Ангідрат пароксетин гідрохлориду, спосіб його одержання, сольвати пароксетин гідрохлориду, спосіб їх одержання, спосіб лікування та/або профілактики та фармацевтична композиція

1 Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного пропан-2-ола и ацетона 2 Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного органического растворителя 3 Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного пропан-2-ола и ацетона, при условии, что он не является формой Z 4 Сольваты пароксетин гидрохлорида, отличные от сольватов пропан-2-ола и ацетона 5 Сольваты пароксетин гидрохлорида по п 4, отличающиеся тем, что сольват выбирают из группы, состоящей из сольватов спиртов, отличных от пропан-2-ола, органических кислот, органических оснований, нитрилов, кетонов, отличных от ацетона, эфиров, хлорированных углеводородов и углеводородов 6 Сольват пароксетин гидрохлорида по п 4, в котором сольват выбирается из группы, состоящей из сольватов пропан-1-ола, этанола, уксусной кислоты, пиридина, ацетонитрила, тетрагидрофурана, хлороформа и толуола 7 Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного пропан-2-ола в достаточно чистой форме 8 Ангидрат пароксетин гидрохлорида по п 1 в форме А, отличающийся тем, что имеет температуру плавления около 123-125°С, значительные полосы ИК на спектре на около 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, 818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 982, 1006, 1034, 1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402, 3631 см \ DSC экзотерма, измеряемая при скорости нагревания 10°С в минуту имеет максимум на около 126°С с использованием открытой кюветы и максимум около 121 °С с использованием закрытой кюветы, рентгеновскую дифрактограмму, имеющую характерные пики на 6,6, 8,0, 11,2, 13,1 градусах 2 тета, и ЯМР спектр твердого состояния, имеющий характерные пики на 154,3, 149,3, 141,6, 138,5 част/млн 9 Ангидрат пароксетин гидрохлорида по п 1 в форме В, отличающийся тем, что имеет температуру плавления около 138°С, значительные полосы на ИК спектре на около 538, 574, 614, 675, 722, 762, 782, 815, 833, 884, 925, 938, 970, 986, 1006, 1039, 1069, 1094, 1114, 1142, 1182, 1230, 1274, 1304, 1488, 1510, 1574, 1604, 1631 см 1 , DSC экзотерму, измеряемую при скорости нагревания 10°С в минуту, имеющую максимум около 137°С как в открытой, так и в закрытой кюветах, он также имеет рентгеновскую дифрактограмму, имеющую характерные пики на 5,7, 11,3, 12,4, 14,3 градусах 2 тета и спектр ЯМР твердого состояния, имеющий характерные пики на 154,6, 148,3, 150,1, 141,7, 142,7, 139,0 част/млн 10 Ангидрат пароксетин гидрохлорида по п 1 в форме С, отличающийся тем, что он имеет температуру плавления около 164°С, значительные полосы на ИК спектре на около 540, 574, 615, 674, 720, 760, 779, 802, 829, 840, 886, 935, 965, 984, 1007, 1034, 1092, 1109, 1139, 1183, 1218, 1240, 1263, 1280, 1507, 1540, 1558, 1598, 1652 см \ DSC экзотерма, измеряемая при скорости нагревания 10°С в минуту, показывает максимум около 161 °С как в открытой, так и в закрытой кюветах, он также имеет рентгеновскую дифрактограмму, включающую характерные пики на 10,1, 12,1, 13,1, 14,3 градусах 2 тета и спектр ЯМР твердого состояния, включающий характерные пики на 154,0, 148,5, 143,04, 140,4 част/млн 11 Ангидрат пароксетин гидрохлорида по п 1 в форме D, отличающийся тем, что существует в виде полукристаллического твердого вещества с температурой плавления около 125°С с по суще О (О ству аналогичными физическими характеристиками, когда получен из исходного сольвата толуола, при этом исходный сольват толуола имеет значительные полосы на ИК спектре на около 1631, 1603, 1555, 1513, 1503, 1489, 1340, 1275, 1240, 1221, 1185, 1168, 1140, 1113, 1101, 1076, 1037, 1007, 986, 968, 935, 924, 885, 841, 818, 783, 760, 1 742, 720, 698, 672, 612, 572, 537 и 465 с м и характерные пики рентгеновской дифракции на 7,2, 9,3, 12,7 и 14,3 градусах 2 тета 12 Ангидрат пароксетин гидрохлорида по п 8 в форме игольчатых кристаллов 13 Ангидрат пароксетин гидрохлорида по п 9 в форме игольчатых кристаллов 14 Ангидрат пароксетин гидрохлорида по п 10 в форме игольчатых кристаллов или призм 15 Ангидрат пароксетин гидрохлорида по любому из пп 1-3, который выбирают из группы, состоящей из кристаллического ангидрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от связанного пиридина (форма А), ангидрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от связанной уксусной кислоты (форма А), ангидрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от связанного ацетонитрила (форма А), ангидрата пароксетин гидрохлорида (форма В), ангидрата пароксетин гидрохлорида (форма С), ангидрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от связанного ацетона (форма А), ангидрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от связанного этанола (форма А), ангидрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от связанного хлороформа (форма А), ангидрата пароксетин гидрохлорида (форма С), ангидрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от связанного пропан-1-ола (форма А), ангидрата пароксетин гидрохлорида (форма D), и ангидрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от связанного тетрагидрофурана (форма А) Настоящее изобретение относится к новым соединениям, способам их получения и их применению для лечения заболеваний В заявке ЕР-В223403 (Бичам групп плс) описывается полугидрат пароксетин гидрохлорида и его применение для лечения некоторых заболеваний Пример 8 описания данной заявки относится к получению ангидрата пароксетин гидрохлорида в виде пластинок с температурой плавления 118°С и имеющего полосы спектра на 890, 1200, 1490, 3400 и 3640см 1 , кристаллизацией из водо-содержащего растворителя Этот материал далее именуется как форма Z Последующее повторение получения, описанного в примере 8, не дало какой-либо тип ангидрата пароксетин гидрохлорида, и в документе нигде нет конкретного указания на какой-либо альтернативный способ или модификацию способа для получения ангидрата Ангидрат пароксетин гидрохлорида также раскрыт в International Journal of Pharmaceutics 42, (І 988) 135-143, статье опубликованной Elsevier 49796 16 Способ получения ангидрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от пропан-2ола, который включает кристаллизацию пароксетин гидрохлорида либо в і) органическом растворителе или смеси органических растворителей, которые образуют сольват с пароксетин гидрохлоридом и которые не удаляются традиционной методикой сушки, либо м) органическом растворителе или смеси органических растворителей, которые образуют или не образуют сольват с пароксетин гидрохлоридом, но которые удаляются традиционной сушкой в вакуумной печи, и затем в случае і) вытеснением сольватированного растворителя или растворителей с использованием вытесняющего агента, и в случае м) удалением растворителя 17 Способ получения сольватов пароксетин гидрохлорида, отличных от сольвата пропан-2-ола и сольвата ацетона, который включает кристаллизацию пароксетин гидрохлорида в органическом растворителе или смеси растворителей, которые образуют сольват с пароксетин