Кристал похідної сполуки бензимідазолу і спосіб його одержання

спосіб одержання кристал 1-пропанолату, який включає виконання кристалізації при охолодженні з розчину 4-(1-((4-метилбензотіофен3-іл)метил)бензимідазол-2-ілтіо)бутанової кислоти і розчинник, який містить 1-пропанол як основний інгредієнт; (58) спосіб одержання кристала 1-пропанолат, який включає контакт 1-пропанолу з кристалом Ε або кристалогідратом 4-(1-((4-метилбензотіофен3-іл)метил)бензимідазол-2-ілтіо)бутанової кислоти або із їх сумішшю; (59) спосіб одержання кристал 2-пропанолату, який включає виконання кристалізації при охолодженні з розчину 4-(1-((4-метилбензотіофен3-іл)метил)бензимідазол-2-ілтіо)бутанової кислоти і розчину, який містить 2-пропанол як основний інгредієнт; (60) спосіб одержання кристал 2-пропанолату, який включає контакт 2-пропанолу з кристалом Ε або кристалогідратом 4-(1-((4-метилбензотіофен3-іл)метил)бензимідазол-2-ілтіо)бутанової кислоти або із їх сумішшю; і (61) спосіб одержання кристала D, який включає суспендування кристала 4-(1-((4метилбензотіофен-3-іл)метил) бензимідазол-2ілтіо)бутанової кислоти або його сольвату або суміші кристалів одного чи більше типів, обраних з названих, в оцтовій кислоті, метилацетаті, етилацетаті, пропілацетаті, ізопропілацетаті, бутилацетаті, 4-метил-2-пентаноні, 2-бутаноні, ацетоні, тетрагідрофурані, ацетонітрилі, гексані, циклогексані, гептані, толуолі, ксилені, метанолі, етанолі, 1-пропанолі, 2-пропанолі, або воді в суміші розчинників двох або більше видів, обраних з вище приведеного списку. Даний винахід також забезпечує (62) фармацевтичну композицію, яка включає кристал за будь-яким з пунктів (1)-(37) або суміш двох і 81493 14 більше видів, обраних з названих, як активні фармацевтичні інгредієнти. Даний винахід далі забезпечує (63) інгібітор хімази, що включає кристал представлений у будь-якому з пунктів (1)-(37), або суміші двох або більше видів, обраних з названих, як активний інгредієнт. Даний винахід далі забезпечує (64) профілактику або лікування запальних захворювань, алергійних захворювань, захворювань дихальних шляхів, захворювань органів кровообігу, метаболічних захворювань кісткової і/чи хрящової тканини, що включає кристал за будь-яким з 14 пунктів (1)-(37) або суміші двох і більше видів, обраних з названих, як активного інгредієнта. Фіг.1. є графіком, який показує дифракцію рентгенівських променів (XRD, X-ray diffraction) кристала А даного винаходу. Фіг.2. є графіком, який показує XRD кристала В даного винаходу. Фіг.3. є графіком, який показує XRD кристала D даного винаходу. Фіг.4. є графіком, який показує XRD кристала Ε даного винаходу. Фіг.5. є графіком, який показує XRD кристалогідрату даного винаходу. Фіг.6. є графіком, який показує XRD кристал метанолату даного винаходу. Фіг.7. є графіком, який показує XRD кристал етанолату даного винаходу. Фіг.8. є графіком, який показує XRD кристал 1пропанолату даного винаходу. Фіг.9. є графіком, який показує XRD кристал 2пропанолату даного винаходу. Фіг.10. є графіком, який показує інфрачервоний (IR) спектр кристала А даного винаходу. Фіг.11. є графіком, який показує IR спектр кристала В даного винаходу. Фіг.12. є графіком, який показує IR спектр кристала D даного винаходу. Фіг.13. є графіком, який показує IR спектр кристала Ε даного винаходу. Фіг.14. є графіком, який показує IR спектр кристалогідрату даного винаходу. Фіг.15. є графіком, який показує IR спектр кристал метанолату даного винаходу. Фіг.16. є графіком, який показує IR спектр кристал етанолату даного винаходу. Фіг.17. є графіком, який показує IR спектр кристал 1-пропанолату даного винаходу. Фіг.18. є графіком, який показує IR спектр кристал 2-пропанолату даного винаходу. Кристал даного винаходу характеризується зразком дифракції рентгенівських променів (XRD, X-ray diffraction) на порошку і/чи піками поглинання в інфрачервоній області в броміді калію та подібному. Ці кристали дають характерні зразки XRD на порошку, і кожен кристал має специфічні значення 2q. Ці кристали дають також специфічний спектр поглинання при інфрачервоній спектрофотометрії. Кристал А даного винаходу характеризується певним видом XRD на порошку при кутах 15 відображення 2q приблизно 9,0°, 15,2°, 16,4°, 19,2°, 20,6°, 22,3° і 22,6°, а саме, він дає зразок XRD на порошку, що має характерний пік, представлений у таблиці 1 (див. Фіг.1). У зразку XRD на порошку інтенсивність у таблиці, Іmах означає інтенсивність піка, який має найбільшу інтенсивність кожного кристала, і І означає інтенсивність кожного піка. Значення 2q у зразках XRD на порошку може змінюватися приблизно на 0,5° залежно від зразка й умов вимірювання. Через властивості даних зразків XRD на порошку для ідентифікації кристалічної форми важливий основний тип дифракції. Оскільки відносна інтенсивність може дещо варіювати з ростом напрямку кристалів, розміром часток і умовами вимірювання, це не повинно бути строго витлумачено. Кристал В даного винаходу дає зразок XRD на порошку при кутах відображення 2q приблизно 14,1°, 11,1°, 18,6°, 22,3°, 23,5°, 24,3° і 26,2° і, а саме, дає зразок XRD на порошку, який має характерний пік, показаний у таблиці 2 (див. Фіг.2). Кристал D даного винаходу дає зразок XRD на порошку при кутах відображення 2q приблизно 11,4°, 13,8°, 16,7°, 22,4°, 23,9° і 25,5° і, а саме, дає зразок XRD на порошку, що має характерний пік, показаний у таблиці 3 (див. Фіг.3). Кристал Ε даного винаходу дає зразок XRD на порошку при кутах відображення 2q приблизно 16,4°, 16,8°, 19,6°, 20,4°, 21,5°, 22,6°, 23,4° і 24,1° і, а саме, дає зразок XRD на порошку, що має характерний пік, показаний у таблиці 4 (див. Фіг.4). 