(біфеніл) карбонові кислоти та їх похідні

1. Сполука загальної формули (І) 2 3 незаміщений С1-С4-алкіл і заміщений і незаміщений С1-С4-алкокси, і де замісники обох груп С1-С4алкільної і С1-С4-алкокси вибирають з F, Сl, Вr, І, CF3; R7, R8, R8a незалежно вибирають з групи, що включає Н; С1-С4-алкіл; гетероцикліл і С3-7циклоалкіл, де С1-С4-алкіл, гетероцикліл і С3-7циклоалкіл є необов'язково заміщеними одним або більше замісниками, незалежно вибраними з групи, що включає F, Сl, Вr, І і CF3; і/або її фармацевтично прийнятна сіль або естер. 2. Сполука за п. 1, в якій А; X; R1 і R2; і R3, R4, R5 і R6 незалежно один від одного мають наступні значення: А є фенілом; циклопропілом; циклогексилом або 6членним ароматичним гетероциклом, X є СН2-групою, яка є необов'язково заміщеною одним або більше замісниками з групи F, Сl, Вr, І, і С1-С4-алкільними групами, необов'язково заміщеними одним або більше F, Сl, Вr, І; і/або R1 і R2 є Н; або R1 є Н, a R2 є СН3, С2Н5, С3Н7 або С4Н9 або їх ізомерами; або R1 і R2 є СН3, або R1, R2 утворюють разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані циклопропільне кільце; і/або R3, R4, R5 і R6 незалежно вибирають з групи, що включає Н; ОН; С1-С4-алкіл або С1-С4-алкокси, частково або повністю заміщений F, Сl, Вr, І; C(O)NH2, S(О)2-С1-С4-алкілом, S(О)2гетероциклілом; і/або її фармацевтично прийнятна сіль або естер. 3. Сполука за п. 2, в якій А; X; R1 і R2; і R3, R4, R5 і R6 всі мають значення, визначені у пункті 2, і/або її фармацевтично прийнятна сіль або естер. 4. Сполука за будь-яким з пунктів 1-3, в якій А; X; R1 і R2; і R3, R4, R5 і R6 незалежно один від одного мають наступні значення: А є фенілом; або X є СН2 або СНСН3; або R1 і R2 є Н; або R1 є Н, a R2 є СН3, С2Н5, С3Н7 або С4Н9 або їх ізомерами; або R1 і R2 є СН3, або R1, R2 утворюють разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, циклопропільне кільце; або R3, R4, R5 і R6 незалежно вибирають з групи, що включає Н, ОН, СН3, ОСН3, CF3, OCF3, C(O)NH2, S(O)2-С1-С4-алкіл, S(О)2-гетероцикліл, F і Сl; і/або її фармацевтично прийнятна сіль або естер. 5. Сполука за п. 4, в якій А; X; R1 і R2; і R3, R4, R5 і R6 всі мають значення, визначені у пункті 4, і/або її фармацевтично прийнятна сіль або естер. 6. Сполука за п. 1, яку вибирають з групи, що включає I) [5-(4-фторбензилокси)-4'-трифторметилбіфеніл3-іл]оцтову кислоту; II) [5-(4-ізопропілбензилокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтову кислоту; III) [4'-трифторметил-5-(4трифторметилбензилокси)біфеніл-3-іл]оцтову кислоту; IV) [5-(4-метансульфонілбензилокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтову кислоту; V) (5-циклогексилметокси-4'трифторметилбіфеніл-3-іл)оцтову кислоту; VI) {5-[4-(піролідин-1-сульфоніл)бензилокси]-4'трифторметилбіфеніл-3-іл}оцтову кислоту; 94574 4 VII) (5-бензилоксибіфеніл-3-іл)оцтову кислоту; VIII) 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбіфеніл-3іл)пентанову кислоту; IX) (5-бензилокси-3',5'-дихлорбіфеніл-3-іл)оцтову кислоту; X) 5-бензилокси-4'-трифторметилбіфеніл-3іл)оцтову кислоту; XI) (5-бензилокси-3',5'-біс-трифторметилбіфеніл-3іл)оцтову кислоту; XII) (5-бензилокси-3',4'-дихлорбіфеніл-3-іл)оцтову кислоту; XIII) (5-бензилокси-4'-трифторметоксибіфеніл-3іл)оцтову кислоту; XIV) (5-бензилокси-3'-метоксибіфеніл-3-іл)оцтову кислоту; XV) (5-бензилокси-3'-карбамоїлбіфеніл-3-іл)оцтову кислоту; XVI) (5-бензилокси-3'-гідроксибіфеніл-3-іл)оцтову кислоту; XVII) (5-бензилокси-4'-метансульфонілбіфеніл-3іл)оцтову кислоту; XVIII) (5-бензилокси-4'-сульфамоїлбіфеніл-3іл)оцтову кислоту; XIX) 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбіфеніл-3іл)пропіонову кислоту; XX) 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбіфеніл-3-іл)2-метилпропіонову кислоту; XXI) 1-(5-бензилокси-4'-трифторметилбіфеніл-3іл)циклопропанкарбонову кислоту; XXII) (5-бензилокси-4'-фторбіфеніл-3-іл)оцтову кислоту; XXIII) (5-бензилокси-4'-хлор6іфеніл-3-іл)оцтову кислоту; XXIV) (4'-ацетиламіно-5-бензилоксибіфеніл-3іл)оцтову кислоту; XXV) (5-бензилокси-4'-гідроксибіфеніл-3-іл)оцтову кислоту; XXVI) (5-бензилокси-4'-ізопропоксибіфеніл-3іл)оцтову кислоту; XXVII) (5-бензилокси-3',5'-дифторбіфеніл-3іл)оцтову кислоту; XXVIII) (5-бензилокси-3'-ізопропоксибіфеніл-3іл)оцтову кислоту; XXIX) (5-бензилокси-4'-метоксибіфеніл-3-іл)оцтову кислоту; XXX) (5-бензилокси-2'-метоксибіфеніл-3-іл)оцтову кислоту; XXXI) (5-бензилокси-2'-метилбіфеніл-3-іл)оцтову кислоту; XXXII) (5-бензилокси-3'-метилбіфеніл-3-іл)оцтову кислоту; XXXIII) (5-бензилокси-3'-трифторметилбіфеніл-3іл)оцтову кислоту; XXXIV) (5-бензилокси-2'-фторбіфеніл-3-іл)оцтову кислоту; XXXV) (5-бензилокси-4'-метилбіфеніл-3-іл)оцтову кислоту; XXXVI) (5-бензилокси-3'-фторбіфеніл-3-іл)оцтову кислоту; XXXVII) (5-бензилокси-3'-хлорбіфеніл-3-іл)оцтову кислоту; XXXVIII) (5-бензилокси-3'-трифторметоксибіфеніл3-іл)оцтову кислоту; XXXIX) 2-{5-[4-(піролідин-1-сульфоніл)бензилокси]4'-трифторметилбіфеніл-3-іл}пентанову кислоту; 5 94574 6 XL) 2-(5-циклопропілметокси-4'трифторметилбіфеніл-3-іл)пентанову кислоту; XLI) [5-(4-хлорбензилокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтову кислоту; XLII) (5-циклопропілметокси-4'трифторметилбіфеніл-3-іл)оцтову кислоту; XLIII) [5-(5-метилізоксазол-3-ілметокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтову кислоту; XLIV) [5-(3,5-дихлорбензилокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтову кислоту; XLV) [5-(тетрагідропіран-4-ілметокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтову кислоту; XLVI) [5-(4-диметилсульфамоїлбензилокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтову кислоту; XLVII) [5-(1-фенілетокси)-4'-трифторметилбіфеніл3-іл]оцтову кислоту; XLVIII) {5-[4-(морфолін-4-карбоніл)бензилокси]-4'трифторметилбіфеніл-3-іл}оцтову кислоту; XLIX) [4'-трифторметил-5-(3трифторметилбензилокси)біфеніл-3-іл]оцтову кислоту; L) [4'-трифторметил-5-(2трифторметилбензилокси)біфеніл-3-іл]оцтову кислоту; LI) (5-фенетилокси-4'-трифторметилбіфеніл-3іл)оцтову кислоту; LII) [5-(тетрагідропіран-2-ілметокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтову кислоту; LIII) [5-(4-диметилкарбамоїлбензилокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтову кислоту; LIV) [5-(4-метилкарбамоїлбензилокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтову кислоту; LV) {5-[4-(піролідин-1-карбоніл)бензилокси]-4'трифторметилбіфеніл-3-іл}оцтову кислоту; LVI) {5-[4-(морфолін-4-сульфоніл)бензилокси]-4'трифторметилбіфеніл-3-іл}оцтову кислоту; LVII) [5-(4-трифторметоксибензилокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтову кислоту; LVIII) [5-(2-хлорбензилокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтову кислоту; LIX) [5-(3-хлорбензилокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтову кислоту; LX) [5-(4-метилбензилокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтову кислоту; LXI) 2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбіфеніл-3іл)пент-4-енову кислоту; LXII) (R)-2-(5-циклопропілметокси-4'трифторметилбіфеніл-3-іл)пентанову кислоту; LXIII) (S)-2-(5-циклопропілметокси-4'трифторметилбіфеніл-3-іл)пентанову кислоту; LXIV) (R)-2-(5-бензилокси-4'трифторметилбіфеніл-3-іл)пентанову кислоту; LXV) (S)-2-(5-бензилокси-4'-трифторметилбіфеніл3-іл)пентанову кислоту; і/або її фармацевтично прийнятна сіль або естер. 7. Фармацевтична композиція, що містить сполуку згідно з будь-яким з пунктів 1-6 у суміші з інертним носієм. 8. Спосіб лікування ссавця для модуляції  секретази, який відрізняється тим, що згаданому ссавцеві вводять сполуку згідно з будь-яким з пунктів 1-6. 9. Спосіб лікування ссавця, який має захворювання, пов'язане з підвищеним рівнем продукування А  42, який відрізняється тим, що згаданому ссавцеві вводять сполуку згідно з будь-яким з пунктів 1-6. 10. Спосіб за п. 9, де захворбюванням є хвороба Альцгеймера. Представлений винахід стосується сполук, що мають загальну формулу (І) з визначеннями А, X, R1-R6, наведеними нижче і/або їх солей або естерів. Крім того, винахід стосується застосування згаданих сполук для лікування хвороби Альцгеймера і їх застосування для модуляції активності секретази. Хвороба Альцгеймера є найбільш поширеною формою пов'язаних з віком нейродегенеративних захворювань. Вона в основному, але невинятково, пов'язана з старінням і клінічно присутня не тільки внаслідок прогресування втрати пам'яті, когнітивних здібностей, здатності до мислення і умовиводів, але також емоційної нестійкості і поступово приводить до тяжкого розумового погіршення і смерті. Визначальними патологічними ознаками хвороби Альцгеймера є присутність нейрофібрілярних перекрутів і амілоїдних бляшок у мозку, які, як припускають, також грають головну роль у патогенезі хвороби. Ці бляшки в основному складаються з пептидів, що утворюються як продукти розщеплення попередника амілоїдного білка (АРР), білка, що складається з 695 амінокислотних залишків, функція якого до сих пір була всього лише предметом різноманітних гіпотез. Процесінг АРР відбувається у дві стадії; у першій стадії (каталізованій β-секретазою) відбувається підсилення виділення пептиду і мембранозв'язаного С99-фрагмента. С99 є субстратом для вторинної протеолітичної активності опосередкованої -секретазою, яка між іншим, приводить до продукування пептидів у діапазоні 37-42 залишків. Кількість подовженої ізоформи, Αβ42, є вибірково підвищеною у пацієнтів, які несуть певні мутації у конкретному протеїні (пресеніліні), і ці мутації були скорельовані з сімейною формою з раннім початком хвороби Альцгеймера. Таким чином, багатьма спеціалістами вважається, що Αβ42 є головною причиною патогенезу хвороби Альцгеймера. Тепер стало відомо, що активність -секретази не можна приписувати одному конкретному протеїну, але встановлено, що вона пов'язана з групою різних протеїнів, що включають Aphl, Nicastrin, 7 Пресенілін і Реп-2 (розглянутих у De Strooper (2003) Neuron 38, 9). Таким чином, хоча молекулярний механізм другої стадії розщеплення до сих пір залишається неясним, -секретазний комплекс стає однією з головних цілей у пошуку сполук для лікування хвороби Альцгеймера. Інші підходи у пошуку нового лікування виходять з епідеміологічних досліджень, прикладом є виявлення того, що захоплення певних нестероїдних протизапальних препаратів ("NSAIDs"), як вважається, корелюється з зниженим ризиком розвитку хвороби Альцгеймера (Akiyama і інші (2000) Neurobiol. Aging 21, 383; McGeer і інші (1996) Neurology 47, 425; Rogers і інші (1993) Neurology 43, 1609; Anthony і інші (2004) Neurology 54, 2066; Stewart і інші (1997) Neurology 48, 626; In't Veld і інші (1999) Neurobiol. Aging 19, 607). Дійсно, останнім часом, це відкриття було підтверджено біохімічними дослідженнями, в яких вплив певних NSAIDs на -секретазу був описаний у (Weggen і інші (2001) Nature 414, 6860, 212; Morihara і інші (2002) J. Neurochem. 4, 1009; Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112,440). Розробка наступних сполук демонструє подібну дію, що до сих пір утруднювалася відсутністю розуміння молекулярного механізму описаних впливів. Таким чином, існує велика потреба у нових сполуках, які моделюють активність -секретази, таким чином відкриваючи нові шляхи для лікування хвороби Альцгеймера. Ціллю даного винаходу є забезпечення таких сполук. Ціль досягається за допомогою сполуки загальної формули (І) в якій А є кільцем, що вибирають з групи, що включає феніл; С3-7 циклоалкіл; і гетероцикліл; X є лінійною C1-C4 алкіленовою групою, що є необов'язково заміщеною одним а більше замісниками з групи F, СІ, Вr, І і C1-C4 алкільними групами необов'язково заміщеними одним або більше F, СІ, Вr, І; R1 і R2 незалежно один від одного вибирають з групи, що включає Н; алкіл, вибраний з групи СН3, С2Н5, і-С3Н7, н-С3Н7, і-С4Н9, н-С4Н9, втор-С4Н9, трет-С4Н9; алкеніл, вибраний з С2Н3, і-С3Н5, нС3Н5, н-С4Н7, і-С4Н7, втop-C4H7; або R1 і R2, які є частиною кільця, або заміщеного або незаміщеного, яке має 3- 6 атомів вуглецю і може містити в кільці один або більше гетероатомів з групи N, S або О і, гетероатоми якого можуть бути однакови 94574 8 ми або різними, якщо є присутнім більше ніж один гетероатом; R3, R4, R5 і R6 незалежно вибирають з групи, що включає Н; F; СІ; Вr; І; CN; ОН; C(O)N(R7R8); S(O)2R7; SO2N(R7R8); S(O)N(R7R8); N(R7)S(O)2R8; N(R8)S(O)R8; S(O)2R7; N(R7)S(O)2N(R8R8a); SR7; N(R7R8); N(R7)C(O)R8; N(R7)C(O)N(R8R8a); N(R7)C(O)OR8; OC(O)N(R7R8); C(O)R7; заміщений і незаміщений С1-С4-алкіл і заміщений і незаміщений С1-С4-алкокси, і де замісники обох груп С1-С4алкіл і С1-С4-алкокси вибирають з F, СІ, Вr, І, CF3; R7, R8, R8a незалежно вибирають з групи, що включає Н; С1-С4-алкіл; гетероцикліл; і