Калійна сіль (s)-омепразолу, спосіб її отримання, фармацевтична композиція та спосіб лікування шлунково-кишкових порушень

1. Форма В калійної солі (S)-омепразолу, яка відрізняє ться тим, що є гідратом у кристалічній формі та рентгенодифрактограма порошку по суті має нижченаведені d-проміжки: d-проміжок (А) Інтенсивність 9,6 Дуже сильна 8,0 Сильна 7,9 Сильна 7,5 Слабка 7,3 Слабка 7,2 Дуже сильна 5,9 Сильна 5,6 Сильна 5,2 Сильна 5,1 Дуже сильна 4,88 Слабка 4,83 Слабка 4,71 Слабка 4,67 Слабка 4,55 Посередня 4,49 Сильна 4,39 Сильна 4,15 Слабка 4,10 Слабка 3,95 Слабка 3,74 Дуже сильна 3,67 Посередня 3,58 Сильна 3,55 Посередня 3,47 Сильна 2 (19) 1 3 71594 Винахід стосується нової форми 5-метокси-2[[(4-метокси-3,5-димєтил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензімідазолу, що відомий під загальною назвою омепразол. Конкретніше, він стосується нової кристалічної форми калійної солі (S)-енантіомеру 5-метокси-2-[[(4метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензімідазолу. Винахід стосується також способу виготовлення такої форми калійної солі (S)-омепразолу та фармацевтичних композицій, що її містять. Сполуку 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил2-піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензімідазол, що має загальну назву омепразол, та її терапевтично прийнятні солі, описано у ЕР5129. Конкретні лужні солі омепразолу описано у ЕР124495. Омепразол є інгібітором протонного насосу, тобто є ефективним при інгібуванні секреції шлункової кислоти, і корисний як антивиразковий засіб. В ширшому плані, омепразол можна використовувати для попередження та лікування пов'язаних зі шлунковою кислотою захворювань у ссавців, особливо людини. Омепразол є сульфоксидною хіральною сполукою, де стереогенічним центром є атом сульфуру. Отже, омепразол є рацемічною сумішшю двох одиничних енантіомерів, (R)- та (S)-енантіомерів омепразолу, які позначено як омепразол (R)- та (S)-омепразол. Абсолютні конфігурації енантіомерів омепразолу визначено рентгенографічним дослідженням N-алкілованого похідного (+)енантіомеру у несольовій формі. Виявлено, що (+)-енантіомер у несольовій формі та (-)енантіомер у несольовій формі мають конфігурації R та S, відповідно. Умови виміру оптичної ротації для кожного з цих енантіомерів описано у WO94/27988. Деякі солі одиничних енантіомерів омепразолу та їх виготовлення описано у WO94/27988. Ці сполуки мають поліпшені фармакокінетичні та метаболічні властивості, які дають поліпшений терапевтичний профіль, як-то нижчий ступінь внутрішньоіндивідуальних варіацій. У WO96/02535 розкрито спосіб виготовлення одиничних енантіомерів омепразолу та стр уктурно споріднених сполук, а також їх солей. У WO96/01623 розкрито дозовані фармацевтичні форми, що містять, наприклад, магнієві солі (R)- та (S)-омепразолу. У WO98/54171 розкрито спосіб виготовлення тригідрату магнієвої солі (S)-омепразолу, де калійну сіль (S)-омепразолу використовують як інтермедіат. Калійна сіль (S)-омепразолу, згідно з рівнем техніки, кристалізується як метанольний сольват. Деякі солі (Sy-омепразолу, як-то калійна сіль, є взагалі придатними сполуками для внутрішньовенного призначення, що обумовлено притаманними їм властивостями, як-то висока стабільність та висока розчинність у воді. Метанольні сольвати, однак, непридатні для внутрішньовенного призначення що обумовлено супутнім застосуванням метанолу, яке може бути згубним для пацієнта Тому для калійної солі (S)-омепразолу необхідна відсутність метанолу. 