81493 16 Кристалогідрат даного винаходу дає зразок XRD на порошку при кутах відображення 2q приблизно 10,3°, 15,2°, 15,8°, 21,0°, 23,1°, 24,2° і 25,1° і, а саме, дає зразок XRD на порошку, що має характерний пік, показаний у таблиці 5 (див. Фіг.5). Кристал метанолат даного винаходу дає зразок XRD на порошку при кутах відображення 2q приблизно 7,8°, 12,4°, 17,3°, 25,0° і 25,8° і, а саме, дає зразок XRD на порошку, що має характерний пік, показаний у таблиці 6 (див. Фіг.6). Кристал етанолат даного винаходу дає зразок XRD на порошку при кутах відображення 2q приблизно 7,8°, 12,1°, 17,2°, 20,4°, 20,6°, 22,9°, 24,4° і 25,5° і, а саме, дає зразок XRD на порошку, що має характерний пік, показаний у таблиці 7 (див. Фіг.7). Кристал 1-пропанолат даного винаходу дає зразок XRD на порошку при кутах відображення 2q приблизно 1,1°, 12,1°, 17,1°, 20,5°, 22,4° і 25,0° і, а саме, дає зразок XRD на порошку, що має характерний пік, показаний у таблиці 8 (див. Фіг.8). 17 Кристал 2-пропанолат даного винаходу дає зразок XRD на порошку при кутах відображення 2q приблизно 7,8°, 12,0°, 17,1°, 20,1°, 20,6°, 22,7°, 24,0° і 25,2° і, а саме, дає зразок XRD на порошку, що має характерний пік, показаний у таблиці 9 (див. Фіг.9). З використанням інфрачервоної спектроскопії показано, що кристал А даного винаходу має піки при довжинах хвиль приблизно 1711, 1442, 1285, 1204, 771 і 750см-1 (див. Фіг.10). Кристал В даного винаходу має піки при довжинах хвиль приблизно 1716, 1701, 1290, 1252, 1207, 1151, 768 і 743см-1 (див. Фіг.11). Кристал D даного винаходу має піки при довжинах хвиль приблизно 1703, 1441, 1383, 1321, 1245, 1196, 766 і 746см-1 (див. Фіг.12). Кристал Ε даного винаходу має піки при довжинах хвиль приблизно 1716, 1286, 1221, 1196, 1144, 761 і 742см-1 (див. Фіг.13). Кристалогідрат даного винаходу має піки при довжинах хвиль приблизно 1705, 1310, 1288, 1248, 1194, 760 і 746см-1 (див. Фіг.14) . Кристал метанолат даного винаходу має піки при довжинах хвиль приблизно 1728, 1444, 1250, 1190, 1038, 764 і 748см-1 (див. Фіг.15). Кристал етанолат даного винаходу має піки при довжинах хвиль приблизно 1724, 1444, 1250, 1194, 1047, 766 і 746см-1 (див. Фіг.16). Кристал 1-пропанолат даного винаходу має піки при довжинах хвиль приблизно 1722, 1444, 1252, 1195, 974, 764 і 744см-1 (див. Фіг.17). Кристал 2-пропанолат даного винаходу має піки при довжинах хвиль приблизно 1722, 1444, 1250, 1198, 953, 766 і 744см-1 (див. Фіг.18). Піки спектрів поглинання кристалів даного винаходу в інфрачервоній області можуть зміщуватися приблизно на 5см залежно від умов вимірюваня, стану зразків та подібних факторів. Кристал даного винаходу може бути отриманий за допомогою різних процедур і типові приклади одержання показані нижче. Сполука даного винаходу 4-(1-((4метилбензотіофен-3-іл)мітила)бензимідазол-2ілтіо)бутанова кислота може бути синтезована відповідно до процедур, описаних в [WO 00/03997 і WO 01/53291]. Наприклад, 3-бромометил-4метилбензотіофен і метил 4-(бензимідазол-2ілтіо)бутаноат були піддані сполучній реакції у 81493 18 розчині вуглеводню, такого як толуол, у присутності лугу, такого як четвертинний амін, для одержання метил (1-((4-метилбензотіофен-3іл)метил)бензимідазол-2-ілтіо)бутаноату. Отримана сполука піддається гідролізу у водному розчині гідроксида натрію і подібному в тетрагідрофурановом розчиннику, а потім нейтралізується для одержання (1-((4метилбензотіофен-3-іл)метил)бензимідазол-2ілтіо)бутанової кислоти. Стабільність чотирьох типів кристалів, крім сольвату, стає меншою в ряді кристал D, кристал В, кристал А и кристал Е, у той час як розчинність у розчиннику в цьому ряді стає вищою. Кристали А, В и D можуть бути сформовані шляхом процесу кристалізації при охолодженні з розчину з використанням різних розчинників, або завдяки процесу додавання поганого розчинника до розчину гарного розчинника. Приклади розчинника включають: ацетон, анізол, етанол, мурашину кислоту, етилформіат, кумен, оцтову кислоту, ізобутилацетат, ізопропілацетат, бутилацетат, пропілацетат, метилацетат, діетиловий ефір, t-бутилметиловий ефір, 1бутанол, 2-бутанол, 1-пропанол, 2-пропанол, гептан, 1-пентанол, 4-метил-пентанол, 2-бутанон, 3-метил-1-бутанол, 2-метил-1-пропанол, тетрагідрофуран, ацетонітрил, циклогексан, 1,2діметоксиетан, 1,4-діоксан, 2-етоксиетанол, гексан, пентан, метанол, 2-етоксиметанол, метилциклогексан, тетралін, толуол, ксилен, воду і змішані розчинники двох чи більше типів, обраних з названих. Приклади розчинів, кращих з економічної і виробничої точок зору, включають оцтову кислоту, метилацетат, етилацетат, пропілацетат, ізопропілацетат, бутилацетат, 4метил-2-пентанон, 2-бутанон, ацетон, тетрагідрофуран, ацетонітрил, гексан, циклогексан, гептан, толуол, ксилен, метанол, етанол, 1-пропанол, 2-пропанол, воду або змішані розчинники двох чи більше типів, обраних з названих. Як описано нижче, оскільки алкоголяти, очевидно, кристалізуються, необхідно уникати використання спирту, що має 3 або менше атомів, таких як метанол, етанол, 1-пропанол чи 2пропанол як основного розчинника. У випадку, коли кристал А чи В отримані шляхом кристалізації за допомогою охолодження або додавання поганого розчинника, краще, коли кристал D не існує у вигляді 4-(1-((4-метилбензотіофен-3іл)метил)бензимідазол-2-ілтіо)бутанової кислоти, щоб бути використаним як грубий матеріал. Оскільки кристал D має незвично низьку розчинність у розчиннику, процес його розчинення вимагає не тільки великих кількостей розчинника і високої температури, але і тривалого часу, і в такий спосіб утворення кристала D прискорюється, швидке зменшення температури розчину під час фільтрації нерозчинного матеріалу з нагріванням також викликає прискорення формування кристала