гидрохлоридом, и которые не удаляются традиционной методикой сушки 18 Способ получения ангидрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от связанного органического растворителя, который включает вытеснение сольватированного растворителя или растворителей из сольвата пароксетин гидрохлорида с использованием вытесняющего агента 19 Способ лечения и/или профилактики одного или нескольких заболеваний, который состоит во введении эффективного и/или профилактически эффективного количества продуктов по изобретению субъекту, нуждающемуся в этом 20 Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп 1-3 или 7-15 и фармацевтически приемлемый носитель Там говорится, что ангидрат получают кристаллизацией пароксетин гидрохдорида из безводного пропан-2-ола Последующее повторение этого процесса дало пропан-2-ол сольват пароксетин гидрохлорида То есть можно сказать, что в продукте существует связанный с про-пан-2-ол Связанный пропан-2-ол, нельзя удалить с помощью обычной методики сушки, такой, как сушка в вакуумной печи Ангидат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного пропан-2-ола, не был описан в литературе, также не был раскрыт какойлибо способ, с помощью которого был бы получен именно такой продукт, В настоящем изобретении найден способ получения ангидрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от связанного пропак-2-ола Более того, что неожиданно, были выявлены четыре новые формы ангидрата пароксетин гидрохлорида, а также способы получения Эти Формы далее именуются как А, В, С и D, соответственно Характеризующие данные для 49796 Форм А, В, С и D не соответствуют хараісгер и стиі) ангидрат пароксетин гидрохлорида в форме кам, представленным в примере 8 ЕР-А-223403 А, (как указано ниже), Настоящее изобретение предлагает ангидрат м) ангидрат пароксетин гидрохлорида в форме пароксетин гидрохлорида, по существу свободный В,(как указано ниже), от связанного про-пан-2-ола ш) ангидрат пароксетин гидрохлорида в форме С, (как указано ниже), Изобретение также предлагает ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от iv) ангидрат пароксетин гидрохлорида в форсвязанного органического растворителя ме D, ( как указано ниже) Настоящее изобретение предлагает также анФормы ангидрата пароксетин гидрохлорида, гидрат пароксетин гидрохлорида по существу свотакже как форму и полученную по методике, опибодный от пропан-2-ола, при условии, что он не санной в EP-B-G223403 и International Journal of является формой Z Pharmaceutics 42, (1388), 135-143, можно различить по кристаллической форме, анализами расВыражение "по существу свободный от святворителя или такими методиками, как ИК- спектзанного органического растворителя" означает, роскопия, определение температуры плавления, что соединение содержит меньшее количество рентгеновская дифракция, ЯМР, DSC, микроскопропан-2-ола, чем то количество, которое остаетпией и любыми другими аналогическими методися сольватированным, т е , связанным внутри криками, с помощью которых различают одну форму сталлической решетки продукта при традиционот другой ных условиях сушки в вакуумной печи Настоящее изобретение также относится к соНапример, форму А, по существу свободную льватам пароксетин гидрохлорида, отличным от от растворителя, отличают от других форм с посольвата пропан-2-ола в качестве исходных вемощью следующих аналитических данных Форма ществ для получения ангидрата пароксетин гидА имеет температуру плавления около 123 рохлорида, по существу свободного от связанного 125°С, если получена с чистотой аналогичной органического растворителя Примеры таких продукту, описанному в примере 1, которую можно сольватов включают соль-ваты спиртов (других, определить обычными методиками, такими, как кроме пропан-2-ола), таких, как про-пан-1-од и ЖЯВР к полосы на ИК-спектре (фиг1, на около этанол, сольваты органических кислот, таких, как 513, 538, 571, 592, 613, 665, 722, 761, 783, 806, уксусная кислота, сольваты органических основа818, 839, 888, 906, 924, 947, 966, 882, 1006, 1034, ний, таких, как пиридин, сольвати нитридов, та1068, 1091, 1134, 1194, 1221, 1248, 1286, 1340, ких , как ацетонитрил, сольваты кетонов, таких, 1387, 1493, 1513, 1562, 1604, 3402, 3631 см 1 как ацетон, сольвати эфиров, таких, как тетрагидDSC экзотерма измеряемая при нагревании со рсфуран и сольвати хлорзамещенных углеводоскоростью 10°С в минуту, показывает максимум родов, таких, как хлороформ и сольвати углеводопри 126°С при открытой кювете и максимум около родов, таких, как толуол 121 °С при закрытой кювете Форма А имеет также Желательно, чтобы ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного пропан-2-ола, был получен в практически чистой форме, Ангидрат пароксетин гидрохлорида, свободный от связанного пропан-2-ола получают с чистотой более 50%, предпочтительно, более 60%, еще более предпочтительно 70%, и более 80% и даже более 90% Наиболее предпочтительно получать упомянутый ангидрат в фактически чистой форме, т е ангидрат пароксетин гидрохлорида,' по существу свободный от связанного пропан-2-ола, имеющий чистоту более 95% Должно быть понятно, что предлагаемый настоящим изобретением ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от пропан-2ола, может содержать несвязанную воду, т е воду, которая не относится к кристаллизационной воде Обычно количество связанного органического растворителя на основе вес/вес, будет составлять менее 2,0%, предпочтительно менее 1,8%, предпочтительнее менее 1,5%, еще предпочтительнее менее 1,0%, менее 0 5%, и предпочтительнее всего - менее 0,1% В настоящем изобретении все процентные показатели являются вес/вес, если не указано иначе Предпочтительные формы ангидрата пароксетин гидрохлорида по существу свободного от связанного пропан-2-ола или от связанного органического растворителя, включают рентгеновскую дифрактогракку, аналогичную показанной на фиг 4, например, характерные пики имеются на 6 6, 3 0, 11 2, 13,1 градусах 2 тета и спектр ЯМР в твердом состоянии аналогичный спектру, показанному на рис Л с характерными пиками на 154,3, 149,3, 141,6, 138,5част/млн Форму В, по существу свободную от растворителя, можно отличить от других форм по следующим аналитическим данным, т е она имеет температуру плавления около 138°С, когда ее получают с чистотой аналогичной продукту, описанному в примере 7, и которую можно определить традиционными методиками, такими, как МБР и полосы на КК спектре (фиг 2) на около 533, 574, 614, 675, 722, 762, 782, 815, 833, 884, 925, 938, 970, 986, 1006, 1039, 1069, 1094, 1114, 1142, 1182, 1230, 1274, 1304, 1488, 1510, 1574, 1604, 1631см 1 DSC экзотерма, измеряемая при скорости нагревания 10°С в минуту, показывает максимум при около 137°С как в закрытых так и в открытых кюветах Форма В имеет также рентгеновскую дифрактограмму аналогичную показанной на фиг 5, например, характерные пики имеются на 5,7, 11,3, 32,4, 14,3 градусах 2 тета, и спектр ЯМР в твердом состоянии практически аналогичный спектру, представленному на фиг 8, с характерными пиками на 154 6, 148,3, 150 1, 141,7, 142,7, 139,0част/млн, Форму С можно отличить от других форм по следующим аналитическим