіпромелоза 603 10,0 г Лактоза 240,0 г Тальк 50,0 г Гранули мікрокристалічної целюлози покривають шляхом розпилювання дисперсної системи, одержаної диспергуванням решти частини компонентів в дистильованій воді в апараті GPCG-3 типу Wurster. Покриті гранули сушили в апараті для покриття і потім на стадії Б на гранули наносили покриття, що маскує смак, склад якого наступний: 1. Eudragit E PO 300,0 г 2. Лаурилсульфат натрію 30,0 г 3. Стеаринова кислота 45,0 г 4. Тальк 140,0 г 5. Пігмент 140,0 г 9 UA 100367 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 Окремо одержують дисперсну систему компонентів 1-3 в дистильованій воді з концентрацією твердої речовини в дисперсній системі 14% і дисперсну систему тальку і пігменту у воді. Обидві дисперсні системи змішують і наносять шляхом розпилення на гранули, одержані на стадії А. Висушені гранули, одержані на стадії Б, змішують з ексципієнтами, як описано в Прикладі 9 в розділі "Одержання суміші для пресування", і піддають пресуванню в пігулки, кожна з яких містить по 5 мл мемантіну гидрохлориду. Приклад 5 Стадія А) Склад ядер гранул: Гранули цукру (300-400 мкм) 1500,0 г Мемантіну гідрохлорид 200,0 г Гіпромелоза 603 10,0 г Лактоза 240,0 г Тальк 50,0 г Гранули мікрокристалічної целюлози покривають шляхом розпилювання дисперсної системи, одержаної диспергуванням решти частини компонентів в дистильованій воді в апараті GPCG-3 типу Wurster. Покриті гранули сушили в апараті для покриття і потім на стадії Б на гранули наносили покриття, що маскує смак, склад якого наступний: 1. Eudragit L30D 150,0 г 2. Макрогол 6000 50,0 г 3. Полісорбат 80 4,0 г 4. Тальк 100,0 г 5. Пігмент 100,0 г Окремо одержують дисперсну систему компонентів 1-3 в дистильованій воді і дисперсію тальку і пігменту у воді. Обидві дисперсні системи обережно змішують і наносять шляхом розпилювання на гранули, одержані на стадії А. Висушені гранули, одержані на стадії Б, змішують з ексципієнтами як описано в Прикладі 9 в розділі "Одержання суміші для пресування", і піддають пресуванню в пігулки, кожна з яких містить по 10 мл мемантіну гідрохлориду. Приклад 6 Одержання кристалічного мемантіну гідрохлориду Замість одержання кристалічного мемантіну гідрохлориду в метанолі/ацетоні, можна використовувати наступні способи: i. Оцтова кислота / Ацетон Мемантін гідрохлорид в кількості 2 г, одержаний як описано в Прикладі 1, розчиняли в 10 мл оцтової кислоти при 80°C. Після повного розчинення мемантіну гідрохлориду, розчин охолоджували до 50°C, і додавали по краплях 20 мл ацетону протягом однієї години. Через одну годину суміш поволі охолоджували до температури 0°C, перемішували протягом приблизно однієї години, одержаний продукт фільтрували і промивали охолодженим ацетоном. Продукт сушили у вакуумній сушарці протягом 3 годин при 50°C. ii. Етанол / Ацетон 5 г мемантіну гідрохлориду, одержаного як описано в Прикладі 1, розчиняли в 20 мл етанолу при 50°C. Після повного розчинення мемантіну гідрохлориду додавали по краплях 60 мл ацетону протягом 1 години, охолоджували до -10°C, перемішували протягом приблизно однієї години, одержаний продукт фільтрували, промивали охолодженим ацетоном і на закінчення сушили у вакуумній сушарці протягом 3 годин при 50°C. iii. Етанол / Ізопропілацетат 5 г мемантіну гідрохлориду, одержаного як описано в Прикладі 1, розчиняли в 20 мл етанолу при 50°C. Після повного розчинення мемантіну гідрохлориду додавали по краплях 70 мл ізопропілацетату протягом 1 години, охолоджували до -10°C, перемішували протягом приблизно однієї години, одержаний продукт фільтрували, промивали охолодженим ізопропілацетатом і на закінчення сушили у вакуумній сушарці протягом 3 годин при 50°C. Вихід при кристалізації складає більше 90%; загальний вихід більше 80%, відповідно. Приклад 7 I. Одержаання фармацевтичної композиції Покриті плівкою пігулки, що містять мемантін гідрохлорид, що мають склад, приведений в Таблиці 1, одержували прямим пресуванням. Ядро (250 мг): Мемантін гідрохлорид 10,00 мг Лактоза моногідрат 51,45 мг 10 UA 100367 C2 5 10 15 20 25 Целюлоза мікрокристалічна 175,00 мг Кремнію діоксид колоїдний безводний 2,50 мг Тальк 9,80 мг Стеарат магнію 1,25 мг Плівкове покриття (1 мг): Eudragit L 30 D 55 0,60 мг Тальк 0,27 мг Триацетин 0,12 мг Емульсія симетікона 0,01 мг Середній