D. Перехід кристала А чи В, отриманих таким чином, у кристал D, іноді прискорюється з утворенням кристала D. У випадку, коли кристал А чи В отримані завдяки процесу кристалізації з охолодженням чи 19 процесу додавання поганого розчинника, передбачається, що важлива хімічна чистота 4-(1((4-метилбензотіофен-3-іл)метил)бензимідазол-2ілтіо)бутанової кислоти, що її використовують як вихідний матеріал. У випадку, якщо вихідний матеріал містить велику кількість побічних продуктів, утворених під час процесу синтезу, наприклад, вихідний матеріал має чистоту 95% або менше (визначено з використанням HPLC), утворюється переважно кристал В. Вихідний матеріал з відносно високою чистотою може бути отриманий завдяки синтезу без утворення основної кількості побічних продуктів з наступним очищенням з використанням колоночної хроматографії або подібних методів. У випадку, коли кристали А, В і D отримані з використанням процесу кристалізації шляхом охолодження або процесу додавання поганого розчинника, температура розчину спеціально не обмежена, і бажано становить 40° С або вище, і нижча, ніж точка кипіння використаного розчинника. Кількість розчинника спеціально не лімітована і краще в 5-100 разів, бажано не більше, ніж у 50 разів, а ще краще, не більше, ніж у 20 разів більша кількості вихідного матеріалу. Як використовується тут, 1-кратна кількість відноситься до кількості (1мл) розчинника на 1г грубого матеріалу. Приклади розчинника, який має високу розчинність, що переважно використовувати з метою зменшення кількості розчинника, включають оцтову кислоту і тетрагідрофуран. У випадку одержання кристала А, В чи D шляхом процесу кристалізації з охолодженням ефективно додати кристали затравки, які мають ту ж кристалічну форму, як і той кристал, що його прагнуть одержати. Загалом, їх кількість складає приблизно від 0,01 до 20% і бажано 0,1-10%, ґрунтуючись на грубому матеріалі, і кращі попередньо перемелені затравочні кристали. Необхідно, щоб температура розчину при додаванні знаходилася в перенасиченому ряді для кристала, який повинний бути отриманий. Умови перемішування, характер охолодження і час, необхідний для збору шляхом фільтрації після початку утворення кристалів А, В чи D, спеціально не лімітовані. Оскільки ці умови іноді впливають на вихід, хімічну чистоту, розмір частки і розподіл розміру часток кристала, ці умови переважно комбінуються і призначаються відповідно до мети. У випадку збору шляхом фільтрації, зручно, наприклад, використовувати процес природної фільтрації, фільтрації під тиском, фільтрації при зниженому тиску або розділення центрифугуванням. У випадку висушування, зручно, наприклад, використовувати звичайне висушування, сушіння під зниженим тиском, сушіння з нагріванням або сушіння з нагріванням під зниженим тиском. Кристал D може бути отриманий шляхом додавання води або неполярного вуглеводню як поганого розчинника до розчину 4-(1-((4метилбензотіофен-3-іл)метил)бензимідазол-2ілтіо)бутанової кислоти в оцтовій кислоті. Приклади неполярних вуглеводнів включають 81493 20 пентан, гексан, циклогексан, гептан або змішаний розчин двох або більше типів, обраних з названих. Чим вища температура розчину оцтової кислоти, використовуваної для додавання поганого розчинника, тим краще, оскільки кількість оцтової кислоти може бути зменшено, завдяки чому покращиться вихід. Коли кількість поганого розчинника мала в порівнянні з оцтовою кислотою, іноді виникає охолоджуючий кристалізаційний стан, і в такий спосіб кристал D не може бути сформований. Кількість поганого розчинника більша, ніж половина кількості оцтової кислоти, і є переважно такою ж або більшою, ніж кількість оцтової кислоти, хоча вона варіює зі зміною температури розчину. Кристал В може бути отриманий при виконанні кристалізації шляхом нейтралізації додаванням кислоти до розчину солі лужного металу 4-(1-((4метилбензотіофен-3-іл)метил)бензимідазол-2ілтіо)бутанової кислоти і води, і тетрагідрофурану, метанолу, 2-бутанону або розчинника змішаного з двох чи більше типів, обраних з названих, у той час як температура підтримується близькою до 40°С або вище. Лужний метал переважно натрій або калій. Сіль лужного металу одержують шляхом реакції (1-((4-метилбензотіофен-3іл)метил)бензимідазол-2-ілтіо)бутанової кислоти з лугом, або гідролізуючи ефір 4-(1-((4-метилбензо тіофен-3-іл)метил)бензимідазол-2-ілтіо)бутанової кислоти і низькомолекулярного спирту. Водний розчин може містити органічний розчинник, такий як тетрагідрофуран, метанол або 2-бутанон. Кількість води, основана на солі лужного металу, варіює зі зміною типу і кількості співіснуючого органічного розчинника, і складає переважно 1-10кратну, або краще, 2-5-кратну кількість від солі лужного металу так, щоб гарантувати стан розчину при температурі нейтралізації. Оскільки сильні кислоти, такі як сірчана або соляна, іноді кристалізуються, формуючи сіль сильної кислоти і 4-(1-((4-метилбензотіофен-3-іл) метил)бензимідазол-2-ілтіо)бутанової кислоти, для нейтралізації переважно використовувати органічну кислоту, таку як оцтова. Коли температура солі під час виконання процедури нейтралізації висока, переважно близька до 50° С або вище, формується кристал В. З іншого боку, коли температура розчинення низька, переважно близька до 40° С або нижче, утворюється кристалогідрат. Оскільки оцтова кислота також гарний розчинник, бажаний кристал може бути іноді отриманий у випадку додавання оцтової кислоти в кількості більшій, ніж це потрібно для нейтралізації, на що відповідно потрібно звернути увагу. Кристал Ε може бути отриманий шляхом висушування кристалогідрату. У випадку висушування може бути використаний зручний процес сушіння, наприклад, природне