Кристалічна форма ірбесартану, спосіб її отримання (варіанти) та фармацевтична композиція

1 Кристалічна сполука формули N (І) що має габітус кристалів форми А ірбесартану, яка відрізняється тим, що співвідношення між довжиною та товщиною кристалів знаходиться в межах 1 1-10 1, а виміряна електризацією тертям здатність заряджатися знаходиться в межах 0-10 нКл/г 2 Сполука за п 1, яка відрізняється тим, що співвідношення між довжиною та товщиною знаходиться в межах 11-51 3 Нова кристалічна форма ірбесартану форми А, яка відрізняється тим, що співвідношення між довжиною та товщиною знаходиться в межах 1 110 1, а виміряна електризацією тертям здатність заряджатися знаходиться в межах 0-10 нКл/г 4 Спосіб виготовлення сполуки за будь-яким з пп 1-3, який відрізняється тим, що суспензію кристалів сполуки формули (І) піддають щонайменше одній обробці ультразвуком та щонайменше одній обробці осциляцією температури 5 Спосіб виготовлення сполуки за будь-яким з пп 1-3, який відрізняється тим, що суспензію кристалів ірбесартану форми А з габітусом голок піддають щонайменше одній обробці ультразвуком та щонайменше одній обробці осциляцією температури 6 Спосіб за будь-яким з пп 4 та 5, який відрізняється тим, що обробка осциляцією температури включає фазу нагріву та відповідну фазу охолодження 7 Спосіб за п 6, який відрізняється тим, що фаза нагріву передує фазі охолодження 8 Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що обробку ультразвуком супроводжують обробкою осциляцією температури 9 Спосіб за будь-яким з пп 4 та 5, який відрізняється тим, що обробка осциляцією температури передує обробці ультразвуком 10 Спосіб за будь-яким з пп 4 та 5, який відрізняється тим, що обробку ультразвуком проводять одночасно з обробкою осциляцією температури 11 Спосіб за будь-яким з пп 4 та 5, який відрізняється тим, що обробку ультразвуком проводять між двома обробками осциляцією температури 12 Спосіб за будь-яким з пп 4 та 5, який відрізняється тим, що обробку ультразвуком та/або обробку осциляцією температури повторюють незалежно 13 Спосіб за будь-яким з пп 4 та 5, який відрізняється тим, що обробку ультразвуком проводять для партій, напівбезперервно чи безперервно 14 Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що фазу нагріву обробки осциляцією температури проводять при температурах в межах приблизно 20-100°С 15 Спосіб за п 7, який відрізняється тим що фазу нагріву обробки осциляцією температури проводять при таких температурах щоб протягом 60 хвилин розчинялося 15-25 % кристалів 16 Спосіб за п 7, який відрізняється тим що фазу охолодження обробки осциляцією температури проводять при температурах в межах приблизно 100--20°С 17 Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що фазу охолодження обробки осциляцією температури проводять при температурах в межах приблизно -5 - 20°С 18 Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що вибрана для фази охолодження обробки осциляцією температура менше вибраної для відповідної фази нагріву обробки осциляцією температури 19 Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що суспензію кристалів засівають кристалами ірбеса О ю ю ю 55540 ртану зі співвідношенням між довжиною та товщиною, що знаходиться в межах 1 1-10 1 20 Спосіб виготовлення сполуки за будь-яким з пп 1-3, який відрізняється тим, що проводять такі етапи a) виготовлення розчину форми А ірбесартану з габітусом голок в спирті в концентрації та при температурі, що дозволяють повне розчинення ірбесартану, b) охолодження вказаного розчину до вибраної як функції концентрації розчину температури так, щоб розчин знаходився в зоні метастабільності, c) затравку кристалами ірбесартану з габітусом брикетів, d) охолодження розчину ірбесартану до температури в межах приблизно 20-5°С, є) піддавання утвореної при цьому суспензії кристалів механічному подрібненню на апараті для подрібнення, f) нагрів суспензії кристалів до температури приблизно 40-60°С для розчинення дрібних частинок, д) охолодження суспензії кристалів до температури приблизно 20-5°С, h) відфільтровування утворених при цьому кристалів з габітусом брикетів 21 Спосіб за п 20, який відрізняється тим, що на етапі а) ірбесартан розчиняють в ізопропанолі 22 Спосіб за п 20, який відрізняється тим, що на етапі