Дозована форма такролімусу модифікованого вивільнення

1. Дозована форма такролімусу модифікованого вивільнення, яка включає принаймні дві дозовані одиниці, причому принаймні одна дозована одиниця є дозованою одиницею негайного вивільнення, і принаймні друга дозована одиниця є дозованою одиницею відстроченого вивільнення, де дозована одиниця негайного вивільнення включає першу кількість такролімусу у кількості від 10 % (маса/маса) до 70 % (маса/маса) від загальної кількості такролімусу та один або кілька наповнювачів, вибраних з групи, до якої належать водорозчинний носій, наповнювачі, розріджувачі, зв'язувальні речовини, дезінтегратори, стабілізатори, поверхнево-активні речовини, зволожувачі, буферні агенти, консерванти, посилювачі усмоктування, агенти, які забезпечують вбирання, суперпластифікатори, мастила та розчинники; дозована одиниця відстроченого вивільнення включає другу кількість такролімусу у кількості від 30 % (маса/маса) до 90 % (маса/маса) від загальної кількості такролімусу, матеріал відстроченого вивільнення та один або кілька наповнювачів, вибраних з групи, до якої належать водорозчинний носій, заповнювачі, розріджувачі, зв'язувальні речовини, дезінтегратори, стабілізатори, поверхнево-активні речовини, зволожувачі, буферні агенти, консерванти, посилювачі усмоктування, агенти, які забезпечують вбирання, суперпластифікатори, мастила та розчинники. 2. Дозована форма за п. 1, яка відрізняється тим, що перша кількість такролімусу вивільнюється практично відразу протягом 0-2 годин, з наступним інтервалом часу приблизно 1-10 годин, протягом 2 (19) 1 3 (НРМС), гідроксипропілцелюлозу (НРС), метилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, пектини, циклодекстрини, галактоманани, альгінати, карагенати, ксантанові смоли та їх суміші, в оптимальному варіанті - НРМС. 8. Дозована форма за пп. 5 або 6, яка відрізняється тим, що співвідношення мас такролімусу з водорозчинним носієм становить від приблизно 2:1 до приблизно 1:10. 9. Дозована форма за п. 1, яка відрізняється тим, що дозована одиниця негайного вивільнення включає принаймні одну гідрофільну поверхневоактивну речовину та принаймні одну ліпофільну домішку. 10. Дозована форма за п. 1, яка відрізняється тим, що дозована одиниця негайного вивільнення, дозована(і) одиниця(і) відстроченого вивільнення, або обидві з них, є вкритими плівкоутворювальним матеріалом, вибраним з групи, до якої належать водорозчинний(і) або водонерозчинний(і) полімер(и) та природні, напівсинтетичні або синтетичні полісахариди. 11. Дозована форма за п. 4, яка відрізняється тим, що матеріал кишково-розчинного покриття є вибраним з групи, до якої належать целюлозні полімери, полімери та співполімери акрилової кислоти, вінілові полімери та співполімери та ферментативно розщеплювані полімери або їх суміш, полімери та співполімери на основі малеїнової кислоти, похідні полівінілу, зеїн, шелак, естери целюлози, ацетатфталати целюлози та етилцелюлоза. 12. Дозована форма за п. 4, яка відрізняється тим, що матеріал кишково-розчинного покриття є вибраним з групи, до якої належать поліакриламіди, похідні фталату такі, як кислий фталат вуглеводів, включаючи ацетатфталат амілази, ацетатфталат целюлози, ацетат терефталат целюлози, ацетат ізофталат целюлози, інші фталати естеру целюлози, фталати етеру целюлози, гідроксипропілацетатфталат целюлози, фталат гідроксипропілетилцелюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози (НРМСР), фталат метилцелюлози, метил ацетатфталат целюлози, фталат полівінілацетату, гідрофталат полівінілацетату, натрію ацетатфталат целюлози, кислий фталат крохмалю; фталат інших сполук, включаючи фталат полівінілацетату (PVAP); інші похідні целюлози, включаючи ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози (HPMCAS), карбоксиметилцелюлоза, ацетаттримеліат целюлози, альгінати; карбомери; похідні поліакрилової кислоти, такі, як співполімери акрилової кислоти та акрилового естеру, поліметакрилова кислота та її естери, співполімери поліакрилової/метакрилової кислоти, співполімери метакрилової кислоти (наприклад Eudragit L та Eudragit S); співполімер стиролу - дибутилфталату малеїнової кислоти, співполімер стиролу та малеїнової кислоти; шелак, гліколят крохмалю; поліакрилін; співполімери вінілацетату та кротонової кислоти; полі(метилакрилат, метилметакрилат, метакрилова кислота) та їх суміші. 13. Дозована форма за п. 4, яка відрізняється тим, що водорозчинний та водонерозчинний матеріал вибирають з групи, до якої належать етилце 93148 4 люлоза, ацетат целюлози, нітрат целюлози, похідні целюлози, вибрані з групи,до якої належать гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, полоксамери, поліетиленстеарати, полі-s-капролактон, полівінілпіролідон, співполімер полівінілпіролідонуполівінілацетату, поліметакрилові полімери та полівініловий спирт, поліетиленоксид та їх суміші. 14. Дозована форма за п. 1, яка відрізняється тим, що матеріал відстроченого вивільнення передбачається у формі матриці і є вибраним з групи, до якої належать змішувані з водою полімери, водонерозчинні полімери, полімери та співполімери на основі акрилової та метакрилової кислоти, гідроксипропілметилцелюлоза, полівінілпіролідон та етилцелюлоза, олії та олійні матеріали, смоли, заміщені або незаміщені вуглеводні, жирні кислоти, жирні спирти, гліцерилові естери жирних кислот, мінерали, рослинні олії та воски. 15. Дозована форма за п. 1, яка відрізняється тим, що є твердою дозованою формою для перорального введення, яка включає принаймні одну дозовану одиницю негайного вивільнення та принаймні одну дозовану одиницю відстроченого вивільнення у формі гранул, пігулок, кульок або мінітаблеток. 16. Дозована форма за п. 15, яка відрізняється тим, що тверда дозована форма для перорального введення є таблеткою, капсулою або пакетомсаше. 