Спосіб отримання похідних 4-(фенокси-5-метилпіримідин-4-ілокси)піперидин-1-карбонової кислоти і споріднених сполук

1. Спосіб одержання сполуки формули І: R11 R2 3 92733 4 10. Спосіб за п. 1, де L2 являє собою галоген. R2 11. Спосіб за п. 1, де L2 являє собою Сl. N 12. Спосіб за п. 1, де Z являє собою метил. ( )n 13. Спосіб за п. 1, де R2 являє собою -C(O)O-R22 і 22 R являє собою метил, етил, проп-1-іл, проп-2-іл. (IV 2 22 14. Спосіб за п. 1, де R являє собою -C(O)O-R і R22 являє собою проп-2-іл. R4 OH 15. Спосіб за п. 1, де R11 являє собою С1із сполукою формули V: 4алкілсульфоніл. Z 16. Спосіб за п. 1, де R11 являє собою метилсульфоніл. L1 L2 17. Спосіб за п. 1, де R12, R13, R14 являють собою Н і R15 являє собою галоген. (V) X Y 18. Спосіб за п. 1, де R15 являє собою F. 11 19. Спосіб за п. 1, де R являє собою С112 13 і R14 кожний являє собою 4алкілсульфоніл; R , R R1 , Н; і R15 являє собою галоген. 1 де L являє собою відщеплювану групу, 20. Спосіб за п. 1, де: з одержанням суміші, і X являє собою N; b) додавання основи до вказаної суміші, з одерY являє собою N; жанням таким чином сполуки формули II. Z являє собою метил; 22. Спосіб за п. 21, де вказана основа являє собою 1 R являє собою Н; сіль С1-6алкоксид, амід лужного металу, гідрид 2 22 R являє собою -C(O)O-R ; лужного металу, карбонат лужного металу або 4 R являє собою Н; гідрокарбонат лужного металу. R11 являє собою метилсульфоніл; 23. Спосіб за п. 21, де вказана основа являє собою 12 13 14 R , R і R кожний являє собою Н; трет-бутилат калію. 15 R являє собою F; 24. Спосіб за п. 21, де вказані об'єднання і дода22 R являє собою проп-2-іл; вання виконують в розчиннику. n дорівнює 1. 25. Спосіб за п. 24, де вказаний розчинник містить 21. Спосіб за п. 1, де вказану сполуку формули II тетрагідрофуран. одержують шляхом: 26. Спосіб за п. 21, де вказане додавання виконуa) об'єднання сполуки формули IV: ють при температурі нижче близько 10 °С. 27. Спосіб за п. 21, де L1 являє собою галоген. 28. Спосіб за п. 21, де L1 являє собою Сl. Даний винахід стосується способів отримання сполук ароматичного простого ефіру, які являють собою модуляторів метаболізму глюкози і, в зв'язку з цим, які є корисними при лікуванні розладів обміну речовин, таких як діабет і ожиріння. Рівень техніки Модуляція рецепторів, зв'язаних з G-білком, була добре вивчена відносно контролю над різними розладами обміну речовин. Було показано, що синтетичні модулятори рецептора RUP3, рецептора, зв'язаного з G-білком, описані, наприклад, в GenBank (див., наприклад, інвентарні номери ХМ_066873 і AY288416), корисні для лікування або профілактики певних розладів обміну речовин. Зокрема, було показано, що ароматичний простий ефір і подібні сполуки, описаний в U.S. Ser. №10/888,747, є ефективними модуляторами рецептора RUP3 і корисні при лікуванні різних розладів, пов'язаних з метаболізмом, таких, як діабет І типу, діабет II типу, порушена толерантність до глюкози, резистентність до інсуліну, гіперглікемія, гіперліпідемія, гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, дисліпідемія або синдром X. Ароматичні прості ефіри також корисні в контролюванні набирання ваги, контролюванні споживання їжі і стимулюванні насичення у ссавців. Перспективна властивість даних модуляторів RUP3 в лікуванні або профіла ктиці множини загальних захворювань свідчить про потребу в більш ефективних способах створення даних сполук. Способи, описані в даній заявці, направлені на дану та інші поточні потреби. Суть винаходу Даний винахід забезпечує способи отримання сполук формули І: де складові елементи визначені в даній заявці, які включають реакцію сполуки формули II: 5 92733 6 зі сполукою формули V: зі сполукою формули III: в присутності основи, з отриманням таким чином сполуки формули І. Даний винахід також забезпечує способи отримання сполук формули II шляхом: а) об'єднання сполуки формули IV: Даний винахід забезпечує способи, такі як проілюстровані на схемі І, які використовують сполуки формул І, II, III, IV і V, або їх сольові форми, де: з отриманням суміші і b) додавання основи до суміші, з отриманням таким чином сполуки формули II. Даний винахід додатково забезпечує вагові зразки сполуки формули І або II, отриманого відповідно до способів у даній заявці. Докладний опис Даний винахід направлений на способи і проміжні сполуки для отримання ароматичного простого ефіру, корисних як модулятори RUP3 для лікування розладів обміну речовин таких, як діабет і ожиріння. Ілюстративні способи і проміжні сполуки відповідно до даного винаходу показані нижче на схемі І, де складові елементи зображених на ній формул визначені нижче. L1 являє собою відщеплювану групу; L2 являє собою відщеплювану групу; X являє собою N або CR7; 7 92733 8 Υ являє собою N або CR8; арилсульфоніл, карбамімідоїл, карбо-С1-6-алкокси, Ζ являє собою С1-5 ацил, С1-5 ацилокси, С2-6 карбоксамід, карбокси, ціано, С3-7 циклоалкіл, С3-7 алкеніл, С1-4 алкокси, С1-8 алкіл, С1-4 алкілкарбокциклоалкілокси, С2-6 діалкіламіно, С2-6 діалкілкарсамід, С2-6 алкініл, С1-4 алкілтіокарбоксамід, С1-4 боксамід, С2-6 діалкілтіокарбоксамід, гуанідил, гаалкілсульфонамід, С1-4 алкілсульфініл, С1-4 алкіллоген, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкіл, С1-4 сульфоніл, С1-4 алкілтіо, С1-4 алкілтіоуреїл, С1-4 галогеналкілсульфініл, С1-4 галогеналкілсульфоалкілуреїл, аміно, С1-2 алкіламіно, С2-4 діалкіламініл, С1-4 галогеналкілтіо, гетероциклоалкіл, гетероно, карбамімідоїл, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамід, циклоалкілокси, гетероциклоалкілсульфоніл, гетекарбокси, ціано, С3-7 циклоалкіл, С4-8 діациламіно, роциклоалкілкарбоніл, гетероарил, С2-6 діалкілкарбоксамід, С2-6 діалкілтіокарбоксамід, гетероарилкарбоніл, гідроксил, нітро, С4-7 оксоцикС2-6 діалкілсульфонамід, С2-6 діалкілсульфоніламілоалкіл, фенокси, феніл, сульфамід, сульфонова но, форміл, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкіл, кислота або тіол і де вказаний С1-5 ацил, С1-6 ацилС1-4 галогеналкілкарбоксамід, С1-4 галогеналкілсусульфонамід, С1-4 алкокси, С1-8 алкіл, С1-4 алкілальфініл, С1-4 галогеналкілсульфоніл, С1-4 галогеміно, С1-6 алкілсульфонамід, С1-4 алкілсульфоніл, налкілтіо, галоген, арил, гетероарил, гетероциклоС1-4 алкілтіо, арилсульфоніл, карбамімідоїл. С2-6 алкіл, гідроксил, гідроксикарбамімідоїл, діалкіламіно, гетероциклоалкіл, гетероциклоалкілгідроксиламіно, нітро або тетразоліл; де вказаний карбоніл, гетероарил, фенокси і феніл кожний неС1-8 алкіл, С3-7 циклоалкіл і гетероциклоалкіл кожобов'язково заміщений 1-5 замісниками, незалежний необов'язково заміщений 1, 2, 3 або 4 групано вибраними з С1-5 ацилу, С1-5 ацилокси, С2-6 ми, вибраними з С1-5 ацилу, С1-5 ацилокси, С1-4 алкенілу, С1-4 алкокси, С1-7 алкілу, С1-4 алкіламіно, алкокси, С1-7 алкілу, С1-4 алкілкарбоксаміду, С1-4 С1-4 алкілкарбоксаміду, С2-6 алкінілу, С1-4 алкілсуалкілсульфонаміду, С1-4 алкілсульфінілу, С1-4 алкільфонаміду, С1-4 алкілсульфінілу, С1-4 алкілсульлсульфонілу, С1-4 алкілтіо, С1-4 алкілуреїлу, аміно, фонілу, С1-4 алкілтіо, С1-4 алкілуреїлу, карбо-С1-6С1-2 алкіламіно, С2-4 діалкіламіно, карбо-С1-6алкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, С3-7 циклоалкокси, карбоксаміду, карбокси, ціано, формілу, алкілу, С3-7 циклоалкілокси, С2-6 діалкіламіно, С2-6 С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкілсульфінілу, діалкілкарбоксаміду, галогену, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкілсульфонілу, С1-4 галогеналкілтіо, С1-4 галогеналкілу, С1-4 галогеналкіл сульфінілу, галогену, гідроксилу, гідроксиламіно і нітро; С1-4 галогеналкілсульфонілу, С1-4 галогеналкілтіо, R1 