данным, т е она име 49796 8 ет температуру плавления около 164°СЗ когда ее растворителя получают с чистотой аналогичной продукту, опиНастоящее изобретение также предлагает санному в примере 3, которую можно определить способ получения сольватов пароксетин гидротрадиционными методами, такими, как ЖХВР и хлорида, отличных от сольвата про-пан-2-ола, полосами на ИК спектре (фиг 3) на около 540, 574, который включает кристаллизацию пароксетин 615, 674, 720, 760, 779, 802, 829, 840, 886, 935, гидрохлорида в органическом растворителе или 965, 984, 1007, 1034, 1092, 1109, 1139, 1183, 1218, смеси растворителей, которые образуют сольват с 1 1240, 1284, 1280, 1507, 1540, 1558, 1598, 1652см пароксетин гидрохлоридом и которые не удаляются традиционными методиками сушки DSC экзотерма, измеряемая при скорости нагревания 10°С в минуту показывает максимум при Настоящее изобретение предлагает также около 161 °С, как в закрытой так и в открытой кюспособ получения ангидрата пароксетин гидроветах хлорида, по существу свободного от связанного органического растворителя, который включает Форма С имеет рентгеновскую дифрактограмвытеснение сольватированного растворителя или му, также аналогичную показанной, на фиг 6, нарастворителей из сольвата пароксеткн гидрохлопример, характерные пики имеются на 10,1, 12,1, рида с использованием вытесняющего агента 13,1, 14,3 градусах 2 тета и спектр ЯМР в твердом состоянии практически аналогичный спектру, поВ одном из предпочтительных вариантов изоказанному на фиг 7 с типичными пиками на 154,0, бретения, кристаллизация ангидрата пароксетин 148,5, 143 4, 140,4част/млн гидрохлорида достигается контактированием раствора свободного основания пароксетина в оргаФорму D можно отличить от других форм по ническом растворителе или растворителях с сутаким аналитическим данным она существует в хим газообразным хлороводородом полу-кристаллическом твердом состоянии с температурой плавления около 125°С, когда получена Воду, содержащуюся в пароксетин гидрохлос чистотой аналогичной продукту, описанному в риде можно удалить перед кристаллизацией азеопримере 14, что можно определить традиционнытропной перегонкой Поэтому подходящие раствоми методиками, такими, как ЖХВР рители включает те, которые образуют азеотроп с водой, такие, как пиридин и пропан-2-ол Смеси Форма D также характеризуется тем, что ее растворителей также можно использовать с целью физические характеристики по существу такие же, азеотропного удаления воды когда она получена из исходного сольвата толуола с использованием методов, описанных здесь, Таким образом, в другом аспектре изобретепри этом исходный сольват толуола имеет значиния ангидрат пароксетин гидрохлорида кристалтельные полосы на ИК спектре на около 1631, лизуется растворением полугидрата пароксеткн 1603, 1555, 1513, 1503, 1439, 1340, 1275, 1240, гидрохлорида в соответствующем растворителе, 1121, 1185, 1168, 1140, 1113, 1101, 1076, 1037, по существу свободном от воды, который образу1007, 386, 968,,935, 924, 885, 841, 818, 783, 760, ет азеотроп с водой Растворитель удаляется дис742, 720, 698, 672,, 612, 572, 537 и 465см 1 и хатилляцией и свежий растворитель, по существу рактерные пики рентгеновской дифракции на 7 2, свободный от воды, добавляется до тех пор, пока 9 3,127 и 14 3 градусах 2 тета не будет удалена вен вода Специалист в данной области используя траПолугидрат пароксеткн гидрохлорида или его диционные методики и опираясь на данные, предсвободное основание можно получить по методиставленные выше, которые даны в примерах, и кам, описанным в ЕР-В-0223403 любые другие традиционные методики легко опОрганические растворители должны быть по ределит, какую конкретную форму представляет существу свободны от воды настолько, чтобы во собой конкретный образец ангидрида пароксетин время кристаллизации присутствие недостаточногидрохлорида го ее количества не давало возможности образоваться полугидрату гидрохлорида Органические Предпочтительно формы А и В существуют в растворители, которые по существу свободны от форме игольчатых кристаллов, а форма С предводы, можно получить обычными способами, Наставляет собой игольчатые кристаллы или пример, их можно высушить, используя традиципризмы онные методики, такие как высушивание над моНастоящее изобретение также предлагает лекулярными ситами, либо их можно приобрести способ получения ангридрата пароксетин гидрохлорида, по существу свободного от пропан-2-ола, Факторы, которые влияет на получение форкоторый включает кристаллизацию пароксетин мы продукта, включают определенный выбор оргидрохлорида либо в ганического растворителя или растворителей, в зависимости оттого, какая Форма продукта нужна і) органическом растворителе или снеси органических растворителей, которые образуют сольСпособ удаления растворителя также зависит ват с пароксетин гидрохлоридом и которые не от определенной формы продукта, который нужно удаляются традиционными методами сушки, либо получить м) органическом растворителе или смеси орДля варианта способа і) органический раствоганических растворителей, которые образуют или ритель или растворителя, которые образуют соне образуют сольват с пароксетин гидрохлоридом, льват с кристаллическим пароксетин гидрохлорино которые удаляются традиционной сушкой в дом и которые не удаляются традиционной вакуумной печи, методикой сушки, можно определить методом обычного экспериментирования Примеры таких затем в случае і) удаление сольватированного органических растворителей включают, но не ограстворителя или растворителей с использованираничены! спирты, особенно такие как про-пан-2ем вытесняющего агента, и в случае м) удаление 49796 ол, этанол и пропан-1-ол, органические кислоты, такие, как уксусная кислота, органические основания, такие, как пиридин, нитрилы, такие, как ацетонитрил, кетоны, такие, как ацетон, эфиры, такие, как тетрагидрофуран и клорзамещенные углеводороды, такие, как хлороформ Сольват пароксетин гидрохлорида, полученный вариантом способа і) легко выделяется и сушится традиционными способами, такими, как сушка в вакууме для удаления части или всего свободного или несвязанного растворителя Оказалось неожиданным, что степень высушивания контролируется так, что удаляется только свободный растворитель, Связанный растворитель затем вытесняется вытесняющим агентом, таким, как вода или надкритический углекислый газ Возможно использование другие вытесняющих агентов, которые выбираются экспериментально В качестве вытесняющего агента предпочтительно использовать газообразную или жидкую воду Важно, чтобы сольват пароксетин гидрохлорида контактировал с достаточным количеством воды и достаточное время, чтобы вытеснить растворитель, но не вызвать превращение в полугидрат гидрохлорида Количество воды, ее форма, т е жидкая или газообразная, и время, в течение которого сольват пароксетин гидрохлорида констатирует с водой, различны для разных сольватов Это в основном зависит от растворимости сольвата Конкретные соотношения сольвата пароксетин гидрохлорида и воды указаны в примерах, представленных ниже (примеры 1 , 4 - 6 , 9 - 1 1 , 1 3 и 15), При этом считают, что сольват пиридина