17. Дозована форма за п. 1, яка відрізняється тим, що дозована форма демонструє принаймні одну з характеристик, до яких належать (а) in vitro профіль вивільнення, при якому 0-50 % від загальної кількості медикаменту вивільнюється за 2,0 год.; через 4 год. вивільнюється 20-60 % медикаменту, і не менше, ніж 70 % від загальної кількості медикаменту вивільнюється через 8 год., згідно з перевіркою способом зміни рН, та (b) in vivo профіль у плазмі, при якому співвідношення пікового та мінімального показників після перорального введення єдиної дози становить приблизно від 6,5 до 1,5. 18. Дозована форма за п. 1, яка відрізняється тим, що при пероральному введенні раз на день забезпечує показник AUC0-inf/AUC0-inf продукту негайного вивільнення, який вводили двічі на день, від приблизно 0,9 до приблизно 3,0, в оптимальному варіанті – від приблизно 1,0 до приблизно 2,0. 19. Дозована форма за п. 1, яка відрізняється тим, що забезпечує концентрацію у плазмі через 24 години (С24), яка практично дорівнює показникові (С24) продукту негайного вивільнення і принаймні приблизно в 1,3 рази; принаймні приблизно в 1,5 рази; принаймні приблизно в 1,8 рази перевищує показник продукту пролонгованого вивільнення. 20. Дозована форма за п. 1, яка відрізняється тим, що демонструє принаймні одну з характеристик, до яких належать (а) in vitro профіль вивільнення, при якому 0-50 % від загальної кількості медикаменту вивільнюється за 2,0 год.; через 4 год. вивiльнюєтьcя 20-60 % медикаменту, і не ме 5 93148 6 нше, ніж 70 % від загальної кількості медикаменту вивільнюється через 8 год., згідно з перевіркою способом зміни рН, та (b) in vivo профіль у плазмі, при якому коливання у стійкому стані (Flux) знижується приблизно на 40-70 % порівняно з показниками продукту негайного вивільнення або продукту пролонгованого вивільнення. 21. Дозована форма за п. 1, яка відрізняється тим, що показник Тmах першої дозованої одиниці становить приблизно від 0,1 до 5 годин, і показник Тmах другої дозованої одиниці становить приблизно від 3 до 10 годин. 22. Дозована форма за п. 1, яка відрізняється тим, що включає (а) від приблизно 0,05 % (маса/маса) до приблизно 50,0 % (маса/маса) такролімусу; (b) від приблизно 1,0 % (маса/маса) до приблизно 40,0 % (маса/маса) гідрофільної поверхнево-активної речовини; (с) від приблизно 0,1 % (маса/маса) до приблизно 30,0 % (маса/маса) ліпофільної домішки; і (d) від приблизно 1,0 % (маса/маса) до приблизно 30 % (маса/маса) матеріалу відстроченого вивільнення від загальної маси дозованої форми. 23. Дозована форма за п. 1, яка відрізняється тим, що включає (а) від приблизно 0,05 % (маса/маса) до приблизно 50,0 % (маса/маса) такролімусу; (b) від приблизно 0,01 % (маса/маса) до приблизно 50,0 % (маса/маса) водорозчинного носія; і (с) від приблизно 1,0 % (маса/маса) до приблизно 30 % (маса/маса) матеріалу відстроченого вивільнення від загальної маси дозованої форми. 24. Дозована форма за п. 1, яка відрізняється тим, що включає (а) від приблизно 0,05 % (маса/маса) до приблизно 50,0 % (маса/маса) такролімусу; (b) від приблизно 1,0 % (маса/маса) до приблизно 40,0 % (маса/маса) вітаміну Е TPGS; (с) від приблизно 0,1 % (маса/маса) до приблизно 30,0 % (маса/маса) ліпофільної домішки, вибраної з-поміж гліцеринмоноолеату або пропіленглікольмонолаурату; d) необов'язково від приблизно 0,01 % (маса/маса) до приблизно 10,0 % (маса/маса) гідроксилпропілметилцелюлози; (е) від приблизно 1,0 % (маса/маса) до приблизно 30 % (маса/маса) матеріалу відстроченого вивільнення, вибраного зпоміж співполімеру метакрилової кислоти або акрилатного полімеру, і (f) від приблизно 1,0 % (маса/маса) до приблизно 90,0 % (маса/маса) інших наповнювачів від загальної кількості дозованої форми. 25. Дозована форма за п. 1, яка відрізняється тим, що включає (а) від приблизно 0,05 % (маса/маса) до приблизно 50,0 % (маса/маса) такролімусу; b) від приблизно 0,01 % (маса/маса) до приблизно 50,0 % (маса/маса) гідроксипропілметилцелюлози; (с) від приблизно 0,01 % (маса/маса) до приблизно 20,0 % (маса/маса) поверхнево-активної речовини, вибраної з-поміж лаурилсульфату натрію або діоктилсульфосукцинату натрію; (е) від приблизно 1,0 % (маса/маса) до приблизно 30 % (маса/маса) матеріалу відстроченого вивільнення, вибраного зпоміж співполімеру метакрилової кислоти або акрилатного полімеру, і (f) від приблизно 1,0 % (маса/маса) до приблизно 30,0 % (маса/маса) інших наповнювачів від загальної маси дозованої форми. 26. Спосіб одержання дозованої форми такролімусу модифікованого вивільнення за п. 1, який включає етапи: a) рецептування першої кількості такролімусу з одним або кількома наповнювачами для утворення дозованої одиниці негайного вивільнення; b) рецептування другої кількості такролімусу з матеріалом відстроченого вивільнення для утворення дозованої одиниці відстроченого вивільнення; с) необов'язкового рецептування третьої кількості такролімусу з матеріалом відстроченого вивільнення для утворення другої дозованої одиниці відстроченого вивільнення; та d) об'єднання всіх дозованих одиниць для утворення дозованої форми за п. 1. 27. Дозована форма такролімусу модифікованого вивільнення, яка включає принаймні дві дозовані одиниці, причому принаймні одна дозована одиниця є дозованою одиницею негайного вивільнення, і принаймні друга дозована одиниця є дозованою одиницею відстроченого вивільнення; де (і) дозована одиниця негайного вивільнення включає першу кількість такролімусу у кількості від 10 % (маса/маса) до 70 % (маса/маса) від загальної кількості такролімусу, водорозчинний носій або поверхнево-активну речовину та, необов'язково, один або кілька наповнювачів; (іі) дозована одиниця відстроченого вивільнення включає другу кількість такролімусу у кількості від 30 % (маса/маса) до 90 % (маса/маса) від загальної кількості такролімусу, матеріал відстроченого вивільнення, водорозчинний носій або поверхнево-активну речовину та, необов'язково, один або кілька наповнювачів, причому дозовані одиниці негайного вивільнення та відстроченого вивільнення передбачено у