С3-7 циклоалкіл, де С1-С4-алкіл; гетероцикліл; і С3.7 циклоалкіл є необов'язково заміщеними одним або більше замісниками незалежно вибраними з групи, що включає F, СІ, Вr, І і CF3; і/або її солі або естеру. Термін "заміщений", як використовується в даному контексті, означає як часткове так повне заміщення. Замісники можуть бути або заміщеними, або незаміщеними. Естери є естерами згідно з формулою (І), в яких Η карбоксильної групи замінений органічним залишком R7а. Придатні органічні залишки відомі спеціалісту даної галузі. Переважні R7a включають наступні: Незаміщений або принаймні однозаміщений алкіл, переважно С1-С10 алкіл, алкеніл, переважно С2-С10-алкеніл, алкініл, переважно С3-С10-алкініл і незаміщене або принаймні однозаміщене, насичене або ненасичене, неароматичне або ароматичне кільце з 3-6 атомами вуглецю, і яке може містити в кільці один або більше гетероатомів з групи N, S або О, і в якому гетероатоми можуть бути однаковими або різними, коли присутній більше ніж один гетероатом. Згадані замісники вибирають з групи, що включає галоген, алкіл, алкеніл, алкініл, N, S, О, карбоксил, сульфоніл і їм подібні і, який може бути потім заміщений. Приклади даних ароматичних груп включають арильні групи, наприклад, фенільні групи і гетероарильні групи, в яких арильні і гетероарильні групи можуть бути заміщені, переважно наведеними вище замісниками. Термін "С1-С4-алкіл" означає метил, етил, нпропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил і трет-бутил. "С3-7 циклоалкільне" або "С3-7 циклоалкільне кільце" означає циклічний алкільний ланцюг з 3- 7 атомами вуглецю, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил. Кожний атом вуглеводню циклоалкільного вуглецю може бути замінений замісником. "Гетероцикліл" або "гетероцикл" означає циклопентанове, циклогексанове або циклогептанове кільце, яке може містити до максимальної кількості подвійних зв'язків (ароматичне або неароматичне кільце, яке є повністю, частково або ненасиченим), в якому принаймні від одного атому вуглецю до 4 атомів вуглецю замінені гетероатомами, вибраними з групи, що включає сірку (включно з -S(O)-, S(O)2-), кисень і азот (включно з =N(О)-) і, де кільце зв'язане з залишком молекули через атом вуглецю або азоту. Приклади гетероциклу включають, але не обмежуються, фуран, тіофен, пірол, піролін, імідазол, імідазолін, піразол, піразолін, 9 оксазол, оксазолін, ізоксазол, ізоксазолін, тіазол, тіазолін, ізотіазол, ізотіазолін, тіадіазол, тіодіазолін, тетрагідрофуран, тетрагідротіофен, піролідин, імідазолідин, піразолідин, оксазолідин, ізоксазолідин, тіазолідин, ізотіазолідин, тіадіазолідин, сульфолан, піран, дигідропіран, тетрагідропіран, імідазолідин, піридин, піридазин, піразин, піримідин, піперазин, піперидин, морфолін, тетразол, триазол, триазолідин, тетразолідин, азепін або гомопіперазин. "Гетероцикл" означає також азетидин. В переважних втіленнях, винахід стосується сполуки загальної формули (І), в якій А; X; R1 і R2; і R3, R4, R5 і R6 незалежно один від одного мають наступні значення: А є фенілом; циклопропілом; циклогексилом; або 6-членним ароматичним гетероциклом. X є СН2 групою, яка є необов'язково заміщеною одним або більше замісниками з групи F, СІ, Вr, І і С1-С4 алкільними групами необов'язково заміщеними одним або більше F, СІ, Вr, І; і/або R1 і R2 є Н; або R1 є Н, a R2 є СН3, С2Н5, С3Н7 або С4Н9 або їх ізомерами; або R1 і R2 є СН3 або R1, R2 утворюють разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані циклопропільне кільце; і/або R3, R4, R5 і R6 незалежно вибирають з групи, що включає Н; ОН; С1-С4-алкіл або С1-С4-алкокси, частково або повністю заміщений F, СІ, Br, I; C(O)NH2, S(O)2-С1-С4-алкілом, S(О)2гетероциклілом; і/або її солі або естеру. Серед цієї групи втілень, ще більш переважним є, коли всі групи А; X; R1 і R2; і R3, R4, R5 і R6 мають значення визначені раніше. Більш переважним є, коли А; X; R1 і R2; і R3, R4, R5 і R6 незалежно одна від одної мають наступні значення: А є фенілом; і/або X є СН2 або СНСН3; і/або R1 і R2 є Н; або R1 є Н, a R2 є СН3, С2Н5, С3Н7 або С4Н9 або їх ізомерами; або R1 і R2 є СН3 або R1, R2 утворюють разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, циклопропільне кільце; і/або R3, R4, R5 і R6 незалежно вибирають з групи, що включає Н, ОН, СН3, ОСН3, CF3, OCF3, C(O)NH2, S(О)2-С1-С4-алкіл, S(О)2-гетероцикліл, F, і СІ; і/або її солі або естеру. Серед цієї групи втілень, ще більш переважним є, коли всі групи А; X; R1 і R2; і R3, R4, R5 і R6 мають значення визначені раніше. У найбільш переважному втіленні, винахід стосується сполук, що вибирають з групи, яка включає I) [5-(4-Фторбензилокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтову кислоту; II) [5-(4-Ізопропілбензилокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтову кислоту; III) [4'-Трифторметил-5-(4трифторметилбензилокси)біфеніл-3-іл]оцтову кислоту; IV) [5-(4-Метансульфонілбензилокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтову кислоту; V) (5-Циклогексилметокси-4'трифторметилбіфеніл-3-іл)оцтову кислоту; VI) {5-[4-(Піролідин-1-сульфоніл)бензилокси]4'-трифторметилбіфеніл-3-іл}оцтову кислоту; 94574 10 VII) (5-Бензилоксибіфеніл-3-іл)оцтову кислоту; VIII) 2-(5-Бензилокси-4'-трифторметилбіфеніл3-іл)пентанову кислоту; IX) (5-Бензилокси-3',5'-дихлорбіфеніл-3іл)оцтову кислоту; X) 5-Бензилокси-4'-трифторметилбіфеніл-3іл)оцтову кислоту; XI) (5-Бензилокси-3'5'-бістрифторметилбіфеніл-3-іл)оцтову кислоту; XII) (5-Бензилокси-3',4'-дихлорбіфеніл-3іл)оцтову кислоту; XIII) (5-Бензилокси-4'-трифторметоксибіфеніл3-іл)оцтову кислоту; XIV) (5-Бензилокси-3'-метоксибіфеніл-3іл)оцтову кислоту; XV) (5-Бензилокси-3'-карбамоїлбіфеніл-3іл)оцтову кислоту; XVI) (5-Бензилокси-3'-гідроксибіфеніл-3іл)оцтову кислоту; XVII) (5-Бензилокси-4'метансульфонілбіфеніл-3-іл)оцтову кислоту; XVIII) (5-Бензилокси-4'-сульфамоїлбіфеніл-3іл)оцтову кислоту; XIX) 2-(5-Бензилокси-4'-трифторметилбіфеніл3-іл)пропіонову кислоту; XX) 2-(5-Бензилокси-4'-трифторметилбіфеніл3-іл)-2-метилпропіонову кислоту; XXI) 1-(5-Бензилокси-4'-трифторметилбіфеніл3-іл)циклопропанкарбонову кислоту; XXII) (5-Бензилокси-4'-фторбіфеніл-3-іл)оцтову кислоту; XXIII) (5-Бензилокси-4'-хлорбіфеніл-3іл)оцтову кислоту; XXIV) (4'-Ацетиламіно-5-бензилоксибіфеніл-3іл)оцтову кислоту; XXV) (5-Бензилокси-4'-гідроксибіфеніл-3іл)оцтову