Похідні проліну, що використовуються як фармацевтичні активні інгредієнти для лікування пухлин

1. Сполука загальної формули (І) R1 C2 2 (19) 1 3 82753 4 метил-4-феніламінокарбонілоксипроліну, терапія включає хіміотерапію, лікування ізобутилового ефіру 1-метил-4цитостатичними засобами і/або радіаційну феніламінокарбонілоксипроліну, (R)-(+)- a , a терапію. 21. Використання за попереднім пунктом, яке дифеніл-2-піролідинметанолу і/або (S)-(-)- a , a відрізняється тим, що вказана комбінована дифеніл-2-піролідинметанолу і/або їхніх похідних, терапія включає ад'ювантну, біологічно метаболітів, енантіомерів і/або ізомерів при специфіковану форму терапії. діагностиці, профілактиці, катамнезі, терапії і/або 22. Використання за попереднім пунктом, яке реабілітації при захворюваннях, пов'язаних з відрізняється тим, що вказана комбінована ростом клітин, клітинною проліферацією і/або терапія включає імунотерапію. цитокінезом, причому вказаним захворюванням є 23. Використання за будь-яким з пунктів 8-22 для пухлина. підвищення чутливості пухлинних клітин до 10. Використання за попереднім пунктом, яке цитостатичних засобів і/або опромінювання. відрізняється тим, що пухлинні захворювання 24. Використання за будь-яким з пунктів 8-23 для вибрано з групи неопластичних пухлин, запальних інгібування життєздатності, швидкості пухлин, абсцесів, випотів і/або набряків. проліферації клітин з метою індукції апоптозу і/або 11. Використання за попереднім пунктом, яке блокування клітинного циклу. відрізняється тим, що пухлина являє собою 25. Використання за будь-яким з пунктів 8-24, яке солідну пухлину або лейкоз. відрізняється тим, що щонайменше одна сполука 12. Використання за попереднім пунктом, яке згідно з п. 1 і/або фармацевтичний засіб згідно з відрізняється тим, що солідна пухлина являє будь-яким з пунктів 2-7 приготовляються у вигляді собою пухлину сечостатевого тракту і/або гелю, присипки, порошку, таблетки, таблетки з шлунково-кишкового тракту. уповільненим вивільненням активної речовини, 13. Використання за будь-яким з пунктів 8-12, яке преміксу, емульсії, заварюваного складу, крапель, відрізняється тим, що пухлина являє собою концентрату, грануляту, сиропу, пігулки, болюсу, карциному ободової і прямої кишки, карциному капсули, аерозолю, розчину для розпилення і/або шлунка, карциному підшлункової залози, інгаляції і застосовуються у цій формі. карциному тонкої кишки, карциному яєчника, 26. Використання за попереднім пунктом, яке карциному шийки матки, карциному легень, відрізняється тим, що щонайменше одна сполука карциному простати, карциному молочної залози, згідно з п. 1 і/або фармацевтичний засіб згідно з карциному ниркових клітин, пухлину мозку, будь-яким з пунктів 2-7 присутні в лікарській формі пухлину гортані, карциному печінки і/або метастаз в концентрації від 0,1 до 99,5, переважно від 0,5 14. Використання за будь-яким з пунктів 8-13, яке згаданих вище пухлин. до 95,0, а більш переважно від 20,0 до 80,0% мас. відрізняється тим, що солідна пухлина являє 27. Використання за попереднім пунктом, яке собою карциному молочної залози, бронхів, відрізняється тим, що лікарська форма ободової і прямої кишки і/або простати і/або застосовується орально, підшкірно, метастаз згаданих вище пухлин. внутрішньовенно, внутрішньом'язово, 15. Використання за будь-яким з пунктів 8-14, яке внутрішньочеревинно і/або локально. відрізняється тим, що пухлина сечостатевого 28. Використання за будь-яким з пунктів 8-27, яке тракту являє собою карциному сечового міхура відрізняється тим, що щонайменше одна сполука і/або метастаз таких пухлин. згідно з п. 1 і/або фармацевтичний засіб згідно з 16. Використання за будь-яким з пунктів 8-15, яке будь-яким з пунктів 2-7 застосовуються в відрізняється тим, що вказаний катамнез являє загальних кількостях, що перевищують 0,1 г на собою моніторинг ефективності протипухлинного кілограм маси тіла з розрахунку на 24 години. лікування. 29. Використання за будь-яким з пунктів 8-28, яке 17. Використання за будь-яким з пунктів 8-16, яке відрізняється тим, що щонайменше одна сполука відрізняється тим, що щонайменше одна сполука згідно з п. 1 і/або фармацевтичний засіб згідно з згідно з п. 1 і/або фармацевтичний засіб згідно з будь-яким з пунктів 2-7 застосовуються в будь-яким з пунктів 2-7 застосовуються в загальних кількостях від 0,05 до 500 г/кг, профілактиці, попередженні, діагностиці, переважно від 5 до 100 г/кг, маси тіла з розрахунку послабленні, терапії, катамнезі і/або реабілітації 30. Спосіб лікування пухлинного захворювання, на 24 години. метастазування, інвазії, інфільтрації, росту який відрізняється тим, що організм вводиться в пухлини і/або ангіогенезу. контакт з ефективною кількістю сполуки згідно з п. 18. Використання за будь-яким з пунктів 8-17, яке 1 і/або фармацевтичного засобу згідно з будь-яким відрізняється тим, що вказаний катамнез являє з пунктів 2-7. собою моніторинг ефективності протипухлинного 31. Використання сполуки згідно з п. 1 і/або лікування. фармацевтичного засобу згідно з будь-яким з 19. Використання за будь-яким з пунктів 8-18, яке пунктів 2-7 для інгібування колагену IV і/або відрізняється тим, що щонайменше одна сполука глутатіон-8-трансферази (GST). згідно з п. 1 і/або фармацевтичний засіб згідно з 32. Набір, що містить щонайменше одну сполуку будь-яким з пунктів 2-7 застосовуються в згідно з п. 1 і/або фармацевтичний засіб згідно з комбінованій терапії. будь-яким з пунктів 2-7, при необхідності разом з 20. Використання за попереднім пунктом, яке інформацією щодо змішування вмісту набору. відрізняється тим, що вказана комбінована 5 Винахід відноситься до похідних проліну, зокрема, до похідних цис-гідроксипроліну (похідні СНР) і їхнім солям, до фармацевтичних засобів, що містять їх, і до використання вказаних засобів при лікуванні пухлин. Крім того, винахід відноситься до отримання згаданих вище сполук і фармацевтичних засобів. Термін "пухлина" (або рак) відноситься до комплексної клінічної картини, де ріст і диференціація клітин виходять з-під контролю. Як правило, рак, який не лікують, приводить до смерті. Щороку у всьому світі реєструються 7 мільйонів нових випадків захворювань раком із зростаючою тенденцією. В 2000р. ця хвороба розглядалася як причина смерті номер 1 в промислово розвинених країнах. В тридцятих і сорокових роках велись дослідження різноманітних амінокислот відносно їхньої дії на пухлини у мишей. Серед амінокислот, що використовувалися в цих дослідженнях, були пролін і гідроксипролін. Більш пізні дослідження показали, що результати, отримані на мишах, не можуть бути застосовані до людських ракових захворювань [DE 35 38 619]. Ґрунтуючись на багатообіцяючих результатах первинних випробувань, неодноразово робилися спроби створити засоби на основі проліну і гідроксипроліну, які могли б використовуватися в профілактиці і терапії раку. Так, наприклад, в документі DE 35 38 619 описується застосування цис-ізомерів гідроксипроліну при лікуванні ракових карцином і пов'язаних з ними пухлин. Різні алкільні похідні проліну і гідроксипроліну і їхнє використання як лікарських засобів при лікуванні ракових захворювань були розкриті в ЕР 02 223 850. В ЕР 02 223 850 обговорюються різні Nметильні похідні як приклади вказаних алкільних похідних. 97/33578 описується лікарський засіб, В WO що містить комбінацію цис-гідроксипроліну і Nметил-цис-гідроксипроліну для застосування як терапевтичної активної речовини, особливо при лікуванні раку. Згідно WO 97/33578 в клітинних культурах пухлинних клітин був знайдений протипухлинний ефект, заснований на істотному інгібуванні проліферації клітин. З тим, щоб досягти якого-небудь результату, засоби, розкриті вище, повинні використовуватися у високих дозуваннях. Крім того, виявилося дуже складним відтворити описані результати. Таким чином, метою даного винаходу було створення засобів, які могли б бути легко, надійно і ефективно використані для інгібування або попередження проліферації, інфільтрації, інвазії, ангіогенезу і/або метастазування ракових клітин. Даний винахід вирішує згадану вище проблему шляхом створення сполуки загальної формули (І), 82753 6 де R1 гідроксильна, арильна або амінокислотна група, R2 - водень, алкільна група (С1-С4), заміщена алкільна група (С1-С4) діалкільна група (С1-С4), циклогексильна група, фенільна група або дифенільна група, R3 - алкільна група (С2-C5), і/або її солі, при цьому, що, якщо R1 - гідроксильна група, R2 не є метальною групою. Дивно, але стало можливим продемонструвати, що згадані вище сполуки, тобто, похідні гідроксипроліну (СНР), можуть бути також використані у високих дозуваннях, наприклад, понад 0,1 або 0,2г на кілограм маси тіла, без істотних побічних ефектів. Дивно, але нові похідні, особливо N-диметилові ефіри і феніламінокарбонільні ефіри, а також інші заявлені сполуки, можуть бути використані більш ефективно в порівнянні з добре відомими антипроліфераційними засобами. Засоби, запропоновані відповідно до даного винаходу, можуть вводитися внутрішньовенно, наприклад, в межах від 5 до 15г, і орально, наприклад, в межах від 50 до 150г на день. Тоді як відомі похідні проліну можуть бути використані у відношенні конкретно до карцином, тобто для пухлин епітеліального походження, запропоновані засоби можуть бути використані у відношенні до різноманітних захворювань, визначуваних по суті проліферацією або метастазуванням клітин. Запропоновані сполуки особливо доцільно використовувати як гібридні молекули або в комбінованих засобах. Наприклад, гібридні молекули можуть бути структурами, що містять запропонованої сполуки, які зв'язані з оксоплатином або оксоплатином і 5фторурацилом (5-FU). Шляхом застосування фармацевтичних технічних способів, добре відомих фахівцям, гібридні молекули можуть бути створені таким чином, щоб можна було застосовувати їх якендоцитозу для включення в Застосування проліки. клітини активних речовин, що містять полярні сполуки, є шляхом надзвичайно ефективним для деяких, особливо довгоживучих, речовин, але дуже складним для переведення в область більш загального застосування. Одним з альтернативних варіантів є концепція використання проліків, яка, взагалі, відома фахівцям. За визначенням, активна речовина в проліках присутня у формі неактивного метаболіту-попередника. Можна відрізнити системи носіїв проліків від біотрансформаційних