формі твердої дисперсії такролімусу у водорозчинному носії або поверхнево-активній речовині, яка нанесена або адсорбована на інертний матеріал, вибраний з-поміж кульок, гранул нонпарель, гранул, пігулок, частинок та ядер таблеток. Даний винахід стосується дозованих форм такролімусу модифікованого вивільнення, які демонструють поліпшену біодоступність і знижену фармакокінетичну варіабельність між пацієнтами. Такролімус, відомий як FK-506, є макролідним імунодепресантом, який продукується Streptomyces tsukubaensis. Такролімус існує у різних дозованих формах, таких, як капсули, ін'єкції та мазі. Традиційна дозована форма капсули реалізується на ринку як Prograf® і є ухваленою для профілактики відторгнення органів у пацієнтів, яким було пересаджено трансплантати печінки, 7 нирки або серця. Поглинання перорально введеного такролімусу зі шлунково-кишкового тракту є неповним і мінливим. Абсолютна біодоступність такролімусу зазвичай становить 17±10% у дорослих пацієнтів з трансплантатом нирки (N=26), зазвичай 22±6% у дорослих пацієнтів з трансплантатом печінки (N=17), зазвичай 23±9% у дорослих пацієнтів з трансплантатом серця (N=11) і зазвичай 18±5% у здорових- добровольців (N=16). Спостерігалося, що на поглинання впливає наявність їжі. Швидкість та кількість поглинання такролімусу є найбільшими натщесерце. Присутність та склад їжі знижує як швидкість, так і кількість поглинання такролімусу. Prograf® виробляється у дозах 0,5мг, 1мг або 5мг і вводиться двома окремими дозами на день кожні 12 годин. Фармакокінетичні характеристики такролімусу є дуже різними у різних суб'єктів. Він суттєвою мірою піддається ефектові першого проходження у кишечнику та печінці. Такролімус є субстратом цитохрому р450 (CYP3A), він має низьку біодоступність через цей широкий метаболізм, і його біодоступність є варіабельною в різних суб'єктів. Таким чином, видалення такролімусу, яке виражається як загальний кліренс, у різних суб'єктів коливається від 0,041 до 0,36л·год-1·(кг маси тіла)-1. Через цю варіабельність у зв'язку з його вузьким терапевтичним індексом спостереження за загальною концентрацією такролімусу у крові є суттєвим для досягнення оптимальної ефективності при мінімізації ризику токсичності. Дозована форма капсули пролонгованого вивільнення для перорального введення раз на день, яка виробляється у дозах 0,5мг, 1мг та 5мг, реалізується на ринку як Advagraf® і призначається для профілактики відторгнення трансплантатів у дорослих реципієнтів трансплантатів нирки, печінки або серця. На ярлику вказується, що терапія вимагає уважного спостереження з боку належно кваліфікованого й оснащеного персоналу; дозування ґрунтується, насамперед, на клінічних оцінках відторгнення та переносимості у кожного окремого пацієнта, з паралельним спостереженням рівня у крові. Після переходу пацієнтів з Prograf® на Advagraf® все одно вимагається спостереження за мінімальним рівнем такролімусу і у разі необхідності здійснюють регулювання дози для підтримання подібного системного впливу, враховуючи, що може вимагатися кілька днів після початку режиму дозування Advagraf® для досягнення стійкого стану. У стабільних пацієнтів, які перейшли з Prograf® (двічі на день) на Advagrai (раз на день) на основі загальної денної дози 1:1 (мг:мг), системний вплив такролімусу (AUC0-24) для Advagraf® був приблизно на 10% нижчим, ніж для Prograf®. Патент США 6,440,458, Патент США 6,576,259 та Патент США 6,884,433 стосуються композицій уповільненого вивільнення, які включають макролід, такролімус, для яких час, який вимагається для розчинення 63,2% (Т63,2%) максимальної кількості такролімусу або його гідрату, становить від 0,7 до 15 годин, виміряний згідно з публікацією Japanese Pharmacopoeia 13th edition - Випробування на розчинність №2 (лопатевий спосіб, 50об./хв.) 93148 8 у випробуваному розчині, який є водним розчином 0,005% гідроксипропілцелюлози, доведеним до рН4,5. Публікація заявки США 2006/0287352 стосується композиції модифікованого вивільнення, яка включає такролімус і яка вивільнює менше, ніж 20% (маса/маса) активного інгредієнта протягом 0,5год. при піддаванні in-vitro випробуванню на розчинність з застосуванням лопатевого способу USP та використанням 0,1N HCI як середовища розчинення. Композиція модифікованого вивільнення може мати кишково-розчинне покриття і/або може включати тверду дисперсію або твердий розчин такролімусу у гідрофільному або водорозчинному носії та один або кілька агентів, якi модифікують вивільнення; і/або може включати тверду дисперсію або твердий розчин такролімусу в амфіфільному або гідрофобному наповнювачі та, необов'язково, один або кілька агентів, які модифікують вивільнення. Дозовані форми такролімусу модифікованого вивільнення згідно з вищезгаданою заявкою '352 уповільнюють вивільнення такролімусу у дистальний відділ дванадцятипалої кишки, таким чином, знижуючи пов'язані з медикаментом побічні ефекти у шлунково-кишковому тракті та відносно-високий ступінь метаболізму у проксимальному відділі шлунково-кишкового тракту (СYР3А4-опосередкований метаболізм), однак терапевтичне застосування є обмеженим через неможливість забезпечення швидкого початку дії. У Патенті США 6,569,463 описується фармацевтична композиція у формі твердого носія, яка включає субстрат та інкапсулююче покриття, причому інкапсулююче покриття включає суміш терапевтично ефективної кількості гідрофобного фармацевтично активного інгредієнта, ефективної солюбілізуючої кількості принаймні однієї гідрофільної поверхнево-активної речовини та ліпофільної домішки, вибраної з групи, до якої належать ліпофільні поверхнево-активні речовини, тригліцериди та їх комбінації, причому ефективна солюбілізуюча кількість принаймні однієї гідрофільної поверхнево-активної речовини є кількістю, ефективною для часткової або повної солюбілізації фармацевтично активного інгредієнта в інкапсулюючому покритті. Згідно з патентом, твердий носій для фармацевтично активних