4 Нова форма калійної солі (S)-омепразолу згідно з винаходом позначена далі як форма В калійної солі (S)-омепразолу Відому з рівня техніки форму калійної солі (S)-омепразолу описано у WO98/54171 ι позначено далі як форму А калійної солі (S)-омепразолу. Фіг.1 представляє порошкову рентгенодифрактограму виготовленої згідно з винаходом калійної солі (S)-омепразолу, тобто форми В. Фіг.2 представляє порошкову рентгенодифрактограму виготовленої згідно з прикладом 2 у WO98/54171 калійної солі (S)-омепразолу, тобто форми А. Несподівано виявлено, що калійна сіль (S)омепразолу існує як ряд структурно відмінних форм Згідно з винаходом запропоновано по суті чисту форму В калійної солі (S)-омепразолу. Форма В калійної солі (S)-омепразолу є переважною формою, оскільки раніше відома форма А є метанольним сольватом. Форма В калійної солі (S)-омепразолу є особливо придатною для внутрішньовенного призначення. Форма В калійної солі (S)-омепразолу крім того характеризується як кристалічна, переважно як високо кристалічна. Форма В калійної солі (S)-омепразолу, що отримана згідно з винаходом, по суті позбавлена інших форм калійних солей (S)-омепразолу, як-то відповідних описаній у рівні техніки формі А. Форма В калійної солі (S)-омепразолу, що отримана згідно з винаходом, по суті позбавлена від калійних солей (R)-омепразолу. Форму В калійної солі (S)-омепразолу омепразолу характеризують положенням та інтенсивністю піків на рентгенодифрактограмі порошку, але її можна також характеризувати звичайною ІЧспектроскопією FT-IR. Ці характеристики не виявляють будь-яких інших форм калійної солі (S)омепразолу та відповідно, форму В калійної солі (S)-омепразолу легко відрізнити від будь-яких інших описаних у рівні те хніки форм калійних солей (S)-омепразолу. Вираз "будь-яка форма" означає безводні сполуки, гідрати, сольвати, аморфні форми, та полі морфи. Такі приклади будь-яких форм калійної солі (S)-омепразол включають без обмеження безводні сполуки моногідрати дигідрати, півтора гідрати, три гідрати, такі алкоголяти як метаноляти та етаноляти, аморфні форми та поліморфи. Форму В калійної солі (S)-омепразолу можна також характеризувати й елементарною коміркою. Згідно з ще одним аспектом винаходу запропоновано спосіб виготовлення форми В калійної солі (S)-омепразолу, який включає етап перетворення (S)-омепразолу у відповідну калійну сіль у толуолі чи дихлорметані обробкою джерелом калію, як-то гідроксидом калію або метилатом калію, а потім виділення утвореної солі. Сирий використаний у способі (S)-омепразол можна, наприклад, виготовити окисненням 5метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензімідазолу у (S)омепразол, з використанням окиснику та хірального комплексу титану, як варіант, у присутності основи, у такому органічному розчиннику, як толуол 5 71594 або дихлорметан, як описано у рівні техніки, дивися WO98/54171. Форму В калійної солі (S)-омепразолу, виготовлену згідно з винаходом, аналізують характеризують та диференціюють від раніше відомої форми А рентгенодифракцією від порошку, добре відомим способом. Іншим придатним способом аналізу, характеристики та диференціювання форми В калійної солі (S)-омепразолу від відповідної форм А є звичайна FT-IR. Кількість води у формі В калійної солі (S)омелразолу визначають термогравіметричним аналізом (TGA), добре відомим способом. Форма В калійної солі (S)-омепразолу є е фективною як інгібітор секреції шлункової кислоти, та корисна як антивиразковий засіб. В ширшому плані, її можна використовувати для лікування станів, що стосуються шлункової кислоти, у ссавців, особливо людини, включаючи, наприклад, стравохідний рефлюкс, гастрит, дуоденіт, виразку шлунка та виразку дванадцятипалої кишки. Крім того, її можна використовува