систем. Останні включають активну речовину у формі, що вимагає хімічного або біологічного перетворення в ході обміну речовин. Такі системи проліків відомі фахівцям. Системи носіїв проліків включають власне активну речовину, зв'язану з маскуючою групою, яка може бути розщеплена переважно за допомогою простого регульованого механізмому. Новою функцією маскуючих груп в запропонованих сполуках є нейтралізація заряду для забезпечення поліпшеного прийому клітинами. При застосуванні запропонованих сполук з маскуючою групою остання може впливати також на інші фармакологічні параметри, наприклад, оральну 7 82753 8 диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, біодоступність, розподіл в тканині, фумарат, глюкогептаноат, гліцерофосфат, фармакокінетику, а також стійкість до гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гідрохлорид, неспецифічних фосфатаз. Крім цього, сповільнене гідробромід, гідройодид, 2-гідроксіетансульфонат, вивільнення активної речовини може стати лактат, малєат, метансульфонат, 2причиною виникнення депо-ефекту. Крім того, нафталінсульфонат, нікотинат, оксалат, пальмоат, може мати місце модифіковане перетворення в пектинат, персульфат, 3-фенілпропіонат, пикрат, ході обміну, що дозволяє забезпечити більш пивалат, пропіонат, сукцинат, тартрат, тіоціанат, високу ефективність активної речовини або тозилат і ундеканоат, а в особливо переважному специфічність органу. У разі вживання форм на варіанті здійснення винаходу солі вказаних сполук основі проліків маскуюча група або група-лінкер, є йодидами, бромідами і/або хлоридами. що зв'язує маскуючу групу з активною речовиною, Фармацевтичний засіб в контексті даного вибирається таким чином, щоб проліки мали винаходу являє собою будь-який засіб в області достатню гідрофільність для розчинення в медицини, який може бути використаний при сироватці крові, достатню хімічну і ферментативну профілактиці, діагностиці, терапії, катамнезі або стійкість для досягнення місця дії і гідрофільність, реабілітації пацієнтів, які увійшли до контакту підходящу для дифузійного регульованого конкретно з пухлинними клітками або мембранного транспорту. Крім того, це повинне канцерогенами таким чином, що могло мати місце, забезпечити хімічне або ферментативне принаймні, тимчасово, патогенна зміна всього виділення активної речовини в межах розумного стану організму або стану конкретних частин проміжку часу, а виділені допоміжні компоненти, організму. Так, наприклад, фармацевтичний засіб звичайно, не повинні бути токсичними. Проте, в в контексті даного винаходу може бути вакциною, контексті даного винаходу, сполуки без будь-якої імунотерапевтичним або імунопрофілактичним маски або без будь-яких лінкеру і маски можуть засобом. Фармацевтичний засіб в контексті даного також розумітися як проліки, які спочатку повинні винаходу може містити запропоновані сполуки або бути отримані ферментативними і біохімічним запропоновані сполуки і/або їхню прийнятну сіль способами з введеної в клітину сполуки. або компоненти. Це, наприклад, може відноситися Відповідно до переважного варіанту до солей неорганічних кислот, наприклад, здійснення винаходу амінокислоти являють собою фосфорної кислоти, або до солей органічних природні або штучні амінокислоти, наприклад, такі, кислот. Крім того, солі можуть бути вільні від що розкриті в Biochemie; Berg, Tymoczko, Stryer карбоксильних груп і отримані з неорганічних (2003) або інших стандартних підручниках по основ, наприклад, гідроксидів натрію, калію, біології. В переважному варіанті здійснення винаходу: амонію, кальцію або заліза, або з органічних R1 гідроксильна, феніламіноабо основ, наприклад, ізопропіламіну, триметиламіну, амінокислотна група 2-етиламіноетанолу, гістидину і інших. R2 водень, метальна, диметильна, Прикладами рідких носіїв є стерильні водні циклогексильна або дифенілметильна група, а розчини, які не містять ніяких додаткових R3 - етильна, ізобутильна група і/або водень. матеріалів або активних інгредієнтів, наприклад, В особливо переважному варіанті здійснення вода, або розчини, що містять буфер, наприклад, винаходу феніламіногрупа згаданих вище сполук фосфат натрію з фізіологічним значенням pH або містить модифіковані аміногрупи, особливо фізіологічний розчин або обидва, наприклад, феніламінокарбонілоксильні групи. В особливо забуферений фосфатом розчин хлориду натрію. переважному варіанті сполуки вибрано з групи, що Інші рідкі носії можуть містити не тільки лише одну містить етиловий ефір 4-гідроксипроліну, йодид буферну сіль, але і, наприклад, хлорид натрію і етилового ефіру 4-гідрокси-1,1-диметилпроліну, хлорид калію, глюкозу, пропіленгліколь, ізобутиловий ефір 4-гідроксипроліну, йодид поліетиленгліколь або інші. Рідкі композиції вказаних фармацевтичних ізобутилового ефіру 4-гідрокси-1,1засобів можуть додатково містити рідку фазу, а диметилпроліну, ізобутиловий ефір 4-гідрокси-1також таку, яка виключає присутність води. циклогексилпроліну, гідробромід ізобутилового Приклади таких додаткових рідких фаз включають ефіру 4-гідрокси-1-дифенілметилпроліну, 4гліцерин, масла, органічні складні ефіри або гідрокси-1-метилпролін, етиловий ефір 4-гідроксиводомасляні емульсії. Фармацевтична композиція 1-метилпроліну, ізобутиловий ефір 4-гідрокси-1або фармацевтичний засіб, як правило, містить, метилпроліну, 1-метил-4щонайменше, 0,1% мас. запропонованих сполук феніламінокарбонілоксипролін і/або ізобутиловий по відношенню до всієї фармацевтичної ефір 1-метил-4-феніламінокарбонілоксипроліну. композиції. профілактиці, При діагностиці, терапії, Винахід відноситься також до катамнезі і/або реабілітації при захворюваннях, фармацевтичного засобу, що містить пов'язаних з ростом клітин, клітинною запропоновані сполуки, при необхідності разом з проліферацією і/або цитокинезом, особливо відомими добавками, переважно фармацевтично пухлинами, переважно застосовуються етиловий прийнятними носіями, ад'ювантами і/або ефір 4-гідроксипроліну, йодид етилового ефіру 4наповнювачами. Запропоновані сполуки можуть бути гідрокси-1,1-диметилпроліну, ізобутиловий ефір 4використані у вигляді солей, отриманих з гідроксипроліну, йодид ізобутилового ефіру 4неорганічних або органічних кислот. До таких гідрокси-1,1-диметилпроліну, ізобутиловий ефір 4кислих солей відносяться, наприклад, наступні: гідрокси-1-циклогексилпроліну, гідробромід ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, ізобутилового ефіру 4-гідрокси-1бензолсульфонат, бісульфат, цитрат, камфорат, дифенілметилпроліну, 4-гідрокси-1-метилпролін, камфоросульфонат, циклопентанпропіонат, 9 82753 10 інвазію, інфільтрацію або ангіогенез пухлини. Що етиловий ефір 4-гідрокси-1-метилпроліну, стосується їхнього профілактичного або ізобутиловий ефір 4-гідрокси-1-метилпроліну, ітерапевтичного потенціалу, дія запропонованих метил-4-феніламінокарбонілоксипролін, сполук на згадані вище пухлини представляється, ізобутиловий ефір 1-метил-4наприклад, як інгібування росту або щось подібне. феніламінокарбонілоксипроліну, (R)-(+)-a,aНаприклад, терапевтична дія може бути такою, дифеніл-2-піролідинметанол і/або (S)-(-)-a,aщо, як бажаний побічний ефект, поліпшується дія дифеніл-2-піролідинметанол. Відповідна доза або конкретних протипухлинних лікарських засобів межі дозування для введення фармацевтичного або, завдяки зменшенню дози, число побічних засобу, запропонованого відповідно до винаходу, ефектів цих лікарських засобів буде зменшено в є кількість, достатня для досягнення бажаного результаті вживання запропонованих сполук. профілактичного або терапевтичного Зрозуміло, що терапевтичний ефект включає противірусного ефекту. Доза не повинна також пряму дію на пухлину. Це не означає, проте, вибиратися таким чином, щоб переважали що дія запропонованих сполук обмежується тільки небажані побічні ефекти. Взагалі, доза знищенням пухлин, а швидше охоплює весь мінятиметься залежно від віку, конституції, статі спектр сприятливої дії в профілактиці і терапії. хворого і, звичайно, з урахуванням тяжкостіОчевидно, як це стверджувалося вище, що доза захворювання. Індивідуальна доза може бути буде залежати від віку, стану здоров'я і маси тіла скоректована як з урахуванням первинної хвороби, реципієнта, ступеня розвитку хвороби, виду так і з урахуванням подальших додаткових одночасного лікування, що вимагається, частоти ускладнень. Точна доза може бути визначена лікувальних сеансів і виду очікуваних результатів, фахівцем з використанням широко відомих засобів а також від наявності побічних ефектів. Для і методів, наприклад, шляхом визначення розміру одержання бажаних результатів може бути пухлини, числа лейкоцитів і тому подібне у функції застосоване щоденне дозування від 0,05 до дозування або у функції схеми вакцинації або 500[мг]/кг маси тіла у вигляді одноразової дози або фармацевтичних носіїв і тому подібне. Доза може у вигляді багаторазових доз. Рівні дозування, бути підібрана індивідуально в залежності від розраховані на день, можуть бути застосовані при пацієнта. Наприклад, доза фармацевтичного попередженні і лікуванні пухлинного засобу, що переноситься пацієнтом, може бути захворювання. Зокрема, фармацевтичні засоби, як такою, при якій локальний рівень в плазмі або в правило, приймаються приблизно від 1 до 15 разів окремих органах коливається від 0,1 до 100 у день або поперемінно, або додатково у вигляді 000мкмоль, переважно від 1 до 1000мкмоль. В безперервного вливання. Такий прийом може альтернативному варіанті доза може бути оцінена застосовуватися при лікуванні як хронічних, так і також з урахуванням маси тіла пацієнта. В цьому гострих захворювань. Зрозуміло, що концентрації випадку, наприклад, типова доза активної речовини, яка об'єднана з матеріалами фармацевтичного засобу могла б бути носіїв з метою одержання одиничної дозованої скоректована в межах, що перевищують 0,1[мг] на форми, можуть бути змінені в залежності від кілограм маси тіла, переважно в межах від 0,1 до реципієнта, який підлягає лікуванню, і від 5000[мг]/кг. Крім того, доза може бути визначена конкретного способу введення лікарського також з урахуванням окремих органів, а не препарату. У переважному варіанті здійснення пацієнта в цілому. Це, наприклад, могло б бути винаходу щоденна доза розподіляється на 2-5 застосовано до тих випадків, коли запропонований прийомів, при цьому на кожен прийом приходяться фармацевтичний