являє собою Н, С1-5 ацилокси, С2-6 алкеніл, гетероарилу, гетероциклічної сполуки, гідроксилу, С1-4 алкокси, С1-8 алкіл, С1-4 алкілкарбоксамід, С2-6 нітро, фенілу, і фосфоноокси, де вказаний С1-7 алкініл, С1-4 алкілсульфонамід, С1-4 алкілсульфініл, алкіл і С1-4 алкілкарбоксамід кожний необов'язково С1-4 алкілсульфоніл, С1-4 алкілтіо, С1-4 алкілуреїл, заміщений 1-5 замісниками, вибраними з С1-4 аламіно, С1-4 алкіламіно, С2-8 діалкіламіно, карбоксакокси та гідрокси; мід, ціано, С3-7 циклоалкіл, С2-6 діалкілкарбоксамід, R12, R13, R14 і R15 кожний незалежно являє соС2-6 діалкілсульфонамід, галоген, С1-4 галогеналкобою Н, С1-5 ацил, С1-5 ацилокси, С2-6 алкеніл, С1-4 кси, С1-4 галогеналкіл, С1-4 галогеналкілсульфініл, алкокси, С1-8 алкіл, С1-4 алкілкарбоксамід, С2-6 алС1-4 галогеналкілсульфоніл, С1-4 галогеналкілтіо кініл, С1-4 алкілсульфонамід, С1-4 алкілсульфініл, або гідроксил; С1-4 алкілсульфоніл, С1-4 алкілтіо, С1-4 алкілуреїл, R2 являє собою -R22, -CR23R24C(O)-R22, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, C(O)CR23R24-R22, -C(O)-R22, -CR23R24C(O)NR25-R22, С3-7 циклоалкіл, С2-6 діалкілкарбоксамід, галоген, -NR25C(O)CR23R24-R22, -C(O)NR23-R22, -NR23C(O)С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкіл, С1-4 галогеR22, -C(O)O-R22, -OC(O)-R22, -C(S)-R22, -C(S)NR23налкілсульфініл, С1-4 галогеналкілсульфоніл, С1-4 R22, -NR23C(S)-R22, -C(S)O-R22, -OC(S)-R22, галогеналкілтіо, гідроксил або нітро; CR23R24-R22 або -S(O)2-R22; R22 являє собою Н, С1-8 алкіл, С3-7 циклоалкіл, R3 являє собою С1-3 алкіл, С1-4 алкокси, карбофеніл, гетероарил або гетероциклічну сполуку, кси, ціано, С1-3 галогеналкіл або галоген; кожний необов'язково заміщений 1-5 замісниками, R являє собою Η, С1-8 алкіл або С3-7 циклоалвибраними з групи, що складається з С1-5 ацилу, кіл, де вказаний С1-8 алкіл необов'язково заміщеС1-5 ацилокси, С2-6 алкенілу, С1-4 алкокси, С1-7 алкіний С1-4 алкокси, С3-7 циклоалкілом або гетероалу, С1-4 алкіламіно, С1-4 алкілкарбоксаміду, С1-4 рилом; алкілтіокарбоксаміду, С1-4 алкілсульфонаміду, С1-4 R7 і R8 кожний незалежно являє собою Н, С1-5 алкілсульфінілу, С1-4 алкіл сульфонілу, С1-4 алкілацилокси, С2-6 алкеніл, С1-4 алкокси, С1-8 алкіл, С1-4 тіо, С1-4 алкілтіоуреїлу, С1-4 алкілуреїлу, аміно, каалкілкарбоксамід, С2-6 алкініл, С1-4 алкілсульфонарбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси. ціано, мід, С1-4 алкілсульфініл, С1-4 алкілсульфоніл, С1-4 С3-7 циклоалкілу, С2-8 діалкіламіно. С2-6 діалкілкаралкілтіо, С1-4 алкілуреїл, аміно, С1-4 алкіламіно, C2-8 боксаміду, С2-6 діалкілтіокарбоксаміду, С2-6 діалкілдіалкіламіно, карбоксамід, ціано, С3-7 циклоалкіл, сульфонаміду, С1-4 алкілтіоуреїлу, С1-4 галогеналС2-6 діалкілкарбоксамід, С2-6 діалкілсульфонамід, кокси, С1-4 галогеналкілу, С1-4 галоген, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкіл, С1-4 галогеналкілсульфінілу, С1-4 галогеналкілсульфогалогеналкілсульфініл, С1-4 галогеналкілсульфонілу, С1-4 галогеналкілу, С1-4 галогеналкілтіо, галоніл, С1-4 галогеналкілтіо або гідроксил; гену, гетероарилу, гетероциклічної сполуки, гідроR11 являє собою С1-5 ацил, С1-6 ацил сульфоксилу, гідроксиламіно, нітро, фенілу, фенокси, і намід, С1-5 ацилокси, С2-6 алкеніл. С1-4 алкокси, С1-8 сульфонової кислоти, де вказані С1-7 алкіл, гетеалкіл, С1-4 алкіламіно, С1-6 алкілкарбоксамід, С1-4 роарил, феніл і фенокси кожний необов'язково алкілтіокарбоксамід, С2-6 алкініл, С1-4 алкілсульфозаміщений 1-5 замісниками, вибраними з групи, що намід, С1-4 алкілсульфініл, С1-4 алкілсульфоніл, С1-4 складається з С1-5 ацилу, С1-5 ацилокси, С1-4 алкокалкілтіо, С1-4 алкілтіоуреїл, С1-4 алкілуреїл, аміно, си, С1-8 алкілу, С1-4 алкіламіно, С1-4 алкілкарбокса 9 92733 10 міду, С1-4 алкілтіокарбоксаміду, С1-4 алкілсульфогеналкокси, С1-4 галогеналкіл, С1-4 галогеналкілканаміду, С1-4 алкілсульфінілу, С1-4 алкілсульфонілу, рбоксамід, С1-4 галогеналкілсульфініл, С1-4 галогеС1-4 алкілтіо, С1-4 алкілтіоуреїлу, С1-4 алкілуреїлу, налкілсульфоніл, С1-4 галогеналкілтіо, галоген, аміно, карбо-С1-6-алкокси, карбоксаміду, карбокси, арил, гетероарил, гетероциклоалкіл, гідроксил, ціано, С3-7 циклоалкілу, С2-8 діалкіламіно, С2-6 діалгідроксикарбамімідоїл, гідроксиламіно, нітро або кілкарбоксаміду, С2-6 діалкілтіокарбоксаміду, С2-6 тетразоліл. діалкілсульфонаміду, С1-4 алкілтіоуреїлу, С1-4 галоУ деяких варіантах виконання Ζ являє собою геналкокси, С1-4 галогеналкілу, С1-4 галогеналкілС1-5 ацил, С1-5 ацилокси, С2-6 алкеніл, С1-4 алкокси, сульфінілу, С1-4 галогеналкілсульфонілу, С1-4 галоС1-8 алкіл, С2-6 алкініл, форміл, С1-4 галогеналкокгеналкілу, С1-4 галогеналкілтіо, галогену, си, С1-4 галогеналкіл, галоген, гідроксил або нітро. гетероциклічної сполуки, гідроксилу, гідроксиламіУ деяких варіантах виконання Ζ являє собою но і нітро; С1-8 алкіл. R23, R24 i R25 кожний незалежно являє собою Η У деяких варіантах виконання Ζ являє собою або С1-8 алкіл; метил, етил або пропіл. n дорівнює 0 або 1 і У деяких варіантах виконання Ζ являє собою m дорівнює 0, 1, 2, 3 або 4. метил. Враховується, що певні особливості винаходу, У деяких варіантах виконання R1 являє собою які для ясності описані в контексті окремих варіанН. тів виконання, також можуть бути забезпечені в У деяких варіантах виконання R2 являє собою комбінації в окремому варіанті виконання. Навпа-C(O)O-R22. ки, різні особливості винаходу, які скорочено опиУ деяких варіантах виконання R2 являє собою сані в контексті окремого варіанту виконання, та-C(O)O-R22 і R22 являє собою С1-8 алкіл або С3-7 кож можуть бути забезпечені окремо або в будьциклоалкіл. який придатній підкомбінації. Всі комбінації варіанУ деяких варіантах виконання R2 являє собою тів виконання, які стосуються хімічних груп, пред-C(O)O-R22 і R22 являє собою С1-4 алкіл. ставлені змінними (наприклад, n, m, R1, R2, R3, R4, У деяких варіантах виконання R2 являє собою 11 12 13 14 15 R , R , R , R , R , Χ, Υ, Ζ і т.д.), що міститься в -C(O)O-R22 і R2 являє собою метил, етил або пропзагальних хімічних формулах, описаних в даній 1-іл, проп-2-іл. заявці [наприклад І, II, III, і т.д.] і стадіям способу, У деяких варіантах виконання R2 являє собою розкритим в даній заявці, конкретно охоплені да-C(O)O-R22 і R22 являє собою проп-2-іл. ним винаходом, як якби вони були явним чином У деяких варіантах виконання R4 являє собою розкриті, за умови, що дані комбінації охоплюють Н. сполуки, які призводять до стійких сполук (тобто У деяких варіантах виконання n дорівнює 1. сполук, які можуть бути виділені, охарактеризовані У деяких варіантах виконання m дорівнює 0. і протестовані на біологічну активність). Крім того, У деяких варіантах виконання R11 являє собою всі підкомбінації хімічних груп, перерахованих у С1-5 ацил, С1-6 ацилсульфонамід, С1-5 ацилокси, С2варіантах виконання, що описують такі змінні, а 6 алкеніл, С1-4 алкокси, С1-8 алкіл, С1-4 алкіламіно, також всі підкомбінації стадій способу, також конкС1-6 алкілкарбоксамід, С1-4 алкілтіокарбоксамід, С2ретно охоплені даним винаходом, як якби кожна 6 алкініл, С1-4 алкілсульфонамід, С1-4 алкілсульфідана підкомбінація хімічних груп і стадій способу ніл, С1-4 алкілсульфоніл, С1-4 алкілтіо, С1-4 алкілтіобула явно розкрита в даній заявці. уреїл, С1-4 алкілуреїл, аміно, арилсульфоніл, карУ деяких варіантах виконання L1 являє собою бамімідоїл, карбо-С1-6-алкокси, карбоксамід, галоген. карбокси, ціано, С3-7 циклоалкіл, С3-7 циклоалкілокУ деяких варіантах виконання L1 являє собою си, С2-6 діалкіламіно, С2-6 діалкілкарбоксамід, С2-6 СІ. діалкілтіокарбоксамід, гуанідил, галоген, С1-4 галоУ деяких варіантах виконання L2 являє собою геналкокси, С1-4 галогеналкіл, С1-4 галогеналкілсугалоген. льфініл, С1-4 галогеналкілсульфоніл, С1-4 галогенаУ деяких варіантах виконання L2 являє собою лкілтіо, гетероциклічну сполуку, СІ. гетероциклоалкілокси, гетероциклоалкілсульфоУ деяких варіантах виконання X являє собою ніл, гетероциклоалкілкарбоніл, гетероарил, гетеN. роарилкарбоніл, гідроксил, нітро, С4-7 оксоциклоаУ деяких варіантах виконання Υ являє собою лкіл, фенокси, феніл, сульфамід, сульфонову N. кислоту або тіол. У деяких варіантах виконання як X, так і Υ явУ деяких варіантах виконання R11 являє собою ляють собою N. С1-5 ацил, С1-6 ацилсульфонамід, С1-5 ацилокси, С2У деяких варіантах виконання Ζ являє собою 6 алкеніл, С1-4 алкокси, С1-8 алкіл, С1-4 алкіламіно, С1-5 ацил, С1-5 ацилокси, С2-6 алкеніл, С1-4 алкокси, С1-6 алкілкарбоксамід, С1-4 алкілтіокарбоксамід, С2С1-8 алкіл, С1-4 алкілкарбоксамід, С2-6 алкініл, С1-4 6 алкініл, С1-4 алкілсульфонамід, С1-4 алкілсульфіалкілтіокарбоксамід, С1-4 алкілсульфонамід, С1-4 ніл або С1-4 алкілсульфоніл. 