Ь) розчин, що містить 50-70 г/л ірбесартану в ізопропанолі, охолоджують до температури в ме жах 60-80°С 23 Спосіб за п 20, який відрізняється тим, що на етапі с) розчин затравлюють кристалами ірбесартану зі співвідношенням між довжиною та товщиною, що знаходиться в межах 1 1-10 1 24 Спосіб за п 23, який відрізняється тим, що затравлений розчин витримують при температурах 80-22°С протягом від кількох хвилин до приблизно 2 годин перед охолодженням 25 Спосіб за п 21, який відрізняється тим, що на етапах Ь) та d) швидкість охолодження знаходиться в межах 5-20°С/годину 26 Спосіб за п 20, який відрізняється тим, що на етапі є) механічне подрібнення проводять на апараті для подрібнення зі швидкістю обертання приблизно 10000-15000 об/хвил 27 Спосіб за п 26, який відрізняється тим, що на етапі є) механічне подрібнення проводять розміщенням апарату для подрібнення безпосередньо в реакторі або безперервним пропусканням суспензії кристалів через апарат для подрібнення 28 Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким з пп 1-3 в ефективній КІЛЬКОСТІ та фармацевтично прийнятні ексципієнти 29 Фармацевтична композиція за п 28, яка відрізняється тим, що містить діуретичний засіб у комбінації зі сполукою за будь-яким з пп 1-3 30 Фармацевтична композиція за п 29, яка відрізняється тим, що діуретичним засобом є пдрохлортіазид Винахід стосується нового габітусу кристалів 2-н-бутил-4-спіроциклопентан-1-[(2'-(тетразол-5іл)дифеніл-4-іл)метил]-2-імідазолш-5-ону форму зацією в змішуваному з водою розчиннику з вмістом води більше приблизно 10% за об'ємом Кожна з цих двох форм має специфічну рентгенодифрактограму В патентній заявці ЕР 708103 розкрито, що форма В є таутомерною В патентній заявці ЕР 708103 показано, що ірбесартан у формі А існує у вигляді стабільних непгроскопічних голок високоелектростатичної природи Далі в описі термін "габітус голок" означає кристалічну форму А ірбесартану Виявлено також, що ці кристали з габітусом голок важко фільтрувати та сушити і що вони виявляють погану сипучість Згідно З винаходом виявлено новий габітус кристалів форми А ірбесартану, для якого характерне співвідношення між довжиною та товщиною складає 1 1-10 1, переважно, 1 1 - 5 1 Цей новий габітус кристалів форми А ірбесартану визначено далі терміном "габітус брусків" ірбесартану Об'єктом винаходу є також спосіб виготовлення кристалів ірбесартану форми А, що мають новий кристалічний габітус, згідно з яким співвідношення між довжиною та товщиною кристалів складає 1 1-10 1, переважно, 1 1 - 5 1 Чим вище це співвідношення, тим довші голки відносно їх товщини, а тому поліпшення цього співвідношення означає зменшення вказаного співвідношення Краще зменшувати це співвідношення до 1 1-10 1, переважно 1 1 - 5 1 N (І) Цю сполуку та спосіб її виготовлення розкрито спершу в Європейському патенті ЕР 454511 Сполука формули (І) є антагоністом анпотензину II, який корисний при лікуванні серцево-судинних порушень, як-то гіпертензії, серцевої аритмії та серцевої нестачі, при лікуванні захворювань центральної нервової системи, при лікуванні глаукоми та діабетичної ретинопатії, а також при лікуванні ниркової нестачі та діабетичної нефропатії Загальна назва сполуки формули (І) - ірбесартан, і цей термін використано в описі та формулі винаходу для позначення сполуки формули (І) В Європейській патентній заявці ЕР 708103 розкрито існування 2 кристалічних форм ірбесартану одну, відому як форма А, отримано кристалізацією в розчиннику з вмістом води менше приблизно 10% за об'ємом, другу, відому як форма В, отримано кристалі 55540 Поліпшення цього співвідношення означає , що кристали мають меншу тенденцію ламатися або агрегуватися вологими, їх можна фільтрувати та сушили швидше, та з ними легше працювати, коли вони сухі Спосіб згідно з винаходом не стосується ефекту поліморфізму Кристали ірбесартану в габітусі брусків мають описані нижче фізико-хімічні характеристики Порошкову рентгенодифрактограму (дифракційний кут) встановлено на дифрактометрі Siemens D 550 ТТ, та значущі лінії наведено в таблиці нижче Таблиця d 11,22 7,90 7,52 7,23 6,27 6,09 5,86 5,60 5,41 5,05 4,97 4,91 4,80 4,61 4,49 4,36 4,17 4,07 3,97 3,88 3,83 3,75 3,53 3,46 3,40 3,27 3,18 3,15 3,12 3,05 3,01 2,81 2,78 І/Іо 100,00 12,02 13,79 18,60 