сушіння, сушіння при зниженому тиску або сушіння з нагріванням при зниженому тиску. Для зменшення часу сушіння переважно використовується сушіння при зниженому тиску або сушіння з нагріванням при зниженому тиску. Під час сушіння існує суміш кристалогідрату і кристала Е. 21 Таким чином, у випадку одержання кристалогідрату повинні бути обрані середні умови сушіння, такі як сушіння за кімнатної температури при зниженому тиску протягом невеликого часу, так що видаляється тільки адгезійна вода. Кристали метанолату, етанолату, 1пропанолату і 2-пропанолату можуть бути отримані шляхом кристалізації з охолодженням з розчину розчинника, який містить його спирт як основний інгредієнт. Як розчинник один розчин спирту є найкращим і може містити інший розчинник, якщо він інакший, ніж інший спирт. Стосовно спирту, який має 4 або більше атомів вуглецю, то відповідного алкоголяту ні разу не було виявлено. Більше того, кристали метанолату, етанолату, 1-пропанолату, 2-пропанолату також можуть бути отримані шляхом контакту кристала Е, кристалогідрату або їх суміші з відповідним спиртом. Специфічні приклади процесу включають процес суспендування кристала Е, кристалогідрату або їх суміші в спирті і перемішування суспензії, і процес проведення спирту через контейнер, заповнений кристалом Е, кристалогідратом або їх сумішшю. Оскільки кристал D є стабільним кристалом, він також може бути отриманий шляхом суспендування іншого кристала, яким є кристал А, кристал В, кристал Е, кристалогідрат, кристал алкоголята чи змішаний кристал двох чи більше типів, обраних з названих, у розчині, і переходу в кристал D (перехід, забезпечуваний розчинником). Приклади розчинника, використовуваного для переходу в кристал D з іншого кристала, який обумовлений розчинником, включаючи ацетон, анізол, етанол, мурашину кислоту, етилформіат, кумен, оцтову кислоту, ізобутилацетат, ізопропілацетат, етилацетат, бутилацетат, пропілацетат, метилацетат, діетиловий ефір, tбутилметиловий ефір, 1-бутанол, 2-бутанол, 1пропанол, 2-пропанол, гептан, 1-пентанол, 4метил-пентанол, 2-бутанон, 3-метил-1-бутанол, 2метил-1-пропанол, тетрагідрофуран, ацетонітрил, циклогексан, 1,2-діметоксиетан, 1,4-діоксан, 2етоксиетанол, гексан, пентан, метанол, 2етоксиметанол, метилциклогексан, тетралін, толуол, ксилен, воду і змішані розчини двох або більше типів, обраних з названих. Більше того, приклади розчинника, що є кращими з економічного і виробничого погляду, включають оцтову кислоту, метилацетат, етилацетат, пропілацетат, ізопропілацетат, бутилацетат, 4метил-2пентанон, 2-бутанон, ацетон, тетрагідрофуран, ацетонітрил, гексан, циклогексан, гептан, толуол, ксилен, метанол, етанол, 1-пропанол, 2-пропанол, вода або змішаний розчинник із двох чи більше типів, обраних з названих. Коли використовується змішаний розчинник, бажано перевести його в стан, в якому розчинники можна порівнювати. Для скорочення часу, необхідного для переходу до кристала D з інших кристалів, що забезпечується розчинником, ефективно додати кристал D як затравку. Його кількість складає в загальному приблизно від 0,1% до 10% від кількості іншого кристала, який буде переходити, і 81493 22 бажано попередньо перемеленого кристала. Затравка може бути попередньо змішана з грубим матеріалом чи додана до суспензії пізніше. Чим вища температура переходу, що забезпечується розчинником, від іншого кристала до кристала D тим більше збільшується швидкість цього переходу. Для запобігання розпаду 4-(1-((4метилбензотіофен-3-іл)метил)бензимідазол-2ілтіо)бутанової кислоти, температура переважно підтримується близькою до 100°С або нижче. Кількість розчинника, використовувана під час переходу, повинна бути підібрана так, щоб гарантувати стан суспензії при температурі переходу, і в загальному випадку складає 2-10 кратний надлишок, переважно не більше, ніж 50 кратний, а краще не більше, ніж 20 кратний від кількості іншого кристала, що буде переведений. У випадку якщо кількість розчинника більша, і кількість 4-(1-((4-метилбензотіофен-3іл)метил)бензимідазол-2-ілтіо)бутанової кислоти, яку треба розчинити, порівняно велика, під час процедури охолодження аж до температури фільтрації може преципітувати інший кристал, а не кристал D, навіть якщо цілком преципітованний кристал переведений у кристал D, і в такий спосіб кристал D може бути преципітовано шляхом зниження швидкості охолодження. З погляду вищеописаного кристал D може бути отриманий шляхом правильної комбінації температури переходу, кількості розчинника і швидкості охолодження. Бажане перемішування, оскільки при цьому швидкість переходу збільшується. У випадку коли одержання суміші двох або більше типів кристалів є бажаним продуктом, не тільки змішуються роздільно отримані відповідні кристали, але також може бути отримана їх суміш. Для одержання суміші в бажаному співвідношенні, повинні бути підібрані умови, які ґрунтовані на детальних препаративних дослідженнях. Співвідношення сумішей варіює з комбінацією і співвідношенням кристалів, і воно може бути розраховане шляхом такого аналізу, як характер XRD, інфрачервоний спектр поглинання і термальний аналіз. У цьому випадку розглядається, що перехід, забезпечуваний розчинником, як процес виробництва, виконується відносно легко, оскільки співвідношення змішування можуть бути послідовно зареєстровані. Хоча відповідні кристали даного винаходу можна відрізнити від інших кристалічних форм завдяки характерному зразку XRD на порошку або інфрачервоному спектру поглинання, немає посилань щодо швидкості забруднення іншої кристалічної форми. Коли використовується специфічний кристал поодинці, можна дозволити забруднення, яке не може бути виявлене за допомогою XRD чи