11 алкіл сульфініл, С1-4 алкілсульфоніл, С1-4 алкілтіо, У деяких варіантах виконання R являє собою С1-4 алкілтіоуреїл, С1-4 алкілуреїл, аміно, С1-4 алкіС1-4 алкілсульфініл або С1-4 алкілсульфоніл. ламіно, С2-4 діалкіламіно, карбамімідоїл, карбо-С1У деяких варіантах виконання R11 являє собою С1-4 алкілсульфоніл. 6-алкокси, карбоксамід, карбокси, ціано, С3-7 циклоалкіл, С4-8 діациламіно, С2-6 діалкілкарбоксамід, У деяких варіантах виконання R11 являє собою С2-6 діалкілтіокарбоксамід, С2-6 діалкілсульфонаметилсульфоніл або етилсульфоніл. мід, С2-6 діалкілсульфоніламіно, форміл, С1-4 гало 11 92733 12 У деяких варіантах виконання R11 являє собою R1 являє собою Η; метилсульфоніл. R2 являє собою -C(O)O-R22; 12 13 14 15 У деяких варіантах виконання R , R , R і R R4 являє собою Η; кожний незалежно являє собою Н, С2-6 алкеніл, С1R1 являє собою С1-4 алкілсульфініл або С1-4 алкілсульфоніл; 4 алкокси, С1-8 алкіл, С2-6 алкініл, ціано, галоген, С112 13 14 R , R і R кожний являє собою Н; 4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкіл, гідроксил або 15 нітро. R являє собою С2-6 алкеніл, С1-4 алкокси, С1-8 У деяких варіантах виконання R12, R13, R14 і R15 алкіл, С2-6 алкініл, ціано, галоген, С1-4 галогеналкокожний незалежно являє собою Н, С1-4 алкокси, С1кси, С1-4 галогеналкіл, гідроксил або нітро; R22 являє собою С1-4 алкіл; 8 алкіл, ціано, галоген, гідроксил або нітро. У деяких варіантах виконання R12, R13, R14 і R15 n дорівнює 1 і кожний незалежно являє собою Η або галоген. m дорівнює 0. У деяких варіантах виконання R15 відмінний У деяких варіантах виконання: від Н. X являє собою N; У деяких варіантах виконання R15 являє собою Υ являє собою Ν; галоген. Ζ являє собою метил; У деяких варіантах виконання R15 являє собою R1 являє собою Н; F. R2 являє собою -C(O)O-R22; 12 13 14 У деяких варіантах виконання R , R і R коR4 являє собою Н; 15 жний являє собою Η і R відмінний від Н. R11 являє собою метил сульфоніл; 11 У деяких варіантах виконання R являє собою R12, R13 і R14 кожний являє собою Н; 12 13 14 С1-4 алкілсульфоніл; R , R і R кожний являє R15 являє собою F; собою Η і R15 являє собою галоген. R22 являє собою проп-2-іл; У деяких варіантах виконання: n дорівнює 1 і X являє собою Ν; m дорівнює 0. Υ являє собою Ν; У деяких варіантах виконання даний винахід Ζ являє собою С1-5 ацил, С1-5 ацилокси, С2-6 забезпечує спосіб отримання сполуки формули І: алкеніл, С1-4 алкокси, С1-8 алкіл, С2-6 алкініл, форміл, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкіл, галоген, гідроксил або нітро; R1 являє собою Н; R2 являє собою -C(O)O-R22; 4 R являє собою Н; R11 являє собою С1-5 ацил, С1-6 ацилсульфонамід, С1-5 ацилокси, С2-6 алкеніл, С1-4 алкокси, С1-8 алкіл, С1-4 алкіламіно, С1-6 алкілкарбоксамід, С1-4 алкілтіокарбоксамід, С2-6 алкініл, С1-4 алкілсульфонамід, С1-4 алкілсульфініл або С1-4 алкілсульфоніл; R12, R13, R14 і R15 кожний незалежно являє собою Н, С2-6 алкеніл, С1-4 алкокси, С1-8 алкіл, С2-6 алкініл, ціано, галоген, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкіл, гідроксил або нітро; n дорівнює 1 і шляхом реакції сполуки формули II: m дорівнює 0 або 1. У деяких варіантах виконання: X являє собою N; Υ являє собою Ν; Ζ являє собою С1-8 алкіл; R1 являє собою Н; R2 являє собою -C(O)O-R22; R4 являє собою Н; R11 являє собою С1-5 ацил, С1-6 ацилсульфонамід, С1-5 ацилокси, С2-6 алкеніл, С1-4 алкокси, С1-8 алкіл, С1-4 алкіламіно, С1-6 алкілкарбоксамід, С1-4 алкілтіокарбоксамід, С2-6 алкініл, С1-4 алкілсульфонамід, С1-4 алкілсульфініл або С1-4 алкілсульфоніл; R12, R13 і R14 кожний являє собою Н; R15 являє собою С2-6 алкеніл, С1-4 алкокси, С1-8 зі сполукою формули III: алкіл, С2-6 алкініл, ціано, галоген, С1-4 галогеналкокси, С1-4 галогеналкіл, гідроксил або нітро; n дорівнює 1 і m дорівнює 0 або 1. У деяких варіантах виконання: X являє собою N; Υ являє собою Ν; Ζ являє собою С1-8 алкіл; 13 92733 14 ють диметилсульфоксид (DMSO), диметилформамід (DMF), диметилацетат (DMA), Nметилпіролідин (NMP), ацетонітрил, пропіонітрил і т.п. Ілюстративні розчинники з високою точкою кипіння включають DMSO, DMF, DMA і т.п. У деяких варіантах виконання розчинник включає DMSO. У деяких варіантах виконання проводять реакцію II і III, де молярне відношення сполуки форв присутності основи, з утворенням таким чином мули II до сполуки формули III складає приблизно сполуки формули І. 1:1. У деяких варіантах виконання сполуку формуРеакція II з III може бути виконана додатково в ли II забезпечують в невеликому молярному надприсутності солі, такої як чотиризаміщена сіль лишку відносно кількості сполуки формули III. У амонію або сіль йодиду. Чотиризаміщена сіль подальших варіантах виконання молярне відноамонію включає сіль формули [N(R)4][X1]; де X1 шення основи до кількості сполуки формули III являє собою будь-який моноаніон такий, як фтоскладає від близько 2:1 до близько 1:1, від близько рид, хлорид, бромід, йодид і т.п., і кожний R неза1,3:1 до близько 1,1:1 або приблизно 1,2:1. У ще лежно являє собою С1-8 алкіл, арил, арилалкіл, одному подальшому варіанті виконання молярне циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гетероарил, гетероавідношення чотиризаміщеної солі амонію до кільрилалкіл, гетероциклічну сполуку або гетероциклікості сполуки формули III складає від близько 1:1 чний алкіл, кожний з яких може бути необов'язково до близько 0,1:1, від близько 0,8:1 до близько 0,5:1 заміщений галогеном, С1-4 алкілом, С1-4 галогеналабо від близько 0,7:1 до близько 0,6:1. кілом, С1-4 алкокси або С1-4 галогеналкокси. У деСполука формули II може бути отримана шляяких варіантах виконання чотиризаміщена сіль хом: амонію являє собою сіль тетра(С1-8 алкіл)амонію. a) об'єднання сполуки формули IV: У подальших варіантах виконання чотиризаміщена сіль амонію являє собою сіль тетрабутиламонію. У подальших варіантах виконання чотиризаміщена сіль амонію являє собою сіль галід. У подальших варіантах виконання, чотиризаміщена сіль амонію являє собою сіль йодиду. У подальших варіантах виконання чотиризаміщена сіль амонію являє собою йодид тетрабутиламонію. У подальших варіантах виконання чотиризаміщена сіль амонію являє собою сіль фтору. У подальших варіантах викозі сполукою формули V: нання чотиризаміщена сіль амонію являє собою фторид тетрабутиламонію (CH3CH2CH2CH2)4NF]. Реакція II з III може бути виконана додатково в присутності солі, такої як сіль галіду лужного металу. Солі галіду лужного металу відомі з рівня техніки і включають солі формули М-Галід, де Μ являє собою лужний метал, і галід являє собою F, СІ, Вr і І. Приклади солі галіду лужного металу включають, наприклад, NaF, NaCl, NaBr, Nal, KF, для отримання суміші і KCl, KBr, KI, CsF, CsCl, CsBr, Csl і т.