інгредієнтів забезпечує потенційні переваги перед відомими тонко подрібненими медикаментами, емульсією або солюбілізованою композицією у підвищенні invivo ефективності гідрофобних медикаментів. Як було згадано вище, серед різних проблем, пов'язаних з терапією з застосуванням такролімусу, можна назвати широкий метаболізм, неповне і варіабельне поглинання, низьку біодоступність, вплив їжі та побічні ефекти. Спостереження та підтримання загальної концентрації такролімусу у крові пацієнтів після перорального введення є суттєвим для уникнення відторгнення, токсичності і для дотримання пацієнтом режиму лікування, оскільки підвищення мінімальної концентрації такролімусу у крові збільшує ймовірність негативних явищ. Поліпшення дотримання пацієнтом режиму лікування є важливим через можливе недотри 9 мання при будь-яких терапевтичних режимах у разі хронічного лікування. Таким чином, чітко постає потреба у забезпеченні способу терапії, який ефективнішим і сприяє дотриманню режиму лікування, для цього імунодепресанта при трансплантації органів. Винахід стосується дозованих форм такролімусу модифікованого вивільнення і є спрямованим на розв'язання більшості проблем терапії з застосуванням такролімусу через забезпечення дозованих форми, які вивільнюють такролімус таким чином, щоб виключалося вивільнення такролімусу тоді, коли дозована форма проходить через метаболізуючу ділянку системи цитохрому р450 (CYP3A). Дозована форма такролімусу модифікованого вивільнення включає компонент негайного вивільнення та принаймні один компонент модифікованого вивільнення, який вивільнює медикамент таким чином, що він демонструє знижений метаболізм і поліпшену біодоступність. Поліпшена біодоступність дозволяє знижувати дозу для лікування, а також може знижувати або усувати вплив їжі, що в результаті збільшує дотримання пацієнтом режиму лікування. Крім того, співвідношення пікового та мінімального показників (flux) значною мірою знижується, забезпечуючи менш мінливий профіль вивільнення порівняно з продуктами, які нині реалізуються на ринку. Фіг.1 показує профіль розчинення композиції Е, описаної у Таблиці 1 згідно з даним винаходом. Фіг.2 показує in-vivo дані композицій Ε та J (випробування Т1 та Т2), описаних у Таблиці 1 та Таблиці 2, відповідно. Фіг.3 показує in-vivo дані композиції K, описаної у Таблиці 2. Різні аспекти винаходу забезпечують: 1. Дозовану форму такролімусу, яка, завдяки характеристикам її композиції, дозволяє уникати метаболізму цитохрому Р450 і водночас забезпечує первісний імпульс вивільнення медикаменту для досягнення швидкого початку дії, а потім забезпечує імпульси для забезпечення пікової концентрації у плазмі і для підтримання мінімальної концентрації для зниження ризику відторгнення трансплантованого органа. 2. Дозовану форму такролімусу, яка при застосуванні негайно вивільнює першу кількість такролімусу і другу кількість такролімусу - після заданого інтервалу часу. 3. Дозовану форму такролімусу, здатну вивільнювати медикамент у бімодальний або мультимодальний спосіб, при якому перша кількість такролімусу вивільнюється відразу, і одна або кілька додаткових порцій такролімусу вивільнюються після відповідних інтервалів часу для забезпечення додаткових імпульсів вивільнення медикаменту. 4. Дозовану форму такролімусу модифікованого вивільнення для введення раз на день, яка має знижений метаболізм та поліпшену біодоступність. 5. Дозовану форму такролімусу модифікованого вивільнення, яка має знижене співвідношення пікового та мінімального показників або коливання. 6. Дозовану форма такролімусу модифікованого вивільнення, яка має рівень С24, еквівалент 93148 10 ний або подібний до рівня, який досягається шляхом послідовного введення двох дозованих форм негайного вивільнення. Зазначені аспекти реалізуються завдяки дозованій формі такролімусу модифікованого вивільнення, яка вивільнює дві або більше порцій такролімусу після перорального введення, причому перша кількість такролімусу вивільнюється практично відразу, з наступним інтервалом часу, протягом якого з дозованої форми практично не вивільнюється такролімусу, після чого вивільнюється друга кількість такролімусу. Додаткові порції вивільнюються послідовно після додаткових інтервалів часу. Відповідно, дозована форма такролімусу модифікованого вивільнення містить принаймні дві дозовані одиниці, причому одна дозована одиниця є дозованою одиницею негайного вивільнення, а друга дозована одиниця є дозованою одиницею відстроченого вивільнення, і перша кількість такролімусу є присутньою у дозованій одиниці негайного вивільнення, а друга кількість такролімусу є присутньою у дозованій одиниці відстроченого вивільнення. Перша кількість такролімусу є присутньою у кількості від приблизно 10% (маса/маса) до приблизно 70% (маса/маса) від загальної кількості такролімусу, а друга кількість такролімусу є присутньою у кількості від приблизно 30% (маса/маса) до приблизно 90% (маса/маса) від загальної кількості такролімусу у дозованій формі. Дозована форма може містити більше однієї дозованої одиниці відстроченого вивільнення. В одному аспекті дозована форма такролімусу модифікованого вивільнення згідно з даним винаходом вивільнює першу кількість такролімусу з дозованої одиниці негайного вивільнення практично відразу протягом 0-2 годин, з наступним інтервалом часу приблизно 1-10 годин, протягом якого з дозованої форми практично не вивільнюється такролімусу, після чого вивільнюється друга кількість такролімусу, причому вищезгадана друга кількість вивільнюється з дозованої одиниці відстроченого вивільнення або відразу, тобто, протягом 0-2 годин, або протягом періоду часу приблизно 2-12 годин після первісного вивільнення з дозованої одиниці відстроченого вивільнення. В іншому аспекті винаходу дозована форма такролімусу модифікованого вивільнення демонструє принаймні одну з характеристик, до яких належать (a) in-vitro профіль вивільнення, при якому 0-50% від