засіб, що вводиться 1-2 таблетки з вмістом активної речовини від 0,05 відповідному пацієнту, наприклад, у складі до 5[мг]/кг маси тіла. Зрозуміло, що можна також біополімеру, розміщується поблизу конкретних вибрати більш високий вміст активної речовини, органів за допомогою хірургічних засобів. Деякі наприклад, аж до концентрації 500[мг]/кг. Таблетки біополімери, здатні вивільняти молекули бажаним можуть бути також, наприклад, таблетками з чином, відомі фахівцям. Наприклад, такий гель уповільненим вивільненням активної речовини, і в може містити від 1 до 1000[мг] запропонованих цьому випадку число прийомів на день може бути сполук або фармацевтичного засобу на мілілітр скорочене до 1-3 разів. Вміст активної речовини в гелевої композиції, переважно від 5 до 500[мг]/мл, таблетках з уповільненим вивільненням може а більш переважно від 10 до 100[мг]/мл. В цьому складати від 3 до 300[мг]. Якщо активна речовина, випадку терапевтичний засіб вводитиметься у як це визначено вище, вводиться у вигляді ін'єкції, вигляді твердої, гелеподібної або рідкої реципієнт переважно контактує з композиції. запропонованими сполуками від 1 до 8 разів на Крім специфікованих вище концентрацій в день, якщо шляхом безперервного вливання, то в процесі застосування запропонованих сполук, цьому випадку концентрації від 1 до 400[мг] на сполуки в переважному варіанті здійснення день є переважними. Ці переважні загальні винаходу можуть бути використані в загальній концентрації виявилися корисними як при лікуванні кількості від 0,05 до 500[мг]/кг маси тіла з людей, так і у ветеринарії. Може виникнути розрахунку на 24 години, переважно від 5 до необхідність у деяких відхиленнях від наведених 10[мг]/кг маси тіла. Переважно саме це є тією вище дозувань, що залежить від природи і маси терапевтичною кількістю, яка використовується тіла реципієнта, який підлягає лікуванню, виду і для попередження або поліпшення симптомів тяжкості захворювання, виду лікарської форми і розладу або чутливого, патологічно фізіологічного способу застосування лікарського препарату, а стану. Кількість, що вводиться, достатня, щоб також від тривалості або проміжків часу, протягом запобігти або інгібувати ріст, метастазування, 11 82753 12 засобом є, щонайменше, один з вищенаведених яких здійснюється його прийом. Таким чином, у противірусних або антибактеріальних засобів або деяких випадках може виявитися більш класів засобів. Слід також відзначити, що переважним введення організму в контакт з запропоновані сполуки і комбінації можуть бути концентраціями, меншими тих, котрі згадані вище, також використані у зв'язку з імуномодулюючим а в інших випадках кількість активної речовини, лікуванням і терапією. визначену вище, варто перевищити. Особа, що Як правило, існує оптимальне співвідношення має спеціальні знання в даній області, може легко запропонованих сполук по відношенню одна до визначити оптимальні дозування, що вимагаються іншої і/або по відношенню до інших терапевтичних в кожному випадку, і спосіб застосування активних засобів або засобів, що підсилюють дію речовин. В іншому особливо переважному варіанті (наприклад, інгібіторів транспорту, інгібіторів здійснення винаходу запропоновані сполуки або обміну речовин, інгібіторів ниркових виділень або фармацевтичні засоби використовуються у формі виділення глюкоронової кислоти, наприклад, однократного введення від 1 до 80мг, особливо від пробенециду, ацетамінофену, аспірину, 3 до 30[мг]/кг маси тіла. Як і при загальній лоразепану, циметидину, ранітидину, коліфібрату, концентрації, розрахованій на день, концентрація індометацину, кетопрофену, напроксену і тому разової дози за один прийом може бути змінена подібне), де активні речовини присутні в особою, що має спеціальні знання в даній області. оптимальному співвідношенні. Оптимальне Аналогічним чином запропоновані сполуки можуть співвідношення визначене як відношення бути використані у ветеринарії з застосуванням запропонованої сполуки (сполук) до іншого згаданих вище одиничних концентрацій і форм терапевтичного засобу (засобів), де загальний разом з кормом і кормовими складами або питною терапевтичний ефект перевищує суму ефектів водою. Одинична доза переважно включає таку індивідуальних терапевтичних засобів. Взагалі, кількість активної речовини, яка вводиться за один оптимальне співвідношення має місце в тих прийом і яка нормально відповідає одній цілій, випадках, коли засоби присутні в співвідношенні половині щоденної дози або третині або чверті від 10:1 до 1:10, від 20:1 до 1:20, від 100:1 до 1:100 щоденної дози. Відповідно, одиниці дозування і від 500:1 до 1:500. У деяких випадках можуть переважно включати 1, 2, 3 або 4 або надзвичайно мала кількість терапевтичного засобу більше одиничних доз або по 0,5, 0,3 або 0,25 буде достатньою, щоб підсилити дію одного або одиничних доз. У переважному варіанті здійснення більше інших засобів. Крім того, використання винаходу щоденна доза запропонованих сполук запропонованих сполук у комбінаціях особливо розподіляється на 2-10 прийомів, переважно на 2корисно для зменшення ризику розвитку 7, а більш переважно на 3-5 прийомів. Зрозуміло, резистентності пухлини. Звичайно, запропоновані що можливо також безперервне вливання сполуки можуть використовуватися й у комбінації з запропонованих засобів. іншими відомими протипухлинними засобами. Такі В особливо переважному варіанті здійснення засоби добре відомі фахівцям. Відповідно, винаходу при кожному оральному застосуванні запропоновані сполуки можуть застосовуватися запропонованих сполук приймаються від 1 до 2 разом із усіма традиційними засобами, особливо з таблеток. Таблетки у відповідності до винаходу іншими лікарськими препаратами, призначеними можуть мати покриття й оболонки, добре відомі для використання саме для лікування пухлин, або фахівцям, або можуть бути приготовлені таким у вигляді одиничного лікарського препарату, або в чином, щоб вивільняти активну речовину комбінації лікарських препаратів. Вони можуть (речовини) тільки в переважних, конкретних застосовуватися окремо або в комбінації з У переважному варіанті здійснення винаходу областях організму реципієнта. запропоновані сполуки аналогічними засобами. застосовуються разом із В іншому переважному варіанті здійснення вказаними іншими відомими фармацевтичними винаходу запропоновані сполуки можуть засобами в співвідношенні приблизно від 0,005 до використовуватися разом з, щонайменше, одним 1. Доцільно, щоб запропоновані сполуки іншим добре відомим фармацевтичним засобом. застосовувалися конкретно разом з Іншими словами, запропоновані сполуки можуть пухлиноінгібуючими засобами в співвідношенні від бути використані в профілактичній або 0,05 до приблизно 0,5частин і аж до приблизно 1 терапевтичній комбінації з іншими добре відомими частини вказаних відомих засобів. У даному лікарськими препаратами. Такі комбінації можуть випадку сюди можуть бути віднесені й застосовуватися спільно, наприклад, у вигляді антибактеріальні засоби. Фармацевтична цілісного фармацевтичного препарату, або композиція може бути присутньою у власне окремо, наприклад, у вигляді комбінації таблеток, речовині або у вигляді водного розчину разом з ін'єкції або інших лікарських препаратів, що іншими матеріалами, наприклад, консервантами, приймаються одночасно або в різний час, з метою буферними засобами, засобами коректування досягнення бажаного профілактичного або осмомолярності розчину і так далі. Даний винахід терапевтичного ефекту. Ці добре відомі засоби відноситься також до набору, що містить можуть являти собою засоби, що підсилюють дію запропоновані сполуки, при необхідності разом з запропонованих сполук. Сюди відносяться інформацією щодо змішування вмісту набору. антибактеріальні або противірусні засоби, Інформація щодо змішування вмісту набору наприклад, бензилпіримидини, піримидини, відноситься до застосування вказаного набору в сульфоаміди, рифампацин, тобраміцин, профілактиці і/або лікуванні захворювань, фузідинова кислота, клиндаміцин, хлорамфенікол і зокрема, пухлинних захворювань. Наприклад, така еритроміцин. Відповідно, інший варіант здійснення інформація може також торкатися терапевтичного винаходу відноситься до комбінації, в якій другим 13 82753 14 іонообмінні смоли, оксид алюмінію, стеарат режиму, тобто конкретного розкладу ін'єкцій або алюмінію, лецитин, лікарські системи доставки, що прийому, дози, що повинна вводитися, або іншого. самоемульгуються (SEDDS), наприклад, сукцинат В переважному варіанті здійснення винаходу фармацевтичний засіб може додатково містити d-a-токоферолполіетиленгліколю-1000, або інші один або більше додаткових засобів з групи аналогічні полімерні матриці доставки, сироваткові противірусних, протигрибкових або протеїни, наприклад, альбумін сироватки людини, антибактеріальних засобів і/або імуностимулятори буферні речовини, наприклад, фосфати, гліцин, або хіміотерапевтичні засоби. Доцільно, щоб сорбінові кислоти, сорбат калію, неповні гліцеридні противірусні засоби являли собою інгібітори суміші насичених рослинних жирних кислот, вода, протеази і/або інгібітори зворотної транскриптази. солі або електроліти, наприклад, Імуностимуляторами переважно є бропіримин, протамінсульфат, динатрійфосфат, антитіла проти нелюдського альфа-інтерферону, дикалійфосфат, хлорид натрію, солі цинку, IL-2, GM-CSF, інтерферони, діетилдитіокарбамат, колоїдний діоксид кремнію, трисилікат магнію, фактори некрозу пухлини, наптрексон, тускаразол полівінілпіролідон, матеріали на основі целюлози, і/або rEРО. Хіміотерапевтичними засобами поліетиленгліколь, натрієва переважно є алітретиноїн, альдеслейкін (IL-2), карбоксиметилцелюлоза, поліакрилати, віск, блокальтретамін, алло-транс-ретиноєва кислота полімери поліетилену і поліоксипропілену, (третиноїн), аміноглютетимід, анагрелід, поліетиленгліколь і ланолін, але не обмежуються анастразол, аспарагиназа (Е. соlі), азатіоприн, ними. Для прискорення доставки бікалютомід, блеоміцин, бусульфан, капецитабін, запропонованих сполук можуть бути використані карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, також циклодекстрини, наприклад, a- b- і gкладрибін (2-CDA), циклофосфамід, цитарабін, циклодекстрини, або хімічно модифіковані похідні, дакарбазин, дактиноміцин D, даунорубіцин наприклад, гідроксіалкілциклодекстрини, (дауноміцин), ліпосомний