20,14 6,47 7,42 98,76 19,45 24,67 20,36 12,92 27,33 15,90 14,73 9,86 62,84 15,39 30,34 14,32 13,56 37,28 26,48 12,42 27,88 11,03 10,42 7,28 6,11 15,50 9,49 7,11 9,40 Цю дифрактограму форми А ірбесартану розкрито в ЕР 708 103 Здатність порошку заряджатися вимірюють електризацією тертям порошок піддають сильній вібрації, протягом якої він електризується, а потім переносять у з'єднану з дуже чутливим електрометром коміркою Фарадея Виміряна здатність заряджатися варіює між 0 та -10нКл/г При порівнянні голчасті кристали ірбесартану форми А мають здатність заряджатися між -ЗО та -40нКл/г Насипну густину кристалів ірбесартану, що мають новий габітус кристалів, вимірюють, використовуючи апарат Хосокава (180 гравітаційних 6 3 падінь), вона складає приблизно 0,5кг/м , при тому, що кристалів голчастої форми А приблизно 3 0,35кг/м Індекс сипучості розраховано способом Карра (R Carr Chemical Engineering, January 18, 1965, page 163 - 168) він має величину з урахуванням таких експериментальних даних здатність до пресування, кут природного укосу, шпательний кут та когезію Цей індекс приблизно ЗО для кристалів з габітусом брусків, при тому, що він приблизно 10 для кристалів з габітусом голок Виявлено, що питомий опір, мінімальна енергія запалення, мінімальна температура запалення, результати тестування тертям та небезпечність вибуху, що вимірюють у сфері на 20л, подібні для кристалів двох габітусів форми А ірбесартану Факт, що кристали ірбесартану з габітусом брусків гірше електризуються, тобто мають зменшену тенденцію до збереження електростатичного заряду, означає, що ці кристали можна обробляти легше та безпечніше 50% збільшення насипної густини та індексу сипучості для габітусу брусків відносно габітусу голок - це поліпшення, що відбивається як на здатності продукту до хімічної обробки, так і для використання при виготовленні фармацевтичних форм Згідно З винаходом, ірбесартан з габітусом брусків можна виготовити, використовуючи спосіб, що характеризується тим, що суспензію кристалів ірбесартану форми А з габітусом голок піддають щонайменше одній обробці ультразвуком Отже, обробка ультразвуком може відбуватися після обробки осциляцією температури чи передувати їй Можливо також передбачати обробку ультразвуком одночасно з обробкою осциляцією температури Згідно З винаходом обробку ультразвуком можна провести між двома обробками осциляцією температури Крім того, обробку ультразвуком та/або обробку осциляцією температури можна повторювати незалежно одна від одної Переважно, обробка ультразвуком передує обробці осциляцією температури, а зокрема, обробку ультразвуком проводять між двома обробками осциляцією температури Термін "суспензія кристалів", що використано в описі, стосується виготовленої відомим фахівцям способом суспензії ірбесартану Наприклад, суспензію кристалів можна виготовити вирощуванням кристалів ірбесартану в органічному розчиннику, наприклад, в такому спирті, як ізопропанол, з утворенням пересиченого розчину ірбесартану та його охолодженням до температури, при якій пересичення складає 0-50% Далі пересичений розчин затравлюють 1 - 10% затравочних кристалів ірбесартану з габітусом брикетів, які узяті з попередньої партії Однак, затравку можна генерувати також повторною обробкою осциляцією температури суспензії кристалів та обробкою ультразвуком доки не буде отримано кристали з габітусом брусків Затравлений розчин далі охолоджують до кімнатної температури для утворення суспензії кристалів, яку потім використовують згідно з винаходом 55540 Згідно З винаходом обробка ультразвуком складається з піддавання суспензії кристалів ультразвуку з частотою від 16кГц до 10МГц Виявляється, що обробка ультразвуком обмежує ріст кристалів у довжину руйнуванням голок та модифікацією природи поверхні кристалів таким чином, що здатні до накопичення електростатичного заряду зони зменшуються Спосіб обробки ультразвуком можна використовувати для партій, напівбезперервно чи безперервно Для обробки ультразвуком партій ультразвуковий зонд вставляють у суспензію кристалів у кристалізаторі Обробку ультразвуком можна також проводити безперервно чи напівбезперервно перекачуванням суспензії кристалів ірбесартану через ультразвукову комірку зі швидкістю 10 20л/хвил/кВт, при тиску 0 - ЮОфунт/дюйм2, енергії 