п. b) додавання основи до суміші, з отриманням У реакції II з III основа може бути будь-якою, таким чином сполуки формули II. яку зазвичай використовують в рівні техніки для Основа, яку додають до суміші IV і V, може буподібних реакцій поєднання. У деяких варіантах ти будь-якою придатною основою, включаючи, виконання основа являє собою амід лужного менаприклад, С1-6 алкоксидні солі, аміди лужних металу, гідрид лужного металу, карбонат лужного талів, гідриди лужних металів, карбонати лужних металу, або гідрокарбонат лужного металу. У пометалів, або гідрокарбонати лужних металів. У дальших варіантах виконання, основа являє содеяких варіантах виконання основа являє собою бою карбонат лужного металу. В одному подальС1-6 алкоксидну сіль таку, як трет-бутоксидна сіль шому варіанті виконання, основа являє собою лужного металу. У деяких варіантах виконання К2СО3. основа являє собою трет-бутоксид калію. Основа У деяких варіантах виконання реакція II з III може бути необов'язково додана однією або більможе бути виконана при підвищеній температурі. ше частинами, наприклад, двома частинами. Наприклад, реакційна суміш може бути нагріта до У деяких варіантах виконання стадію об'єдтемператури від близько 100 до близько 150, від нання IV і V, а також додавання, виконують в розблизько 120 до близько 140 або від близько 130 до чиннику. Ілюстративні придатні розчинники вклюблизько 135°С. чають простий ефір, такий як диметоксиметан, У деяких варіантах виконання реакцію II з III тетрагідрофуран, 1,3-діоксан, 1,4-діоксан, фурфувиконують у розчиннику. Придатні розчинники ран, діетиловий ефір, диметиловий ефір етиленгвключають, наприклад, полярні розчинники або ліколю, діетиловий ефір етиленгліколю, диметирозчинники, які мають точку кипіння вище близько ловий ефір діетиленгліколю, діетиловий ефір 100°С. Ілюстративні полярні розчинники включа 15 92733 16 діетиленгліколю, диметиловий ефір триетиленгліКількість сполуки формули ІІа в препаратах форколю, анізол або диметиловий ефір трет-бутилу. У мули І може бути, наприклад, менше приблизно деяких варіантах виконання розчинник включає 5%, менше приблизно 3%, менше приблизно 2%, тетрагідрофуран. Інші відповідні розчинники вклюменше приблизно 1%, менше приблизно 0,5%, чають DMF, DMA, NMP, DMSO, ацетонітрил і променше приблизно 0,2%, менше приблизно 0,1%, піонітрил. менше приблизно 0,05%, менше приблизно 0,02% Додавання основи може бути необов'язково або менше приблизно 0,01% по вазі. виконане при зниженій температурі. Наприклад, У деяких варіантах виконання побічний прододавання може бути виконане при температурі дукт являє собою сполуку формули ІІb: нижче приблизно 25, нижче приблизно 15, нижче приблизно 10, нижче приблизно 5 або нижче приблизно 0°С. У деяких варіантах виконання молярне відношення сполуки IV до сполуки V складає приблизно 1:1. У подальших варіантах виконання, молярне відношення сполуки IV до сполуки V до основи складає приблизно 1:1:1. У деяких варіантах виконання молярне відношення основи до сполуки V складає від близько 1,02:1 до близько 0,90:1 або від близько 1:1 до близько 0,96:1. Сполуки формул III, IV і V можуть бути отримані відповідно до звичайних способів з рівня техніки. Ілюстративні отримання даних сполук забезпечені, наприклад, в U.S. App. Ser. №10/888,747, Сполуки формули ІІа та інші побічні продукти яка повністю включена до даної заявки як посиламожуть бути виявлені і кількісно визначені звичайльний матеріал. ними способами, включаючи, наприклад, протонНезважаючи на те, що звичайні процедури виний ядерний магнітний резонанс, високоефективну ділення і очищення можуть давати в основному рідинну хроматографію, мас-спектрометрію, і т.п. чисті препарати (наприклад, вагові зразки) сполуки Кількість сполуки формули ІІа та інших побічних формули І, іноді можуть зберігатися домішки, хапродуктів у вагомих зразках, приготованих відповірактерні для способів, описаних в даній заявці. дно до способів у даній заявці, може бути зменшеНаприклад, в препараті сполук формули II, необона або в основному виключена звичайними спосов'язково можуть бути присутніми сполуки формули бами, такими як методики хроматографії або ІІа як побічні продукти, які необов'язково можуть перекристалізації. бути перенесені в препарат формули І, якщо побіТермін "вагомий зразок" використовується в чний продукт присутній у вихідній речовині II. даній заявці згідно з його значенням в рівні техніки, яке, наприклад, означає кількість продукту, отриманого відповідно до даного способу або процедури. Вагові зразки можуть бути будь-якого розміру, але зазвичай знаходяться в діапазоні від 1мг і вище до декількох тисяч кілограмів або більше. Враховується, що певні особливості винаходу, які для ясності описані в контексті окремих варіантів виконання, можна також забезпечити в комбінації в окремому варіанті виконання. Навпаки, різні особливості винаходу, які скорочено описані в контексті окремого варіанту виконання, можна також забезпечити окремо або в будь-якій придатній підкомбінації. Термін "Сi-j" означає кількість атомів вуглецю в У деяких варіантах виконання вагові зразки сполуці, до якої відноситься термін. Наприклад, С1сполук формули II, виготовлені із застосуванням 8 алкіл (де і дорівнює 1 і j дорівнює 8) означає алспособів, описаних в даній заявці, можуть містити кільну групу, яка містить 1 (С1), 2 (С2), 3 (С3), 4 (С4), кількість сполуки формули ІІа, яка визначається. 5 (С5), 6 (С6), 7 (С7), або 8 (С8) атомів вуглецю. Кількість сполуки формули ІІа в препаратах форТермін "ацил" означає карбоніл (С=О), замімули II може бути, наприклад, менше приблизно щений алкільним радикалом, де визначення алкілу 5%, менше приблизно 3%, менше приблизно 2%, має те ж визначення, як описано в даній заявці. менше приблизно 1%, менше приблизно 0,5%, Деякі приклади включають без обмежень, ацетил, менше приблизно 0,2%, менше приблизно 0,1%, пропіоніл, н-бутаноїл, ізо-бутаноїл, втор-бутаноїл, менше приблизно 0,05%, менше приблизно 0,02% трет-бутаноїл (тобто пивалоїл), пентаноїл і т.п. або менше приблизно 0,01% за вагою. Термін "ацилокси" означає -О-, заміщений У деяких варіантах виконання вагові зразки ацильним радикалом, де ацил має те ж визначенсполук формули І, отримані із застосуванням споня, як описано в даній заявці. Деякі приклади собів, описаних в даній заявці, можуть містити ківключають без обмежень ацетилокси, пропіонілоклькість сполуки формули ІІа, яка визначається. 17 92733 18 си, бутаноїлокси, ізо-бутаноїлокси, вторбутаноїлокси, трет-бутаноїлокси і т.п. Термін "ацилсульфонамід" означає сульфамід, заміщений ацилом на N-атомі сульфаміду, де визначення для ацилу і сульфаміду мають те ж Приклади включають без обмежень, Nзначення, як описано в даній заявці, і ацилсульметилкарбоксамід, Ν-етилкарбоксамід, N-нфонамід може бути представлений наступною пропілкарбоксамід, N-ізо-пропілкарбоксамід, Ν-нформулою: бутилкарбоксамід, N-втор-бутилкарбоксамід, N-ізо Деякі варіанти виконання даного винаходу включають С1-5 ацилсульфонамід, С1-4 ацилсульфонамід, С1-3 ацилсульфонамід або С1-2 ацилсульфонамід. Приклади ацилсульфонамідів включають без обмежень, ацетилсульфамоїл [S(=O)2NHC(=O)Me], пропіонілсульфамоїл [S(=O)2NHC(=O)Et], ізобутирилсульфамоїл, бутирилсульфамоїл, 2-метилбутирилсульфамоїл, 3метилбутирилсульфамоїл, 2,2диметилпропіонілсульфамоїл, пентаноїл сульфамоїл, 2-метилпентаноїлсульфамоїл, 3метилпентаноїлсульфамоїл, 4метилпентаноїлсульфамоїл і т.