даунорубіцин, включаючи 2- і 3-гідроксипропіл-b-циклодекстрини, дексаметазон, доцетаксель, доксорубіцин, або інші солюбілізовані похідні. В контексті даного ліпосомний доксорубіцин, епирубіцин, способу запропоновані сполуки можуть вводитися естрамустинфосфат, етопозид (VP-16-213), орально, парентерально, шляхом інгаляційного екземестан, флоксуридин, 5-фторурацил, розпилення, локально, ректально, назально, флударабін, флуоксиместерон, флутамід, буккально, вагінально або за допомогою гемцитабін, гемтузмаб, гозерелінацетат, імплантованого резервуару. Як форма контакту гідроксисечовина, ідарубіцин, іфосфамід, переважним є оральне введення або введення за іматмібмецилат, іринотекан a-інтерферон, допомогою ін'єкції. Лікарські засоби, запропоновані летрозол, лейпролідацетат, левамізол-НСІ, відповідно до винаходу, можуть включати будь-які ломустин, мегестролацетат, мелфалан (гірчичний відомі нетоксичні, фармацевтичні толерантні носії, L-феніламін), 6-меркаптопурин, метотрексат, ад'юванти або наповнювачі. В деяких випадках метоксален (8-МОР), мітоміцин 3, мітотан, значення pH лікарської форми може бути мітоксатрон, нілутамід, азотистий іприт скоректовано за допомогою фармацевтичних (мехлоретамінгідрохлорид), октреотид, толерантних кислот, основ або буферів з тим, щоб паклитаксель, пегаспаргаза, пентостатин (2’збільшити стабільність сполуки, що готується, або дезоксикоформіцин), плікаміцин, порфимер, форми її доставки. Термін "парентеральний", в преднізон, прокарбазин, ритуксимаб, тому значенні, в якому він використовується в стептозотоцин, тамоксифен, тенипозид (VM-26), 6даному описі, включає підшкірний, тіогуанін, талидомід, тіотеф, топотекан, внутрішньошкірний, внутрішньовенний, тореміфен, трастузумаб, триметрексат, внутрішньом'язовий, внутрішньосуглобний, вінбластин, вінкристин і/або вінорельбін. синовіальний, внутрішньогрудинний, Запропоновані сполуки можуть також внутрішньоспинальний, інтралезіональний і використовуватися разом з імуномодуляторами внутрічерепний переважному варіанті здійснення В іншому способи ін'єкції або вливання. або імуностимуляторами; переважними винаходу носії вибрано з групи наповнювачів, імуномодуляторами або імуностимуляторами є: розчинників, зв'язуючих, зволожувачів, пропіримин, антитіла проти нелюдського альфадезінтегруючих речовин, сповільнювачів інтерферону, IL-2, GM-CSF, a-інтерферон, розрідження, підсилювачів абсорбції, діетилдитіокарбамат, фактори некрозу пухлини, змочувальних речовин, адсорбентів і/або наптрексон, тускаразол, rЕРО й антибіотики, змащувальних речовин. Наповнювачами і розчинниками є переважно наприклад, пентамідинизетіонат, але також і крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, манітол і засоби, що попереджують появу злоякісних кремнезем, зв'язуючим є переважно пухлин, зв'язаних з вірусними захворюваннями, карбоксиметилцелюлоза, альгінат, желатин, або борються з ними. При здійсненні способу полівінілпіролідон, зволожувачем є переважно лікування інфекції або раку вірусного, гліцерин, дезінтегруючою речовиною є переважно бактерійного, [грибкового] і/або паразитарного агар, карбонат кальцію і карбонат натрію, походження запропоновані сполуки, як це сповільнювачем розрідження є переважно визначено вище, можуть вводитися разом з парафін, а підсилювачем абсорбції є переважно толерантними носіями, ад'ювантами або сполука четвертинного амонію, змочувальним наповнювачами. Фармацевтичні толерантні носії, засобом є переважно етиловий спирт і ад'юванти або наповнювачі, які можуть бути гліцеролмоностеарат, адсорбентом є переважно використані в лікарських засобах, запропонованих каолін і бентоніт, а змащувальною речовиною є відповідно до даного винаходу, включають переважно тальк, стеарат кальцію і стеарат 15 82753 16 бутиленгліколь, диметилформамід, олії, особливо магнію, твердий поліетиленгліколь або суміші бавовняну олію, арахісову олію, кукурудзяну олію, згаданих вище матеріалів. маслинову олію, касторову олію і кунжутну олію, В іншому переважному варіанті здійснення гліцерин, гліцеролформаль, винаходу запропоновані сполуки приготовляються тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі у вигляді гелю, присипки, порошку, таблетки, і складні ефіри сорбітану жирного ряду або суміші таблетки з уповільненим вивільненням активної цих матеріалів. Для парентерального введення речовини, преміксу, емульсії, заварюваного розчини й емульсії можуть також бути присутніми у складу, крапель, концентрату, грануляту, сиропу, стерильній і кровоізотонічній формі. пігулки, болюсу, капсули, аерозолю, розчину для Крім активної речовини (речовин), суспензії розпилення і/або інгаляції і/або застосовуються в можуть включати відомі носії, наприклад, рідкі такій формі. Таблетки, таблетки з покриттям, розчинники, наприклад, воду, етиловий спирт, капсули, пігулки і гранули можуть мати покриття й пропіленгліколь, суспендуючі засоби, наприклад, оболонки, відомі з попереднього рівня техніки, при етоксильовані ізостеарилові спирти, складні ефіри необхідності містити контрастні речовини, і можуть поліоксіетиленового сорбіту і сорбітану, бути приготовлені таким чином, що вивільнення мікрокристалічну целюлозу, метагідроксид активної речовини (речовин) має місце тільки або алюмінію, бентоніт, агар, трагакант або суміші цих переважно в конкретній частині кишкового тракту, матеріалів. препарати можуть бути присутніми у Лікарські при необхідності з уповільненим вивільненням вигляді стерильного препарату для ін'єкцій, активної речовини, для чого можуть бути наприклад, у вигляді стерильної водної або використані полімери або воски як герметизуючі масляної суспензії для ін'єкцій. Така суспензія матеріали. Переважно запропоновані сполуки або може також бути приготовлена способами, лікарські препарати можуть бути введені у будьвідомими з попереднього рівня техніки, з якій орально толерантній дозованій формі, використанням підходящих диспергуючих або включаючи капсули, таблетки і водні суспензії і змочувальних засобів (наприклад, Tween 80) і розчини, але не прив'язуючись до них. У випадку суспендуючих засобів. Стерильний препарат для орального застосування таблеток часто ін'єкцій може також являти собою стерильний використовувані носії включають лактозу і розчин або суспензію для ін'єкцій у нетоксичному кукурудзяний крохмаль. Як правило, додаються парентерально толерантному розріджувачі або змащувальні речовини, наприклад, стеарат розчиннику, наприклад, розчин у 1,3-бутандіолі. магнію. Для орального застосування у вигляді Толерантні наповнювачі і розчинники, які можуть капсул корисні розчинники включають лактозу і бути використані, включають манітол, воду, розчин висушений кукурудзяний крохмаль. При Рінгера і ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім оральному застосуванні водних суспензій активна того, як розчинники або суспендуюче середовище речовина об'єднана з емульгаторами і звичайно використовуються стерильні нелеткі олії. суспендуючими засобами. Крім того, при бажанні Для цієї мети може бути використана будь-яка можуть бути додані конкретні підсолоджуючі і/або м'яка нелетка олія, включаючи синтетичні моноароматизуючі і/або забарвлюючі засоби. або дигліцериди. Для одержання засобів для Активна речовина (речовини) може бути ін'єкцій можуть бути використані жирні кислоти, присутньою також у мікроінкапсульованій формі, наприклад, олеїнова кислота і її гліцеридні похідні, при необхідності разом з одним або більше наприклад, природні фармацевтично толерантні згаданих вище матеріалів носіїв. олії, наприклад, маслинова олія або касторова Крім активної речовини (речовин), супозиторії олія, особливо в їхніх поліоксіетильованих можуть включати відомі водорозчинні або формах. Такі масляні розчини або суспензії водонерозчинні водні носії, наприклад, можуть також включати довголанцюговий або поліетиленгліколі, жири, наприклад, масло-какао і подібний спирт як розчинник або диспергуючий Згадані вище препарати можуть також складні ефіри вищих жирних кислот (наприклад, включати забарвлювальні засоби, консерванти, а засіб. спирт С14 з жирною кислотою С 16) або суміші таких також добавки, що поліпшують запах і смак, матеріалів. Крім активної речовини (речовин), мазі, пасти, наприклад, олію перцевої м'яти й олію евкаліпта, і креми і гелі можуть включати відомі носії, підсолоджувальні засоби, наприклад сахарин. наприклад, тваринні і рослинні жири, воски, Доцільно, щоб активні речовини формули (І) були парафіни, крохмаль, трагакант, похідні целюлози, присутні в згаданих вище фармацевтичних поліетиленгліколі, силікони, бентоніти, кремнезем, формах у концентрації приблизно від 0,1 до 99,5% тальк і оксид цинку або суміші цих матеріалів. мас, більш переважно приблизно від 0,5 до 95% Крім активної речовини (речовин), порошки і мас, від загальної маси суміші. засоби для розпилення можуть включати відомі Крім сполук формул (І) і (II), згадані вище носії, наприклад, лактозу, тальк, кремнезем, фармацевтичні препарати можуть включати гідроксид алюмінію, силікат кальцію і поліамідний додаткові фармацевтичні активні речовини. порошок або суміші цих матеріалів. Крім того, Одержання вказаних вище фармацевтичних засоби для розпилення можуть включати відомі препаратів забезпечується відомим чином витісняючі засоби, наприклад, відповідно до добре відомих способів, наприклад, хлорофторвуглеводні. Крім активної речовини (речовин), розчини й шляхом змішування активної речовини (речовин) з емульсії можуть включати відомі носії, наприклад, матеріалом (матеріалами) носіїв. розчинники, солюбілізатори і емульгатори, Згадані вище фармацевтичні форми можуть наприклад, воду, етиловий спирт, ізопропіловий застосовуватися до людей і тварин орально, спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий ректально, парентерально (внутрішньовенний, спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3 17 82753 18 бути визначений фахівцем за допомогою внутрішньом'язовий, підшкірний шляхи введення), контрольних випробувань. Переважними інтрацистернально, інтравагінально, способами застосування запропонованих сполук є інтраперитонеально, локально (присипки, мазь, пероральне введення у формі порошку, таблеток, краплі) і використовуватися в терапії. рідких сумішей, крапель, капсул тощо, ректальне Підходящими формами можуть бути розчини для введення у формі супозиторіїв, розчинів