более растворим в воде, чем, например, сольват пропан-2-ола, Таким образом, использование обычного конного действия при применении разбавленной хлористоводородной кислоты может помочь предотвратить растворение сольвата и последующее превращение в полугидрат гидрохлорида После контакта с водой для вытеснения связанного растворителя продукт высушивается, например, в вакууме при повышенной температуре Также приемлема сушка над десикантом, таким, как пятиокись фосфора При использовании над кристаллического углекислого газа можно контролировать скорость потока, температуру и давление углекислого газа для обеспечения оптимального удаления растворителя из сольвата пароксетин гидрохлорида Обычно используется углекислый газ с высоким давлением порядка около 175кг/см2 Желательно также использовать повышенные температуры, например между 50 - 80°С, Более предпочтительно между 55 - 75°С Для получения формы А предпочтительно использовать вариант способа і), предпочтительно, кристаллизацию исходного сольвата формы А ангридрата пароксетин гидрохлорида облегчить добавлением затравки исходного сольвата формы А ангидрата пароксетин гидрохлорида В другом случае затравку формы А ангидрата пароксетин гидрохлорида можно применить для облегчения кристаллизации исходного сольватов формы А ангидрата пароксетин гидрохлорида 10 Для варианта способа м) органический растворитель или смесь органических растворителей, которые образуют или не образуют сольват с пароксеткн гидрохлоридом, но которые удаляются традиционной сушкой в вакуумной печи могут быть определены обычным экспериментированием Примером растворителя, который образует связанный сольват с пароксетин гидрохлоридом, но который удаляется традиционной сушкой в вакуумной печи, является толуол Толуол предпочтительно используется для получения формы D Кристаллизацию исходных сольватов формы D ангидрата пароксетин гидрохлорида можно облегчить добавлением затравки исходных сольватов формы D ангидра та пароксетин гидрохлорида Затравочные кристаллы формы D ангидрата пароксетин гидрохлорида можно использовать для облегчения кристаллизации исходных сольватов формы D ангидрата пароксетин гидрохлорида Примерами растворителей, которые не образуют связанный сольват с пароксетин гидрохлоридом, но которые удаляются традиционной сушкой в вакуумной печи, являются бутан-1-ол и этилацетат Бутан-1-ол предпочтительно используется для получения формы В и бутан-1-ол или этилацетат для получения формы С Если нужна форма В, ее можно получить по методикам примера 7 или аналогичным им Чтобы облегчить кристаллизацию формы В, предпочтительно использовать затравочные кристаллы формы В Если нужна форма С, ее можно получить по методикам примеров 8 и 12 или аналогичным методикам Следует сказать, что применение затравки формы С можно использовать для облегчения кристаллизации формы С Затравочные кристаллы форм А, В, С и D можно получить по методикам, описанным здесь, либо по запросу в Corporate Intellectual Property, SmitKlme Beecham pic at New Frontiers Science Park, Third Avenue, Harlow, Essex, CM19 SAW, united Kingdom» Форма А - это BEL 23060F, форма В - BRL 29060G, форма С - BRL 29060Н, форма D - BEL 29060H Образцы затравочных кристаллов форм А, В, С и D можно также получить от NCIMB, 23 St Kachor Drive, Aberdeen, AB2 LEY, Scotland, United Kingdom Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от пропан-2-ола и формы А, В, С и D (все из которых далее именуются "продуктами изобретения") могут быть использованы для лечения и профилактики следующих заболеваний Алкоголизма Тревоги Депрессии Навязчивых компульсивных нарушений Панических состояний Хронической боли Ожирения Старческого слабоумия Мигрени 12 11 49796 Булимии щее изобретение Анорексии Пример 1 Кристаллический ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от свяСоциальной фобии занного пропан-2-ола (форма А) Предменструального синдрома (PMS) Депрессии подростков і) Сольват пропан-2-ол пароксетин гидрохлорида Полугидрат пароксетин гидрохлорида (150г) Трихотилломании перемешивался с пропан-2-одом (1000мл) и тоДистимии луолом (300мл) в колбе с круглым дном и нагреТоксикомании вался до кипения Растворитель удалялся дисЭти расстройства здесь именуются как "заботилляцией, общий объем поддерживался левания" Настоящее изобретение далее предладобавлением свежего пропан-2-ола, до тех пор, гает способ лечения и/или профилактики одного пока точка кипения не достигала приблизительно или нескольких из заболеваний, назначением эф82°С, что указывает на то, что вся вода удалена фективного и/или профилактически эффективного количества продуктов изобретения субъекту, нужСмеси давали остыть до приблизительно дающемуся в этом 50°С, когда она сопроизвольно кристаллизовалась Содержимое колбы быстро застывало до Настоящее изобретение далее предлагает густой пасты, которая разбавлялась про-пан-2фармацевтическую композицию для использоваолом (приблизительно 500мл) и энергично перения в лечении и/или профилактике заболеваний, мешивалась Полученной суспензии давали оскоторая состоит из продуктов изобретения в смеси тыть до приблизительно 30°С и она фильтровас фармацевтически приемлемым носителем лась в вакууме, чтобы избежать абсорбции Кроме того, изобретение предлагает примеатмосферной влаги Влажный, содержащий раснение продуктов изобретения для лечения и/или творитель осадок высушивался в высоком вакуупрофилактики заболеваний ме над пятиокисью фосфора Настоящее изобретение также предлагает применение продукта для производства медикаВыход сольватированного пароксетин гидроментов для лечения и/или предотвращения забохлорида составил 151 г, содержание пропан-2-ола леваний - 13,0% (определено ЯМР) Инфракрасный спектр Предпочтительные заболевания включают (Nujol mull) показал характерную полосу на депрессию, навязчивые компульсивные наруше667см 1 ния (OCD) и панику м) ангидрат пароксетин гидрохлорида (форма Композиции этого изобретения обычно предА) Сольват пароксетин гидрохлорида в пропан-2назначены для перорального введения, но препаоле (110г, содержание пропан-2-ола - 13,0%) ператы для растворения и парентерального введеремешивался в химическом стакане с водой ния также входят в объем изобретения (275мл) в течение 20минут Смесь фильтровалась в вакууме и влажное твердое вещество высушиКомпозиция обычно формулируется в единичвалось в вакууме над пятьокисью фосфора до ных дозах содержащих от 1 до 200мг активного постоянного веса ингредиента в расчете на свободное основание , как правило от 5 до 100мг3 например, 10 - 50мг, Выход формы А ангидрата пароксетин гидронапример, по 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 иди 40мг для хлорида составил 91 Ог приема человеком Более предпочтительно едиСодержание воды 0,13% (KF), содержание ничная доза содержит 20 мг активного ингредиенлропан-2-ола 0 05% (определено ЯМР) та в расчете на свободное основание Такую комТемпература плавления 123-125°С позицию принимают от 1 до 6 раз в день, DSC экзотерма, измеряемая при скорости нанапример, 2, 3 или 4 раза в день, так что общее гревания 10°С в минуту, показала максимум на количество вводимого активного