кислоту; XXVI) (5-Бензилокси-4'-ізопропоксибіфеніл-3іл)оцтову кислоту; XXVII) (5-Бензилокси-3',5'-дифторбіфеніл-3іл)оцтову кислоту; XXVIII) (5-Бензилокси-3'-ізопропоксибіфеніл-3іл)оцтову кислоту; XXIX) (5-Бензилокси-4'-метоксибіфеніл-3іл)оцтову кислоту; XXX) (5-Бензилокси-2'-метоксибіфеніл-3іл)оцтову кислоту; XXXI) (5-Бензилокси-2'-метилбіфеніл-3іл)оцтову кислоту; XXXII) (5-Бензилокси-3'-метилбіфеніл-3іл)оцтову кислоту; XXXIII) (5-Бензилокси-3'трифторметилбіфеніл-3-іл)оцтову кислоту; XXXIV) (5-Бензилокси-2'-фторбіфеніл-3іл)оцтову кислоту; XXXV) (5-Бензилокси-4'-метилбіфеніл-3іл)оцтову кислоту; XXXVI) (5-Бензилокси-3'-фторбіфеніл-3іл)оцтову кислоту; XXXVII) (5-Бензилокси-3'-хлорбіфеніл-3іл)оцтову кислоту; XXXVIII) (5-Бензилокси-3'трифторметоксибіфеніл-3-іл)оцтову кислоту; 11 XXXIX) 2-{5-[4-(Піролідин-1сульфоніл)бензилокси]-4'-трифторметилбіфеніл-3іл}пентанову кислоту; XL) 2-(5-Циклопропілметокси-4'трифторметилбіфеніл-3-іл)пентанову кислоту; XLI) [5-(4-Хлорбензилокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтову кислоту; XLII) (5-Циклопропілметокси-4'трифторметилбіфеніл-3-іл)оцтову кислоту; XLIII) [5-(5-Метилізоксазол-3-ілметокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтову кислоту; XLIV) [5-(3,5-Дихлорбензилокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтову кислоту; XLV) [5-(Тетрагідропіран-4-ілметокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтову кислоту; XLVI) [5-(4-Диметилсульфамоїлбензилокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтову кислоту; XLVII) [5-(1-Фенілетокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтову кислоту; ХVІІІ){5-[4-(Морфолін-4-карбоніл)бензилокси]4'-трифторметилбіфеніл-3-іл}оцтову кислоту; XLIX) [4'-Трифторметил-5-(3трифторметилбензилокси)біфеніл-3-іл]оцтову кислоту; L) [4'-Трифторметил-5-(2трифторметилбензилокси)біфеніл-3-іл]оцтову кислоту; LI) (5-Фенетилокси-4'-трифторметилбіфеніл-3іл)оцтову кислоту; LII) [5-(Тетрагідропіран-2-ілметокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтову кислоту; LIll) [5-(4-Диметилкарбамоїлбензилокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтову кислоту; LIV) [5-(4-Метилкарбамоїлбензилокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтову кислоту; LV) {5-[4-(Піролідин-1-карбоніл)бензилокси]-4'трифторметилбіфеніл-3-іл}оцтову кислоту; LVI) {5-[4-(Морфолін-4-сульфоніл)бензилокси]4'-трифторметилбіфеніл-3-іл}оцтову кислоту; LVIІ) [5-(4-Трифторметоксибензилокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтову кислоту; LVIII) [5-(2-Хлорбензилокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтову кислоту; LIX) [5-(3-Хлорбензилокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтову кислоту; LX) [5-(4-Метилбензилокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтову кислоту; LXI) 2-(5-Бензилокси-4'-трифторметилбіфеніл3-іл)-пент-4-енову кислоту; LXII) (R)-2-(5-Циклопропілметокси-4'трифторметилбіфеніл-3-іл)пентанову кислоту; LXIII) (S)-2-(5-Циклопропілметокси-4'трифторметилбіфеніл-3-іл)пентанову кислоту; LXIV) (R)-2-(5-Бензилокси-4'трифторметилбіфеніл-3-іл)пентанову кислоту; LXV) (S)-2-(5-Бензилокси-4'трифторметилбіфеніл-3-іл)пентанову кислоту; і/або їх солі або естери. Деякі з сполук винаходу і/або їх солі або естери будуть існувати у різноманітних стереоізомерних формах. Всі з цих форм є об'єктами винаходу. Надалі описані типові солі сполук згідно з винаходом, які включені в цей документ. Перелік різноманітних солей заявлених нижче не означає, що він ними завершується і обмежується. 94574 12 Сполуки, згідно з винаходом, які містять одну або більше кислотних груп можуть використовуватися згідно з винаходом, наприклад, у вигляді їх солей лужних металів, солей лужноземельних металів або амонієвих солей. Більш конкретні приклади таких солей включають солі натрію, солі калію, солі кальцію, солі магнію або солі з амонієм або органічними амінами такими як, наприклад, етиламін, етаноламін, триетаноламін або амінокислоти. Сполуки, згідно з винаходом, які містять одну або більше основних груп, тобто груп, які можуть бути протоновані, можуть використовуватися згідно з винаходом у формі їх адитивних солей з неорганічними або органічними кислотами. Приклади придатних кислот включають хлороводень, бромоводень, фосфорну кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, метансульфонову кислоту, п-толуолсульфонову кислоту, нафталіндисульфонову кислоту, щавелеву кислоту, оцтову кислоту, винну кислоту, молочну кислоту, саліцилову кислоту, бензойну кислоту, мурашину кислоту, пропіонову кислоту, півалінову кислоту, діетилоцтову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, пімелінову кислоту, фумарову кислоту, малеїнову кислоту, яблучну кислоту, сульфамінову кислоту, фенілпропіонову кислоту, глюконову кислоту, аскорбінову кислоту, ізонікотинову кислоту, лимонну кислоту, адипінову кислоту та інші кислоти, відомі спеціалісту цієї галузі. Термін "фармацевтично прийнятний" означає схвалений агенством по оцінці медичної продукції таким як ЕМЕА (Європа) і/або FDA (США) і/або будь-яким іншим національним агентством по оцінці медичної продукції для застосування у тварин, переважно у людей. Сполуки, згідно з винаходом, які містять декілька основних груп можуть одночасно утворювати різноманітні солі. Коли сполука, згідно з винаходом, одночасно містить кислотні і основні групи в молекулі, винахід також включає, крім згаданих солевих форм, внутрішні солі або бетаїни. Відповідні солі сполук, згідно з винаходом, можуть одержуватися стандартними способами, які відомі спеціалісту цієї галузі, наприклад, шляхом взаємодії їх з органічною або неорганічною кислотою або основою у розчиннику або диспергувальному агенті, або за допомогою аніонообміну або катіонообміну з іншими солями. Крім того, винахід включає всі солі сполук, згідно з винаходом, які внаслідок низької фізіологічної сумісності, не придатні для безпосереднього застосування у фармацевтиці, але які можуть використовуватися, наприклад, як проміжні сполуки для хімічних реакцій або для одержання фармацевтично придатних солей, або які могли б бути придатними для вивчення сполуки, що модулює активність -секретази, згідно з винаходом, в будьякий прийнятний спосіб, такий як будь-яке дослідження in vitro. Представлений винахід, крім того, включає всі