тощо, ін'єкцій, розчини і суспензії для оральної терапії, парентеральне введення у формі ін'єкцій, вливань гелі, заварювані склади, емульсії, мазі або краплі. і розчинів, вдихання парів, аерозолів, порошків і Для локальної терапії можуть бути використані прокладок і локальне застосування у вигляді офтальмічні і дерматологічні форми, солі срібла й мазей, прокладок, пов'язок, промивання тощо. інші солі, вушні краплі, очні мазі, порошки або Контактування з запропонованими сполуками розчини. Що стосується тварин, заковтування здійснюється переважно з профілактичною або підходящих лікарських препаратів може бути терапевтичною ціллю. При профілактичному здійснене разом з кормом або питною водою. Крім застосуванні розвиток встановлених пухлин того, до людей і тварин можуть бути використані повинний запобігатися. При терапевтичному гелі, присипки, порошки, таблетки, таблетки з контактуванні пухлинне захворювання вже має уповільненим вивільненням активної речовини, місце, і вже присутні в тілі ракові клітини повинні премікси, концентрати, гранули, пігулки, болюси, бути або знищені, або інгібовані в їхньому рості. капсули, аерозолі, розчини для розпилення й До інших переважних для цієї цілі способів інгаляції. Крім того, запропоновані сполуки можуть застосування відносяться, наприклад, підшкірний, бути введені в інші матеріали носіїв, наприклад, під'язиковий, внутрішньовенний, пластики (пластмасові ланцюги для локальної внутрішньом'язовий, внутрішньочеревинний і/або терапії), колаген або кістковий цемент. локальний способи введення лікарського В іншому переважному варіанті здійснення препарату. винаходу запропоновані сполуки вводяться в Наприклад, придатність вибираної форми лікарський препарат в концентрації від 0,1 до введення, дозування, схеми прийому, вибору 99,5% мас, переважно від 0,5 до 95% мас, а більш ад'ювантів тощо може бути визначена в ході переважно від 20 до 80% мас. Тобто, лікування шляхом взяття в пацієнта проби запропоновані сполуки присутні в згаданих вище сироватки в аліквотних частинах або шляхом фармацевтичних препаратах, наприклад, застосування методів візуалізації. В таблетках, пігулках, гранулах і інших, у альтернативному або додатковому варіанті концентрації переважно від 0,1 до 99,5% мас. від здійснення винаходу відомим способом може бути загальної маси суміші. Кількість активної визначений стан печінки, а також кількість Т-клітин речовини, тобто, кількість запропонованої сполуки, або інших клітин імунної системи для того, щоб що об'єднана з матеріалами носіїв з метою одержати загальне уявлення про імунологічний одержання одиничної дозованої форми, може бути устрій пацієнта і, зокрема, устрій тих органів, які змінена фахівцем у залежності від реципієнта, що відповідають за обмін речовин, особливо печінки. підлягає лікуванню, і від конкретного способу Крім того, можна вести спостереження за введення лікарського препарату. Після поліпшення клінічним станом пацієнта до досягнення бажаного стану реципієнта або пацієнта частка активної ефекту, зокрема, протипухлинного ефекту. сполуки в лікарському препараті може бути Пухлинні захворювання можуть бути зв'язані з змінена з метою одержання підтримуючої дози. У додатковими інфекціями, наприклад, залежності від симптомів доза або частота бактеріальними або грибковими, і з цієї причини, прийому або те й інше можуть бути згодом звичайно, можна також здійснювати сумісний зменшені до рівня, при якому поліпшений стан моніторинг перебігу таких супутніх інфекцій. В тих зберігається. Після пом'якшення симптомів до випадках, коли забезпечується недостатня бажаного рівня лікування повинне бути припинене. протипухлинна ефективність, пацієнт може бути Однак при поновленні яких-небудь симптомів підданий додатковому лікуванню з використанням хвороби пацієнтам може знадобитися періодичне запропонованих засобів, при необхідності лікування на довгостроковій основі. Відповідно, модифікованих іншими добре відомими частка сполук, тобто їхня концентрація, у всій лікарськими речовинами, які можуть привести до суміші фармацевтичного препарату, а також їхня загального поліпшення стану. Очевидно, що композиція або комбінація, є варійованими можливо також модифікувати носії або параметрами і можуть бути змінені або адаптовані наповнювачі фармацевтичного засобу або змінити особою, що має спеціальні те, щов даній області. Фахівці усвідомлять знання запропоновані форму прийому. Крім орального введення, як інші сполуки можуть бути введені в контакт з переважні способи терапевтичного введення організмом, переважно людини або тварини, запропоновані« сполук передбачені, наприклад, відповідно до різних схем введення. Крім того, внутрішньом'язові або підшкірні ін'єкції або ін'єкції фахівець буде також знайомий з фактом, що в кровоносні судини. У той же час доставка фармацевтичні засоби, зокрема, можуть лікарської речовини через катетери або хірургічні застосовуватися у варійованих дозуваннях. канюлі також може бути застосовна. Відповідно, винахід відноситься також до Введення лікарського засобу варто здійснювати застосування вказаних сполук у діагностиці, таким чином, щоб боротьба з пухлиною була профілактиці, катамнезі, терапії і/або реабілітації настільки ефективна, наскільки це можливо, або при захворюваннях, пов'язаних з ростом клітин, початок такої хвороби міг би бути відвернений клітинною диференціацією і/або цитокинезом. шляхом профілактичного введення лікарського препарату. Концентрація і спосіб введення може 19 82753 20 міосаркома; рабдоміома; рабдоміосаркома; У переважному варіанті здійснення винаходу епендимома; гангліоневрома, гліома; захворювання, що пов'язано з ростом клітин, медулобластома, менінгіома; неврилемома; клітинною диференціацією і/або цитокинезом, невробластома; невроепітеліома, неврофіброма, являє собою пухлину. В особливо переважному неврома, парагангліома, нехромафінна варіанті пухлина являє собою солідну пухлину або парагангліома, ангіокератома, ангіолімфоїдна лейкоз. У переважному варіанті здійснення винаходу гіперплазія з еозинофільним лейкоцитозом; ракову хворобу або пухлину, яку лікують або склеротуюча ангіома; ангіоматоз; гломангіома; профілактично запобігають, або чию повторну гемангіоендотеліома; гемангіома; появу запобігають, вибрано з групи ракових гемангіоперицитома, гемангіосаркома; хвороб або пухлинних захворювань вухо-горлолімфангіома, лімфангіоміома, лімфангіосаркома; носової області, легень, середостіння, шлунковопінеалома; листоподібна цистосаркома; кишкового тракту, сечостатевої системи, гемангіосаркома; лімфангіосаркома; міксосаркома, гінекологічної системи, грудей, ендокринної карцинома яєчника; саркома (наприклад, саркома системи, шкіри, сарком кістки і м'яких тканин, Юїнга, експериментально, саркома Капоші і мезотеліом, меланом, новоутворень центральної тучноклітинна саркома); новоутворення нервової системи, ракових захворювань або (наприклад, кісткові новоутворення, грудні пухлинних захворювань у немовлят, лімфом, новоутворення, новоутворення травної системи, лейкозів, паранеопластнчних синдромів, новоутворення ободової і прямої кишки, метастазів з первинною пухлиною невідомого новоутворення печінки, новоутворення походження (синдром CUP), карциноматозів підшлункової залози, новоутворення гіпофіза, очеревини, злоякісних пухлин, пов'язаних з новоутворення яєчок, орбітальні новоутворення, імуносупресією, і/або метастазів пухлин. Більш конкретно, пухлини можуть охоплювати головні і шийні новоутворення, новоутворення наступні види раку: аденокарцинома грудей, центральної нервової системи, новоутворення простати і ободової і прямої кишки; усі форми раку органа слуху, таза, дихальних шляхів і легені, починаючи з бронхів; рак кісткового мозку, сечостатевого тракту); неврофіброматоз і меланома, гепатома, невробластома; папілома; цервікальна дисплазія сквамозних клітин. апудома, хористома, бранхіома; злоякісний В іншому переважному варіанті здійснення карциноїдний синдром; карциноїдне захворювання винаходу ракову хворобу або пухлину, яку лікують серця, карцинома (наприклад, карцинома Уолкера, або профілактично запобігають, або чию повторну базально-клітинна карцинома, сквамобазальна появу запобігають, вибрано з наступної групи карцинома, карцинома Брауна-Пірса, дуктальна ракових хвороб або пухлинних захворювань: карцинома, пухлина Ерліха, карцинома in situ, пухлини вухо-горло-носової області, що карцинома раку-2, карцинома клітин Меркеля, рак включають пухлини внутрішнього носа, носової слизової, непарвіцелюлярна бронхіальна пазухи, носоглотки, губ, ротової порожнини, карцинома, карцинома вівсяноподібних клітин, ротової частини глотки, гортані, гортанної частини папілокарцинома, фіброзна карцинома, бронхоглотки, вуха, слинних залоз і парагангліоми, альвеолярна карцинома, бронхіальна карцинома, пухлин легень, що включають непарвіцелюлярні сквамозно-клітинна карцинома і карцинома бронхіальні карциноми, парвіцелюлярні "перехідних" клітин); гістиоцитний функціональний бронхіальні карциноми, пухлин середостіння, розлад; лейкоз (пов'язаний, наприклад, з лейкозом пухлин шлунково-кишкового тракту, що включають B-клітин, лейкозом змішаних клітин, лейкозом пухлини стравоходу, шлунка, підшлункової залози, нульових клітин, лейкозом Т-клітин, хронічним печінки, жовчного міхура і жовчних шляхів, тонкої лейкозом Т-клітин, HTLV-ІІ-асоційованим кишки, товстої кишки і карциноми ободової і лейкозом, гострим лімфоцитарним лейкозом, прямої кишки і карциноми заднього проходу, хронічним лімфоцитарним лейкозом, пухлин сечостатевих шляхів, що включають тучноклітинним лейкозом і мієлоїдним лейкозом); пухлини нирок, сечоводу, сечового міхура, злоякісний гістоцитоз, хвороба Ходжкіна, лімфома простати, сечівника, пеніса і яєчок, пухлин не-Ходжкіна, пухлина солітарних плазмацитів; гінекологічного характеру, що включають пухлини ретикулоендотеліоз, хондробластома; хондрома, шийки, піхви, вульви, рак матки, злоякісну хондросаркома; фіброма; фібросаркома; пухлини трофобластичну хворобу, карциному яєчника, гігантських клітин; гістиоцитома; ліпома; пухлини маткової труби (Туба Faloppii), пухлин ліпосаркома; лейкосаркома; мезотеліома; міксома; черевної порожнини, карцином грудної залози, міксосаркома; остеома; остеосаркома; саркома пухлин ендокринних органів, що включають Юїнга; синовіома; аденофіброма; аденолімфома; пухлини щитовидної