ингредиента сооколо 126°С с использованием открытой кюветы и ставляет 5 - 400мг активного ингредиента, в расмаксимум около 121 °С в закрытой кювете чете на свободное основание Предпочтительнее ИК спектр (Nujol mull) показал характерные принимать дозу 1 раз в день полосы на 665, 3631 и 3402см 1 (см фиг 1) Предпочтительные формы единичной дозы Элементный анализ вычислено для ангидравключают таблетки или капсулы та пароксетин гидрохлорида С 62,38, Н 5,79, N Композиции этого изобретения можно формо3 83% вать традиционными методами смешивания» таНайдено С 62,10, Н 5 89, N 3 67% кими, как смешивание, заполнение и прессование Образец также исследовался рентгеновской Подходящие носители для использования в дифракцией в порошке (см фиг 4) и твердом соизобретении включают разбавитель, связующий стоянии С13ЯМР (см фиг 7) агент, разрыхляющий агент, окрашивающий агент, Пример 2 Сольват пропан-2-од пароксетин отдушку и/или консервант Эти агенты могут исгидрохлорида пользоваться традиционным образом, например, Свободное основание пароксетина растворякак используются для приготовления антилось (42 09г) в пропан-2-оле (сорт Fisons SLR, депрессантов 210мл)- Через охлажденную колбу, содержащую Конкретные примеры фармацевтических компропан-2-ол (157г) барботировали газообразный позиций включают примеры, описанные в ЕР-В-0 хлороводород, пока не абсорбировалось 20,8г 223403 и США 4007196, в которых продукты нахлороводорода 39 г этого раствора (содержащего стоящего изобретения используются в качестве приблизительно 4 6г хлороводорода) быстро доактивных ингредиентов бавлялось к раствору пароксетина и смесь быстро Следующие примеры иллюстрируют настояперемешивалась Приблизительно после 1 мину 14 13 49796 ты началась кристаллизация и смесь быстро зам) Получение ангидрата пароксетин гидрохлостывала в пасту, которая уже не перемешивалась рида (форма А) и которую оставили на 1 час Сольват пиридин пароксетин гидрохлорида Продукт собирался фильтрацией, промывался (5 00г) добавлялся к 5 молярной хлористоводопропан-2-олом (50мл) и высушивался в вакууме родной кислоте (25мл) в химическом стакане и при температуре окружающей среды до постоянперемешивался в течение 5 минут Смесь фильтного веса в эксикаторе, содержащем окись фосровалась, хорошо осушалась на фильтре, и профора Образец анализировался ЯМР спектроскомывалась водой (15мл) Кристаллы сушились в пией и как выяснилось, содержал приблизительно глубоком вакууме над Фосфорным ангидридом 8% пропан-2-ола по весу Часть образца помещаВыход составил 4 00г лась в вакуумную печь, установленную на 50°С и ИК спектр (Nujol mull) соответствует ангидрату высушивалась дальше до постоянного веса, что пароксетин гидрохлорида формы А и анализом заняло еще 4 дня ЯМР спектроскопия показала* ЯМР не было обнаружено пиридина что образец содержал приблизительно 2вес,% Пример 5 Ангидрат пароксетин гидрохлорида, пропан-2-ола имуществу свободный от связанной уксусной кислоты (форма А) Пример 3 Сольват пропан-2-ол пароксетин гидрохлорида і) Получение сольвата уксусная кислота пароксетин гидрохлорида Свободное основание пароксетина (52,37г) растворялось в сухом пропанол-2-оле (250мл) и Пароксетин гидрохлорид, содержащий прибыстро с перемешиванием добавлялся раствор близительно 2% пропан-2-ола (30,0г) растворялся газообразного хлороводорода в сухом про-пан-2в горячей ледяной уксусной кислоте (120мл) и оле (50г раствора, содержащего приблизительно часть растворителя удалялась дистилляцией 5,8г хлороводорода) После 30 секунд начиналась Колба закупоривалась и оставлялась для охлажкристаллизация, и смесь перемешивалась еще дения на всю ночь В чистый светло-желтый расЗОминут при температуре окружающей среды до твор вносили затравку кристаллов фирмы А анполной кристаллизации Продукт выделялся вакугидрата пароксетин гидрохлорида, подвергался умной фильтрацией, промывался 25мл сухого ультразвуковой обработке и перемешивался при пропан-2-ола и высушивался в эксикаторе, содеркомнатной температуре в течение несколько чажащем окись фосфора при температуре окрусов Смесь оставляли выстаиваться на 24 часа, жающей среды в вакууме фильтровали и продукт сушился в высоком вакууме в эксикаторе, содержащем гидроксид калия После 3 дней образец анализировался на ЯМР и как было найдено, содержал 10,5% пропанВыход составил 17 29г 2-ола- Остальная часть материала высушивалась Анализ ЯМР показал наличие 13,5вес,% укеще 3 дня до постоянного веса в вакууме со свесусной кислоты (теоретически для сольвата 1 1 жей окисью фосфора в эксикаторе, ЯМР анализ 14,10%) ИК спектр сольвата уксусной кислоты показал, что продукт содержал 5 7% вес/вес про(Nujol mull) отличался как от спектра полугидрата пан-2-ола пароксетин гидрохлорида так и ангидрата -формы А и, в частности, показал сильную полосу на Пример 4 Кристаллический ангидрат пароксе1705см 1 указывая на связанную уксусную кислотин ту , и никаких значительных полос в области гидрохлорида, по существу свободный от свя3000см 1 Диаграмма рентгеновской дифракции занного пиридина (форма А) кристаллической решетки порошка также является і) Получение сольвата пароксетин гидрохлохарактерной» рида в пиридине Пароксетин гидрохлорид, содержащий прим) Получение ангидрата пароксетин гидрохлоблизительно 2% пропан-2-ола (20,Ог), растворялся рида (Форма А) в горячем пиридине (200мл) и часть растворителя Сольват пароксетин гидрохлорида в уксусной удалялась дистилляцией Колба закупоривалась и кислоте (1 00г) обрабатывался 5 молярной хлориоставлялась для охлаждения, после чего бледностоводородной кислотой (5мл) и перемешивался в красный раствор самопроизвольно кристаллизотечение 5 минут Смесь фильтровалась, хорошо вался Густая суспензия хорошо перемешивалась, осушалась и кристаллы высушивались в глубоком фильтровалась, избегая избыточного контакта с вакууме в эксикаторе, содержащем фосфорный атмосферной влагой и твердое вещество промыангидрид валось на фильтре пиридином (25мл) Продукт Выход 0 80г высушивался в высоком вакууме над пятиокисью ИК спектр (Nujol mull) подтвердил, что продукт фосфора представляет собой ангидрат пароксетин гидрохлорида, форму А Анализ ЯМР показал наличие Выход составил 22,Ог приблизительно 0,4% уксусной кислоты МикроМикроскопическое исследование показало, скопическое исследование показало, что материчто продукт имеет форму игольчатых кристаллов ал имеет форму фрагментированных игольчатых и анализ ЯМР показал наличие 15 2вес,% пиридикристаллов на (теоретически для сольвата 1 1 - 17,77%) ИК спектр сольвата пиридина (Nujol mull) отличался и Пример 6 Ангидрат пароксетин гидрохлорида, от спектра полугидрата и ангидрата формы А и, в имуществу свободный от связанного ацетонитричастности, не показал значительных полос в обла (форма А) ласти 3000см Сольват пиридина также имеет хаі) Получение сольвата ацетонитрил пароксерактерную рентгеновскую дифрактограмму потин гидрохлорида рошка Форма А ангидрата пароксетин гидрохлорида, 16 15 49796 полученная по способу примера 1 (10,8г) раствотвердом состоянии (см фиг 8) рялась в теплом безводном ацетонитриле (40мл) Пример 8 Ангидрат пароксетин гидрохлорида в конической колбе, закупоривалась