п. Термін "алкеніл" означає алкільний радикал, що містить, щонайменше, один подвійний вуглецьвуглецевий зв'язок. У деяких варіантах виконання алкенільна група являє собою С2-6 алкеніл, С2-5 алкеніл, С2-4 алкеніл, С2-3 алкеніл або С2 алкеніл. Терміном "алкеніл" охоплені обидва ізомери Ε і Ζ. Крім того, термін "алкеніл" включає групи з 1, 2, 3, 4 або великою кількістю подвійних зв'язків. Відповідно, якщо присутній більше одного подвійний зв'язок, тоді всі зв'язки можуть бути Ε або Ζ, або являють собою сукупність Ε і Ζ. Приклади алкенілу включають вініл, аліл, 2-бутеніл, 3-бутеніл, 2пентеніл, 3-пентеніл, 4-пентеніл, 2-гексеніл, 3гексеніл, 4-гексеніл, 5-гексаніл, 2,4-гексадієніл і т.п. Термін "алкокси" в значенні, що використовується в даній заявці означає алкільний радикал, як визначено в даній заявці, приєднаний безпосередньо до атома кисню. Приклади включають метокси, етокси, н-пропокси, ізо-пропокси, н-бутокси. трет-бутокси, ізо-бутокси, втор-бутокси і т.п. Термін "алкіл" означає прямий або розгалужений вуглецевий радикал. У деяких варіантах виконання алкільна група містить від 1 до 8 атомів вуглецю, від 1 до 7 атомів вуглецю, від 1 до 6 атомів вуглецю, від 1 до 5 атомів вуглецю, від 1 до 4 атомів вуглецю, від 1 до 3 атомів вуглецю, 1 або 2 атоми вуглецю. Приклади алкільних груп включають без обмежень, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет-бутил, пентил, ізо-пентил, трет-пентил, неопентил, 1метилбутил [тобто -СН(СН3)СН2СН2СН3], 2метилбутил [тобто СН2СН(СН3)СН2СН3], н-гексил і т.п. Термін "алкілкарбоксамідо" або "алкілкарбоксамід" означає одиничну алкільну групу, приєднану до атома азоту або вуглецю амідної групи, де алкіл має те ж визначення, як вказано в даній заявці. Алкілкарбоксамід може бути представлений наступними формулами: бутилкарбоксамід, N-трет-бутилкарбоксамід і т.п. Термін "алкілен" означає двовалентну алкільну групу. У деяких варіантах виконання алкілен означає, наприклад, -СН2-, -СН2СН2-, -CH2CH2CH2і т.п. В деяких варіантах виконання алкілен означає -СН-, -СНСН2-, -СНСН2СН2- і т.п., де дані приклади по суті стосуються "А". Термін "алкілсульфініл" означає -S(O)-, заміщений алкілом, де алкільний радикал має те ж визначення, як описаний в даній заявці. Приклади включають без обмежень, метилсульфініл, етилсульфініл, н-пропілсульфініл, ізо-пропілсульфініл, н-бутилсулфініл, втор-бутилсульфініл, ізобутилсульфініл, трет-бутил і т.п. Термін "алкілсульфонамід" означає групи де алкіл має те ж визначення, як описано в даній заявці. Термін "алкілсульфоніл" означає -S(O)2-, заміщений алкілом, де алкільний радикал має те ж визначення, як описаний в даній заявці. Приклади включають без обмежень метилсульфоніл, етилсульфоніл, н-пропілсульфоніл, ізопропілсульфоніл, н-бутилсульфоніл, вторбутилсульфоніл, ізо-бутилсульфоніл, трет-бутил і т.п. Термін "алкілтіо" означає -S-, заміщений алкілом, де алкільний радикал має те ж визначення, як описано в даній заявці. Приклади включають без обмежень метил сульфаніл (тобто, CH3S-), етилсульфаніл, н-пропілсульфаніл, ізопропілсульфаніл, н-бутилсульфаніл, вторбутилсульфаніл, ізо-бутилсульфаніл, трет-бутил, і т.п.). Термін "алкілтіокарбоксамід" означає тіоамід наступних формул: де алкіл має те ж визначення, як описано в даній заявці. Термін "алкілтіоуреїл" означає групу формули: -NC(S)N-,де один або обидва з азотів заміщені однаковими або різними алкільними групами і алкіл має те ж визначення, як описано в даній заявці. Приклади алкілтіоуреїлу включають без обмежень CH3NHC(S)NH-, NH2C(S)NCH3-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NH-, (CH3)2N(S)NCH3-, CH3CH2NHC(S)NH-, CH3CH2NHC(S)NCH3- і т.п. Термін "алкілуреїл" означає групу формули: NC(O)N-, де один або обидва атоми азоту, заміщені однаковими або різними алкільними групами, 19 92733 20 де алкіл має те ж визначення, як описано в даній Термін "карбоксамід" означає групу -CONН2заявці. Приклади алкілуреїлу включають без обТермін "карбокси" або "карбоксил" означає межень, CH3NHC(O)NH-, NH2C(O)NCH3-, групу -СО2Н; також звану групою карбонової кис(CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NH-, (CH3)2N(O)NCH3-, лоти. CH3CH2NHC(O)NH-, CH3CH2NHC(O)NCH3- і т.п. Термін "ціано" означає групу -CN. Термін "алкініл" означає алкільну групу, що міТермін "циклоалкеніл" означає неароматичний стить, щонайменше, один потрійний вуглецьциклічний радикал, що містить від 3 до 6 кільцевих вуглецевий зв'язок. У деяких варіантах виконання атомів вуглецю і, щонайменше, один подвійний алкінільна група має від 2 до 8 атомів вуглецю, від зв'язок; деякі варіанти виконання містять від 3 до 5 2 до 7 атомів вуглецю, від 2 до 6 атомів вуглецю, атомів вуглецю; деякі варіанти виконання містять від 2 до 5 атомів вуглецю, від 2 до 4 атомів вуглевід 3 до 4 атомів вуглецю. Приклади включають цю, від 2 до 3 атомів вуглецю, або 2 атоми вуглециклопропеніл, циклобутеніл, циклопентеніл, цикцю. Приклади алкінільних груп включають без облогексеніл і т.п. межень, етиніл, 1-пропініл, 2-пропініл, 1-бутиніл, 2Термін "циклоалкіл" означає насичений, циклібутиніл, 3-бутиніл, 1-пентиніл, 2-пентиніл, 3чний вуглеводень, що містить, наприклад, від 3 до пентиніл, 4-пентиніл, 1-гексиніл, 2-гексиніл, 314, від 1 до 10, від 3 до 8, від 3 до 7, від 3 до 6, від гексиніл, 4-гексиніл, 5-гексиніл і т.п. 3 до 5 або від 3 до 4 атомів вуглецю. Приклади Додатково, алкінільна група може мати 1, 2, 3, включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, 4 або більшу кількість потрійних зв'язків, формуюциклопеніл, циклогексил, циклогептил і т.п. чи, наприклад, ди- і три-іни. Термін "циклоалкілалкіл" означає алкільну Термін "аміно" означає групу -NH2. групу, заміщену циклоалкільною групою. Термін "алкіламіно" означає аміно, заміщений Термін "циклоалкілен" означає двовалентний алкілом, де алкільний радикал має те ж значення, циклоалкільний радикал. У деяких варіантах викояк описаний в даній заявці. Деякі приклади вклюнання дві групи сполук, що приєднуються, знахочають без обмежень метиламіно, етиламіно, ндяться на одному і тому ж атомі вуглецю, наприпропіламіно, ізо-пропіламіно, н-бутиламіно, вторклад: бутиламіно, ізо-бутиламіно, трет-бутиламіно, і т.п. Термін "арил" означає моноциклічні або поліциклічні ароматичні вуглеводні такі, як, наприклад, феніл, нафтил, антраценіл, фенантреніл, інданіл, інденіл і т.п. В деяких варіантах виконання арильні групи мають від 6 до близько 20 атомів вуглецю. Термін "арилалкіл" означає алкіл, заміщений арильною групою. Приклади "арилалкіл" включають бензил, фенетилен і т.п. Термін "арилкарбоксамідо" означає амідну групу, заміщену арильною групою за атомом азоУ деяких варіантах виконання дві групи, що ту, де арил має те ж визначення, як вказано в даприєднуються, знаходяться на різних атомах вугній заявці. Прикладом є N-фенілкарбоксамід. лецю. Термін "арилуреїл" означає групу -NC(O)N-, де Термін "діациламіно" означає аміногрупу, заодин з атомів азоту заміщений арилом. міщену двома ацильними групами, де ацильні груТермін "бензил" означає групу -СН2С6Н5. пи можуть бути однаковими або різними, таку, як: Термін "карбамімідоїл" означає групу наступної хімічної формули: і в деяких варіантах виконання один або обидва водні заміщені іншою групою. Наприклад, один водень може бути заміщений гідроксильною групою з утворенням групи N-гідроксикарбамімідоїлу, або один водень може бути заміщений алкільною групою з утворенням N-метилкарбамімідоїлу, Nетилкарбамімідоїлу, N-пропілкарбамімідоїлу, Nбутилкарбамімідоїлу і т.п. Термін "карбоалкокси" означає складний ефір алкілу і карбонової кислоти, де алкільна група визначена в даній заявці. Приклади включають без обмежень, карбометокси, карбоетокси, карбопропокси, карбоізопропокси, карбобутокси, карбовтор-бутокси, карбо-ізо-бутокси, карбо-третбутокси, карбо-н-пентокси, карбо-ізо-пентокси, карбо-трет-пентокси, карбо-нео-пентокси, карбо-нгексилокси і т.