залози, білящитовидної карциносаркома, хордома, краніофарингіома, залози, кори надниркової залози, пухлин дисгермінома, гамартома; мезенхіома; підшлункової залози ендокринного характеру, мезонефрома, міосаркома, амелобластома, карциноїдних пухлин і карциноїдного синдрому, цементома; одонтома; тератома; тимома, множинних ендокринних неоплазій, сарком кісток і хоріобластома; аденокарцинома, аденома; м'яких тканин, мезотеліом, пухлин шкіри, меланом, холангіома; холестеатома; циліндрома; що включають шкірні і внутріочні меланоми, цистаденокарцинома, цистаденома; пухлина пухлин центральної нервової системи, пухлин у зернистих клітин; андробластома; гідраденома; немовлят, що включають ретинобластому, пухлина островкових клітин; пухлина клітин пухлини Вільмса, неврофіброматозу, Лейдига; папілома; пухлина клітин Сертолі, невробластоми, пухлинного сімейства сарком пухлина шлунково-слизових поверхневих клітин, Юїнга, рабдоміосаркоми, лімфом, що включають лейоміома; лейоміосаркома; міобластома; міома; 21 82753 22 поєднане з генною терапією з використанням лімфоми не-Ходжкіна, лімфоми Т-клітин шкіри, запропонованої сполуки як протиракового засобу. первинні лімфоми центральної нервової системи, Проте запропоновані засоби можуть бути також лейкозів Ходжкіна, що включають гострі лейкози, застосовані в комбінації з іншими протираковими хронічні мієлоїди і лімфатичні лейкози, засобами. Відповідно, в особливо переважному новоутворень плазмоцитів, мієлодисплазійних варіанті здійснення винаходу сполука може бути синдромів, паранеопластичних синдромів, застосована для підвищення чутливості пухлинних метастазів с первинною пухлиною невідомого клітин до цитостатичних засобів і/або опромінення. походження (синдром CUP), черевинного Крім того, переважне використання сполуки карциноматозу, злоякісних пухлин, пов'язаних з полягає в інгібуванні життєздатності і швидкості імуносупресією, що включають СНІД-асоційовані проліферації клітин і/або стимулюванні апоптозу і злоякісні пухлини, наприклад, саркому Капоші, придушення клітинного циклу. СНІД-асоційовані лімфоми, СНІД-асоційовані Винахід відноситься також до способу лімфоми центральної нервової системи, СНІДотримання запропонованих сполук. Так, асоційовану хворобу Ходжкіна і СНІД-асоційовані наприклад, етиловий ефір 1-метил-4аногенітальні пухлини, злоякісних пухлин, феніламінокарбонілоксипроліну одержують пов'язаних із трансплантацією, метастазованих шляхом введення етилового ефіру 4-гідрокси-1пухлин, що включають метастази мозку, метастази метилпроліну в реакцію з фенілізоціанатом в легені, метастази печінки, метастази кістки, ацетонітрилі. метастази плеври і перикарда, і злоякісного Запропоновану сполуку, а саме ізобутиловий асциту. ефір 1-метил-4-феніламінокарбонілоксипроліну, В іншому переважному варіанті здійснення одержують шляхом введення ізобутилового ефіру винаходу ракову хворобу або пухлину, яку лікують 4-гідрокси-1-метилпроліну в реакцію з або профілактично запобігають, або чию повторну фенілізоціанатом в ацетонітрилі. появу запобігають, вибрано з групи, що 4-Гідрокси-1-метилпролін одержують шляхом складається з ракових захворювань або пухлинних введення 4-гідроксипроліну в реакцію з Pd/C у захворювань, таких, наприклад, як карциноми формаліні в пристрої для гідрогенізації. молочної залози, пухлини шлунково-кишкового Етиловий ефір 4-гідрокси-1-метилпроліну тракту, включаючи карциноми ободової і прямої одержують шляхом введення етилового ефіру 4кишки, карциноми шлунка, рак товстої кишки і рак гідроксипроліну в реакцію з формаліном в етанолі. тонкої кишки, карциноми підшлункової залози, Ізобутиловий ефір 4-гідрокси-1-метилпроліну карциноми яєчника, карциноми печінки, рак легені, одержують шляхом введення формаліну, Pd/C і карциноми ниркових клітин, множинні мієломи. етанолу в реакцію з ізобутиловим ефіром 4У конкретному варіанті здійснення винаходу гідроксипроліну. запропоновані сполуки або фармацевтична Ізобутиловий ефір 4-гідрокси-1-метилпроліну композиція використовуються в комбінаторній одержують шляхом введення формаліну в реакцію терапії, особливо при лікуванні пухлин. У особливо з ізобутиловим ефіром 4-гідроксипроліну у переважному варіанті вказана комбінаторна присутності Pd/C в етанолі. терапія включає хіміотерапію, лікування Похідні 4-гідроксипроліну одержують цитостатичними засобами і/або радіаційну наступним чином. Етиловий ефір цис-4-гідрокси-Lтерапію. У особливо переважному варіанті здійснення проліну одержують шляхом введення 4винаходу комбінаторна терапія являє собою гідроксипроліну в контакт з НСl в етанолі (дивися ад'ювантну, біологічно специфічну форму терапії. приклад). Навіть більш переважно, щоб вказана форма Ізобутиловий ефір цис-4-гідрокси-L-проліну терапії являла собою імунотерапію. Ще в одному одержують в результаті реакції 4-гідроксипроліну в переважному варіанті здійснення винаходу ізобутанолі, причому очищення здійснюється по вказана комбінаторна терапія являє собою генну аналогії з етиловим ефіром 4-гідроксипроліну. терапію. В контексті даного винаходу генна терапія є Йодид етилового ефіру 4-гідрокси-1,1формою лікування, де застосовуються природні диметилпроліну одержують шляхом розчинення або рекомбінантно розроблені генно-інженерні етилового ефіру гідроксипроліну в ацетонітрилі і конструкції нуклеїнових кислот, одиничні генні додавання метилйодиду і триетиламіну. послідовності або повний ген або хромосомні зрізи Йодид ізобутилового ефіру 4-гідрокси-1,1або кодовані області транскрипції, їхні диметилпроліну одержують шляхом введення похідні/модифікації з метою біологічно ізобутилового ефіру 4-гідроксипроліну в реакцію з обґрунтованого і селективного інгібування або метилйодидом в триетиламіні й ацетонітрилі. реверсії симптомів захворювань і/або їхнього Бромід складного ефіру 4-гідрокси-1випадкового джерела походження, причому у алкілпроліну одержують шляхом суспендування спеціальних випадках під цим мається на увазі складного ефіру 4-гідроксипроліну в ацетонітрилі і залучення інгібування цільової молекули на рівні введення в контакт з відповідним алкілбромідом. нуклеїнових кислот, особливо на рівні транскрипту, Ізобутиловий ефір 4-гідрокси-1що зверхекспресувався у ході хвороби. циклогексилпроліну одержують шляхом Різноманітній види комбінаторної терапії, розчинення гідроброміду в хлороформі і особливо при лікуванні пухлин, відомі фахівцям. подальшого висушування в газоподібному аміаку. Наприклад, у рамках комбінаторної терапії може Гідробромід ізобутилового ефіру 4-гідрокси-1бути передбачене лікування цитостатичними дифенілметилпроліну одержують по аналогії з засобами або, наприклад, опромінення конкретної ділянки пухлини, і це лікування може бути 23 82753 24 особливо при захворюваннях, згаданих останніми, йодидом ізобутилового ефіру 4-гідрокси-1,1застосовувати паралельні лікарські засоби, що диметилпроліну. інгібують фіброз, наприклад, Винахід відноситься також до використання блеоміцин/бусульфан, у формі сполук для інгібування колагену IV і/або глутатіонпідтримуючої/додаткової терапії. S-трансферази (GST), причому вказаними Даний винахід відноситься також до способу сполуками є ті, котрі описані вище у зв'язку з інгібування колагену IV і/або GST в організмі і/аболікуванням раку. в зразку, причому при здійсненні цього способу Інгібування або зниження концентрації або організм або зразок вводиться в контакт з СHР. активності GST і/або інгібування або зниження Наприклад, цей спосіб може бути використаний в концентрації або активності колагену IV в клітинній комбінованій терапії, за допомогою якої клітини в культурі або в організмі має цілий ряд наслідків. В організмі відроджуються після хіміотерапії. організмах або в культурах in vitro, наприклад, Наприклад, контакт СНР з організмом або GST здатна зв'язувати GSH, готуючи останній для зразком, який підлягає лікуванню, може позаклітинного транспорту. У випадку пухлинної здійснюватися орально, підшкірно, клітини це мало би на увазі наступне: GST зв'язує внутрішньовенно, внутрішньом'язово, онкогени або інші компоненти пухлинної клітини з внутрішньочеревинно, вагінально, ректально, GSH, транспортуючи їх в позаклітинну область, локально і/або сублінгвально. Даний винахід відноситься також до засобу що, крім іншого, дає початок ефекту проти колагену IV і/або засобу проти GST або розповсюдження і, як наслідок, утворенню засобу, що знижує концентрацію або активність метастазів. В результаті підвищеного ступеню колагену IV або GST, що містить СНР, при зв'язування GSH останній стає вже не доступним необхідності разом із стандартними допоміжними для інших клітинних процесів, і це дає початок засобами. Більш конкретно, цими стандартними патологічним змінам в клітині. Крім того, допоміжними засобами є фармацевтично зв'язування фрагментів пухлинної клітини прийнятні носії, ад'юванти і/або наповнювачі, обумовлює інший шлях обробки інформації причому вказані носії вибрано з групи, що усередині клітини, внаслідок чого функції складається із заповнювачів, розчинників, виконуються по-іншому, ініціюючи трансформацію зв'язуючих, зволожувачів, дезінтегруючих речовин, клітини або сприяючи їй. Крім того, процеси, сповільнювачів розрідження, підсилювачів згадані вище, сприяють виникненню апоптозу. Проте, більш високий ступень толерантності абсорбції, змочувальних речовин, адсорбентів до канцерогенів і інгібування канцерогенезу не є і/або змащувальних речовин. Засіб або інгібітор, єдиними наслідками інгібування, здійснюваного що знижує концентрацію або активність колагену СНР. Інші вторинні реакції такого інгібування IV, або засіб або інгібітор, що знижує концентрацію охоплюють, наприклад, лікування або ослаблення або активність GST, що містить СНР, може бути аутоімунних захворювань, регенерацію клітин, яка приготовано і/або використано у вигляді гелю, має місце після хіміотерапії або одночасно з присипки, порошку, таблетки, таблетки із хіміотерапією, пом'якшення процесу старіння сповільненим вивільненням активної речовини, шляхом видалення радикалів, що інтерферують, преміксу, емульсії, заварюваного складу, крапель, лікування інфекційних хвороб, а також порушення концентрату, інфузійних розчинів, грануляту, обміну речовин, особливо це стосується печінки, сиропу, пілюлі, болюса, капсули, аерозолю, підшлункової залози, кишечнику і/або шлунку. розчину для розпилення і/або інгаляції. В В