загальної кількості медикаменту вивільнюється за 2,0год.; через 4год. вивільнюється 20-60% медикаменту, і не більше, ніж 70% від загальної кількості медикаменту вивільнюється через 8год., згідно з перевіркою способом зміни рН, та (b) in-vivo профіль, при якому С4 перебуває у межах приблизно від 6нг/мл до 18нг/мл, і/або С24 перебуває у межах приблизно від 3нг/мл до 20нг/мл після перорального введення єдиної дози 5мг такролімусу. У ще одному аспекті винаходу дозована форма такролімусу модифікованого вивільнення демонструє принаймні одну з характеристик, до яких належать (a) in-vitro профіль вивільнення, при якому 0-50% від загальної кількості медикаменту 11 вивільнюється за 2,0год.; через 4год. вивільнюється 20-60% медикаменту, і не більше, ніж 70% від загальної кількості медикаменту вивільнюється через 8год., згідно з перевіркою способом зміни рН, та (b) in-vivo профіль у плазмі, при якому співвідношення пікового та мінімального значення після перорального введення єдиної дози становить приблизно від 6,5 до 1,5, в оптимальному варіанті - становить приблизно від 3,0 до 1,5. У ще одному аспекті винаходу дозована форма такролімусу модифікованого вивільнення демонструє принаймні одну з характеристик, до яких належать (a) in-vitro профіль вивільнення, при якому 0-50% від загальної кількості медикаменту вивільнюється за 2,0год.; через 4год. вивільнюється 20-60% медикаменту, і не більше, ніж 70% від загальної кількості медикаменту вивільнюється через 8год., згідно з перевіркою способом зміни рН, та (b) in-vivo профіль у плазмі, при якому екстрапольований показник коливання у стійкому стані (Flux) знижується приблизно на 40-70% показників описаних авторами існуючих продуктів серійного виробництва, що вказує на знижену фармакокінетичну варіабельність. В іншому аспекті винаходу, дозована форма такролімусу модифікованого вивільнення включає (і) дозовану одиницю негайного вивільнення та (іі) одну або кілька дозованих одиниць відстроченого вивільнення, причому вищезгадана дозована форма при випробуванні за допомогою пристрою USP Туре II при 75об./хв. з застосуванням способу зміни рН демонструє профіль розчинення, який по суті відповідає такому: більше, ніж 20% такролімусу вивільнюється за 0,5 години; через 4 години вивільнюється 20-60% такролімусу; і через 8 годин вивільнюється не більше, ніж 70% такролімусу. Слід розуміти, що цей винахід не обмежується описаними авторами конкретними системами, етапами процесу та матеріалами, оскільки спеціалістові у даній галузі є ^зрозумілою можливість їх модифікації. Також слід розуміти, що вжита авторами термінологія застосовується лише з метою опису конкретних аспектів і не є обмежувальною, оскільки обсяг даного винаходу обмежується лише супровідною формулою винаходу або її еквівалентами. Слід зазначити, що вжиті в описі та супровідній формулі форми однини не виключають форми множини, якщо у контексті чітко не вказується іншого. Таким чином, наприклад, вжиття терміну "активний агент" включає посилання на один або кілька активних агентів. Як описано авторами і вжито у контексті композицій та способів згідно з даним винаходом, термін "такролімус" включає такролімус або будь-які його фармацевтично прийнятні солі та будь-які з його кон'югатів, похідних, комплексів, проліків і природних та синтетичних аналогів, сольватів, гідратів або ангідратів. Вжиття терміну "медикамент" або "активний інгредієнт" у контексті даного винаходу стосується такролімусу, включаючи зазначені форми. Включаються також аморфна форма, кристали, поліморфи або будь-які інші форми такролімусу. 93148 12 Термін "модифіковане вивільнення", вжитий авторами по відношенню до композиції згідно з винаходом або матеріалу покриття або вжитий у буд-якому контексті, означає вивільнення, яке не є негайним вивільненням, і включає контрольоване вивільнення, уповільнене вивільнення, регульоване за часом вивільнення, затримане вивільнення, пролонговане вивільнення, програмоване вивільнення, пульсуюче вивільнення, різке вивільнення та відстрочене вивільнення. Вжиті авторами терміни "відразу" або "практично відразу" стосуються вивільнення медикаменту протягом 0-2 годин після введення, вжитий авторами термін "заданий інтервал часу" стосується часу між доставлениям медикаменту з однієї дозованої одиниці та наступним доставлениям медикаменту з іншої дозованої одиниці. Даний винахід забезпечує дозовану форму такролімусу модифікованого вивільнення, яка включає принаймні дві дозовані одиниці; принаймні одну дозовану одиницю негайного вивільнення та принаймні одну дозовану одиницю відстроченого вивільнення, таким чином,- що композиція забезпечує пульсуюче вивільнення такролімусу. Вжитий авторами термін "пульсуюче вивільнення" означає будь-яку систему пульсуючого вивільнення, яка вивільнює медикамент "імпульсами", причому єдина дозована форма забезпечує першу кількість такролімусу практично відразу після введення ссавцеві з наступним заданим інтервалом часу "практично без вивільнення", після чого вивільнюється друга кількість такролімусу, або відразу, або протягом періоду часу. Дозована форма забезпечує підвищену біодоступність у ссавців, значно знижений метаболізм, зніжену фармакокінетичну варіабельність і "забезпечує дотримання пацієнтом режиму терапії з введенням такролімусу раз на день. У деяких аспектах дозована форма модифікованого вивільнення може включати одну дозовану одиницю негайного вивільнення та дві або більше дозованих одиниць відстроченого вивільнення, що доставляє медикамент двома або більшою кількістю імпульсів. Вжитий авторами термін "дозовані одиниці" охоплює кульки, гранули, пігулки, частинки або міні-таблетки, поміщені у капсули або пакети-саше, або спресовані у таблетки, причому кожна дозована одиниця вивільнює певну кількість такролімусу імпульсами, з різними інтервалами часу, включаючи заданий інтервал часу "практично без вивільнення", і кожна кількість є практично такою самою або іншою і забезпечує загальну рекомендовану денну дозу. Термін "практично без вивільнення" визначається як вивільнення з дозованої форми, яке становить приблизно від 0% до приблизно 10% від загальної дози. Термін "дозована форма" (або аналогічний термін ''композиція") охоплює кінцеву форму, у якій медикамент вводять ссавцеві, включаючи, крім інших, таблетку, капсулу та пакет-саше. Ссавець у контексті цього винаходу означає "людину". Розчинення "способом зміни рН" у цьому контексті означає здійснення розчинення при рН1,2 протягом 2год., потім при рН4,5 протягом 1год., рН6,8 протягом 1-3год. з наступним розчиненням при рН7,4. 