за спектром. Коли специфічний кристал використовується як медична субстанція, можна дозволити включення іншого кристала. Будь-які кристали даного винаходу можуть бути використані як активні фармацевтичні інгредієнти ліків. Ці кристали можуть бути 23 використані по одному або як суміш двох і більше їх типів. У даному винаході використання кристала 4(1-((4-метилбензотіофен-3-іл)метил)бензимідазол2-ілтіо)бутанової кислоти або її сольвату є кращим для роботи, відтворюваності і стабільності при виробництві і при зберіганні в порівнянні з випадком використання некристалічної форми. Зокрема, кристал D переважно використовується як стабільний кристал, який надзвичайно гарний з погляду відтворюваності і стабільності під час виробництва, а також стабільності при зберіганні. Кристал А, кристал В, кристал Е, кристалогідрат, кристал метанолат, кристал етанолат, кристали 1пропанолату і 2-пропанолату гарні в роботі, оскільки одержання їх кристалічних форм, очищення, і сушіння легко здійснюються, а також ці кристали дуже гарні з погляду стабільності при зберіганні і корисні як грубий матеріал (при виробництві проміжних продуктів) для переходу в кристал D. Більше того, кристал А, кристал Ε та кристалогідрат мають дуже високу розчинність у розчиннику і порівняно незвичайну всмоктуваність. Оскільки кристал В є метастабільним кристалом, він чудово відтворюється і стабільний під час отримання і при зберіганні, і є також частково корисним як грубий матеріал (при виробництві проміжних продуктів) для переходу в кристал D. Відповідні кристали 4-(1-((4метилбензотіофен-3-іл)метил)бензимідазол-24iлтіо)бутанової кислоти або її сольвати даного винаходу можуть складати фармацевтичні композиції з фармацевтично прийнятними носіями, і вводитися орально чи парентерально в різних формах дозування. Парентеральне введення включає, наприклад, внутрішньовенне, підшкірне, внутрішньо м'язове, трансдермальне, інтраректальне, трансназальне і методами закапування. Форма дозування фармацевтичної композиції у випадку орального введення включає, наприклад, таблетки, пігулки, гранули, порошок, розчин, суспензію, сироп або капсули. Як метод для виробництва таблеток, вони можуть бути сформовані зручними методами з використанням фармацевтично прийнятного носія, такого як ексципієнт, зв'язуюча речовина, дезінтегратор і тому подібного. Форма пігулок, гранул або порошку також може бути виготовлена зручними методами з використанням ексципієнта, і тому подібного, у той же спосіб, що і таблетки. Форма розчину, суспензії або сиропу може бути виготовлена придатними методами з використанням ефіру гліцерину, спиртів, води або рослинних олій і тому подібного. Форма капсул може бути виготовлена шляхом заповнення капсул, зроблених з желатину і тому подібного, гранулами, порошком або розчином, тощо. Серед агентів для парентерального введення, у випадку внутрішньовенного, підшкірного чи внутрішньом'язового введення, вона може бути введена як ін'єкція. Ін'єкція може бути зроблена шляхом розчинення кристалів 4-(1-((4метилбензотіофен-3-іл) метил)бензимідазол-2 81493 24 ілтіо)бутанової кислоти даного винаходу у водорозчинних розчинах, таких як фізіологічний розчин, або водонерозчинних розчинах, що складаються з органічних ефірів, таких як пропіленгліколь, поліетиленгліколь або рослинні олії і тому подібне. У випадку трансдермального введення, наприклад, може бути використана така форма дозування, як мазь або крем. Мазь може бути виготовлена шляхом змішування кристала даного винаходу з жирами, оліями або вазелінами, і тому подібним, а крем може бути виготовлений шляхом змішування похідних бензойної кислоти з емульсифікаторами. У випадку ректального введення, він може бути у формі супозиторія з використанням м'якої желатинової капсули, і тому подібного. У випадку трансназального введення, він може бути використаний у вигляді рідкої або порошкоподібної композиції. Як основу для рідкої композиції використовується вода, сольовий розчин, фосфатний буфер, ацетатний буфер і так далі, а також можуть міститися сурфактанти, антиоксиданти, стабілізатори, консерванти чи склеюючі речовини. Основи для порошкоподібної композиції можуть включати абсорбуючі воду матеріали, такі як поліакрилати з високою розчинністю, низькоалкільні ефіри целюлози, поліетиленгліколь полівінілпіролідон, амілозу чи пулулан, і тому подібне, або водонеадсорбуючі матеріали, такі як, наприклад, целюлози, крохмалі, білки, смоли або перехреснозшиті вінілові полімери. Водоадсорбуючі матеріали є кращими. Ці матеріали для використання можуть бути змішані. Далі, антиоксиданти, барвники, консерванти, чи антисептики можуть бути додані до порошкоподібних композицій. Рідкі чи порошкоподібні композиції можуть бути введені за допомогою апарата для розбризкування. У випадку введення краплями в око, можуть бути використані водні і неводні очні краплі. У водних краплях як розчинник може бути використана стерилізована й очищена вода або фізіологічний розчин, тощо. Коли як розчинник використовується тільки стерилізована й очищена вода, водні очні краплі у вигляді суспензії можуть бути виготовлені шляхом додавання сурфактантів чи високомолекулярних склеюючих речовин, розчинні очні краплі - шляхом додавання солюбілізаторів, таких як не іонні сурфактанти. Неводні очні краплі і неводні суспендовані очні краплі можуть бути приготовлені з використанням як розчинників неводних розчинників для ін'єкцій. У випадку введення через очі інакших ліків, ніж очні краплі, форма дозування може бути у вигляді очної мазі або дифундуючого розчину агента, який наноситься або агента, що закладається. Далі, у випадку інгаляції через рот чи ніс, суспензія розчину, що містить