сольвати сполук, згідно з винаходом. Представлений винахід, крім того, включає похідні/проліки (включаючи їх солі) сполук, згідно з 13 винаходом, які містять фізіологічно прийнятні і здатні до розщеплення групи і які метаболізуються у тварин, переважно ссавців, найбільш переважно у людей у сполуку, згідно з винаходом. Представлений винахід, крім того, включає метаболіти сполук, згідно з винаходом. Термін "метаболіти" стосується всіх молекул, утворених з будь-якої сполуки, згідно з винаходом, в клітині або організмі, переважно ссавця. Переважно термін "метаболіти" стосується молекул, які відрізняються від будь-якої молекули, що присутня в будь-якій такій клітині або організмі при фізіологічних умовах. Структура метаболітів сполук згідно з винаходом, може бути очевидна будь-якому спеціалісту даної галузі, використовуючи різноманітні придатні способи. Сполуки згідно з загальною формулою (І) можуть одержуватися відповідно до способів, опублікованих в літературі або за допомогою аналогічних способів. Способи синтезу сполук описані, наприклад, у Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie (Methods Organic Chemistry), Thieme-Verlar, Stuttgart, and Organic Reactions, John Wiley & Sons, New York. У залежності від обставин конкретного випадку, для уникннення побічних реакцій під час синтезу сполуки загальної формули (І), може бути необхідним або переважним тимчасово заблокувати функціональні групи шляхом введення захисних груп і зняти з них захист на пізнішій стадії синтезу, або ввести функціональні групи у формі груп попередників і на пізнішій стадії перетворити їх на бажані функціональні групи. Придатні стратегії синтезу, захисні групи і групи попередники відомі спеціалісту даної галузі. Якщо бажано, сполуки формули (І) можуть бути очищені за допомогою стандартних способів очищення, наприклад, шляхом перекристалізації або хроматографією. Вихідні матеріали для одержання сполук формули (І) є доступні в продажу або можуть одержуватися відповідно до або аналогічно способам, наведеним у літературі. Вищезазначене може використовуватися як основа для одержання інших сполук, згідно з винаходом, за допомогою деяких способів добре відомих спеціалісту даної галузі. Особливо, сполуки згідно з винаходом, є придатними для лікування хвороби Альцгеймера. Деталізація щодо згаданого використання буде розкрита надалі. Сполуки можуть використовуватися для модуляції активності -секретази. Термін "модуляція активності -секретази", як використовується в даному контексті, стосується впливу -секретазним комплексом на процесінг АРР. Переважним чином він стосується впливу, при якому загальна інтенсивність процесінгу АРР залишається суттєвою, як і у випадку без застосування згаданих сполук, але при якому співставні кількості продуктів процесінгу змінювалися, більш переважно таким чином, що зменшувалася кількість продукованого Аβ42-пептиду. 94574 14 Попередньо було продемонстровано, що комплексна -секретаза також залучена у процесінг Notch-білка. Notch є сигнальним білком, який відіграє ключову роль у процесах, розвиваються (наприклад, розглянутих у Schweisguth F (2004) Curr. Biol. 14, RI 29). Що стосується застосування згаданих сполук для модуляції активності -секретази в лікуванні, вважається особливо корисним не впливати на активність Notch-процесінгу активності -секретази для того, щоб уникнути очікуваних небажаних побічних ефектів. Таким чином, перевага надається сполукам, які не виявляють впливу на активність Notch-процесінгу комплексної -секретази. Згідно з винаходом, "вплив на активність Notch процесінгу" включає як інгібування так і активацію активності Notch-процесінгу за допомогою певного фактору. Сполуку визначають, як та, що не має впливу на активність Notch процесінгу, якщо згаданий фактор є менше ніж 20, переважно менше ніж 10, більш переважно менше ніж 5, найбільш переважно менше ніж 2 у порівняльному аналізі, як описано у Shimizu і інші (2000) Моl. Cell. Biol, 20: 6913 при концентрації 30 мкМ. Така модуляція -секретази може бути проведена, наприклад, у тварин таких як ссавці. Прикладами таких ссавців є миші, щури, морські свинки, мавпи, собаки, коти. Модуляція може бути також проведена у людей. В конкретному втіленні винаходу, згадану модуляцію здійснювали in vitroабо у культурі клітин. Як відомо спеціалісту даної галузі, деякі дослідження in vitro і у культурі клітин є відомими. Приклад такого дослідження описаний у WO03/008635. Концентрації різноманітних продуктів розщеплення -секретази (Αβ-пептидів) можуть бути визначені різноманітними способами відомими спеціалісту даної галузі. Приклади таких способів включають визначення пептидів за допомогою масспектрометрії або виявлення за допомогою антитіл. Придатні антитіла є наявні у продажу, наприклад, від фірми The Genetics Company, Inc., Switzerland. Подальша інформація розкрита, наприклад, у N. Ida і інші (1996) J. Biol. Chem. 271, 22908, і М. Jensen і інші (2000) Mol. Med. 6, 291. Набори на основі антитіл також наявні у продажу від фірми Innogenetics, Belgium. Клітини, які можуть використовуватися в таких дослідженнях, включають клітини, які фізіологічно експресують комплексну -секретазу і клітини, які тимчасово або стабільно експресують деякі або всі interactors (складові) комплексної -секретази. Численні доступні клітинні лінії прийнятні для таких досліджень відомі спеціалісту цієї галузі. Клітини і клітинні лінії нейронного або гліального походження є особливо придатними. Крім того, можуть використовуватися клітини і тканини мозку також, як можуть використовуватися і їх гомогенати і мембранні препарати. Такі дослідження могли б бути проведені, наприклад, для вивчення впливу сполук, згідно з ви 15 находом, в різноманітних експериментальних умовах і формах. Крім того, такі дослідження могли б бути проведені як частина функціональних досліджень на комплексній -секретазі. Наприклад, або одну або більше interactors (складових) (або в їх формі дикого типу або, що несуть певні мутації і/або модифікації) комплексної -секретази тварини, переважно ссавця, більш переважно людей, могли б бути експресовані в певні лінії клітин і вплив сполук, згідно з винаходом, міг би бути досліджений. Мутовані форми використовуваної(их) interactor(s) (складової(их)) можуть бути або мутованими, які були описані у певних