13 Вжитий авторами термін "тверда дисперсія" означає медикамент або активний інгредієнт, диспергований або адсорбований у носій та/або інертний матеріал, зазвичай у формі дисперсії тонких частинок. Носій або інертні матеріали вибирають з-поміж кульок, гранул нонпарель, гранул, пігулок, частинок і порошків та таблеток з ядром. Термін "приблизно" по відношенню до композиції може означати середній показник плюс або мінус діапазон до 20%, в оптимальному варіанті до 10%, у ще кращому варіанті - до 5%. Цей термін, зокрема, по відношенню до біологічних систем або процесів може означати у межах порядку величини, в оптимальному варіанті - у межах 5разового, у ще кращому варіанті - у межах 2разового показника значення. Якщо у заявці та формулі описуються конкретні значення, якщо не зазначено іншого, термін "приблизно" означає у межах допустимої похибки для конкретного значення, яка визначається спеціалістом у даній галузі. Термін "біодоступність" означає швидкість та кількість доступності медикаменту у місці дії після введення, "Сmах" У контексті даного опису означає максимальну концентрацію такролімусу у плазмі, яка досягається після введення дозованої форми ссавцеві (вона може розглядатись як синонім "пікового рівня"). "Сmin" у контексті даного опису означає мінімальну концентрацію такролімусу у плазмі, яка досягається після введення дозованої форми ссавцеві (вона може розглядатись як синонім "мінімального рівня"). Рівень "С24" означає концентрацію у плазмі через 24 години після введення дозованої форми, так само, що іноді означає те ж саме, що й "Сmin". "Тmах" у контексті цього опису означає час для досягнення максимальної концентрації у плазмі після введення дозованої форми. "Т1" та "Т2" означає час для досягнення максимальної концентрації першого піка та час для досягнення максимальної концентрації другого піка після введення дозованої форми, коли два піки є різними. "Коливання у стійкому стані" або "Flux" у контексті цього опису виражається як: Flux=[Сmax-Cmin)/Сауg]*100%; де Cavg=AUC0- / , причому τ дорівнює 24год. Знижений показник % Flux означає знижену фармакокінетичну варіабельність. "Співвідношення пікового та мінімального значення" =Сmах/С24. Продукт негайного вивільнення серійного виробництва або описаний авторами продукт негайного вивільнення означає Prograf®, а продукт пролонгованого вивільнення серійного виробництва або описаний авторами продукт пролонгованого вивільнення означає Advagraf®. Клінічна апробація медикаменту, зокрема, при імунодепресантній терапії, відіграє важливу роль у прогнозуванні параметрів ефективності та безпеки медикаменту. Хоча апробація медикаменту вимагається не для всіх медикаментів, вона є необхідною для медикаментів, які відповідають таким характеристикам: вузьке терапевтичне вікно, висока фармакокінетична варіабельність між різними пацієнтами та/або у одного пацієнта та значний ризик недотримання режиму лікування. Такролімус є одним з медикаментів, який найбільше відповідає 93148 14 зазначеним характеристикам. Дослідниками було виявлено, що загальна мінімальна концентрація такролімусу у крові (С24 або Сmin) відіграє важливу роль в оцінці ефективності терапії з застосуванням такролімусу. Концентрація у крові С4 та/або Сmах визначає рівень токсичності такролімусу. З врахуванням вищезазначеного було розроблено дозовану форму такролімусу модифікованого вивільнення, яка забезпечує терапевтичний засіб для введення раз на день з рівнем С24, який по суті є подібним до того, який досягається шляхом послідовного введення двох або більшої кількості доз такролімусу негайного вивільнення, і рівень С24 принаймні приблизно в 1,3 рази; принаймні приблизно в 1,5 рази; принаймні приблизно в 1,8 рази перевищує рівень продукту пролонгованого вивільнення серійного виробництва. У деяких аспектах показник С24 становить приблизно від 3,0нг/мл до приблизно 20нг/мл, в оптимальному варіанті - від 3,0нг/мл до приблизно 10нг/мл. Дозована форма також демонструє співвідношення АUС0-inf/АUС0-inf показника продукту негайного вивільнення серійного виробництва принаймні від приблизно 0,9 до приблизно 3,0 або більше; в оптимальному варіанті - від приблизно 1,0 до приблизно 2,0 або більше, значення AUC є співвідношеннями значень для дозованої форми згідно з даним винаходом зі значенням, отриманим для описаного авторами продукту негайного вивільнення серійного виробництва, яке визначалося за подібних умов. Співвідношення пікового та мінімального значення, яка визначає варіабельність та безпеку продукту, становить приблизно від 3,5 до 4,5 в описаному авторами продукті негайного вивільнення серійного виробництва, приблизно від 3,5 до 5,5 у продукті пролонгованого вивільнення серійного виробництва і приблизно від 1,5 до 3,0 для оптимальних композицій згідно з даним винаходом, що вказує на знижену варіабельність композиції згідно з даним винаходом. Було виявлено, що у деяких композиціях співвідношення пікового та мінімального значень є подібним. Іншим параметром, який демонструє фармакокінетичну варіабельність, є коливання у стійкому стані або % значення співвідношення пікового та мінімального показників, причому знижене співвідношення пікового та мінімального показників вказує на знижену варіабельність, значення якої для дозованої форми модифікованого вивільнення