розмір частинок мемантіну гідрохлориду складав 100 мкм. На Фіг. 2 показано, як виглядають частинки мемантіну гідрохлориду під мікроскопом. Зображення частинок одержане на мікроскопі Olympus BX 50, оснащеному камерою Olympus DP70. Пігулки одержували згідно технології виробництва, описаній нижче: Просіювання: мемантін гідрохлорид, лактозу моногідрат, целюлозу мікрокристалічну, кремнію діоксид колоїдний безводий і тальк просівають через сито з осередками 600 мікрометрів. Стеарат магнію просівають через сито з осередками 425 мікрометрів. Перемішування: мемантін гідрохлорид, целюлозу мікрокристалічну і кремнію діоксид колоїдний безводий перемішують протягом 10 хвилин при швидкості перемішування 17 об/хв. Додають лактозу моногідрат і тальк і перемішують протягом 20 хвилин при швидкості перемішування 17 об/хв, додають стеарат магнію і перемішують протягом 5 хвилин при швидкості перемішування 17 об/хв. Пресування: суміш для пресування піддають пресуванню в ядра на роторній машині пігулки з використанням довгастих пуансонів. Маса ядер: 250 мг; Твердість ядер: 100-150 Н; Товщина ядер: 3,6-4,6 мм; Крихкість ядер: менше 0,2%; час розпаду: менше 1 хвилини. Плівкове покриття: Ядра покривають суспензією для покриття, яка містить Eudragit L 30 D 55, тальк, триацетин, емульсію симетікону і дистильовану воду. Дистильована вода безперервно випаровується на стадії нанесення покриття. Пігулки упаковували в блістерну упаковку ПВДХ-алюміній і алюміній-алюміній. Продукт стійкий при 40°±2°C; відносної вологості 75±5% протягом 3 місяців. II-V. Одержання фармацевтичних композицій Фармацевтичні композиції II-V одержували таким чином, як і фармацевтичну композицію I, за винятком того, що їх склад був таким, як представлено в Таблиці 2, і в Прикладі II застосовувалися частинки з середнім розміром 6 мкм. Композиція Ядро Мемантін гідрохлорид Лактоза моногідрат Целюлоза мікрокристалічна Кроскармелоза натрію Кремнію діоксид колоїдний безводний Очищений тальк Стеарат магнію Маса ядра таблетки Плівкове покритя Eudragit L 30 D 55 Лаурилсульфат натрію Полісорбат 80 Очищений тальк Тріацетин Емульсія симетікону ГПМЦ E5 Тріацетин Титан діоксид Дистильована вода II III IV V 10,00 51,45 175,00 10,00 51,45 175,00 10,00 221,45 5,00 10,00 221,45 5,00 2,50 2,50 2,50 2,50 9,80 1,25 250,00 9,80 1,25 250,00 9,80 1,25 250,00 9,80 1,25 250,00 0,60 0,01 0,01 0,27 0,12 0,01 0,12 достатня кількість 1,50 0,25 0,75 достатня кількість 0,60 0,01 0,01 0,25 0,12 0,01 достатня кількість 1,50 0,25 0,75 достатня кількість 11 UA 100367 C2 5 10 15 20 25 30 35 Розчинення фармацевтичних композицій I-V досліджували з використанням приладу USP Apparatus 1 або 2 при швидкості 50 або 100 об/хв в 900 мл 0,1 М соляної кислоти, що містить 0,2% NaCl при 37°C. Істотної відмінності не було виявлено для аналізованих фармацевтичних композицій. Різний розмір частинок активного фармацевтичного компоненту, що міститься в рецептурах пігулок мемантіну гідрохлориду, не робить істотного впливу на швидкість розчинення мемантіну гідрохлориду в пігулках мемантіну гідрохлориду. Приклад 8 Одержання фармацевтичної композиції Покриті плівкою пігулки, що містять мемантін гідрохлорид, що мають склад, представлений в Таблиці 1, одержували шляхом гранулювання. Ядро (250 міліграм): Мемантін гідрохлорид 10,00 мг Повідон 4,00 мг Лактоза моногідрат 51,00 мг Целюлоза мікрокристалічна 169,00 мг Кроскармелоза натрію 12,00 мг Кремнію діоксид колоїдний безводний 2,50 мг Стеарат магнію 1,50 мг Дистильована вода Достатня кількість Плівкове покриття (1 міліграм): Eudragit L 30 D 55 0,60 мг Тальк 0,27 мг Тріацетин 0,12 мг Емульсія симетікону 0,01 мг Застосовували мемантін гідрохлорид, що маєті ж самі характеристики, що і в Прикладі 1. Пігулки одержували згідно нижче описаної технології виробництва: Просіювання: Мемантін гідрохлорид, лактозу моногідрат, целюлозу мікрокристалічну, кремнію діоксид колоїдний безводий і тальк просівають через сито з осередками 600 мікрометрів. Стеарат магнію просівають через сито з осередками 425 мікрометрів. Гранулювання: Мемантін гідрохлорид, лактозу моногідрат і половину кроскармелози натрію переносять в камеру високошвидкісного змішувача і перемішують протягом 5 хв. При перемішуванні на порошкоподібну суміш шляхом розпилювання наносять розчин повідону у