переважному варіанті здійснення винаходу переважному варіанті здійснення винаходу СНР такі вторинні процеси інгібування GST пов'язані з присутній в лікарській формі в концентрації від 0,1 іншими хімічними вторинними процесами до 99,5, переважно від 0,5 до 95, а більш інгібування колагену IV. Зокрема, вторинні переважно від 1 до 80% мас. В особливо процеси інгібування колагену IV є наслідком того переважному варіанті здійснення винаходу факту, що пухлинні клітини "причалюють" через лікарська форма являє собою інфузійний розчин, в головну колагенову область цього гліко протеїну, якому іншому варіантівздійснення 1 до 2% мас. В СНР присутній межах від винаходу похідні інфільтруючись і проникаючи, таким чином, через СНР застосовуються в загальних кількостях від клітини. Проте, інгібування колагену приводить не 0,05 до 1000мг на кілограм маси тіла, переважно тільки до зменшеного метастазування і від 5 до 450мг на кілограм маси тіла, з розрахунку інфільтрації і інвазії при пухлинних захворюваннях, на 24 години. але і супроводжується також терапевтичним Інгібітор колагену IV або інгібітор GST або ефектом при всіх запальних захворюваннях, де власне похідні СНР можуть бути використані таким нормальна тканина реконструюється в чином, що пацієнту вводиться від 0,1 до 100г на з'єднувальну тканину, наприклад, при фіброзі день. Звичайно, може бути передбачено легені, цирозі печінки, фіброзі підшлункової залози розділення щоденної дози і контактування і/або гломерулосклерозі. Крім того, інгібування відповідної розділеної кількості з організмом 2, 4, 6 колагену IV демонструє позитивний вплив на або 10 разів або більше. склеродерматичний синдром/синдром Марфана, Інгібування колагену IV і/або GST, переважно судинні захворювання, порушення обміну речовин, аутоімунні захворювання і неврологічні aGST, похідними СНР використовується захворювання, де нервова тканина переважно при лікуванні (і) запалень, особливо перетворюється на з'єднувальну тканину, так переважно (іі) аутоімунних захворювань. званий гліоз, як це має місце, наприклад, при (і) Запалення в контексті даного винаходу є хворобі Альцгеймера. Крім інгібування колагену IV, реакції організму, опосередковані з'єднувальною здійснюваного СHР, поза сумнівом можна, тканиною і кровоносними судинами, на зовнішній 25 82753 26 цілому або на системи органів, тобто, унаслідок або внутрішньо ініційований запальний подразник, аутоагресії. Аутоімунні захворювання можуть бути з метою знищення або інактивування останнього і прокласифіковані як орган-специфічні, перехідні відновлення тканини, пошкодженої вказаним і/або системні. Переважними орган-специфічними подразником. Ініціюючий ефект викликається аутоімунними захворюваннями є, наприклад, механічними подразниками (сторонні тіла, тиск, тиреоїдит Хасимото, первинна мікседема, пошкодження) і іншими фізичними факторами тиреотоксикоз (базедова хвороба), злоякісна (іонізуюче випромінювання, УФ-випромінювання, анемія, хвороба Аддісона, міастенія і/або тепло, холод), хімічними речовинами (лужні ювенільний цукровий діабет. Переважними розчини, кислоти, важкі метали, бактерійні перехідними аутоімунними захворюваннями є токсини, алергени і імунні комплекси) і синдром Гудпастура, аутоімунна гемолітична патогенними факторами (мікроорганізми, черв'яки, анемія, аутоімунна лейкопенія, ідіопатична комахи) або патологічними метаболітами, тромбоцитопенія, звичайна пухирчатка, пошкодженими ферментами, злоякісними симпатична офтальмія, первинний жовчний цироз, пухлинами. Процес починається з короткого аутоімунний гепатит, неспецифічний виразковий звуження артеріол (в результаті дії адреналіну) з коліт і/або синдром Шегрена. Переважними неадекватним кровообігом і зміною тканини, після системними аутоімунними захворюваннями є чого слідує розвиток ознак класичного локального ревматоїдний артрит, ревматизм, системний запалення (кардинальні симптоми, згідно GALEN і червоний вовчак, дерматоміозит поліміозит, CELSUS), тобто, почервоніння (= rubor; прогресуючий системний склероз, гранулематоз розширення судин, викликане гістаміном), Вегенера, парантеріїт і/або гіперчутливий васкуліт. нагрівання (= calor; як результат локального Типовими аутоімунними захворюваннями є зростання метаболізму), опухання (= turgor; як тиреотоксикоз, мікседема, обумовлена результат секреції багатої протеїном рідини від щитовидною залозою, тиреоїдит Хасимото, стінок судин, змінених гістаміном, крім іншого, поширена ендокринопатиія, злоякісна анемія, підкріплюваної зменшеним кровообігом в значенні хронічний гастрит типу А, захворювання предстазу і аж до стазу), біль (= dolor; як результат одиничного або всіх корпускулярних елементів збільшеної напруги в тканинах і болісних продуктів крові (наприклад, аутоімунна гемолітична анемія, запалення, наприклад, брадикінин) і функціональні ідіопатична тромбоцитопенія або тромбоцитопатія; порушення (= functio laesa). Процес ідіопатична лейкопенія або агранулоцитоз), супроводжується порушеннями в звичайна пухирчатка і пемфигоїд, симпатична електролітичному обміні речовин офтальмія і численні форми увеїту, первинний (трансмінералізація), інвазією нейтрофільних жовчний цироз печінки і хронічний агресивний гранулоцитів і моноцитів через стінки судин (cf., аутоімунний гепатит, цукровий діабет типу І, лейкотаксис) з метою знищення запального хвороба Крона і неспецифічний виразковий коліт, подразника і пошкоджених клітин до некротичних синдром Шегрена, хвороба Аддісона, поширений (фагоцитоз); крім того, інвазією лімфоцитних червоний вовчак і дискоїдна форма вказаної ефекторних клітин, що дає початок утворенню хвороби, наприклад, дерматоміозит і специфічних антитіл проти запального подразника склеродерма, ревматоїдний артрит (= первинний (імунна реакція) і еозинофілів (на стадії загоєння хронічний поліартрит), антигломерулярний нефрит або - на дуже ранній стадії - в алергійнихбазальної мембрани. Підставою є агресивна гіперергічних процесах. В результаті активації імунна реакція унаслідок порушення імунної комплементарної системи, що має місце під час толерантності до аутодетермінантів і зниження реакції, фрагменти (С3а і С5а) цієї системи активності Т-клітин-супресорів (з лимфоцитним вивільняються і діють, подібно гістаміну і маркером Т8) або надлишку Т-клітин-хелперів (з брадикінину, як посередники запалення, а саме, в лимфоцитним маркером Т4) над клітинамизначенні стимуляції хемотаксису згаданих вище супресорами; крім того, можливо утворення клітин крові; крім того, активізується коагуляція аутоантигенів, наприклад, шляхом скріплення крові. Як наслідок, має місце пошкодження протеїнів-хазяїв з гаптенами (наприклад, ліками), (дистрофія і коагуляційний некроз) паренхіми онтогенетичною тканиною, що не розвивається до релевантного органу. Залежно від інтенсивності і тих пір, поки не розвинеться аутотолерантність, виду запалення організм в цілому відповідає компонентами протеїну, демаскованими в жаром, стресом (сf., загальний адаптаційний результаті конформаційних змін протеїнів в зв'язку синдром), лейкоцитозом і змінами у складі з, наприклад, зараженням вірусами або протеїнів плазми (реакція гострої фази), даючи бактеріями; і новими протеїнами, утвореними в початок прискореному осадженню еритроцитів. комбінації з неоплазіями. Переважним є також Переважні запалення в контексті даного винаходу лікування вказаних вище захворювань шляхом є гнійними, ексудативними, фібринозними, інгібування колагену IV і/або GST. гангренозними, гранулематозними, геморагічними, Нижче приведений більш докладний опис катаральними, некротизуючими, винаходу з посиланнями на додані приклади, що проліферативними або продуктивними, не слід приймати як обмежуючий фактор. дифтерійними, серозними, специфічними і/або 1. Похідні гідроксипроліну виразковими запаленнями. Приготування етилового ефіру 1-метил-4(іі) Аутоімунні захворювання в контексті даного феніламінокарбонілоксипроліну (А-1-23) винаходу є захворюваннями, що виникають повністю або частково унаслідок утворення аутоантитіл і їхньої руйнівної дії на організм в 27 Завантаження: 430Mг (0,0025 моль) етилового ефіру 4гідрокси-1-метилпроліну, 300мг фенілізоціанату, 30мл ацетонітрилу. Синтез: Вихідні матеріали розчиняють в ацетонітрилі і нагрівають в умовах дефлегмації протягом приблизно 5 годин. Після охолоджування до кімнатної температури розчинник видаляють у вакуумі, сирий продукт розчиняють в ацетоні і осаджують сумішшю ефір/гептан. Вихід: 200мг (27% від теоретичної кількості) Температура плавлення: 178-180°С Приготування ізобутилового ефіру 1-метил-4феніламінокарбонілоксипроліну (А-2-23) Завантаження: 500Мг (0,0025 моль) ізобутилового ефіру 4-гідрокси-1-метилпроліну, 300мг фенілізоціанату, 30мл ацетонітрилу. Синтез: По аналогії з А-1-23 Приготування 4-гідрокси-і-метилпроліпу (А-021) Синтез: 4Γ4-гідроксипроліну, 4мл формаліну, 200мг Pd/C і 250мл етанолу перемішують в пристрої для гідрогенізації в атмосфері водню (нормальний тиск, кімнатна температура) протягом приблизно 36 годин (гідроамінування). Після цього фільтрують каталізатор, фільтрат концентрують майже до сухого стану, а продукт реакції осаджують шляхом додавання приблизно 250мл ацетону (цю операцію очищення повторюють двічі, якщо це необхідне); продукт відсмоктують і просушують у вакуумі. Вихід: 4,0г (приблизно 91% від теоретичної кількості) Температура плавлення: 190°С Приготування етилового ефіру 4-гідрокси-1метилпроліну (А-1-21) 82753 28 Завантаження: 2Г етилового ефіру 4-гідроксипроліну, 2г формаліну, 200мг Pd/C, 150мл етанолу. Синтез: По аналогії з А-0-21 Вихід: 1,4г (приблизно 64% від теоретичної кількості) Температура плавлення: 204°С Приготування ізобутилового ефіру 4-гідрокси1-метилпроліну (А-2-21) Завантаження: 2Γ ізобутилового ефіру 4-гідроксипроліну, 2г формаліну, 200мг Pd/C, 150мл етанолу. Синтез: По аналогії з А-0-21. Вихід: 1,5г (приблизно 65% від теоретичної кількості) Температура плавлення: 220°С Похідні 4-гідроксипроліну Приготування етилового ефіру цис-гідрокси-Lпроліну (А-1) Синтез: Сухий кислий газ НСl вводять в суспензію 20г (0,15 моль) 4-гідроксипроліну в 400мл безводного етанолу при одночасному перемішуванні і охолоджуванні льодом (протягом приблизно 2 годин) до тих пір, поки не розчиниться 4гідроксипролін, а потім один раз в день вводять додаткову кількість газу НСl (протягом приблизно 5-10Доведення/очищення: хвилин). Після видалення спирту у вакуумі гідрохлорид ефіру, що залишився, розчиняють в суміші хлороформ/метанол (8:2), вводять сухий кислий газ NH3 (протягом приблизно 5 хвилин), розчинник видаляють у вакуумі, а суміш продуктів (складний ефір проліну +NH4CI) обробляють нагрітим хлороформом. Після відсмоктування NH4CI фільтрат концентрують до сухого стану у вакуумі. Вихід: 18г (75,5% від теоретичної кількості) Температура плавлення: 115°С Приготування ізобутилового ефіру цисгідрокси-L-проліну (А-2) 29 Завантаження: 10г (0,075 моль) 4-гідроксипроліну, 250мл ізобутанолу (безводного) Синтез: Доведення/очищення: По аналогії з етиловим ефіром 4гідроксипроліну. Вихід: 11г (78,6% від теоретичної кількості) Температура плавлення: 139°С Приготування йодиду етилового ефіру 4гідрокси-1,1-диметилпроліну (А-1-01) Синтез: Етиловий ефір (0,8г) гідроксипроліну розчиняють в 30мл ацетонітрилу і додають 0,6г метилйодиду і 1мл триетиламіну. Після витримки протягом ночі (кімнатна температура) реакційну суміш швидко нагрівають (причому продукт реакції повністю розчиняється в ацетонітрилі) і зразу ж фільтрують, поки він знаходиться в нагрітому стані (видалення йодиду триетиламонію). Ацетонітрил видаляють у вакуумі, а твердокристалічний кінцевий продукт, що залишився, просушують у вакуумі. 