10000 - 30000Дж/л та частоті від 16кГц до 10МГц Переважно, швидкість потоку 16л/хвил/кВт, тиск 0 - 20фунт/дюйм2, енергія 16000 - 25000Дж/л та частота приблизно 20кГц Вищезазначені параметри обробки ультразвуком, як-то швидкість потоку, тиск та частота варіюють як функцію очікуваного результату у вигляді співвідношення довжини та товщини виготовлених кристалів Обробка осциляцією температури включає фази нагріву та охолодження Згідно з винаходом вона включає щонайменше одну фазу нагріву та щонайменше одну фазу охолодження в будьякому порядку Краще комбінувати фазу нагріву з фазою охолодження і навіть передувати вказану фазу нагріву вказаній фазі охолодження Можливо, що обробка осциляцією температури сприяє правильному розподілу розмірів частинок, зокрема, сприяє розчиненню менших частинок і росту крупніших частинок Обробку осциляцією температури проводять нагріванням та охолодженням суспензії кристалів до попередньо визначених температур Фазу нагріву проводять нагріванням до приблизно 20 100°С Переважно, фазу нагріву проводять нагріванням до такої температури, щоб розчинилося приблизно 15 - 25% протягом 60 хвилин, краще, щоб приблизно 20% кристалів розчинилося протягом 60 хвилин Фазу охолодження обробки осциляцією температури звичайно проводять між 100 та -20°С Переважно, фазу охолодження проводять при температурі -5 - 20°С протягом 0 - 60 хвилин, краще 0 - 5°С протягом 0 - 60 хвилин Слід зауважити, що вибрана для фази охолодження обробки осциляцією температури температура менша від вибраної для відповідної фази нагріву температури Фази нагріву та охолодження можна повторювати незалежно стільки, скільки потрібно, а конкретні параметри можна модифікувати для отримання потрібного продукту Наприклад, для отримання коротших кристалів можливо подовжувати фазу нагріву та скорочувати фазу охолодження, чи альтернативно, скорочувати фазу нагріву та подовжувати фазу охолодження для отримання більших кристалів Число фаз нагріву та охолодження також може залежати від потрібного результату Взагалі, якщо число фаз нагріву та охолодження зростає, вигляд кристалів поліпшується, а співвідношення довжини та 8 товщини прагне до 1 1 Регулювання параметрів обробки ультразвуком та обробки осциляцією температури робить можливим регулювати розподіл частинок за розміром та співвідношенням довжини та товщини кінцевих кристалів Вищезазначений спосіб модифікації габітусу кристалів ірбесартану з використанням обробки ультразвуком має труднощі у промисловому застосуванні Конкретно, ефективність ультразвукового випромінювача зменшується на відстані кількох сантиметрів від вказаного випромінювача, крім того, при безперервній обробці ця ефективність зменшується при зростанні швидкості пропускання оброблюваної суспензії кристалів Для обробки великих об'ємів також дуже великим є застосовуваний час Більш того, ультразвук великої потужності викликає передчасний знос металу та зварних швів використовуваної апаратури Інший спосіб модифікації габітусу кристалів ірбесартану форми А використовує вологий розмел, тобто механічне подрібнення кристалів з габітусом голок для перетворення їх у кристали з габітусом брикетів Цей спосіб має переваги як легко пристосований до обробки промислової КІЛЬКОСТІ продукту Отже, згідно з подальшим аспектом винаходу запропоновано спосіб виготовлення ірбесартану з габітусом брикетів, який відрізняється тим, що включає етапи, які складаються з a) виготовлення розчину форми А ірбесартану в спирті в концентрації та при температурі, що дозволяють повне розчинення ірбесартану, b) охолодження вказаного розчину до вибраної як функції концентрації розчину температури, так щоб розчин знаходився в зоні мета стабільності, c) затравку кристалами ірбесартану з габітусом брикетів, d) охолодження розчину ірбесартану до температури приблизно 5 - 20°С, є) піддавання утвореної при цьому суспензії кристалів механічному подрібненню на апараті для подрібнення, f) нагрів суспензії кристалів до температури приблизно 40 - 60°С для розчинення дрібних частинок, д) охолодження суспензії кристалів до температури приблизно 5 - 20°С, h) відфільтровування утворених при цьому кристалів з габітусом брикетів Згідно З винаходом використовують розчин ірбесартану в спирті, наприклад, етанолі