тварин, переважно ссавців, більш переважно людей або мутованими формами, які не були раніше описані у згаданих тварин. Модифікації interactors (складових) комплексної -секретази включають і будь-яку фізіологічну модифікацію згаданих interactors (складових) і інші модифікації, які були описані як модифікації білків у біологічній системі. Приклади таких модифікацій включають, але не обмежуються ними, глікозилювання, фосфорилювання, пренілювання, миристилювання і фарнезилювання. Крім того, сполуки, згідно з винаходом, можуть використовуватися для виготовлення лікарського препарату для модуляції активності -секретази. Винахід також стосується застосування згаданих сполук для виготовлення лікарського препарату для модуляції активності -секретази. Активність -секретази може бути модульована різними шляхами, тобто, що приводять в результаті до різних профілів різноманітних Αβпептидів. Перевага надається використанням сполуки для модуляції активності -секретази, що приводять в результаті до зменшення відносної кількості виробленого Аβ42-білка. Відповідні дозування, шляхи введення, рецептури і т.п. розкриті нижче. Крім того, винахід стосується використання сполук, згідно з винаходом, для лікування захворювання, пов'язаного з підвищеним рівнем продукування Αβ42. Термін "лікування", як використовується в даному контексті, стосується всіх процесів, при яких може бути призупинено, затримано або припинено розвинення захворювання, але не означає обов'язкове усунення всіх симптомів. Термін "підвищений рівень продукування Αβ42", як використовується в даному контексті, стосується умови, при якій інтенсивність продукування Ар42-пептиду підвищується внаслідок загального підсилення процесінгу АРР або, переважно, він стосується умови, при якій продукування Αβ42 пептиду підвищується внаслідок модифікації профілю процесінгу АРР в порівнянні з ситуацією дикого типу/непатологічною. Як наведено вище, такий підвищений рівень Αβ42 є ознакою пацієнтів, у яких розвивається або які страждають від хвороби Альцгеймера. 94574 16 Крім того, винахід стосується композиції, яка містить сполуку, згідно з винаходом, у суміші з інертним носієм. В переважному втіленні винаходу, винахід стосується композиції, що містить сполуку, згідно з винаходом, у суміші з інертним носієм, де згаданим носієм є фармацевтичний носій. Термін "носій" стосується розбавника, ад'юванта, ексціпієнта або інертного розчинника, з яким призначається сполука. Такі фармацевтичні носії можуть бути стерильними рідинами, такими як вода і масла, включаючи масла, тваринного, рослинного або синтетичного походження, включаючи, але не обмежуючись ними арахісове масло, соєве масло, мінеральне масло, кунжутне масло і їм подібні. Вода є переважним носієм, при призначенні фармацевтичної композиції оральним шляхом введення. Сольовий розчин і водний розчин декстрози є переважними носіями, якщо фармацевтичну композицію призначають внутрішньовенно. Сольові розчини і водні розчини декстрози і гліцерину переважно використовують як рідинні носії для введення розчинів ін'єкцією. Придатні фармацевтичні ексціпієнти включають крохмаль, глюкозу, лактозу, сахарозу, желатин, солод, рис, муку, крейду, силікагель, стеарат натрію, гліцеролмоностеарат, тальк, хлорид натрію, сухе збиране молоко, гліцерин, пропілен, гліколь, воду, етанол і їм подібні. Композиція, при необхідності, може також містити незначні кількості змочувальних або емульгувальних агентів, або агентів рН буферизації. Ці композиції можуть застосовуватися у формі розчинів, суспензій, емульсій, таблеток, пігулок, капсул, порошків, рецептур довготривалого вивільнення і їм подібних. Композиція може бути сформована у вигляді супозиторію, з стандартними зв'язувальними речовинами і носіями такими як тригліцериди. Оральна рецептура може включати стандартні носії такі як фармацевтичних якостей маніт, лактозу, крохмаль, стеарат магнію, сахарин натрію, целюлозу, карбонат магнію і т. п.. Приклади придатних фармацевтичних носіїв описані у E.W. Martin "Remington's Pharmaceutical Sciences". Такі композиції будуть містити терапевтично ефективну кількість сполуки, переважно в очищеній формі, разом з придатною кількістю носія так, щоб забезпечити форму придатну для введення пацієнту. Рецептура, повинна узгоджуватися з способом введення. Крім того, винахід стосується способу одержання сполуки, згідно з винаходом, який включає стадії конденсування похідної фенілоцтової кислоти, при необхідності, згадана похідна є захищеною відповідною ароматичною сполукою і необов'язкове подальше модифікування і зняття захисту, з одержаної таким чином біфенільної сполуки. В першому втіленні винаходу похідна дигідроксифенілоцтової кислоти може бути алкільована за допомогою галоїдного бензилу, типово, бромистого бензилу, з використанням неорганічної основи такої як карбонат лужного металу, типово, карбонату калію в придатному розчиннику такому як ацетонітрил. Одержаний спирт може бути перетворений на трифлат, з використанням, наприклад, ангідриду трифторметансульфонової кислоти, 17 органічної основи, такої як піридин і в придатному розчиннику такому як дихлорметан. Одержаний трифлат потім може бути приконденсований до борної кислоти при різноманітних умовах, відомих спеціалістам даної галузі, таких як реакція конденсування Сузукі, типово, з використанням розчинника такого як 1,2-диметоксиетан, галогеніду лужного металу такого як фтори сезію і паладієвої сполуки такої як тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0). При необхідності, спосіб для одержання сполуки, згідно з представленим винаходом, крім того, включає стадію взаємодії біфенільної сполуки з придатним галогенідом або дигалогенідом, з одержанням в результаті чого сполуки, згідно з представленим винаходом, в якій, принаймні, один з R1, R2 є іншим ніж Н. Перетворення естеру на кислоту може бути здійснено, використовуючи основу таку як гідроксид лужного металу, типово, гідроксид літію, у присутності води і інших придатних розчинників таких як тетрагідрофуран і метанол. В іншому втіленні винаходу, для одержання сполуки, згідно з представленим винаходом, дибромфторбензол може бути оброблений бензиловим спиртом у присутності гідриду лужного металу, типово, гідриду натрію, в придатному апротонному розчиннику такому як тетрагідрофуран. Продукт може бути