п. Приклади діациламіно груп включають без обмежень діацетиламіно, дипропіоніламіно, ацетилпропіоніламіно і т.п. Термін "діалкіламіно" означає аміногрупу, заміщену двома однаковими або різними алкільними радикалами, де алкіл має те ж визначення, як описано в даній заявці. Деякі приклади включають без обмежень, диметиламіно, метилетиламіно, діетиламіно, метилпропіламіно, метилізопропіламіно, етилпропіламіно, етилізопропіламіно, дипропіламіно, пропілізопропіламіно і т.п. Термін "діалкілкарбоксамідо" або "діалкілкарбоксамід" означає амід, заміщений двома алкільними радикалами, які є однаковими або різними. Діалкілкарбоксамідо можуть бути представлені наступними групами: 21 92733 22 ніл, 2,2,2-трифторетилсульфініл, 2,2дифторетилсульфініл і т.п. Термін "галогеналкіл сульфоніл" означає S(O)2-, заміщений галогеналкільним радикалом, де галогеналкіл має те ж визначення, як описано в даній заявці. Приклади включають без обмежень, Приклади діалкілкарбоксамідів включають без трифторметилсульфоніл, 2,2,2обмежень, Ν,Ν-диметилкарбоксамід, N-метил-Nтрифторетилсульфоніл, 2,2-дифторетилсульфоніл етилкарбоксамід, Ν,Ν-діетилкарбоксамід, Ν-метилі т.п. N-ізопропілкарбоксамід і т.п. Термін "галогеналкілтіо" означає -S-, заміщеТермін "діалкілсульфонамід" означає одну з ний галогеналкільним радикалом, де галогеналкіл наступних груп, показаних нижче: має те ж значення, як описано в даній заявці. Приклади включають без обмежень, трифторметилтіо (тобто CF3S-), 1,1-дифторетилтіо, 2,2,2трифторетилтіо і т.п.). Термін "галоген" означає атом фтору, хлору, брому або йоду. Термін "гетероалкілен" означає алкілен, роздіПриклади включають без обмежень, метил, лений або доповнений групою, що містить гетероетил, н-пропіл, ізопропіл і т.п. атом, вибраної з О, S, S(O), S(O)2 і NH. Деякі прикТермін "діалкілтіокарбоксамідо" або "діалкілтілади включають без обмежень групи наступних окарбоксамід" означає тіоамід, заміщений двома формул: алкільними радикалами, які є однаковими або різними, де алкіл має те ж визначення, як описано в даній заявці. Ілюстративна діалкілтіокарбоксамідо група може бути представлена наступними групами: Приклади діалкілтіокарбоксамідів включають без обмежень, Ν,Ν-диметилтіокарбоксамід, Nметил-N-етилтіокарбоксамід і т.п. Термін "діалкілсульфоніламіно" означає аміногрупу, заміщену двома алкілсульфонільними групами, як визначено в даній заявці. Термін "етинілен" означає -С≡С-. Термін "форміл" означає групу -СНО. Термін "гуанідин" означає групу наступної хімічної формули: Термін "галогеналкокси" означає -О-, заміщений галогеналкілом. Приклади включають без обмежень, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2трифторетокси, пентафторетокси і т.п. Термін "галогеналкіл" означає алкільну групу, як визначено в даній заявці, де алкіл заміщений одним або більше галогенами. Приклади галогеналкільних груп включають без обмежень, фторметил, дифторметил, трифторметил, хлордифторметил, 2,2,2-трифторетил, пентафторетил і т.п. Термін "галогеналкілкарбоксамід" означає алкілкарбоксамідну групу, визначену в даній заявці, заміщену одним або більше галогенами. Термін "галогеналкілсульфініл" означає сульфоксид -S(O)-, заміщений галогеналкільним радикалом, де галогеналкільний радикал має те ж визначення, як описано в даній заявці. Приклади включають без обмежень, трифторметилсульфі і т.п. Термін "гетероарил" означає ароматичну циклічну систему, яка може являти собою окремий цикл, два конденсованих цикли або три конденсованих цикли, де, щонайменше, один кільцевий атом вуглецю являє собою гетероатом, вибраний без обмежень з групи, що складається з О, S і N, де N може бути необов'язково заміщений Н, О, С14 ацилом або С1-4 алкілом. Приклади гетероарильних груп включають без обмежень піридил, бензофураніл, піразиніл, піридазиніл, піримідиніл, триазиніл, хінолін, бензоксазол, бензотіазол, 1Нбензімідазол, ізохінолін, хіназолін, хіноксалін і т.п. В деяких варіантах виконання гетероатом являє собою О, S, NH, приклади включають без обмежень пірол, індол і т.п. Термін "гетероарилалкіл" означає алкільну групу, заміщену гетероарильною групою. Термін "гетероциклічна сполука" означає неароматичний циклічний вуглеводень (тобто циклоалкіл або циклоалкеніл, як визначено в даній заявці), де один або більше (наприклад, один, два або три), кільцевих атомів вуглецю заміщені гетероатомом, вибраним без обмежень з групи, що складається з О, S, N, де N може бути необов'язково заміщений Н, О, С1-4 ацилом або С1-4 алкілом, і кільцеві атоми вуглецю необов'язково заміщені оксо або сульфідо з отриманням, таким чином, тіокарбонільної або карбонільної групи. Гетероци 23 92733 24 клічна група може являти собою 3-, 4-, 5-, 6-або 7тах виконання кільцевий атом азоту гетероцикліччленний цикл. Приклади гетероциклічної групи ної групи зв'язаний з карбонільною групою з отривключають без обмежень азиридин-1-іл, азиридинманням аміду. Приклади включають без обмежень 2-іл, азетидин-1-іл, азетидин-2-іл, азетидин-3-іл, піперидин-1-іл, піперидин-4-іл, морфолін-4-іл, піперазин-1-іл, піперзин-4-іл, піролідин-1-іл, піролідин-3-іл, [1,3]-діоксолан-2-іл і т.п. Термін "гетероциклічний алкіл" означає алкільну групу, заміщену гетероциклічною групою. У деяких варіантах виконання кільцевий атом Термін "гетероциклічний карбоніл" означає кавуглецю зв'язаний з карбонільною групою, яка рбонільну групу, заміщену гетероциклічною груутворює кетонову групу. Приклади включають без пою, як визначено в даній заявці. У деяких варіанобмежень, Термін "гетероциклічний окси" означає -О-, заміщений гетероциклічною групою, як визначено в даній заявці. Приклади включають наступне: Термін "гетероциклічний сульфоніл" означає SO2, заміщений гетероциклічною групою, що містить кільцевий атом азоту, де кільцевий атом Термін "гідроксил" означає групу ОН. Термін "гідроксиламіно" означає групу -NHOH. Термін "нітро" означає групу -NO2. Термін "оксоциклоалкіл" означає циклоалкіл, як визначено в даній заявці, де один з кільцевих атомів вуглецю заміщений карбонілом. Приклади оксоциклоалкілу включають без обмежень 2оксоциклобутил, 3-оксоциклобутил, 3оксоциклопентил, 4-оксоциклогексил і т.п. і представлені наступними структурами відповідно: азоту безпосередньо зв'язаний з групою SO2, що утворює сульфамід. Приклади включають без обмежень Термін "перфторалкіл" означає групу формули -CnF2n+1. Приклади перфторалкілів включають CF3, CF2CF3, CF2CF2CF3, CF(CF3)2, CF2CF2CF2CF3, CF2CF(CF3)2, CF(CF3)CF2CF3 і т.