чи, краще, ізопропанолі На фіг показано залежність для загальної розчинності концентрації в г/л ірбесартану форми А в ізопропанолі від температури в °С Показано також межі метастабільної зони для розчину з вмістом ірбесартану 25 - 70г/л Так, для розчину в ізопропанолі з вмістом ірбесартану 50 - 70г/л межі температури затравки становлять 45 - 80°С для умови перебування розчину в межах метастабільної зони Розчин ірбесартану можна затравлювати кристалами ірбесартану з габітусом брикетів будь-де 55540 при охолодженні розчину, коли останній знаходиться в межах метастабільної зони Температура затравки знаходиться в межах 25 - 80°С залежно від концентрації розчину Частка внесених затравочних кристалів може бути 1 - 25%, переважно, 10 - 20% Після затравки температуру можна тримати постійною від кількох хвилин до 2 годин, переважно, протягом 0,5 -1 години На етапах Ь) та d) охолодження краще проводити з постійною швидкістю приблизно 5 25°С/годину, переважно приблизно 10°С/годину На етапі є) механічне подрібнення проводять переважно в апараті для подрібнення зі швидкістю обертання приблизно 10000 - 15000об/хвил Апаратом з такими характеристиками є, наприклад, типу Тоггах®, від ІКА Werke (Germany) Деякі з таких апаратів придатні для обробки промислової КІЛЬКОСТІ і дають швидкість потоку до 100м3/годину Для способу згідно з винаходом на промисловому етапі кращою у реакторі на 2м 3 є швидкість потоку приблизно 0,5 - 4м3/годину Механічне подрібнення на етапі є) можна здійснити розміщенням апарату для подрібнення в реакторі з вмістом суспензії кристалів, або безперервним пропусканням суспензії кристалів через апарат для подрібнення В цьому випадку швидкість потоку через апарат вибирають залежно від потрібного для утворених кристалів з габітусом брикетів співвідношення довжини та товщини Як варіант, для збільшення виходу кристалів з габітусом брикетів етапи є), f) та д) можна повторювати перед відфільтровуванням утворених кристалів з габітусом брикетів та їх сушкою Згідно З винаходом запропоновано також фармацевтичні композиції з вмістом активної речовини, ірбесартану з габітусом брикетів, тобто кристалів ірбесартану форми А з габітусом брикетів Ці фармацевтичні композиції можна виготовити згідно з описом патентної заявки ЕР 747050 Виготовлені композиції з габітусом брикетів можуть містити до приблизно 80% за масою ірбесартану, або приблизно 80% за масою ірбесартану разом з діуретичним засобом, пдрохлортіазидом Ці КОМПОЗИЦІЇ можна виготовити в промислових масштабах, наприклад, у формі таблеток чи желатинових капсул, відомими способами, наприклад, вологим гранулюванням, сухим гранулюванням, або прямим таблетуванням Таблетуванням постійно отримують таблетки однакової маси, ці таблетки мають фізичні властивості, що придатні для промислового випуску Приклад 1 А Виготовлення ірбесартану форми А Ірбесартан виготовляють згідно з Європейським патентом ЕР 454 511 1) 2-н-бутил-4-спіроциклопентан-2-імідазолін5-он Етил(амшо-і-циклопентанкарбоксилат) виготовляють згідно з Adkms and Billica (J Amer Chem Soc, 1948 70, 3121) Етилвалеримідат виготовляють згідно з Мас Elvam (J Amer Chem Soc, 1942, 64, 1825 - 1827) та вивільняють з його пдрохлориду дією карбонату калію та екстракцією метиленхлоридом Етил(амшо-і-циклопентанкарбоксилат) (1,57г) та етилвалеримідат (1,56г) розчиняють в 12мл 10 ксилолу з вмістом 6 крапель оцтової кислоти Після нагрівання під зворотним холодильником протягом 6,5 годин, реакційне середовище концентрують у вакуумі та залишок далі хроматографують на силікагелі, елююючи сумішшю хлороформу/метанолу/оцтової кислоти (94/4/2 за об'ємом) Фракцію з вмістом очікуваного продукту випарюють кілька разів у присутності ксилолу, а потім бензолу для видалення оцтової кислоти 1,91 г продукту отримують у формі густого масла ІЧ (СНСІз) 1720см 1 С = 0,1635см 1 C = N Коментарій факт, що не спостерігають смуги між 1500 та 1600см 1 вказує, що у хлороформі продукт є імідазолш-5-оном ЯМР 0,92 чнм t ЗН СНз (н-бутил), 1,35 чнм секстет 2Н СНз-СН2-, 1,50-1,93 чнм т 10Н СН3СН2- СН 2 та циклопентан, 2,33 чнм t 2Н СН3СН2-СН2-СН2-, 10,7 чнм т NH Мас-спектр МН+ 195 2-н-бутил-4-спіроциклопентан-2-імідазолін-5он, що виготовлено на етапі А, можна також отримати описаним нижче способом, використовуючи циклопентанон