ти для лікування інших шлунково-кишкових порушень, при яких потрібен інгібуючий вплив на шлункову кислоту, наприклад, пацієнтів, яких лікують нестероідними антизапальними ліками, пацієнтів з невиразковою диспепсією, пацієнтів з симптомами захворювання шлунковостравохідним рефлюксом, та пацієнтів з гастриномою. Форму В калійної солі (S)-омепразолу можна використовува ти також для пацієнтів у випадках інтенсивного догляду, для пацієнтів з гострою верхньою шлунково-кишковою кровотечею, до операції та після неї для попередження аспірації шлункової кислоти та для лікування стресового укривання виразками. Форму В калійної солі (S)омепразолу можна крім того, використовува ти при лікуванні псоріазу, а також при лікуванні інфекції Helicobacter та споріднених з нею хвороб. Сполуку, згідно з винаходом, крім того, можна використовувати для лікування запальних станів ссавців, включаючи людину. Будь-який придатний шлях прийому можна застосовувати для уведення ефективної дози форми В калійної солі (S)-омепразолу згідно з винаходом. Наприклад, можна застосовувати пероральні та парентеральні композиції, а подібно можна застосовува ти дозовані форми, включаючи капсули, таблетки, дисперсії, суспензії тощо. Внаслідок високої розчинності у воді форма В калійної солі (S)омепразолу особливо придатна для парентеральних композицій, як-то внутрішньовенних. Згідно з винаходом далі запропоновано фармацевтичну композицію, що містить як активний інгредієнт форму В калійної солі (S)-омепразолу у поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або ексципієнтом та, як варіант, іншими терапевтичними інгредієнтами. Композиції, що містять інші терапевтичні інгредієнти, особливо цінні при лікуванні інфекції Helicobacter. Згідно з винаходом запропоновано також використання форми В калійної солі (S)-омепразолу у виробництві лікувального засобу для використання при лікуванні стану, що стосується шлункової кислоти, та спосіб лікування стану, що стосується шлунко 6 вої кислоти, спосіб включає призначення страждаючій від вказаного стану особі терапевтично ефективної кількості форми В калійної солі (S)омепразолу. Композиції згідно з винаходом включають придатні для перорального та парентерального призначення. Композиції зручно представляти одиничними дозованими формами та виготовляти будьякими відомими в рівні фармацевтичної техніки способами. На практиці застосування винаходу найпридатніший шлях прийому, а також величина терапевтичної дози форми В калійної солі (S)-омепразолу у будь-якому випадку залежатиме від природи та суворості лікуємої хвороби. Доза та частота й прийому можуть також змінюватися залежно від віку, маси тіла та чутливості конкретного пацієнта. Особливі вимоги можуть стосуватися пацієнтів з синдромом Золінгера-Еллісона, яким необхідні вищі дози, ніж пересічним пацієнтам. Діти та пацієнти з захворюванням печінки, а також пацієнти з довготривалим лікуванням взагалі матимуть користь від доз, що дещо нижче середніх. Отже, при деяких станах можливо необхідно використовувати дози за межами нижченаведених рамок. Такі вищі та нижчі дози включено до рамок винаходу. Взагалі, придатна пероральна дозована форма може містити як загальну добову доз у 5-120мг, при застосуванні як одиничної дози або однаковими розділеними дозами. Переважними межами дози є 5-100мг, краще 5-80мг. Сполуку згідно з винаходом як активний компонент можна комбінувати в однорідній суміші з фармацевтичним носієм згідно зі звичайними способами, як-то для пероральних композицій, що розкрито у WO96/01623 та ЕР247983, зміст яких надано як посилання. Комбінаційна терапія, що включає форму