оброблений за допомогою придатної похідної малонової кислоти, такої як трет-бутиловий естер етиловий естер малонової кислоти, у присутності гідриду лужного металу, типово, гідриду натрію і металгалогеніду, типово, галогеніду міді, переважно броміду міді. Подальшою обробкою у кислотному розчиннику такому як оцтова кислота при підвищеній температурі одержували естер бензилоксибромфенілоцтової кислоти. Одержана речовина може бути приконденсована до борної кислоти при різноманітних умовах, відомих спеціалістам даної галузі, таких як реакція конденсування Сузукі, типово, з використанням розчинників таких як 1,2-диметоксиетан і вода, карбонат лужного металу такий як карбонат калію і паладієвої сполуки такої як тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0). Перетворення естеру на кислоту може бути здійснено, з використанням основи такої як гідроксид лужного металу, типово, гідроксид літію у присутності води і інших придатних розчинників таких як тетрагідрофуран і метанол. При необхідності, біфенілкарбонова кислота може бути алкільована шляхом обробки у придатному апротонному розчиннику такому як тетрагідрофуран за допомогою придатної основи такої як гексаметилдисилазид металу, типово, LiHMDS і придатного галогеніду при придатній температурі, типово, при -15°С. В іншому втіленні винаходу така група може бути введена шляхом обробки естеру в придатному розчиннику такому як ДМФ за допомогою основи такої як гідрид лужного металу, типово, гідрид натрію при придатній температурі, такій як -4°С і за допомогою придатного галогеніду. Перетворення естеру на кислоту може бути здійснено з використанням основи такої як гідрок 94574 18 сид лужного металу, типово, гідроксид літію у присутності води і інших придатних розчинників таких як тетрагідрофуран і метанол. Крім того, винахід стосується способу для виготовлення лікарського препарату, який включає: a) одержання сполуки, згідно з винаходом b) виготовлення лікарського препарату, що містить згадану сполуку. Сполуки, згідно з винаходом, і їх фармацевтично прийнятні солі, при необхідності, в комбінації з іншими фармацевтично активними сполуками придатними для лікування або попередження хвороби Альцгеймера такими як Арисепт (Eisai), Допенезил (Pfizer), Когнекс (Warner-Lambert), Такрин (Warner-Lambert), Аксура (Merz), Мемантин (Merz) або з будь-якими лікарськими препаратами, відомими спеціалісту в даній галузі, придатними для лікування або попередження хвороби Альцгеймера, можуть бути введені тваринам, переважно ссавцям і, зокрема людині як лікарські засоби самі по собі, у сумішах один з іншим або у формі фармацевтичних препаратів. Різноманітні системи доставки є відомими і можуть бути застосовані для введення сполуки, згідно з винаходом, для лікування хвороби Альцгеймера/для модуляції активності -секретази, наприклад, інкапсуляція в ліпосоми, мікрочастинки і мікрокапсули Якщо не має необхідності в прямій доставці до центральної нервової системи, переважно мозку, корисно вибрати і/або змінити способи доставки таким чином, щоб забезпечити можливість фармацевтичній сполуці подолати гематоенцефалічний бар'єр. Способи введення включають, але не обмежуються ними, інтрадермальний, внутрішньом'язовий, внутрішньочеревинний, внутрішньовенний, підшкірний, інтраназальний, перидуральний і оральний шляхи. Сполуки можуть бути введені будьяким стандартним шляхом, наприклад, вливанням, болюсною ін'єкцією, абсорбцією через епітеліальні або слизовошкірні вистілки і може бути введений разом з іншими біологічно активними агентами. Введення може бути системним або місцевим. Крім того, може бути бажаним введення фармацевтичних композицій, згідно з винаходом, до центральної нервової системи будь-яким придатним шляхом, включаючи інтравентрикулярну і інтратекальну ін'єкцію; введення інтравентрикулярною ін'єкцією може бути полегшено за допомогою інтравентрикулярного катетера, наприклад, приєднаного до резервуару, такого як резервуар Оммайя. Легеневе введення може також застосовуватися, наприклад, шляхом застосування інгалятора або розпилювача і складу з агентом для розпилення. В іншому втіленні винаходу, сполука може доставлятися у везикулі, зокрема, ліпосомі (Langer (1990) Science 249, 1527; Treat і інші (1989) Liposomes у the Therapy of Infectious Disease and Cancer, Lopez-Berestein and Fidler, eds., Liss, New York, 353; Lopez-Berestein, ibid., 317). Ще в одному втіленні винаходу, сполука може доставлятися за допомогою системи контрольованого вивільнення. Ще в одному втіленні винаходу, 19 може використовуватися насос (Sefton (1987) CRC Grit. Ref. Biomed. Eng. 14, 201; Buchwald і інші (1980) Surgery 88, 507; Saudek і інші (1989) N. Engl. J. Med. 321, 574). В іншому втіленні винаходу, можуть використовуватися полімерні матеріали (Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise, eds., CRC Press, Boca Raton, Florida (1974); Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance, Smolen and Ball, eds., Wiley, New York (1984); Ranger and Peppas (1983) Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23, 61; Levy і інші (1985) Science 228, 190; During і інші (1989) Ann. Neurol. 25, 351; Howard і інші (1 989) J. Neurosurg. 71, 858). В іншому втіленні винаходу, система контрольованого вивільнення може бути розміщена поблизу терапевтичної мішені, тобто, мозку, в такому випадку необхідна тільки частина загальної дози (наприклад, Goodson, 1984, у: Medical Applications of Controlled Release, supra, Vol. 2, 115). Інші системи контрольованого вивільнення описані в огляді у Langer (1990, Science 249, 1527). Для вибору придатного шляху введення, спеціаліст даної галузі, повинен також розглянути шляхи введення, які були вибрані для інших відомих лікарських засобів проти хвороби Альцгеймера. Наприклад, Арисепт/Донепезил і Когнекс/Такрин (всі інгібітори ацетилхолінестерази) приймаються орально, Аксура/Мемантин (антагоніст NMDA-рецептора) вводяться і у вигляді таблеток/рідини і у вигляді розчину для внутрішньовенного введення. Крім того, спеціаліст даної галузі, повинен враховувати корисні дані щодо шляхів введення членів NSAID-родини в клінічних випробуваннях і інших дослідженнях, що вивчають їх вплив на хворобу Альцгеймера. Для вибору придатного дозування, спеціаліст даної галузі повинен підібрати дозування, яке буде виявляти