як вихідний матеріал і) 1-аміноциклопентаннітрил Цей етап проводять згідно з A Strecker (Org Synth, 1955, 3) 1,97г ціаніду натрію розчиняють в 3,9мл води в круглодонній колбі та розчин з вмістом 2,33г хлориду амонію в 5,9мл води та додають 3,5мл 20% водного аміаку і в КІНЦІ додають до колби Зг циклопентанону в 3,8мл метанолу Після перемішування протягом 1,5 години, суміш витримують при 60°С 45хвил та нагрівання припиняють, перемішування продовжують 45хвил і суміш далі охолоджують до 25°С та екстрагують кілька разів метиленхлоридом Екстракти сушать сульфатом натрію, фільтрують та концентрують у вакуумі 4г очікуваного продукт отримують у формі масла Стриманий 1-аміноциклопентаннітрил розчиняють у ЗООмл ацетону та додають розчин 2,25г дипдрату щавлевої кислоти в 200мл ацетону з перемішуванням Утворений осад фільтрують, промивають ацетоном, а потім сушать, m = 4,71 г т пл = 220°С Ця сполука є гемюксалатом 1аміноциклопентаннітрилу м) 1-аміноциклопентанацетамід Цей етап проводять згідно з J Zabicky, (The Chemistry of Amides, Intersciences, New York, 1970, 119) 5,1 г отриманого на попередньому етапі оксалату обробляють при перемішуванні 7,65 мл концентрованої сульфатної кислоти (d = 1,84) 45хвил Спостерігають виділення газу та збільшення температури до 100°С Суміш охолоджують до приблизно 35°С та виливають у суміш льоду та насиченого водного розчину аміаку (10г/2,8мл) Утворену суспензію екстрагують 6 разів послідовно хлороформом з 5% метанолу, додають до водної фази Змл водного аміаку (d = 0,92) та повторюють екстракцію хлороформом з метанолом (1/0,5, за об'ємом) Поєднані органічні фази сушать сульфатом натрію, фільтрують та концентрують Очікуваний продукт отримують у формі білого твердого продукту, m = 3,79 г, т пл = 95°С Результати аналізу та спектри ІЧ підтверджують структуру 11 їм) 2-н-бутил-4-спіроциклопентан-2-імідазолш 5-он Цей етап проводять згідно з Н Takenaka et al, Heterocycles, 1989, 29, (6), 1185-89 Зг сполуки, що виготовлено на попередньому етапі далі розміщають у 70мл безводного тетрапдрофурану та 3,3мл триетиламіну, та додають з перемішуванням Змл валерилхлориду у Юмл безводного тетрапдрофурану Утворюється біла суспензія The штермедіат compound Утвореним, але не виділеним інтермедіатом є (І\І-валерил)-1аміноциклопентанкарбоксамід, до нього додають 6г гранул гідроксиду калію, 7мл води та 16мл метанолу Суміш гріють під зворотним холодильником протягом 2,5 годин, з наступним додаванням 9 г хлориду амонію Після перемішування 15хвил, її концентрують у вакуумі Залишок переносять у 40мл води та екстрагують Юмл етилацетату, а потім ДВІЧІ 5мл етилацетату Поєднані органічні фази сушать сульфатом натрію та фільтрують Фільтрат концентрують досуха 4,85г очікуваного продукту отримують The ЯМР spectrum подібні описаним вище Пдрохлорид цієї сполуки можна виготовити додаванням концентрованої пдрохлоридної кислоти Пдрохлорид плавиться при 240°С з сублімацією 2) 1-[(2'-ціанодифеніл-4-іл)метил]-2-н-бутил-4спіроциклопентан-2-імідазолш-5-он Суміш 250мг гідриду натрію (як 80% дисперсія у мінеральному маслі) та 5мл диметилформаміду виготовляють під азотом, та додають краплями розчин з вмістом 0,97г 2-н-бутил-4спіроциклопентан-2-імідазолш-5-ону у Юмл диметилформаміду Суміш перемішують протягом ЗО хвилин при кімнатній температурі, з наступним додаванням розчину 1,5г 4-брометил-2ціанодифенілу в Юмл диметилформаміду Після перемішування протягом 1 години при кімнатній температурі, диметилформамід випарюють під зменшеним тиском та залишок переносять в етилацетат і органічну фазу промивають водою, а потім сушать сульфатом натрію, фільтрують та випарюють Залишок хроматографують на силікагелі, елююючи сумішшю дихлорметан/етилацетат (9/1, за об'ємом) Отримують 1,68г очікуваного продукту, т пл = 92 - 93°С 3) 2-н-бутил-4-спіроциклопентан-1-[2'(трифенілметилтетразол-5-іл)дифеніл-4-ілметил]2-імідазолін-5-он 1,56г вищезазначеного продукту, 2,6г азиду трибутилстануму та ЗОмл ксилолу гріють під зворотним холодильником протягом 66 годин Ксилол далі випарюють та залишок розчиняють у 20мл дихлорметану та 5мл тетрапдрофурану, додають 0,8мл 10 Н гідроксиду натрію та після перемішування протягом ЗО хвилин 2,5г тритилхлориду і суміш перемішують протягом 26 годин Після випарювання розчиннику, залишок