відповідні кристали 4-(1-((4метилбензотіофен-3-іл)метил)бензимідазол-2ілтіо)бутанової кислоти даного винаходу і фармацевтичний ексципієнт, який звичайно використовується при інгаляції за допомогою інгаляційних спреїв і тому подібного. Також відповідні кристали 4-(1-((4-метилбензотіофен-3іл)метил) бензимідазол-2-ілтіо)бутанової кислоти даного винаходу, які існують у формі сухого 25 порошку, можуть бути введені через інгалятор і так далі, що контактує безпосередньо з легенями. Якщо необхідно, до цієї композиції може бути доданий відповідний фармацевтично прийнятний носій, такий як ізотонічні агенти, консерватори, зволожуючі агенти, буфери, емульгатори, диспергуючі агенти або стабілізатори, тощо. Якщо необхідно, ці композиції можуть бути стерилізовані шляхом додавання стерилізуючого агента, фільтрації крізь затримуючий бактерій фільтр, шляхом теплової обробки або шляхом опромінення. Альтернативно, можна створити антисептичну тверду композицію, яку можна розчиняти чи суспендувати у придатному асептичному розчині безпосередньо перед використанням. Доза кристала 4-(1-((4-метилбензотіофен-3іл)метил)бензимідазол-2-ілтіо)бутанової кислоти даного винаходу варіює в залежності від видів захворювань, шляху введення або умов, віку, статі чи ваги пацієнта і тому подібного, але в основному складає близько 1-500мг/день/людину у випадку орального введення, у той час як близько 0,1100мг/день/людину, а краще 0,3-30мг/день/людину у випадку внутрішньовенного, підшкірного, внутрішньом'язового, трансдермального, інтраректального, трансназального введення, у випадку закапування чи інгаляції. Коли кристал 4-(1-((4-метилбензотіофен-3іл)метил)бензимідазол-2-ілтіо)бутанової кислоти даного винаходу використовується як профілактичний засіб, він може бути уведений відповідно до добре відомих процедур, у залежності від відповідних умов. Приклади захворювань, для профілактики і лікування яких можна використовувати об'єкт даного винаходу включають захворювання дихальних шляхів, таке як бронхіальна астма; запальні і/чи алергійні захворювання, такі як алергійні риніти, атопічні дерматити і кропивниця; захворювання кровообігу, такі як склеротичні ушкодження судин, внутрішньосудинні стриктури, порушення периферійного кровообігу, ниркова недостатність, серцева недостатність; і метаболічні захворювання кісткової і/чи хрящової тканини, такі як ревматизм і остеоартрити. Приклади. Процес приготування кристала даного винаходу буде проілюстрований з використанням прикладів. Однак рамки винаходу ніяким чином не обмежені цими прикладами. Кристал даного винаходу був проаналізований за наступних умов. Умови для визначення зразків дифракції рентгенівських променів (XRD) на порошку. Прилад: RUGAKU ROTAFLEX RU300 (XRD дифрактометр порошкового типу) Джерело рентгенівських променів: Cu-Κa (l=1,548Å), 50kV-200mA Щілина: DS1°-SS1°-RS0, 15мм графітний монохрометр - 0,45мм. Метод: 2q-q сканування, 0,05кроків/с, область сканування від 5 до 80°. Умови для вимірювання інфрачервоних спектрів поглинання. 81493 26 Прилад: HORIBA FT-270 Інфрачервоний спектр поглинання вимірювався FT-IR (Розділення: 4, Scan: 40, Gain: FUTO) відповідно до методу, в якому використовується бромід калію. Умови для диференціальної скануючої калориметрії (DSC). Прилад: Shimazu Диференціальний скануючий калориметр: DSC-50 Термальна система аналізу: ТА-50 Контрольна кювета: порожня Швидкість сканування: 10С°/хв. Відбір проб: 0,5 секунди Верхня межа: 230°С Нижня межа: 30°С Атмосфера: N2 Посуд для зразка: алюміній (запечатаний) Кількість зразка: 1-3мг Хоча кожен кристал даного винаходу може бути точно визначений за допомогою DSC, значення DSC іноді варіює зі зміною умов визначення і значення DSC, показане в прикладах не може бути визначене як абсолютне числове значення. Приклад 1. Одержання кристала А 4-(1-((4метилбензотіофен-3-іл)метил)бензимідазол-2ілтіо)бутанової кислоти. До 10г 4-(1-((4-метилбензотіофен-3іл)метил)бензимідазол-2-ілтіо) бутанової кислоти (чистота 93%, визначено з використанням HPLC), було додано 50мл бутилацетату і після нагрівання з дефлегматором на олійній бані нерозчинний матеріал був вилучений фільтрацією з нагріванням. Розчинення було підтверджено шляхом повторного нагрівання з дефлегмацією, і розчин був охолоджений зі швидкістю приблизно 40°С/год. при перемішуванні на олійній бані. Кристалізація починалася за внутрішньої температури близько 90°С. Після охолодження до 20°С кристали були зібрані фільтрацією і потім висушені під зниженим тиском при 60°С протягом 4год. XRD і IR виявили, що отриманий кристал є кристалом А. Вихід склав 75%. Пік температури плавлення, визначений DSC, становив 160°. Приклад 2. Одержання кристала В 4-(1-((4метилбензотіофен-3-іл) метил)бензимідазол-2ілтіо)бутанової кислоти. До 10г 4-(1-((4-метилбензотіофен-3іл)метил)бензимідазол-2-ілтіо)бутанової кислоти (чистота 99%, визначено з використанням HPLC), очищеної з використанням колоночної хроматографії, було додано 100мл бутилацетату. Після нагрівання з дефлегматором на олійній бані нерозчинний матеріал був вилучений фільтрацією з нагріванням. Розчинення було підтверджено знову шляхом нагрівання з дефлегмацією, і розчин був охолоджений зі швидкістю приблизно 20°С/год. при перемішуванні на олійній бані. Кристалізація відбувається за внутрішньої температури близько 100°С. Після охолодження до кімнатної температури кристали були зібрані фільтрацією і потім висушені під зниженим тиском при 60°С протягом 4год. XRD і IR виявили, що 27 отриманий кристал є кристалом В. Вихід склав 70%. Температура піка плавлення, визначена методом DSC, становила 160°С. Приклад 3. Одержання кристала В 4-(1-((4метилбензотіофен-3-іл)метил)бензимідазол-2ілтіо)бутанової