себе нетоксичним у передклінічних і/або клінічних дослідженнях і яке буде узгоджуватися з наданими раніше оцінками або, яке може відхилятися від них. Точна доза, що буде застосовуватися в рецептурі, буде також залежати від шляху введення і серйозності захворювання або розладу і повинна вирішуватися відповідно до оцінки лікаря, який практикує, і обставин кожного пацієнта. Однак, придатні діапазони доз для внутрішньовенного введення, як правило, складають приблизно 20500 мікрограмів активної сполуки на кілограм маси тіла. Придатні діапазони доз для інтраназального введення, як правило, складають приблизно від 0,01 мг/кг маси тіла до 1 мг/кг маси тіла. Ефективні дози можуть бути екстрапольовані по кривих залежності доза-відповідь, одержаних з системних досліджень in vitro або експериментальна модель на тварині. Типовою експериментальною моделлю на тварині є штам трансгенної миши "Тg2576", включаючи АРР695-форму з подвійною мутацією KM670/671NL. Для посилання дивіться, наприклад, патент США 5877399 і Hsiao і інші (1996) Science 274, 99 і також Kawarabayahsi Τ (2001) J. Neurosci. 21, 372; Frautschy і інші (1998) Am. J. Pathol. 152, 94574 20 307; Irizarry і інші (1997) J. Neuropathol. Exp. Neurol. 56, 965; Lehman і інші (2003) Neurobiol. Aging 24, 645. Суттєві дані від деяких досліджень, доступні спеціалісту даної галузі, які є корисними спеціалісту для підбору дозування для вибору схеми лікування. Були опубліковані численні дослідження, в яких описані впливи молекул на активність секретази. Типові дослідження описані у Lim і інші (2001) Neurobiol. Aging 22, 983; Lim і інші (2000) J Neurosci. 20, 5709; Weggen і інші (2001) Nature 414, 212; Eriksen і інші (2003) J. Clin Invest. 112, 440; Yan і інші (2003) J Neurosci. 23, 7504. Загальні методики Всі реакції проводили в умовах інертної атмосфери. ЯМР спектри одержували на Bruker dp×400. PXMC здійснювали на Agilent 1100, з використанням колонки ZORBAX® SB-С 18, 4,6 × 150 мм, 5 мікронів для способів А і В і колонки ZORBAX® SB-C18, 4,6 × 75 мм, 3,5 мікронів для способу С. Продуктивність колонки становила 1 мл/хв і використовуваними розчинниками були вода і ацетонітрил (0,1%TFA) з об'ємом впорскування 10 мкл. Довжина хвиль становила 254 і 210 нм. Способи описані далі: Спосіб А В С Швидкість Розчинник потоку 1 мл/хв 0 - 1,5 хв. 5% - 95%MeCN 1,5-6 хв. 95%MeCN 6 - 6,5 хв. 95% - 5% MeCN 1 мл/хв 0 - 11 хв. 5% - 95% MeCN 11 - 13 хв. 95% MeCN 13 - 14 хв. 95% - 5% MeCN 1 мл/хв 0 - 1,5 хв. 30% - 95% MeCN 1,5 - 4,5 хв. 95% MeCN 4,5 - 5 хв. 95% - 5% MeCN Абревіатури Ас Д ДХМ ДМЕ ДМФ ДМСО e.e. екв. Et EtOAc Г г. ВЕРХ K2СО3 Л РХМС LDA Μ м Mes хв. Ацетил Дуплет Дихлорметан 1,2-диметоксиетан Ν,Ν-диметилформамід Диметилсульфоксид енантіомерний надлишок Еквіваленти Етил Етилацетат Грам Година Високоефективна рідинна хроматографія Карбонат калію Літр Mac-спектрометрія рідинної хроматографії діізопропіламід літію Молярний Мультиплет Метил Хвилина 21 моль ЯМР к RT с нас. т ТФА ТГФ Моль ядерний магнітний резонанс Квартет Час утримання Синглет Насичений Триплет Трифтороцтова кислота Тетрагідрофуран Приклади: Приклад 1: Одержання [5-(4-фторбензилокси)4'-трифторметилбіфеніл-3-іл1оцтової кислоти (І) Метиловий естер (3,5-Дигідроксифеніл)оцтової кислоти (0,500 г, 2,75 ммоль) у MeCN (5 мл) обробляли за допомогою K2СО3 (0,095 г, 6,88 ммоль) і 4-фторбензилброміду (0,520 г, 2,75 ммоль). Одержану суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш безпосередньо очищували за допомогою колонкової флешхроматографії (EtOAc : ізогексан), одержуючи метиловий естер [3-(4-фторбензилокси)-5гідроксифеніл]оцтової кислоти (0,15 г). Метиловий естер [3-(4-Фтор-бензилокси)-5гідроксифеніл]оцтової кислоти (0,14 г) у ДХМ (5 мл) обробляли за допомогою піридину (116 мкл, 1,44 ммоль) і додавали порціями ангідрид трифторметансульфонової кислоти (0,16 г, 0,58 ммоль). Суміш перемішували протягом 3 г. при кімнатній температурі. Суміш розводили наступною кількістю ДХМ, промивали за допомогою розчину НСІ (1 Μ водним), сушили (MgSO4) і концентрували у вакуумі, одержуючи метиловий естер [3-(4фторбензилокси)-5трифторметансульфонілоксифеніл]оцтової кислоти у вигляді оранжево-коричневого масла (0,16 г). Метиловий естер [3-(4-Фторбензилокси)-5трифторметансульфонілоксифеніл]оцтової кислоти (0,15 г) об'єднували у ДМЕ (4 мл) з CsF (0,13 г, 0,83 ммоль), 4-трифторметилбензолборною кислотою (0,086 г, 0,45 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладієм(0) (0,013 г, 0,011 ммоль). Суміш нагрівали до 90°C протягом 10 хв. у мікрохвильовій СЕМ. Суміш розводили за допомогою ЕtOАс, промивали водою і розчином NaHCO3(Hac. водним), сушили (MgSO4) і концентрували у вакуумі. Залишок очищували за допомогою колонкової флеш-хроматографії (ЕtOАс : ізогексан), одержуючи метиловий естер 5-(4фторбензилокси)-4'-трифторметилбіфеніл-3іл]оцтової кислоти (0,035 г) у вигляді твердої речовини білого кольору. Метиловий естер 5-(4-Фторбензилокси)-4'трифторметилбіфеніл-3-іл]оцтової кислоти (0,035 г) у ТГФ (2 мл) обробляли за допомогою розчину LiOH (210 мкл, 1М водний) і кількох крапель МеОН. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 г. і потім розводили водою, підкислювали за допомогою розчину НСІ (2М водного) і екстрагували за допомогою ЕtOАс (×3). Екстракти об'єднували, сушили (MgSO4) і концентрували у вакуумі. Неочищений продукт очищували за допомогою препаративної ВЕРХ, одержуючи 5-(4фторбензилокси)-4'-трифторметилбіфеніл-3іл]оцтову кислоту у вигляді твердої речовини біло 94574 22 1 го кольору (0,012 г, 0,03 ммоль). Н ЯМР (CDCI3) δ 7,65 (к, 4Н), 7,41 (к, 2Н) 7,07 (м, 4Н), 6,94 (с, 1Н), 5,06 (с, 2Н), 3,68 (с, 2Н); РХМС спосіб (А), 5,2 хв. Приклад 2: Скринінг сполук винаходу для модуляції активності -секретази Скринінг проводили, використовуючи клітини лінії нейробластоми SKN, що несуть АРР"шведський мутант" (точка мутації у положенні 595 і 596, нумерація, що базується на АРР695), вирощені у суміші ДМЕМ/NUT F12 (НАМ), придбані у Gibco (кат. № 31330-38), що містять 5% Сироватку/Fe доповнену 1% неесенціальними амінокислотами, 100 О/мл Pen/Strep. Клітини вирощували майже конфлуентно. Скринінг здійснювали, використовуючи випробування, описані у Citron і інші (1997) Nature Medicine 3: 67. Значення ІС50 вибраних сполук винаходу на активність -секретази. Діапазони активності: А =