переносять в етилацетаті і промивають водою, з 3% розчином гідросульфату калію та водою Утворений розчин сушать та випарюють Залишок хроматографують на оксиді алюмінію, елююючи сумішшю гексан/етилацетат (9/1 за об'ємом) Отримують 1,97г очікуваного продукту, т пл = 1 5 0 - 1 5 2 ° С 4} 2-н-бутил-4-спіроциклопентан-1-[(2'(тетразол-5-іл)дифеніл-4-іл)метил]-2-імідазолш-5 55540 12 он 1,96г продукту, що виготовлено раніше, розчиняють в Юмл метанолу та Юмл тетрапдрофурану Після охолодження реакційної суміші до 5°С додають 1,5мл 4 Н пдрохлоридної кислоти та суміш перемішують протягом 3 годин при кімнатній температурі та протягом 1 години при 30°С Після випарювання розчиннику, залишок переносять у воді та доводять до рН 12 додаванням 10 Н гідроксиду натрію Водну фазу екстрагують ефіром, толуолом та знов ефіром Водну фазу підкислюють до рН 2 додаванням 1 Н пдрохлоридної кислоти, а потім екстрагують етилацетатом, сушать сульфатом натрію та випарюють Отриманий білий твердий продукт сушать при 50°С при 0,05мм рт ст Отримують 840мг очікуваного продукту, т пл 1 8 0 - 1 8 1 °С Спектри ЯМР 0,75 чнм t 3H СН 3 (н-бут), 1,10 чнм секстет 2Н СН3-СН2-, 1,20 чнм квінтет 2Н СН3-СН2-СН2-, 1,5 - 2 чнм т 8Н -С 5 Н 8 , 2,2 чнм t 2Н СНз-СН2-СН2, 4,6 чнм s 2H СН 2 -С 6 Н 4 -, 7 чнм s 4Н СН2-С6Н4-, 7,35 - 7,7 чнм т 4Н Н 3', 4-, 5-, 6' ароматичний Дослідження N О Е позицію 5-он-заміщення на імідазолі Утворені кристали можна охарактеризувати спектром їх рентгенодифракцм (Таблиця) та відповідної форми А ірбесартану d 11,22 7,90 7,52 7,23 6,27 6,09 5,86 5,60 5,41 5,05 4,97 4,91 4,80 4,61 4,49 4,36 4,17 4,07 3,97 3,88 3,83 3,75 3,53 3,46 l/lo 100,00 12,02 13,79 18,60 20,14 6,47 7,42 98,76 19,45 24,67 20,36 12,92 27,33 15,90 14,73 9,86 62,84 15,39 30,34 14,32 13,56 37,28 26,48 12,42 d 3,40 3,27 3,18 3,15 3,12 3,05 3,01 2,81 І/Іо 27,88 11,03 10,42 7,28 6,11 15,50 9,49 7,11 55540 13 2,78 9,40 Кристали, що так отримані, можна перекристалізовувати так 15мл ізопропанолу додають до 840мг отриманого продукту та суміш гріють до повного розчинення Розчин охолоджують до кімнатної температури та утворені кристали відфільтровують, промивають водою та сушать Отримують 805 мг ірбесартану форми А В Виготовлення затравочних кристалів Кристали, що використовують далі як затравку, виготовляють так Цикл І У тригорлу круглодонну колбу з механічною мішалкою завантажують 200мл ізопропанолу та 9,40г сполуки, що отримано на етапі А Суспензію кристалів гріють при 77,0°С з перемішуванням (приблизно ЮОоб/хвил), до повного розчинення Розчин охолоджують до 73,0°С та додають ще 0,09 мг сполуки з етапу А для початку кристалізації Суспензію кристалів охолоджують до 20,0°С протягом 20 хвилин Суспензію обробляють ультразвуком 600с при потужності 10 - 15Вт, використовуючи ультразвуковий зонд 0,63см О D Цикл II Суспензію кристалів гріють до 74,0°С, при цьому розчиняється приблизно 93% кристалів, залишають тільки найдовші кристали для наступної кристалізації Суміш охолоджують до 20,0°С протягом 180 хвилин згідно зі зменшенням кубічної температури, як описано нижче Час, хвилин 0 ЗО 60 90 120 150 180 Температура, °С 74,0 73,8 72,0 67,3 58,0 42,8 20,0 При досягненні температури 20,0°С, реакційну суміш обробляють ультразвуком 600с при потужності 10-15Вт Цикл III Суспензію кристалів гріють до 74,0°С Як у цикл II, и охолоджують до 20,0°С протягом 180хвил, згідно зі зменшенням кубічної температури, як описано вище При досягненні температури 20,0°С, реакційну суміш обробляють ультразвуком 600с при потужності 10 - 15Вт Цикл IV Суспензію кристалів гріють до 74,0°С Як у цикл II, и охолоджують до 20,0°С протягом 180хвил, згідно зі зменшенням кубічної температури, як описано вище При досягненні температури 20,0°С, реакційну суміш обробляють ультразвуком 600с при потужності 10 - 15Вт Цикл V Кристалів суспензію гріють до 74,0°С Як у цикл II, и охолоджують до 20,0°С протягом 180хвил, згідно зі зменшенням кубічної температури, як описано вище При досягненні температу 14 ри 20,0°С, реакційну суміш обробляють ультразвуком 600с при потужності 10 - 15Вт Цикл VI Суспензію кристалів гріють до 74,0°С Як у цикл II, и охолоджують до 20,0°С протягом 180хвил, згідно зі зменшенням кубічної температури, як описано вище Суспензію кристалів охолоджують до 5,0°С та