п. Термін "фенокси" означає групу С6Н5О-. Термін "феніл" означає групу С6Н5-. Термін "фосфоноокси" означає групу з наступною хімічною структурою: Термін "сульфамід" означає групу -SO2NH2. Термін "сульфонова кислота" означає групу SO3H. 25 92733 26 Термін "тетразоліл" означає п'ятичленний геWiley & Sons, 1999, яка повністю включена до датероарил наступних формул: ної заявки як посилальний матеріал. Реакції способів, описаних в даній заявці, можуть бути виконані у придатних розчинниках, які можуть бути легко вибрані фахівцем в галузі органічного синтезу. Придатні розчинники можуть бути в основному неактивними відносно початкових речовин (реагентів), проміжних сполук, або продуУ деяких варіантах виконання тетразолільна ктів при температурах, при яких виконують реакції, група додатково заміщена або в положенні 1, або наприклад, температурах, які можуть знаходитися в положенні 5, відповідно, групою, вибраною з грув діапазоні від температури замерзання розчиннипи, що складається з алкілу, галогеналкілу і алкокка до температури кипіння розчинника. Дана реакси. ція може бути виконана в одному розчиннику або в Термін "тіол" означає групу -SH. суміші більше, ніж одного розчинника. Залежно від У значенні, що використовується в даній заявконкретної стадії реакції можуть бути вибрані приці, термін "реакція" використовують, як відомо з датні розчинники для конкретної стадії реакції. У рівня техніки, і по суті він означає об'єднання хімідеяких варіантах виконання реакції можуть бути чних реагентів таким чином, щоб забезпечити їх виконані за відсутності розчинника, наприклад, взаємодію на молекулярному рівні для досягнення коли, щонайменше, один з реактивів являє собою хімічного або фізичного перетворення, щонаймерідину або газ. нше, одного хімічного реагенту. Придатні розчинники можуть включати галоїУ значенні, що використовується в даній заявдовані розчинники такі, як тетрахлорид вуглецю, ці, термін "заміщений" означає заміну атома водню бромодихлорметан, дибромхлорметан, бромогрупою, що не є воднем, в молекулі або групі. форм, хлороформ, бромхлорметан, дибромметан, Для сполук, в яких змінна з'являється більше бутилхлорид, дихлорметан, тетрахлоретилен, одного разу, кожна змінна може являти собою різні трихлоретилен, 1,1,1-трихлоретан, 1,1,2групи, вибрані з груп Маркуша, що визначають трихлоретан, 1,1-дихлоретан, 2-хлорпропан, гекзмінну. Наприклад, де описана структура, що міссафторбензол, 1,2,4-трихлорбензол, отить дві групи R, які одночасно присутні на одній дихлорбензол, хлорбензол, фторбензол, фтортрисполуці; дві групи R можуть представляти різні хлорметан, хлортрифторметан, бромтрифтормегрупи, вибрані з групи Маркуша, визначеної для R. тан, тетрафторид вуглецю, дихлорфторметан, В іншому прикладі, коли необов'язково множинний хлордифторметан, трифторметан, 1,2замісник визначений у формі: дихлортетрафторетан і гексафторетан. Придатні розчинники прості ефіри включають: диметоксиметан, тетрагідрофуран, 1,3-діоксан, 1,4-діоксан, фурфуран, діетиловий ефір, диметиловий ефір етиленгліколю, діетиловий ефір етитоді потрібно розуміти, що замісник R може зустріленгліколю, диметиловий ефір діетиленгліколю, чатися s разів в кільці і R може являти собою різні діетиловий ефір діетиленгліколю, диметиловий групи в кожному положенні. ефір триетиленгліколю. анізол або диметиловий У значенні, що використовується в даній заявефір трет-бутилу. ці, термін "відщеплювана група" означає групу, яка Придатні протонні розчинники можуть включаможе бути заміщена іншою групою, наприклад, за ти як приклад і без обмеження воду, метанол, етарахунок нуклеофільної атаки, в ході хімічної реакнол, 2-нітроетанол, 2-фторетанол, 2,2,2ції. Відщеплювані групи відомі з рівня техніки і трифторетанол, етиленгліколь, 1-пропанол, 2включають, наприклад, галоген, включаючи хлор, пропанол, 2-метоксіетанол, 1-бутанол, 2-бутанол, бром, йод і т.п. ізо-бутиловий спирт, трет-бутиловий спирт, 2Способи, описані в даній заявці, можна контетоксіетанол, діетиленгліколь, 1-, 2- або 3ролювати відповідно до будь-якого придатного пентанол, нео-пентиловий спирт, трет-пентиловий способу, відомого з рівня техніки. Наприклад, спирт, монометиловий ефір діетиленгліколю, моотримання продукту можна контролювати спектноетиловий ефір діетиленгліколю, циклогексанол, ральними засобами, такими як спектроскопія ядебензиловий спирт, фенол, або гліцерин. 1 рного магнітного резонансу (наприклад, Н або Придатні апротонні розчинники можуть вклю13 С), інфрачервона спектроскопія, спектрофотомечати як приклад і без обмеження тетрагідрофуран трія (наприклад, в УФ-видимому діапазоні), або (THF), диметилформамід (DMF), диметилацетамід мас-спектрометрія, або хроматографія, така як (DMAC), 1,3-Диметил-3,4,5,6-тетрагідровисокоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) 2(1Н)піримідинон (DMPU), 1,3-диметил-2або тонкошарова хроматографія. імідазолідинон (DMI), N-метилпіролідинон (NMP), У деяких варіантах виконання приготування формамід, N-метилацетамід, N-метилформамід, сполук може включати захист і відщеплення захиацетонітрил, диметилсульфоксид, пропіонітрил, сних груп від різних радикалів. Потреба в захисті і етилформіат, метилацетат, гексахлорацетон, ацевідщепленні захисних груп і підборі придатних затон, етилметилкетон, етилацетат, сульфолан, Ν,Νхисних груп може бути легко визначена фахівцем диметилпропіонамід, тетраметилсечовину, нітров даній галузі. Хімія захисних груп може бути метан, нітробензол, або гексаметилфосфорамід. знайдена, наприклад, в Greene and Wuts, et al., Придатні вуглеводневі розчинники включають Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., бензол, циклогексан, пентан, гексан, толуол, цик 27 92733 28 логептан, метилциклогексан, гептан, етилбензол, способи приготування оптично активних форм з м-, про- або п-ксилол, октан, індан, нонан або наоптично активних вихідних речовин, такі як роздіфталін. лення рацемічних сумішей або стереоселективний Як розчинник також може бути використаний синтез. надкритичний вуглекислий газ. Способи, описані в даній заявці, можуть бути Реакції способів, описаних в даній заявці, мостереоселективними так, що будь-яка дана реакжуть бути виконані за відповідних температур, які ція, яка починається з одного або більше хіральможуть бути легко визначені фахівцем в даній ганих реагентів, збагачених одним стереоізомером, лузі. Температури реакції залежать, наприклад, від утворить продукт, який також збагачений одним точок плавлення і кипіння реагентів і розчинника, стереоізомером. Реакцію можна провести так, що якщо він присутній; термодинаміки реакції (наприпродукт реакції в основному зберігає один або клад, сильно екзотермічні реакції, можливо, потрібільше хіральних центрів, присутніх в вихідних бно виконувати за знижених температур) і кінетики матеріалах. Реакцію також можна провести так, реакції (наприклад, для високого бар'єра енергії що продукт реакції містить хіральний центр, який в активації, можливо, необхідні підвищені темпераосновному інвертований відносно відповідного тури). "Підвищена температура" означає темперахірального центра, присутнього в вихідних матерітури вище кімнатної температури (приблизно алах. 25°С) і "знижена температура" означає температуРозділення рацемічних сумішей сполук може ри нижче кімнатної температури. бути виконане будь-яким з численних способів, Реакції способів, описаних в даній заявці, мовідомих з рівня техніки. Ілюстративний спосіб жуть бути виконані на повітрі або в інертній атмовключає дробову перекристалізацію із застосувансфері. Як правило, реакції, які містять реактиви ням "кислоти хірального розділення", яка являє або продукти, що сильно реагують з повітрям, мособою оптично активну солеутворюючу органічну жуть бути виконані із застосуванням чутливих до кислоту. Придатними агентами розділення для повітря методик синтезу, відомих фахівцеві в даній способів дробової перекристалізації є, наприклад, галузі. оптично активні кислоти, такі як D- і L-форми винУ деяких варіантах виконання приготування ної кислоти, діацетилвинної кислоти, дибензоїлсполук може включати додавання кислот або освинної кислоти, мигдалевої кислоти, яблучної киснов, наприклад, для здійснення каталізу необхідлоти, молочної кислоти або різні оптично активні ної реакції або формування сольових форм таких, камфорсульфонові кислоти, такі як аяк кислотно-адитивні солі. камфорсульфонові кислоти. Інші агенти розділенІлюстративні кислоти можуть являти собою ня, придатні для способів дробової кристалізації, неорганічні або органічні кислоти. Неорганічні кисвключають стереоізомерно чисті форми лоти включають хлорводневу кислоту, бромводметилбензиламіну (наприклад, S і R форми, або неву кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту діастереомерно чисті форми), 2-фенілгліцинолу, та азотну кислоту. Органічні кислоти включають норефедрину, ефедрину, N-метилефедрину, цикмурашину кислоту, оцтову кислоту, пропіонову логексилетиламіну, 1,2-діаміноциклогексану і т.