кислоти. До 10г 4-(1-((4-метилбензотіофен-3іл)метил)бензимідазол-2-ілтіо)бутанової кислоти було додано 60мл оцтової кислоти і 60мл 2бутанону. Після нагрівання на олійній бані і розчинення за внутрішньої температури 90°С нерозчинений матеріал був вилучений фільтрацією з нагріванням. Розчинення було підтверджено за внутрішньої температури 80°С подальшим нагріванням, і розчин був охолоджений зі швидкістю приблизно 20°С/год. при перемішуванні на олійній бані. Кристалізація відбувається за внутрішньої температури близько 40°С. Після охолодження до 0°С кристал був зібраний шляхом фільтрації і потім висушений при зниженому тиску при 80°С протягом 4 год. XRD і IR виявили, що отриманий кристал є кристалом В. Вихід склав 65%. Температура піка плавлення, визначена методом DSC, була 161°С. Приклад 4. Одержання кристала В 4-(1-((4метилбензотіофен-3-іл) метил) бензимідазол-2ілтіо) бутанової кислоти. До 10г 4-(1-((4-метилбензотіофен-3іл)метил)бензимідазол-2-ілтіо)бутанової кислоти було додано 60мл оцтової кислоти і 60мл 2бутанону. Після нагрівання на олійній бані і розчинення за внутрішньої температури 90°С нерозчинний матеріал був вилучений фільтрацією з нагріванням. Розчинення було підтверджено шляхом повторного нагрівання до внутрішньої температури 80°С, і розчин був охолоджений при перемішуванні на олійній бані. 3а внутрішньої температури 40°С для прискорення кристалізації було додано 10мг кристала В 4-(1-((4метилбензотіофен-3-іл)метил)бензимідазол-2ілтіо)бутанової кислоти. Після охолодження до 0°С зі швидкістю приблизно 20°С/год. кристал був зібраний шляхом фільтрації і потім висушений при зниженому тиску при 60°С протягом 4год. XRD і IR виявили, що отриманий кристал є кристалом В. Вихід склав 85%. Температура піка плавлення, визначена методом DSC, становила 159°С. Приклад 5. Одержання кристала D 4-(1-((4метилбензотіофен-3-іл)метил)бензимідазол-2ілтіо)бутанової кислоти. До 10г 4-(1-((4-метилбензотіофен-3іл)метил)бензимідазол-2-ілтіо)бутанової кислоти було додано 60мл оцтової кислоти і 60мл 2бутанону. Після нагрівання на олійній бані і розчинення за внутрішньої температури 90°С нерозчинний матеріал був вилучений фільтрацією з нагріванням. Розчинення було підтверджено шляхом нагрівання до внутрішньої температури 80°С повторним нагріванням, і розчин був охолоджений при перемішуванні на олійній бані. 3а внутрішньої температури 50°С для прискорення кристалізації було додано 10мг кристала D 4-(1 81493 28 ((4-метилбензотіофен-3-іл)метил)бензимідазол-2ілтіо)бутанової кислоти. Після охолодження до 0°С зі швидкістю приблизно 20°С/год. кристал був зібраний шляхом фільтрації і потім висушений при зниженому тиску при 60° С протягом 4год. XRD і IR виявили, що отриманий кристал є кристалом D. Вихід склав 85%. Температура піка плавлення, визначена методом DSC, становила 180°С. Приклад 6. Одержання кристала D 4-(1-((4метилбензотіофен-3-іл)метил)бензимідазол-2ілтіо)бутанової кислоти. До 10г 4-(1-((4-метилбензотіофен-3іл)метил)бензимідазол-2-ілтіо)бутанової кислоти було додано 60мл оцтової кислоти і після нагрівання на олійній бані і розчинення за внутрішньої температури 95°С нерозчинний матеріал був вилучений фільтрацією з нагріванням. Розчинення було підтверджено шляхом повторного нагрівання до внутрішньої температури 90°С, і розчин був охолоджений при перемішуванні на олійній бані. Потім за внутрішньої температури 60°С було додано 60мл води, що сприяло кристалізації розчину. Після охолодження до 20°С зі швидкістю приблизно 40°С/год. кристал був зібраний шляхом фільтрації і потім висушений при зниженому тиску при 60°С протягом 4год. XRD і IR виявили, що отриманий кристал є кристалом D. Вихід склав 90%. Температура піка плавлення, визначена методом DSC, становила 178°С. Приклад 7. Одержання кристала В 4-(1-((4метилбензотіофен-3-іл) метил)бензимідазол-2ілтіо)бутанової кислоти. До 10г метилового ефіру 4-(1-((4метилбензотіофен-3-іл)метил)бензимідазол-2ілтіо)бутанової кислоти було додано 20мл тетрагідрофурану і 50мл 1Μ водного розчину гідроокису натрію. Після нагрівання на олійній бані за внутрішньої температури 60°С була виконана реакція гідролізу. Нерозчинний матеріал був вилучений фільтрацією з нагріванням, а потім було додано 5мл оцтової кислоти при підтримці внутрішньої температури 60°С. Після охолодження до 20°С зі швидкістю приблизно 40°С/год. при перемішуванні на олійній бані кристал був зібраний шляхом фільтрації і потім висушений при зниженому тиску при 80°С протягом 4год. XRD і IR виявили, що отриманий кристал є кристалом В. Вихід склав 95%. Температура піка плавлення, визначена методом DSC, становила 160°С. Приклад 8. Одержання кристалогідрату 4-(1-((4метилбензотіофен-3-іл)метил)бензимідазол-2ілтіо)бутанової кислоти. До 10г метилового ефіру 4-(1-((4метилбензотіофен-3-іл)метил)бензимідазол-2ілтіо)бутанової кислоти було додано 20мл тетрагідрофурану і 50мл 1Μ водного розчину гідроокису натрію. Після нагрівання на олійній бані за внутрішньої температури 40°С була виконана реакція гідролізу. Нерозчинний матеріал був вилучений фільтрацією з нагріванням, а потім було додано 5мл оцтової кислоти при підтримці 29 внутрішньої температури 30°С. Після охолодження до кімнатної температури зі швидкістю приблизно 40°С/год. при перемішуванні на олійній бані, кристал був зібраний шляхом фільтрації і потім висушений при зниженому тиску при 20°С протягом 1год. XRD і IR виявили, що отриманий кристал є кристалогідратом. Вихід склав 92%. Температура піка плавлення, визначена методом DSC, становила 158°С. Приклад 9. Одержання кристала Ε 4-(1-((4метилбензотіофен-3-іл)метил)бензимідазол-2ілтіо)бутанової кислоти. 