продукт відфільтровують на ЛІЙЦІ Бюхнера та сушать у вакуумі при 70°С протягом ночі, одержавши затравочні кристали С Кристалізація 515г сполуки з етапу А змішують з 10,95л ізопропанолу для утворення суспензії кристалів, яку гріють до 80°С для розчинення всього твердого продукту Суспензію кристалів далі охолоджують до 20,0°С протягом 4 годин, згідно зі зменшенням кубічної температури, як описано вище, та з додаванням при 73°С 5,13г затравочних кристалів, що отримано на етапі В А 1,27см O D ультразвуковий зонд introduced протягом 10 хвилин при потужності 125Вт Розчин гріють знов до 73°С для розчинення невеликих кристалів та далі охолоджують до 20°С протягом 4 годин Розчин обробляють ультразвуком протягом 10 хвилин при потужності 125Вт, знов гріють до 73°С для розчинення невеликих кристалів, охолоджують до 2°С зі зменшенням кубічної температури, як описано вище, протягом 6 годин та витримують при 2°С протягом 1 години Реакційну суміш фільтрують для утворення вологого фільтрату, сушать при 50°С під вакуумом протягом ночі Отримують 513,4г сухого продукту зі співвідношенням ширина довжина 1 2 - 1 5 Приклад 2 A) Виготовлення розчину ірбесартану форми А Спосіб проводять як описано у прикладі 1, етап А 116кг ірбесартану та 1585л ізопропанолу завантажують у реактор на 2000л та суміш далі гріють під зворотним холодильником протягом ЗО хвилин до повного розчинення Розчин фільтрують гарячим для видалення нерозчинених частинок в інший реактор, пропускаючи через патрон з руйнівною перепоною у О.бмкм Фільтрований розчин гріють під зворотним холодильником знов для розчинення будь-яких присутніх затравочних кристалів, а далі охолоджують до 80°С з перемішуванням приблизно при 50об/хвил B) Виготовлення затравочних кристалів Затравочні кристали отримують в лабораторії послідовним нагріванням та охолодженням розчину ірбесартану форми А в ізопропанолі, пропускаючи розчин через руйнаційний апарат (Turrax®) після кожного охолодження C) Кристалізація a) Суспензію 17,4кг затравочних кристалів у 33л ізопропанолу виготовляють та вводять одною порцією у розчин, що виготовлено на етапі А, і витримували при 80°С протягом 1 години Температуру реактору зменшують до 20°С при однорідному охолодженні зі швидкістю 10°С на годину Отримують наприкінці кристалізації кристали з довжиною 300 - 500мкм та шириною 20 - 50мкм, тобто співвідношенням 25 1-6 1 b) Суспензію кристалів обробляли 35хвил (швидкість потоку 4м 3 на годину) в апараті для 15 55540 16 подрібнення Turrax® IKA/DISPAX Reactor DRS 2/10 при швидкості обертання 12000об/хвил Отримують кристали, що мають довжину 40 - 110мкм та ширину 5 - 40мкм, тобто співвідношення 8 1 - 1 1 Наявні також дрібні частинки c) Температуру реактору підвищують до 50°С та підтримують цю температуру протягом 1 години для розчинення дрібних частинок d) Температуру реактору знижують до 5°С при однорідному охолодженні зі швидкістю 10°С на годину та витримують при цій температурі протягом 1 години є) Фільтруванням отримують партію кристалів з габітусом брусків (середня довжина ЗОмкм, середня ширина 5мкм, співвідношення 6 1) Після сушки отримують 121кг кристалів з габітусом брусків з вмістом ізопропанолу менше 1000 чнм Приклад 3 Таблетка склад в процентах Ірбесартан з габітусом брусків 70, Мікрокристалічна целюлоза 24,75, Натрій-крос-кармелоза 3,75, Гідратований колоїдний дюксид СИЛІЦІЮ 0,75, Стеарат магнію 0,75 Приклад 4 Таблетка склад в процентах Ірбесартан з габітусом брусків 70, Мікрокристалічна целюлоза 12,375, Натрій-крос-кармелоза 3,75, Поліетиленгліколь 12,375, Гідратований колоїдний дюксид СИЛІЦІЮ 0,75, Стеарат магнію 0,75 Приклад 5 Таблетка Ірбесартан з габітусом брусків 75мг, Гідрохлортіазид 12,50мг, Мікрокристалічна целюлоза 7,75мг, Натрій-крос-кармелоза 3,25мг, Гідратований колоїдний дюксид СИЛІЦІЮ 0,75мг, Стеарат магнію 0,75мг на таблетку Приклад 6 Таблетка Ірбесартан з габітусом брусків 150мг, Гідрохлортіазид 12,50мг, Мікрокристалічна целюлоза 15,50мг, Натрій-крос-кармелоза 6,50мг, Гідратований колоїдний дюксид СИЛІЦІЮ 1,50мг, Стеарат магнію 1,50мг на таблетку Межа зони метастабіпьності Ірбесартану форми А в ізолропанолі 40 60 Температура і °С) ФІГ. Підписано до друку 05 05 2003 р Тираж 39 прим ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)236-47-24