згідно з даним винаходом знижується приблизно на 40-70% порівняно з описаними авторами продуктами серійного виробництва. Крім того, описана авторами дозована форма модифікованого вивільнення згідно з винаходом при пероральному введенні забезпечує подовжений період часу, протягом якого концентрація у плазмі підтримується у межах терапевтичного вікна, що знижує побічні ефекти. У деяких аспектах постійна концентрація у плазмі або концентрація у плазмі, яка становить принаймні від 30% або більше від Сmах до 70% або більше від Сmах, підтримується протягом періоду принаймні приблизно 220год., в оптимальному варіанті - принаймні приблизно 4-10год. "Дозована форма демонструє показник Сmax, який є зниженим, складаючи 80% від 15 показника Сmах продукту негайного вивільнення серійного виробництва (Prograf®), в оптимальному варіанті - приблизно 70%, у ще кращому варіанті приблизно 50%, або у ще кращому варіанті - приблизно 40%. Показник Сmax становить щонайбільше приблизно 40нг/мл або щонайбільше приблизно 20нг/мл, або щонайбільше приблизно 10нг/мл. У деяких аспектах дозована форма може містити від 0,5мг до 10мг такролімусу на дозовану форму. У прикладі винаходу дозована форма містить 5мг такролімусу. Дозована форма згідно з цим винаходом також забезпечує коефіцієнт мінливості (CV) даних площі під кривою, який є значно нижчим, ніж для продукту негайного вивільнення серійного виробництва і нижчим, ніж для описаного авторами продукту пролонгованого вивільнення серійного виробництва. Як передбачено винаходом, вивільнення кількості такролімусу з кожної дозованої одиниці може бути швидким (тобто, "швидке вивільнення" до 2 годин), або вивільнення може бути подовженим протягом періоду часу (тобто, "пролонговане вивільнення" протягом періоду, довшого, ніж від приблизно 2 годин до приблизно 12 годин від часу його вивільнення). Таким чином, дозована форма може вироблятися у комбінації частин швидкого вивільнення та/або пролонгованого вивільнення. Наприклад, це може бути комбінація двох дозованих одиниць швидкого вивільнення або комбінація трьох дозованих одиниць швидкого вивільнення, або комбінація першої дозованої одиниці швидкого вивільнення та другої дозованої одиниці пролонгованого вивільнення, або комбінація першої дозованої одиниці пролонгованого вивільнення та другої дозованої одиниці швидкого вивільнення, або комбінація першої дозованої одиниці швидкого вивільнення та двох або більшої кількості дозованих одиниць пролонгованого вивільнення, комбінація двох або більшої кількості дозованих одиниць пролонгованого вивільнення і т.ін. При введенні дозована форма вивільнює кількість такролімусу згідно з потрібним профілем пульсуючого вивільнення. При поглинанні це може забезпечувати будь-який тип профілю пульсуючого або безперервного вивільнення in vivo, залежно від композиції. Профіль пульсуючого вивільнення дозволяє значною мірою знижувати або уникати СYР3А4опосередкованого метаболізму такролімусу, підвищуючи його біодоступність, знижуючи ефективну дозу і зменшуючи побічні ефекти. Підвищена біодоступність, AUC (площа під кривою), знижує варіабельність у одного суб'єкта та між різними суб'єктами, пов'язану з поглинанням медикаменту, таким чином, забезпечуючи зниження коефіцієнта мінливості або зниження фармакокінетичної варіабельності між пацієнтами. Слід розуміти, що дозована форма при пероральному введенні раз на день вивільнює медикамент двома або більшою кількістю імпульсів або піків, причому у деяких аспектах, коли існує достатнє відставання у часі між фазою видалення першого піка та початком поглинання другого, піка, спостерігаються два різні піки, хоча у деяких інших 93148 16 аспектах, коли фаза поглинання другого піка починається раніше за завершення видалення першого піка, двох окремих піків може не бути, і піки можуть зливатися в один пік. У випадках, коли спостерігаються два або більше окремих піків, Т1 означає час для досягнення максимальної концентрації першого піка, Т2 означає час для досягнення максимальної концентрації другого піка і т.д. У деяких аспектах Т1 становить приблизно від 0,1 до 5 годин, в оптимальному варіанті - приблизно від 0,5 до 3,5 годин, і Т2 становить приблизно від 3 до 10 годин, в оптимальному варіанті - приблизно від 4 до 8 годин після перорального введення. Таким чином, дозована форма такролімусу модифікованого вивільнення згідно з даним винаходом, яка включає принаймні дві дозовані одиниці, є такою, що у деяких аспектах Тmax першої дозованої одиниці становить приблизно від 0,1 до 5 годин, в оптимальному варіанті - приблизно від 0,5 до 3,5 годин, і Тmах другої дозованої одиниці становить приблизно від 3 до 10 годин, в оптимальному варіанті - приблизно від 4 до 8 годин. У разі наступних дозованих одиниць Тmax наступних дозованих одиниць становить приблизно від 5 до 16 годин після часу введення. Дозована форма згідно з винаходом Профілі пульсуючого вивільнення, описані у попередніх абзацах, забезпечуються описаною авторами дозованою формою такролімусу модифікованого вивільнення. Даний винахід забезпечує дозовану форму такролімусу модифікованого вивільнення, яка включає принаймні дві дозовані одиниці, причому принаймні одна дозована одиниця є дозованою одиницею негайного вивільнення, і принаймні друга дозована одиниця є дозованою одиницею відстроченого вивільнення, причому дозована одиниця негайного вивільнення включає такролімус та необов'язково один або кілька наповнювачів, і принаймні одна дозована одиниця відстроченого вивільнення включає такролімус та матеріал відстроченого вивільнення і необов'язково один або кілька наповнювачів. В одному аспекті винаходу дозована форма такролімусу модифікованого вивільнення є капсулою, яка включає принаймні дві "дозовані одиниці", які містять медикамент, причому кожна дозована одиниця у капсулі забезпечує відмінний від інших профіль вивільнення медикаменту, тобто, негайного вивільнення та відстроченого вивільнення. Контроль