5г кристалогідрату 4-(1-((4-метилбензотіофен3-іл)метил)бензимідазол-2-ілтіо)бутанової кислоти, отриманого в Прикладі 8, було поміщено на чашку Петрі і висушено при зниженому тиску при 80°С протягом 8год. XRD і IR виявили, що отриманий кристал є кристалом Е. Температура піка плавлення, визначена методом DSC, становила 159°С. Приклад 10. Одержання кристала метанолату 4-(1-((4метилбензотіофен-3-іл)метил)бензимідазол-2ілтіо)бутанової кислоти. До 5г 4-(1-((4-метилбензотіофен-3іл)метил)бензимідазол-2-ілтіо)бутанової кислоти було додано 100мл метанолу. Після нагрівання з дефлегмацією на олійній бані і розчиненні нерозчинний матеріал був вилучений фільтрацією з нагріванням. Розчинення було підтверджено повторним нагріванням з дефлегмацією, і розчин був охолоджений зі швидкістю приблизно 20°С/год. при перемішуванні на олійній бані. Кристалізація відбувалася за внутрішньої температури близько 30°С. Після охолодження до 0°С кристал був зібраний шляхом фільтрації і потім висушений при зниженому тиску при 20°С протягом 1год. XRD і IR виявили, що отриманий кристал є кристал метанолатом. Вихід склав 60%. Приклад 11. Одержання кристала метанолату 4-(1-((4метилбензотіофен-3-іл)метил)бензимідазол-2ілтіо)бутанової кислоти. 2г кристала Ε 4-(1-((4-метилбензотіофен-3іл)метил)бензимідазол-2-ілтіо)бутанової кислоти, отриманої в Прикладі 9, було суспендовано в 10мл метанолу з наступним перемішуванням при 20°С протягом 1год. Кристал був зібраний шляхом фільтрації і потім висушений при зниженому тиску при 20°С протягом 1год. XRD і IR виявили, що отриманий кристал є кристал метанолатом. Вихід склав 90%. Приклад 12. Одержання кристала етанолату 4-(1-((4метилбензотіофен-3-іл)метил)бензимідазол-2ілтіо)бутанової кислоти. До 5г 4-(1-((4-метилбензотіофен-3іл)метил)бензимідазол-2-ілтіо)бутанової кислоти було додано 90мл етанолу і 10мл бутилацетату. Після нагрівання з дефлегмацією на олійній бані і розчинення, нерозчинний матеріал був вилучений фільтрацією з нагріванням. Розчинення було підтверджено повторним нагріванням з 81493 30 дефлегмацією, і розчин був охолоджений зі швидкістю приблизно 20°С/год. при перемішуванні на олійній бані. Кристалізація відбувалася за внутрішньої температури близько 40°С. Після охолодження до 0°С кристал був зібраний шляхом фільтрації і потім висушений при зниженому тиску при 20°С протягом 1год. XRD і IR виявили, що отриманий кристал є кристал етанолатом. Вихід склав 72%. Приклад 13. Одержання кристала етанолату 4-(1-((4метилбензотіофен-3-іл)метил)бензимідазол-2ілтіо)бутанової кислоти. 2г кристалогідрату 4-(1-((4-метилбензотіофен3-іл)метил)бензимідазол-2-ілтіо)бутанової кислоти, отриманої в Прикладі 8, було суспендовано в 10мл етанолу з наступним перемішуванням при 30°С протягом 5год. Кристал був зібраний шляхом фільтрації і потім висушений при зниженому тиску при 20°С протягом 2год. XRD і IR виявили, що отриманий кристал є кристал етанолатом. Вихід склав 88%. Приклад 14. Одержання кристала 1-пропанолату 4-(1-((4метилбензотіофен-3-іл)метил)бензимідазол-2ілтіо)бутанової кислоти. До 5г 4-(1-((4-метилбензотіофен-3іл)метил)бензимідазол-2-ілтіо)бутанової кислоти було додано 80мл 1-пропанолу і 20мл 2-бутанону. Після нагрівання з дефлегмацією на олійній бані і розчинення нерозчинний матеріал був вилучений фільтрацією з нагріванням. Розчинення було підтверджено повторним нагріванням з дефлегмацією, і розчин був охолоджений зі швидкістю приблизно 20°С/год. при перемішуванні на олійній бані. Кристалізація відбувалася за внутрішньої температури близько 40°С. Після охолодження до 0°С кристал був зібраний шляхом фільтрації і потім висушений при зниженому тиску при 20°С протягом 1год. XRD і IR виявили, що отриманий кристал є кристал 1-пропанолатом. Вихід склав 76%. Приклад 15. Одержання кристала 1-пропанолату 4-(1-((4метилбензотіофен-3-іл)метил)бензимідазол-2ілтіо)бутанової кислоти. 2г кристалогідрату 4-(1-((4-метилбензотіофен3-іл)метил)бензимідазол-2-ілтіо)бутанової кислоти, отриманої в Прикладі 8, було суспендовано в 9мл 1-пропанолу і 1 мл води з наступним перемішуванням при 30°С протягом 8год. Кристал був зібраний фільтрацією і потім висушений при зниженому тиску при 30°С протягом 1год. XRD і IR виявили, що отриманий кристал є кристал 1пропанолатом. Вихід склав 91%. Приклад 17. Одержання кристала 2-пропанолату 4-(1-((4метилбензотіофен-3-іл)метил)бензимідазол-2ілтіо)бутанової кислоти. 2г кристала Ε 4-(1-((4-метилбензотіофен-3іл)метил)бензимідазол-2-ілтіо)бутанової кислоти, отриманої в прикладі 9, було суспендовано в 8мл 2-пропанолу і 2мл 2-бутанону з наступним перемішуванням при 30°С протягом 8год. Кристал був зібраний шляхом фільтрації і потім висушений 31 при зниженому тиску при 30°С протягом 1год. XRD і IR виявили, що отриманий кристал є кристал 2пропанолатом. Вихід склав 90%. Приклад 18. Одержання кристала D шляхом переведення кристала В 4-(1-((4-метилбензотіофен-3іл)метил)бензимідазол-2-ілтіо)бутанової кислоти. 10г кристала В і 100мг кристала D 4-(1-((4метилбензотіофен-3-іл)метил)бензимідазол-2ілтіо)бутанової кислоти були суспендовані в 120мл 2-бутанону з наступним перемішуванням на олійній бані при 75°С протягом 24год. Після охолодження до 20°С зі швидкістю приблизно 10°С/год. при перемішуванні на олійній бані кристал був зібраний шляхом фільтрації і потім висушений при зниженому тиску при 60°С протягом 4год. XRD і IR виявили, що отриманий кристал є кристалом D. Вихід склав 90%. Температура піка плавлення, визначена методом DSC, становила 184°С. Можна сказати, що використання кристала 4(1-((4-метилбензотіофен-3-іл)метил)бензимідазол2-ілтіо)бутанової кислоти даного винаходу є корисним для контролю стабільності при зберіганні і в процесі виробництва. 81493 32 33 81493 34 35 81493 36