п. кислоту, бутанову кислоту, метансульфонову кисРозділення рацемічних сумішей також може лоту, п-толуолсульфонову кислоту, бензолсульбути виконане шляхом елюції на колонці, заповнефонову кислоту, трифтороцтову кислоту, пропіоній оптично активним агентом розділення (наприлову кислоту, масляну кислоту, 2-бутинову клад, динітробензоїлфенілгліцином). Придатна кислоту, вінілоцтову кислоту, пентанову кислоту, композиція розчинника для елюції може бути вигексанову кислоту, гептанову кислоту, октанову значена фахівцем в даній галузі. кислоту, нонанову кислоту і деканову кислоту. Сполуки відповідно до винаходу можуть також Ілюстративні основи включають гідроксид лівключати всі ізотопи атомів, які зустрічаються в тію, гідроксид натрію, гідрокид калію, карбонат проміжних сполуках або кінцевих сполуках. Ізотопи літію, карбонат натрію і карбонат калію. Деякі ілювключають атоми, які мають один і той же атомний стративні сильні основи включають без обмежень номер, але різні масові числа. Наприклад, ізотопи гідроксид, алкоксиди, аміди металів, гідриди метаводню включають тритій і дейтерій. лів, діалкіламіди металів і ариламіни, де алкоксиди Сполуки винаходу можуть також включати тавключають літієві, натрієві і калієві солі метил-, утомерні форми такі, як кето-енольні таутомери. етил- і трет-бутилоксидів; аміди металів включаТаутомерні форми можуть бути в рівновазі або ють амід натрію, амід калію та амід літію; гідриди стерично заблоковані в одній формі за рахунок металів включають гідрид натрію, гідрид калію і придатного заміщення. гідрид літію; і діалкіламіди металів включають наДаний винахід також включає сольові форми трієві і калієві солі амідів, заміщених метилом, сполук, описаних в даній заявці. Приклади солей етилом, н-пропілом, ізо-пропілом, н-бутилом, трет(або сольових форм) включають без обмежень, бутилом, триметилсилілом і циклогексилом. солі мінеральних або органічних кислот і основних Сполуки, описані в даній заявці, можуть бути залишків таких, як аміни, лужні або органічні солі асиметричними (наприклад, які містять один або кислотних залишків таких, як карбонові кислоти і більше стереоцентрів). Маються на увазі всі стет.п. По суті, сольові форми можуть бути приготореоізомери, такі як енантіомери і діастереоізомевані шляхом реакції вільної основи або кислоти зі ри, якщо не відмічено інакше. Сполуки даного вистехіометричними кількостями або з надлишком находу, які містять асиметрично заміщені атоми необхідної солеутворюючої неорганічної або оргавуглецю, можуть бути виділені в оптично активних нічної кислоти або основи у придатному розчинниабо рацемічних формах. З рівня техніки відомі ку або різних комбінаціях розчинників. Списки при 29 92733 30 датних солей можна знайти в Remington's даній галузі легко визначать множину некритичних Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing параметрів, які можуть бути змінені або модифікоCompany, Easton, Pa., 1985, p.1418, розкриття якої вані для отримання, по суті, тих же самих результим самим повністю включене як посилальний татів. матеріал. Приклади Після проведення приготування сполук відпоПриклад 1 відно до способів, описаних в даній заявці, для Отримання проміжної сполуки (1) 4,6-дихлорвиділення необхідних продуктів можуть бути вико5-метилпіримідину ристані звичайні дії виділення і очищення, такі як концентрування, фільтрація, екстракція, екстракція твердої фази, перекристалізація, хроматографія і т.п. Винахід більш детально описаний за допомогою конкретних прикладів. Наступні приклади пропонуються для ілюстративних цілей і ні в якій мірі не направлені на обмеження винаходу. Фахівці в До насиченого розчину аміаку в метанолі (7н, 200мл), що містить натрій (0,2г, 0,08екв.), при 0°С додавали розчин діетилметилмалонату (0,11моль) в метанолі (100мл). Суміш залишали в закритій пробкою колбі при кімнатній температурі на 2-3 дні. Виділений діамід збирали у вигляді білої твердої речовини шляхом фільтрації, промивали метанолом і сушили. До розчину Na (1,03моль, 1,2екв.) в етанолі (2л) додавали діамід зі стадії 1 (0,86моль, 1екв.) у вигляді твердої речовини. Суміш нагрівали до температури кипіння із зворотним холодильником і повільно додавали формамід (3,4моль, 4екв.), отриману суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом додаткових 3год. Необхідну сполуку відфільтровували при кімнатній температурі у вигляді білої твердої речовини (у вигляді натрієвої солі), промивали етанолом і сушили. Наведену вище тверду речовину розчиняли у воді, яка була підкислена до рН=5 із застосуванням концентрованого розчину НСІ (12н). Суміш перемішували при 5°С протягом 30хв. Білу тверду речовину відфільтровували і сушили у вакуумі (60% вихід). До суміші похідного піримідину зі стадії 2 (0,38моль, 1екв.) в РОСІ3 (1,9 моль, 174мл) повільно додавали DMF (екзотермічна реакція. 0,152моль, 11,7мл). Отриману суміш нагрівали до температури кипіння із зворотним холодильником протягом 3 годин, охолоджували до кімнатної температури і вливали в лід/воду. Отриману білу тве рду речовину відфільтровували, промивали водою і сушили у вакуумі (90% вихід) для отримання 4,6дихлор-5-метилпіримідину (1). Приклад 2 Отримання проміжної сполуки (2) ізопропілового ефіру 4-гідроксипіперидин-1-карбонової кислоти 31 92733 32 двома 100-грамовими порціями 20мас.% водного NaCl шляхом перемішування протягом 15 хвилин при 150об/хв до відділення водного розчину. Після останнього промивання водою (100г), органічну фазу концентрували перегонкою на роторному випарнику при зниженому тиску для отримання продукту (2) (91,1г, 92,0% вихід) у вигляді масла світло-бурштинового кольору із 96,8% ступенем очищення відповідно до GC. Перегонка даного До переміщуваної суміші 4-гідроксипіперидину необробленого продукту при 117-120°С, 0,3-1,0 (53,8г, 1,000екв.), триетиламіну (71,8г, 1,334екв.) і торр дозволила отримати 95,7% вихід продукту (2) етилацетату (498,8г) додавали чистий ізопропілху вигляді безбарвного масла, зібраного при 112лорформіат (78,0г, 1,1966екв.) при швидкості, до119°С. сить повільної для підтримання температури реаПриклад 3 кційної суміші при 10-17°С з охолодженням Отримання проміжної сполуки (3) ізопропілосорочки реактора. Після того, як додавання було вого ефіру 4-(6-хлор-5-метилпіримідин-4закінчене, реакційну суміш перемішували при 20°С ілокси)піперидин-1-карбонової кислоти протягом 18 годин. Потім додавали воду (100г) і отриману суміш перемішували протягом 15 хвилин до розділення фаз. Органічну фазу промивали 4,6-Дихлор-5-метилпіримідин (1) (2,4235кг, 1,000екв.) та ізопропіловий ефір 4гідроксипіперидин-1 -карбонової кислоти (2) (2,8182 кг, 1,012екв.) розчиняли в тетрагідрофурані (THF, 25,0028кг), і отриманий розчин охолоджували до -15 - -10°С. До холодного розчину додавали трет-бутоксид калію в тетрагідрофурані (1М, 12,6051кг, 0,9399екв.) при швидкості, досить повільній для підтримки реакційної суміші нижче 0°С, з охолодженням сорочки реактора. Потім реакційну суміш перемішували при близько -5°С протягом близько 2 годин до додавання додаткової частини трет-бутоксиду калію в тетрагідрофурані (1М, 0,5692кг, 0,0424 екв.) для досягнення >97% перетворення піримідину після додаткового часу перемішування при приблизно -5°С. Потім велику частину розчинника видаляли перегонкою при 3065°С,