В калійної солі (S)-омепразолу та інші активні інгредієнти в окремих дозованих формах, або в одній фіксованій дозованій формі, можна використовувати також. Приклади таких активних інгредієнтів включають антибактеріальні сполуки, нестероідні антизапальні засоби, нейтралізуючі кислоту засоби, альгінати та прокінетичні засоби. Нижченаведені приклади виготовлення сполуки згідно з винаходом, тобто форми В калійної солі (S)-омепразолу, ілюструють, але без обмеження вищезазначені або наведені у формулі рамки винаходу. Приклади Форма В калійної солі (S)-омепразолу Розчин 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,5-диметил2-піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензімідазолу (67ммоль) у толуолі (4мл/г 5-метокси-2-[[(4метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензімідазолу) змішували з водою (0,9ммоль) та D-(-)діетилтартратом (14ммоль) при 50°С Після перемішування протягом 20 хвилин, додавали ізопропоксид титану (IV) (6,5ммоль) та розчин перемішували приблизно 50 хвилин. Реакційну суміш тримали при температурі приблизно 35°С та додавали Ν,Ν-дизопропілетиламін (10ммоль). Далі 7 71594 8 домішували до розчину гідропероксид кумолу 3,74 дуже сильна (74ммоль), підтримуючи температуру приблизно 3,67 посередня 35°С. 3,58 сильна Через 3 години реакційну суміш розбавляли 3,55 посередня толуолом (2мл/г 5-метокси-2-[[(4-метокси-3,53,47 сильна диметил-2-піридиніл)метил]сульфініл]-1Н3,40 слабка бензімідазолу) та додавали як кашку у толуолі 3,27 сильна метоксид калію (26ммоль) (8мл/г КОМе). Отримані 3,20 посередня кристали відфільтровували та сушили (36°С, ваку3,15 посередня ум) протягом ночі. Вихід 0,72г (1,9ммоль, 7% від3,10 слабка носно КОМе). 3,03 слабка Вміст розчинників, що визначений способом 2,98 посередня Фішера та GC (газовою хроматографією), відпові2,87 посередня дно (масова частка в %). 2,85 посередня Вода 3,4 2,38 посередня Метанол 0,01 2,30 слабка Термогравіметрія Приблизно 2% (масова частка) води знахоКрім того рентгенодифрактограма містить кідиться у кристалічній решітці (тобто приблизно лька слабких піків, що пропущені для ясності. 0,5Н2О / на молекулу форми В калійної солі (S)Піки, що ідентифіковані розрахованими за фоомепразолу). рмулою Брегга d-проміжками та інтенсивністю, Рентгенодифракція виявлені з рентгенодифрактограми форми В каРентгенодифрактограма порошку продукту, лійної солі (S)-омепразолу. Відносна інтенсивність що виміряна в межах 1-40° у 2q з випромінюванє менш відтворюваною, і замість числових велиням СuКa, показала нижченаведені характеристичин використовують наступні позначення: чні піки: d-проміжок (А] 9,6 8,0 7,9 7,5 7,3 7,2 5,9 5,6 5,2 5,1 4,88 4,83 4,71 4,67 4,55 4,49 4,39 4,15 4,10 3,95 Інтенсивність дуже сильна сильна сильна слабка слабка дуже сильна сильна сильна сильна дуже сильна слабка слабка слабка слабка посередня сильна сильна слабка слабка слабка Відносна інтенсивність, % 25-100 10-25 3-10 1-3 Позначення vs (дуже сильна) s (сильна) m (посередня) w (слабка) Деякі додаткові слабкі та дуже слабкі піки на дифрактограмах не включено в таблицю 1. Піки, що ототожнено з розрахованими за формулою Брегга d-параметрами, та інтенсивності узято з дифрактограм форми А та форми В омепразолу, та представлено в таблиці 1, в якій також надано параметри форм А та В омепразолу. Відносні інтенсивності менш надійні і замість чисельних значень використано такі позначення: Відносна інтенсивність (%) 25-100 10-25 3-10 1-3 Позначення vs (дуже висока) s (висока) m (середня) w (слабка) 9 Комп’ютерна в ерстка О. Воробей 71594 Підписне 10 Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601