и охлажда(форма С) лась в холодильнике 1 час, время, в течение котоПолугидрат пароксетин гидрохлорида (ЗООг) и рого отделялись некоторые кристаллы Смесь толуол (1200мл) нагревались с обратным холоподвергалась ультразвуковой обработке, возврадильником и вода удалялась с использованием щалась в холодильник и оставлялась на всю ночь аппарата Дина-Старка, Когда вода уже не собираСодержимое застывало до густой пасты На слелась, основная часть толуола удалялась дистилдующее утро паста разбивалась энергичным ляцией и заменялась безводным бутан-1 -олом встряхиванием и ультразвуком и смесь фильтроДистилляция продолжалась, пока температура валась Продукт высушивался в глубоком вакууме смеси не достигала 117°С, указывая на то, что в эксикаторе, содержащем фосфорный ангидрид, весь толуол удален Смесь разбавлялась до окоВыход 9,30г, содержание ацетонитрила 2,5% (по ло 1200мл бутан-1-ола и оставлялась до охлажЯМР), дения При около 42°С добавлялись затравочные кристаллы формы В ангидрата пароксетин гидром) Получение ангидрата пароксетин гидрохлохлорида (игольчатой формы)- Хотя и начиналась рида (форма і Сольват ацетонитрил пароксептин кристаллизация, было видно, что продукт образугидрохлорида (4,23г) перемешивался в воде ется в форме хорошо сформированных призм, (20,6г) 10 минут Твердое вещество собиралось указывая на то, что продукт кристаллизуется в вакуумной фильтрацией, промывалось на фильтформе, отличной от формы кристаллов добавленре водой (10мл) и высушивалось в вакуумной пеной затравки чи, содержащей фосфорный ангидрид, при 50°С, Выход 3,75г Смесь оставляли выстаиваться всю ночь, затем фильтровали Кристаллы промывались на ИК спектр показал, что продукт представляет фильтре бутан-1-олом, затем высушивались в собой форму А ангидрата пароксетин гидрохлоривакууме при 50°С над фосфорным ангидридом да Содержание ацетонитрила приблизительно Выход 250г 0,5% (по ЯМР) Температура плавления 162 - 164°С, Пример 7 Ангидрат пароксетин гидрохлорида Анализ ЯМР (CDCI3) подтвердил, что продукт (форма В) представляет собой пароксетин гидрохлорид и показал наличие следов бу-тан-1-ола (приблизиСвободное основание пароксетин (10,Ог) растельно 0,1% по весу) ИК спектр (Nujol mull) был творялось в бутан-1 -оле (25мл) при комнатной отличным от спектра формы А или В (см фиг 3) температуре и добавлялся раствор газообразного хлорводарода (1,25г) в бутан-1-оле (15мл) ПроСодержание воды 0 06% (KF) зрачный бледный красно/коричневый раствор заЭлементный анализ соответствовал безводкупоривался и хранился в холодильнике всю ночь ному пароксетин гидрехлориду Небольшое количество кристаллического матевычислено для C12H21NCIFO3 С 62,38, К 5 79, риала, образовавшееся на дне колбы и ультразвук N 3 83, С1 9 69% использовались для кристаллизации остальной найдено С 62 23, Н 5 67, N 3 83, С1 9 74% части Смесь снова хранилась в холодильнике DSC экзотерма, измеряемая при скорости навсю ночь, затем оставлялась согреваться до комгревания 10°С в минуту показала максимум при натной температуры и фильтровалась Продукт около 161 °С как в открытой так и в закрытой кювесушился в глубоком вакууме в эксикаторе, содертах жащем фосфорный ангидрид Рентгеновская дифрактограмма порошка подМикроскопическое исследование поляризацитвердила, что образец является кристаллическим онным микроскопом показало, что образец имеет (см фиг 6), Дифрактограмма отличалась как от форму кристаллов в виде пара Температура дифрактограммы формы А ангидрата, так и форплавления 137- 138°С мы В ангидрата Образец исследовался также на С13 ЯМР в Спектр ЯМР (CDCI3) соответствовал спектру твердом состоянии (см фиг 9) стандартного образца пароксетин гидрохлорида Пример 9 Ангидрат пароксетин гидрохлорида, Элементный анализ соответствовал безводпо существу свободный от связанного ацетона ному пароксетин гидрохлориду (форма А) Вычислено для C12H21NCIFO3 С 62 38, Н 5,79, і) Сольват ацетон пароксетин гидрохлорида С 19 69, N3 83 Свободное основание пароксетин (10 51г) раствоНайдено С 62,08, Н 5,75, СІ 9,62, N 3 81 рялось в ацетоне (40мл, высушенном 4А молекуРентгеновская дифрактограмма порошка подлярными ситами), и с перемешиванием добавлялтвердила, что образец был кристаллическим (см ся раствор газообразного хлороводорода (1,31 г) в фиг 5) Дифрактограмма отличалась как от дисухом ацетоне (10мл) Кристаллизация происхофрактограммы полугидрата, так и формы А ангиддила самопроизвольно в течение 1 минуты, и рата смесь быстро становилась трудной для перемеИК спектр (Nujol mull) также отличался как от шивания По истечении около получаса продукт спектра полугидрата, так и от фирмы А ангидрата фильтровался, помещался в эксикатор над фос(см фиг 2) форным ангидридом и высушивался при темпераDSC экзотерма, измеряемая при скорости натуре окружающей среды в течение ночи гревания 10°С в минуту, показала максимум около 137°С как в закрытой так и в открытой кюветах Вес продукта 11,24г Содержание ацетона (определенное ЯМР) 4%вес/вес ИК спектр покаТакже образец исследовался на С13 ЯМР в 18 17 49796 1 зал хараісгерную полосу на 667см газообразного хлороводорода (1 05г), растворенный в хлороформе (10мл) После 5 минут не наПриблизительно половина продуїсга помещаблюдалось признака кристаллизации и прозрачлась в вакуумную печь, установленную на 50°С и ный раствор затравливался формой А ангидрата дальше высушивалась до постоянного веса Анапароксетин гидрохлорида После 15 минут все лиз ЯМР полученного продукта показал наличие еще не наблюдалось признаков кристаллизации и 1 2%вес/вес ацетона через раствор барботировался хлороводород до м) Ангидрат пароксетин гидрохлорида (фортех пор, пока не исчез оранжевый цвет Спустя 1 ма А) час появились признаки очень медленной криОбразец сольвата ацетона (5,18г) перемешисталлизации с видимыми для глаза игольчатыми вался 10 минут в воде (20мл), фильтровался, и кристаллами Смесь оставлялась для кристалливысушивался при 50°С в вакуумной печи, содерзации в закупоренной колбе еще час, затем жащей фосфорный ангидрид фильтровалась и высушивалась при температуре Вес продукта 4,63г Анализ ЯМР показал наокружающей среды в вакуумном эксикаторе, соличие 0 6%вес/вес ацетона Инфракрасный спектр держащем фосфорный ангидрид соответствовал спектру формы А ангидрата пароксетин гидрохлорида и показал характерную полоВес продукта 5,65г Содержание хлороформа 1 су на 665см (определенное ЯМР) 12 5%вес/вес, ИК спектр показал характерную полосу на 667см 1 Пример 10 Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного этанола Небольшой образец помещался в вакуумную (форма А) печь, установленную на 50°С и высушивался, ЯМР анализ полученного продукта показал налиі) Сольват пароксетин гидрохлорида - этанол чие 3 4% вес/вес хлороформа Свободное основание пароксетин (11,25г) растворялось в абсолютном этаноле (40мл) и с м) Ангидрат пароксетин гидрохлорида (форперемешиванием добавлялся раствор газообразма А) ного хлороводорода (1,9г), растворенного в абсоОбразец солъвата хлорофарма, содержащий лютном этаноле (20мл) Признаков кристаллиза12,5% хлороформа (2 Ог), перемешивался 10 миции после 10 минут не наблюдалось, так что нут в воде (8 мл), фильтровался