воді. Вологу масу пропускають через сито і сушать в сушарці з псевдозрідженим шаром до досягнення залишкової вологості менше 3%. Одержання суміші для пресування: Одержаний гранулят змішують в біконічному змішувачі з мікрокристалічною целюлозою, другою половиною кроскармелози натрію і колоїдним безводим діоксидом кремнію протягом 10 хвилин. Після додавання стеарату магнію суміш перемішують в протягом ще 3 хвилин. Додають стеарат магнію і перемішують протягом 5 хв при швидкості перемішування 17 об/хв. Пресування: Суміш для пресування піддають пресуванню в ядра на роторній машині пігулки з використанням довгастих пуансонів. Маса ядер: 250 мг; Твердість ядер: 100-150 Н; Товщина ядер: 3,6-4,6 мм; Крихкість ядер: менше 0,2%. Плівкове покриття: Ядра покривають плівкою з використанням суспензії для покриття, яка містить Eudragit L 30 D 55, тальк, триацетин, емульсію симетікону і дистильовану воду. Дистильована вода безперервно випаровується на стадії нанесення покриття. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 40 1. N-хлорацетиламіно-3,5-диметиладамантан згідно з Формулою IIб 12 UA 100367 C2 O Cl NH Me Me 5 . Формула IIб 2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що порошкова рентгенограма має характеристичні дифракційні кути в положеннях: № Положення, 2° міжплощинна відстань d, Å Відн. інтенсивність, % 1 6,3 14,08 100 2 12,6 7,04 10 3 13,0 6,79 27 4 15,3 5,79 31 5 16,0 5,53 12 6 17,0 5,21 15 7 18,7 4,74 8 8 18,9 4,70 15 9 19,4 4,57 7 10 20,2 4,39 11 11 20,6 4,31 17 12 23,9 3,72 5 13 24,8 3,59 7 14 26,0 3,43 3 15 28,5 3,13 1 16 29,5 3,03 5 17 30,6 2,92 2 ±0,2°. 3. Спосіб одержання мемантину і/або його гідрохлориду, що включає стадії: а) проведення реакції за участі сполуки Формули III X Me Me 10 15 20 25 , де X є Br, Сl або ОН групою, з одержанням сполуки Формули IIб, тобто N-хлорацетиламіно-3,5-диметиладамантану; б) проведення реакції N-хлорацетиламіно-3,5-диметиладамантану за п. 1 або 2 з 1,1-синтоном і/або 1,2-синтоном у присутності органічного розчинника, і, необов'язково, вилучення мемантину і/або його гідрохлориду з реакційної суміші, де 1,1-діаміносинтон і/або 1,2-діаміносинтон вибирають з сечовини, тіосечовини, гуанідину, 1,2-діаміноетану, о-фенілендіаміну. 4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що 1,1-діаміносинтон вибирають з сечовини і/або тіосечовини. 5. Спосіб за п. 3 або 4, який відрізняється тим, що органічний розчинник вибирають із спиртів С1-С5 і їх сумішей. 6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що органічний розчинник вибирають з метанолу, етанолу і/або ізопропанолу і їх сумішей. 7. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що процедура вилучення включає стадії: (а) необов'язкового охолодження реакційної суміші для осадження побічних продуктів; (б) додавання органічного розчинника, що має полярність нижче, ніж розчинник, вживаний для проведення реакції і при змішуванні; (в) необов'язкового додавання основи; (г) відділення органічної фази, що містить мемантин, і необов'язкового додавання соляної кислоти з утворенням мемантину гідрохлориду; (д) осадження мемантину або його гідрохлориду з органічної фази; і (е) сушіння одержаного продукту. 8. Спосіб за будь-яким з пп. 3-7, який відрізняється тим, що органічний розчинник вибирають з групи, що складається з ацетатів, переважно з етилацетату, ізопропілацетату, бутилацетату; 13 UA 100367 C2 5 10 ефірів, переважно з діетилового ефіру, трет-бутилметилового ефіру або діізопропілового ефіру; спиртів, переважно лінійних або розгалужених спиртів C1-C8, кетону, толуолу і метиленхлориду і їх сумішей. 9. Спосіб за п. 7 або 8, який відрізняється тим, що органічний розчинник на стадії (б) є ізопропілацетат. 10. Спосіб за будь-яким з пп. 3-9, який відрізняється тим, що додатково включає стадію перекристалізації висушеного мемантину гідрохлориду. 11. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що мемантин і/або його гідрохлорид має менше 0,15 % площі 1-ацетамідо-3,5-диметиладамантану. 12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що площа складає менше 0,10 %. 13. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що площа складає менше 0,05 %. 14 UA 100367 C2 15 UA 100367 C2 Комп’ютерна верстка А. Крулевський Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 16