600г (44,4% від теоретичної кількості) Вихід: Температура плавлення: 118-120°С Приготування йодиду ізобутилового ефіру 4гідрокси-1,1-диметилпроліну (А-2-01) Завантаження: 0,9г ізобутилового ефіру (А-2) 4гідроксипроліну, 1г метилйодиду, 1мл триетиламіну, 40мл ацетонітрилу. Синтез: По аналогії з А-1-01. Вихід: 0,6г (36,6% від теоретичної кількості) Температура плавлення: 180°С Приготування броміду складного ефіру 4гідрокси-1-алкилпроліну 82753 30 Загальний протокол: Відповідний складний ефір 4гідроксипроліну (0,01 моль) суспендують в 40мл ацетонітрилу і після додавання 0,01 моль відповідного алкілброміду нагрівають в умовах дефлегмації протягом 5 годин. Після охолоджування до кімнатної температури реакційну суміш додають до 400мл ефіру і піддають охолоджуванню протягом ночі (при приблизно -20°С). Потім її відсмоктують і просушують у вакуумі. Приготування ізобутилового ефіру 4-гідрокси1-циклогексилпроліну (А-2-03) Синтез: Відповідний гідробромід (1,7г) розчиняють в 150мл нагрітого хлороформу, після чого вводять сухий газоподібний аміак протягом приблизно 3 хвилин. Після охолоджування до кімнатної температури осаджений бромід амонію відсмоктують, хлороформ видаляють у вакуумі, а сирий продукт, що залишився, піддають нарешті перекристалізації з гептану. Вихід: 0,8г (61,1% від теоретичної кількості) Температура плавлення: відсутня (пастоподібна речовина) Приготування гідроброміду ізобутилового ефіру 4-гідрокси-1-дифенілметилпроліну (А-2-04) Синтез: Дивися А-2-01 Вихід: 2,8г (64,5% від теоретичної кількості) Температура плавлення: 49-147°С 2. Дія синтезованих похідних гідроксипроліну на проліферацію пухлинних клітин Сполуки, запропоновані відповідно до винаходу, були випробувані з використанням ліній пухлинних клітин підшлункової залози MІYPaCa2 і ВхРС3, ліній ракових клітин грудей MDA-MB-435 і ВТ20, а також ліній ракових клітин ободової і прямої кишки Соlо205 і НТ29. Клітини поміщали в культуральне середовище (RPMI-1640 з 10% фетальної телячої сироватки і 4 ммоль глутаміну) в 96-лунковом мікротитраційні планшети так, щоб 31 82753 32 тетразолію EZ4U від Biomedica (Відень, Австрія). на одну лунку доводилося 10 000 клітин. Оптичну густину (OD) кожної лунки визначали за Компоненти, запропоновані відповідно до допомогою рідера ELISA, а отримане контрольне винаходу, які підлягали випробуванню, середовище приймали за 100% (OD490 нм=0,5-1,5). розбавляли в мікротитраційних планшетах Значення в таблиці 1 надані у відсотках, що відповідно до відомої процедури і культивували показують інгібування клітинної проліферації, протягом 4 днів а умовах клітинної культури (37°С, причому концентрація складала 400мкг/мл (більш 5% СO2). високе значення) і 200мкг/мл (більш низьке Після інкубації перевіряли клітинну значення). проліферацію з використанням набору на основі СНР має найвищу активність (40±10,1% інгібування; середнє значення ± SEM для всіх 6 клітинних ліній при концентрації 400мкг/мл), після чого слідують AI.21 (36,5±11,4) і А0.21 (16,3±2,7) і А1.23, А2.21, А2.23 з активністю нижче 8%. A1.21 має спектр, який відмінний від спектру СНР, і має набагато більш низьку активність при більш низькій концентрації в порівнянні з СНР. Дивно, але етиловий ефір цис-гідрокси-Nметилпроліну показав більш високу активність для специфічних клітинних ліній, наприклад, MDA-MB435 і ВТ20, причому обидві являли собою лінії ракових клітин грудей. В подальших випробуваннях речовини розчиняли у воді і перевіряли їхню дію на клітинні лінії аденокарциноми ободової і прямої кишки Соlо205 і клітинні лінії аденокарциноми підшлункової залози ВхРС3 як цільових об'єктів дослідження. Отримані результати, виражені як концентрації IC50 в мкг/мл, проілюстровані в таблиці 2. Дивно, але було встановлено, що дія етилового ефіру цис-4-гідрокси-L-проліну (A1), ізобутилового ефіру цис-4-гідрокси-L-проліну (А2), ізобутилового ефіру циклогексилпроліну (А-2-03) ізобутилового ефіру цис-4-гідрокси-1і гідроброміду 4-гідрокси-1 33 82753 34 проліну, гідроброміду ізобутилового ефіру цис-4дифенілметилпроліну (А-2-04) на конкретно гідрокси-1-дифенілметилпроліну і йодиду випробовувані клітинні лінії у багато разів етилового ефіру цис-4-гідрокси-1,1перевищує дію узятої для порівняння речовини диметилпроліну могли мати величезні СНР. Більш конкретно, йодид етилового ефіру терапевтичні переваги над іншими речовинами, цис-4-гідрокси-1,1-диметилпроліну (А-1-01) наприклад, над цис-4-гідрокси-L-проліном і/або показав особливо високу активність відносно цис-4-гідрокси-1-метилпроліном. клітинних ліній аденокарциноми підшлункової Навіть ще більше здивування викликає той залози (ВХ РСЗ), ніж цис-4-гідрокси-і -пролін. факт, що стало можливим продемонструвати, що Визначення ІС50 (концентрація активної комбінація цис-4-гідрокси-L-проліну і цис-4речовини, яка потрібна для досягнення 50% гідрокси-1-метил-L-проліну має антагоністичну інгібування) є релевантним параметром при дію на специфічні клітинні лінії Colo205, SW620 і вимірюванні фармакологічної ефективності T47D, причому перші є лініями ракових клітин активної речовини. Використовування речовин, ободової і прямої кишки, а остання є лінією тобто етилового ефіру цис-4-гідрокси-L-проліну, ракових клітин грудей. Випробування на ізобутилового ефіру цис-4-гідрокси-L-проліну, проліферацію, як викладено вище, з початковим гідроброміду ізобутилового ефіру цис-4-гідроксирозбавленням 400мкг/мл здійснювали або 1-дифенілметилпроліну і йодиду етилового ефіру окремо, або в комбінації з 400, 200 або 100мкг цис-4-гідрокси-1,1-диметилпроліну могли б мати СНР. Клітинні лінії, що використовувалися, величезні терапевтичні переваги над іншими проілюстровані в таблиці 3. Стовпець "Соn" речовинами, наприклад, над цис-4-гідрокси-Lпоказує відсоток інгібування проліферації (знаки проліном і/або цис-4-гідрокси-1-метилпроліном. мінус) шляхом зміни концентрації А0.21. Взагалі, В цьому випадку необхідні терапевтичні дози результати свідчать про те, що СHР міняє могли бути б набагато нижче, і, відповідно, антипроліферативний ефект А0.21 на оральні фармацевтичні форми могли б протилежний. Часто проліферація збільшується призначатися для прийому, наприклад, один раз або ж ступінь інгібування, досягнутий за на день (низький рівень дозування з розрахунку допомогою конкретних речовин, виявляється на один день), а не кілька разів на день. Це є більш низьким при застосуванні комбінованих важливим фактором з погляду якості життя засобів. Дія власне СНР для найвищої пацієнта, вартості лікування і дотримання концентрації СНР (400мкг/мл), показана в лівій пацієнтом режиму і схеми лікування. частині таблиці, нижче за кожну вказану клітинну Починаючи з результатів визначення lC50 (концентрація активної речовини, яка потрібна лінію. Значення в таблиці 3 свідчать про те, що для досягнення 50% інгібування), стало А0.21 і СHР мають антагоністичний ефект в можливим продемонструвати, що застосування специфікованих умовах при релевантних і речовин, тобто етилового ефіру цис-4-гідроксп-Lважливих концентраціях. проліну, ізобутилового ефіру цис-4-гідрокси-L Крім того, випробовувалися (R)-(+)-a,a дифеніл-2-піролідпнметанол і (S)-(-)-a,a дифеніл-2-піролідинметанол. В таблиці 4 показані значення обох енантіомерів. Результати надані у вигляді IC50 (мкг/мл). 35 82753 36 37 82753 Крім того, були випробувані сполуки, запропоновані відповідно до винаходу, причому ці випробування пояснюються приведеним нижче з посиланням на цис-4-гідрокси-L-пролін. цис-4-Гідрокси-L-пролін багаторазово вводили щурам оральним шляхом протягом 28 днів. цис-4-Гідрокси-L-пролін аналізували в зразках сироватки і сечі з використанням методики LC/MS. Було встановлено, що рівень цис-4-гідроксиL-проліну в сироватці або сечі швидко падав після повторних прийомів. Визначення пониження рівня цис-4-гідрокси-L-проліну з використанням методики LC/MS було пов'язано з виявленням ізомерів і метаболітів цис-4-гідроксиL-проліну в досліджуваних зразках. Дивно, але виявилося можливим знайти наступні біотрансформації цис-4-гідрокси-Lпроліну: Комп’ютерна верстка В. Мацело 38 Згадана вище біотрансформація каталізується невідомими на данин час СНРізомеразами і/або СНР-епімеразами. Формування транс-4-гідрокси-L-проліну або інших продуктів біотрансформації є недоліком, оскільки вони часто позбавлені фармакологічній активності. Конкретні інгібітори СНР-ізомераз і/або СНРепімераз можуть запобігти біотрансформацію або перетворення цис-4-гідрокси-L-проліну в транс-4гідрокси-L-пролін, транс-4-гідрокси-D-пролін, транс-3-гідрокси-D-пролін або, взагалі, в Dпролін, підтримуючи, таким чином, концентрацію транс-4-гідрокси-L-проліну в організмі на високому рівні. При додатковому введенні СНР-ізомераз і/або СНР-епімераз в комбінації з оральним або іншим шляхом введення цис-4-гідрокси-L-проліну одночасно або із зсувом в часі дозування цис-4гідрокси-L-проліну або його похідних може бути зменшене, оскільки втрати, як результат біотрансформації, тобто ізомеризації і епімеризації, в організмі виключаються. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601