и высушивался прозрачный раствор затравливался Формой А всю ночь в вакуумной печи при 50°С Вес продукангидрата пароксетин гидрохлорида После 30 та 1 09г ЯМР анализ показал наличие приблизиминут все еще не было признаков кристаллизательно 0 8%вес/вес хлороформа, ИК спектр соотции, и раствор выпаривался при пониженном давветствовал спектру формы А ангидрата лении приблизительно до половины объема и попароксетин гидрохлорида и показал характерную 1 вторно вносилась затравка На этот раз полосу на 665см наблюдалась медленная кристаллизация и смесь Пример 12 Ангидрат пароксетин гидрохлориоставлялась еще на час Полученная кристаллида (форма С) Свободное основание пароксетин ческая масса высуживалась при температуре ок(8 5г) растворялось в этилацетате (40мл) и барборужающей среды в вакуумном эксикаторе, содертировалйя газ хлороводорода до тех пор, пока вес жащем фосфорный ангидрид колбы с содержимым не увеличился на 1 1г По истечение 15 минут признаков кристаллизации не Вес продукта 11,87г Содержание этанола наблюдалось и прозрачный раствор затравливал(определено ЯР) 4%вес/вес ИК спектр показал ся формой А ангидрата пароксетин гидрохлорида характерную полосу на 667см 1 После перемешивания в течение еще 1 часа можНебольшой образец помещался в вакуумную но было видеть признаки очень медленной крипечь, установленную на 50°С и затем высушивалсталлизации Смесь оставлялась с перемешивася, ЯМР анализ полученного продукта показал нием на всю ночь для кристаллизации в наличие 0,7%вес/вес этанола ИК спектр соответзакупоренной колбе, затем фильтровалась и выствовал спектру формы А ангидрата пароксетин сушивалась при температуре окружающей среды гидрохлорида и показал характерную полосу на в вакуумном эскикаторе, содержащем фосфорный 665см 1 ангидрид м) ангидрат пароксетин гидрохлорида (форма А) Вес продукта 7,56г Содержание этилацетата Образец сольвата этанола (5 - Зг) пере(определенное ЯМР) 0,4% вес/вес, ИК спектр был мешивался 10 минут в воде (20мл), фильтровалотличен от спектров и полугидрата пароксетин ся, и высушивался в течение ночи при температугидрохлорида и ангидрата формы А, и совместим ре окружающей среды в эксикаторе, содержащем с ИК спектром, полученным в примере 8 Фосфорный ангидрид Пример 13 Ангидрат пароксетин гидрохлориВес продукта 4,56г (ЯМР анализ показал нада, по существу свободный от связанного пропанличие менее 0 4% вес/вес этанола, ИК спектр со1-ола (форма А) ответствовал спектру формы А ангидрата пароі) Получение сольвата пароксетин гидрохлоксетин гидрохлорида и показывал характерную рида - пропан-1-ол полосу на 665см Свободное основение пароксетин (10,6г) расПРИМЕР 11 Ангидрат пароксетин гидрохлотворялось в пропан-1-оле (30мл) и через раствор рида, по существу свободный от связанного хлопропускался газообразный хлороводород (1,25г) , роформа (форма А) і) Сольват пароксетин гидроТеплый раствор затравливался формой В ангидхлорида - хлороформ Свободное основание рата пароксетин гидрохлорида и подвергался обпароксетин (8,54г) растворялось в хлороформе работке ультразвуком, после чего светло-красный (30мл) и при перемешивании добавлялся раствор раствор быстро кристаллизовался Густая суспен 19 49796 зия разбавлялась про-пан-1-олом (25мл), фильтровалась, избегая избыточного контаїсга с атмосферной влагой, и продую" высушивался в вакуумной печи над фосфорным ангидридом Выход 10 Зг, Анализ ЯМР показал наличие приблизительно 7вес % про-пан-1-ола ИК спектр (Nujol mull) показал, что продукт представляет собой не форму В, а сольватированную форму со значительной полосой на 667см 1 Сольват пропан- 1-ола также дал отличающуюся картину -рентгеновской дифракции кристаллической решетки порошка м) Получение ангидрата пароксетин гидрохлорида (форма А) Сольват пароксетин гидрохлорида в пропан-1оле (5 24г) перемешивался в воде (25мл) Юминут Смесь фильтровалась и продукт промывался водой (10мл) Кристаллы высушивались в глубоком вакууме над фосфорным ангидридом при 50°С Выход 4,35г ИК спектр (Nujol mull) подтвердил, что продукт является формой А ангидрата Анализ ЯМР показал присутствие приблизительно 0 25вес % лропан-1-ола Пример 14, Ангидрат пароксетин гидрохлорида (форма D) і) Получение сольвата пароксетин гидрохлорида - толуол Полугидрат пароксетин гидрохлорида (ЮОг) перемешивался при нагревании с обратным холодильником в толуоле (1000мл) и вода удалялась с использованием аппарата Дина-Старка Раствору давали остыть, затравляли формой А пароксетин гидрохлорида и подвергали обработке ультразвуком Кристаллизация не наблюдалась, но после перемешивания в течение 40 минут при комнатной температуре содержимое колбы сразу же застывало в густую пасту Продукт собирался фильтрацией и высушивался в вакууме над фосфорным ангидридом Анализ продукта ЯМР показал наличие около 10%вес/вес - толуола Сольват толуола дал отчетливый ИК спектр с характерной полосой на 672см 1 Вышеуказанная методика повторялась с использованием затравки сольвата толуола и продукт высушивался в вакууме над фосфорным ангидридом Выход сольвата толуола составил 106 7г Анализ продукта ЯМР показал наличие около 10%вес/вес, толуола Продукт дал характерную рентгеновскую дифрактограмму порошка м) Десольватация сольвата толуола Сольват толуола (20,Ог) нагревался 18 часов при 80°С в вакууме над фосфорным ангидридом Анализ ЯМР показал наличие около 0 3% вес/вес, толуола Содержание воды 0,08% (KF) Температура плавления около 125°С Пример 15 Ангидрат пароксетин гидрохлорида, по существу свободный от связанного тетрагидрофурана (форма А) і) Сольват пароксетин гидрохлорида - тетрагидрофуран Свободное основание пароксетина (10,26г) растворялось в сухом тетрагидрофуране (35мл), и 20 при быстром помешивании добавлялся раствор газообразного хлор о водорода, (1 Зг), растворенный в сухом тетрагидрофуране (15мл) После короткого периода, в течение которого раствор оставался прозрачным, начиналась быстрая кристаллизация, так, что в течение нескольких минут смесь уже нельзя было перемешивать По истечение получаса продукт собирался фильтрацией и высушивался при температуре окружающей среды в вакуумном эксикаторе, содержащем фосфорный ангидрид Вес продукта 12 31 г Содержание тетрагидрофурана (определено ЯМР) 11 4%вес/вес, ИК спектр показал полосу характерную для сольвата на 667см 1 Небольшой образец помещался в вакуумную печь, установленную на 50°С и сушился в течение выходных дней Анализ ЯМР полученного продукта показал наличие 1 3%вес/вес, тетрагидрофурана м) ангидрат пароксетин гидрохлорида (форма А) Образец сольвата тетрагидрофурана, содержащий 11 4% тетрагидрофурана (5 Ог) перемешивался 10 минут в воде (20мл), фильтровался и высушивался в вакуумной печи при 50°С Вес продукта 3,79г ЯМР анализ показал наличие приблизительно 0 02%вес/вес, тетрагидрофурана, ИК спектр соответствовал спектру формы А ангидрата пароксетин гидрохлорида и показал характерную полосу на 665см 1 Пример 16 Ангидрат пароксетин гидрохлорида» по существу свободный от связанного пропан2-ола (форма А) Сольват пароксетин гидрохлорида в пропан-2оле (70мг, содержащий 11 6% пропан-2-ола) (примеры 2 или 3) обрабатывался потоком углекислого, газа (Змл) мин, 55°С и 175кг/см2 По истечение 30 минут содержание пропан-2-ола снижалось до 5,2% и спустя 120 минут оно снижалось еще до 0 4% Затем температура поднималась до 75°С, и по истечение 30 минут содержание пропан-2-ола составила 0 13%, По истечение еще 60 минут при 75°С содержание пропан-2-ола составило 0 07%, В другом эксперименте 70мг сольвата пропан2-ола экстрагировалось углекислым газом (Змл)/мин , 75°С и 175кг/см2 По истечение 150 минут содержание пропан-2-ола составило 0 19% Этот эксперимент был повторен на большем образце сольвата (350мг) в тех же условиях и содержание про-пан-2-ола составило 0,16% по истечение 150 минут Пример 17 Кристаллизация формы С ангидрата пароксетин гидрохлорида из 2-бутанона с использованием затравочных кристаллов Форма С ангидрата пароксетин гидрохлорида (7 Ог) нагревалась до кипения в безводном 2бутаноне (40мл) и раствору давали остыть до около 40°С Добавлялись затравочные кристаллы формы С и перемешанной смеси давали остыть до комнатной температуры Продукт собирался фильтрацией, промывался безводным 2бутаноном (20мл) и высушивался в печи при 100°С Вес высушенного продукта 5 95г Температура плавления 182-163°С, 22 21 49796 ИК спеїсгр (Nujol mull) соответствовал форме С Содержание растворителя 0,8% вес/вес по ангидрата парокасетин гидрахлорида ЯМР Пример 18 Кристаллизация пароксетин гидТемпература плавления 138-140°С рохлорида из толуола с использованием затраКолба 4 (с затравкой кристаллами формы С вочных кристаллов ангидрата) Форма С ангидрида пароксетин гидрохлорида Вес продукта 4 93г (20г) растворялась в кипящем толуоле (200мл) и Внешний вид иглы содержимое делилось на 4 конические колбы, в ИК спектр соответствует форме С ангидрата каждую добавлялось приблизительно 50мл распароксетин гидрохлорида твора Каждая колба вновь нагревалась до кипеСодержание растворителя 0,8%вес/вес, тония, при этом часть пара толуола испарялась, луола по ЯМР чтобы удалить затравку Колба 1 немедленно заТемпература плавления 161-162°С купоривалась круглой стеклянной пробкой и охлаПример 19, Кристаллический ангидрат парождалась Другие колбы закрывались фольгой и ксетин гидрохлорида, по существу свободный от немного остывали до добавления затравочных связанного пропан-2-ола (форма А) кристаллов следующим образом Высушенный в вакуумной печи сольват пароксетин гидрохлорида в пропан-2-оле, содержащий В колбу 2 добавляли кристаллы сольвата па2 6% пропан-2-ола (1г) помещался в стеклянную роксетин гидрохлорида толуола в качестве затрубку Трубка погружалась в водяную баню при травки 50°С и через образец пропускался азот, насыщенВ колбу 3 добавляли кристаллы формы В анный водяным паром при температуре 40°С, По гидрата пароксетин гидрохлорида в качестве заистечение 10 часов брался небольшой образец, травки анализировался на ЯМР, который показал, что В колбу 4 добавляли кристаллы формы С ануровень пропан-2-ола упал до 2,0% Температура гидрата пароксетин гидрохлорида в качестве забани, окружающей трубку, поднималась до 80°С, и травки температура, при которой газ пропускался через Добавленная затравка оставалась нераствообразец, повышалась до 70°С После 10 часов ренной Колбы закупоривались круглыми стеклянсодержимое трубки бралось на анализ вновь и ными пробками, содержимое перемешивали мягко анализировалось на ЯМР, который показал, что несколько секунд и охлаждали Кристаллизация в уровень про-пан-2-ола упал еще до 1 0% колбе 2 произошла быстро, а в колбах 3 и 4 более медленно При этом колба 1 оставалась соверПример 20 Ангидрат пароксетин гидрохлоришенно прозрачной, и все 4 колбы оставлялись при да, по существу свободный от связанного ацетона комнатной температуре на всю ночь На следую(форма А) щее утро в колбе 1 было только несколько криі) Получение сольвата пароксеткн гидрохлосталлов, в то время как в колбах 2, 3 и 4 наблюдарида ацетона лась значительная кристаллизация Суспензия формы С (призмы) ангидрата пароксетин гидрохлорида (5 0г) в ацетоне (75мл) наСодержимое колбы 1 мягко перемешивали в гревалась до кипения с получением массы тонких течение нескольких часов, в течение которых осигольчатых кристаллов Колба закупоривалась и новная часть пароксетин гидрохлорида кристалвыстаивалась всю ночь при комнатной температулизовалась ре Растворитель удалялся при низкой температуПродукт из каждой колбы собирался фильтраре с использованием роторного испарителя и зацией и сушился при 50°С в вакууме менялся гексаном (100мл) Растворитель вновь Колба 1 (без затравки) удалялся при низкой температуре с получением Вес продукта 4 25г сольвата ацетона в виде кристаллического остатВнешний вид короткие иглы/стержни ка Анализ ЯМР показал наличие ацетона (12,2% ИК спектр соответствует форме С ангидрата по весу), и ИК спектр (Nujol mull) показал харакпароксетин гидрохлорида терные полосы на 667 и 1714см 1 Температура плавления 161-162°С м) Получение ангидрата пароксетин гидрохлоКолба 2 (с затравкой кристаллами сольвата рида (форма А) из сольвата ацетона толуола) Форма С пароксетин гидрохдорида (5,3г) преВес продукта 3,80г вращалась в сольват ацетона методикой, аналоВнешний вид тонкие длинные иглы гичной описанной выше Добавлялась вода (50мл) ИК спектр соответствует сольвату пароксетин и полученная суспензия аккуратно встряхивалась гидрохлорида - толуол 10 минут Белое твердое вещество собиралось Содержание растворителя 11 % вес/вес тофильтрацией, тщательно осушалась на фильтре и луола по ЯМР сушилось в вакуумной печи при 50°С Выход 4,60г Температура плавления вначале продукт Содержание ацетона (ЯМР) 0 1вес% ИК спектр плавится при около 70°С с последующим отвер(Nujol mull) соответствовал спектру стандартного дением и последующим плавлением при 161 образца фармы А ангидрата пароксетин гидро162°С хлорида Колба 3 (с затравкой кристаллами формы В Пример 21, Анагидрат пароксетин гидрохлоангидрата) рида (форма D) Вес продукта 4 20г і) Получение сольвата пароксетин гидрохлоВнешний вид иглы рида толуола ИК спектр соответствует форме В ангидрата Готовился безводный раствор пароксетин пароксетин гидрохлорида 23 гидрохлорида в толуоле кипячением с обратным холодильником смеси полугидрата пароксетин гидрохлорида е толуоле в аппарате Дика-Старка, пока вода не перестала собираться Раствору давали остыть и затравляли сольватом пароксетин гидрохлорида в толуоле Продукт собирался фильтрацией, промывался толуолом и сушился в вакуумной печи при 50°С Анализ ЯМР показал наличие 18вес% толуола ИК спектр, снятый при 22°С с использованием спектрометра Perkm-Elroer 1720Х FT-IR, соединенного с микроскопом SpectraTech IR-Plan, показана на фиг 10А и 10В 49796 24 м) Получение формы Р ангидрата пароксетин гидрохлорида Небольшой образец сольвата пароксетин гидрохлорида в толуоле (содержание толуола 18%вес/вес,) нагревался при 80°С и полученная форма D ангидрата пароксетин гидрохлорида исследовалась ИК микроспектрометрией с использованием спектрометра Ferkm-ЕІяюг 1720Х FT-IR, соединенного с микроскопом Spectra-Tech IR-Plan Полученный ИК спектр показана на фиг 11А и 11В 25 49796 26 w w w w v % w 1 ЇМ/ 'Л^" '"і •ТОЛ^Л 27 28 49796 Фиг.11А г. ИВ ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71