дозованих одиниць відстроченого вивільнення здійснюється завдяки полімерному покриттю на дозованій(их) одиниці(ях). Кожна дозована одиниця може складатися з певної кількості поміщених у капсули кульок, пігулок, гранул, частинок або мінітаблеток, що містять медикамент. Кульки, та пігулки можуть застосовуватися взаємозамінно і мають діаметр приблизно від 0,1 до 2мм або навіть від 0,3 до 1,5мм; частинки або гранули можуть мати будь-який прийнятний розмір та форму, маючи діаметр від приблизно 1 мікрона до приблизно 0,3мм; і мінітаблетки мають діаметр від 1,5 до 4мм або навіть від 2 до 4мм. Кульки, які містять медикамент, виготовляють шляхом нанесення медикаменту на інертний матеріал/носій, 17 наприклад, інертні цукрові кульки, вкриті медикаментом, або шляхом створення "ядра", яка включає медикамент та один або кілька наповнювачів або полімер, як відомо спеціалістам у даній галузі. "Гранули" та "частинки", які "містять медикамент, включають частинки медикаменту, які можуть включати або не включати один або кілька додаткових наповнювачів або полімерів. На відміну від кульок, які містять медикамент, гранули, які містять медикамент, та частинки медикаменту не містять інертного носія. Гранули зазвичай включають частинки медикаменту і вимагають подальшої обробки, а частинки, які є меншими за гранули, зазвичай не піддаються подальшій обробці. Хоча кульки, гранули та частинки можуть бути рецептовані таким чином, щоб забезпечувати негайне вивільнення, кульки та гранули зазвичай застосовуюсь"' для забезпечення відстроченого вивільнення. В іншому аспекті дозованої форми капсули кожна дозована одиниця може складатися з пресованих або формованих таблеток, причому кожна таблетка у капсулі може забезпечувати відмінний від інших профіль вивільнення медикаменту. В іншому аспекті дозована форма є таблеткою, яка складається з "дозованих одиниць", кожна з яких забезпечує відмінне від інших вивільнення медикаменту, тобто, негайне вивільнення та відстрочене вивільнення, причому дозовані одиниці є або стиснутими у єдину таблетку, або являють собою об'єднані, але окремі її частини, наприклад, багатошарову таблетку. Наприклад, частинки, гранули або кульки, які містять медикамент, можуть бути спресовані у єдину таблетку або багатошарову таблетку з застосуванням традиційних засобів таблетування, відомих спеціалістам у даній галузі. У ще одному аспекті дозована форма є вкритою таблеткою або таблеткоювкладкою, яка включає внутрішнє ядро, яке містить медикамент, та принаймні один шар, який містить медикамент і оточує внутрішнє ядро, причому зовнішній шар, який містить медикамент, містить частину негайного вивільнення, і внутрішнє ядро, яке містить медикамент і складається з матричного полімеру або полімерного покриття, містить частини відстроченого вивільнення, і для двох або більшої кількості частин відстроченого вивільнення шари, розташовані між внутрішнім ядром та зовнішнім шаром, містять різні частини відстроченого вивільнення, які вивільнюються після заданого інтервалу часу, коли вивільнення медикаменту практично не відбувається. В інших аспектах дозована форма є єдиною або багатошаровою осмотичною дозованою формою, опис якої є загальновідомим серед спеціалістів у даній галузі. В іншому аспекті дозована форма згідно з винаходом може бути у формі рідкої композиції, причому перша кількість такролімусу є розчиненою і/або диспергованою, окремо або у комбінації з наповнювачем, у фармацевтично прийнятному носії для утворення імпульсу негайного вивільнення; і друга кількість такролімусу або його фармацевтично прийнятної солі також є диспергованою у носії у формі гранул, частинок, кульок або пігулок 93148 18 для утворення імпульсу відстроченого вивільнення. Як стане зрозуміло спеціалістам у даній галузі, і як описується у відповідних текстах та літературі, існує багато способів виготовлення таблеток, кульок, гранул або частинок, які містять медикамент і забезпечують різні профілі вивільнення медикаменту. До таких способів, крім інших, належать такі: поміщення медикаменту у придатну матрицю; змішування медикаменту з придатними полімерами, наповнювачами та розчинниками і випарювання розчинника для утворення осадів або дисперсій, вкривання медикаменту або композиції, що містить медикамент, відповідним матеріалом покриття, який зазвичай, але не обов'язково включає полімерний матеріал; змішування або вкривання медикаменту або композиції, що містить медикамент, відповідною гідрофільною та/або ліпофільною поверхнево-активною речовиною або домішками; гранулювання медикаменту з фармацевтично прийнятним носієм або полімером з наступною екструзією та сферонізацією і утворення комплексів медикаменту з придатним комплексоутворювальним агентом. (а) Дозована одиниця негайного вивільнення Дозована одиниця негайного вивільнення дозованої форми включає такролімус разом з традиційними фармацевтичними наповнювачами у формі кульок (кульки у даному разі означають гранули нонпарель, наприклад, кільки з цукру, крохмалю, лактози або інші кульки з медикаментом як матрицею або медикаментом, нанесеним як покриття на кульки). Оптимальний спосіб утворення кульок, які містять медикамент негайного вивільнення, включає етапи (а) розчинення такролімусу разом з гідрофільними та/або ліпофільними поверхнево-активними речовинами або іншими домішками, включаючи ліпофільні домішки, у придатному розчиннику для утворення прозорого розчину/суспензії; (b) вкривання гранул нонпарель розчином/суспензією, утвореним(ою) на етапі (а); та (с) необов'язкове вкривання кульок агентами, які утворюють плівку. До поверхнево-активних речовин належать принаймні одна гідрофільна поверхнево-активна речовина або ліпофільна поверхнево-активна речовина або їх комбінація. Поверхнево-активна речовина з нижчим показником HLB є ліпофільною за характером, а поверхнево-активна речовина, яка має вищі показники HLB, вважається такою, що має гідрофільний характер. Гідрофільна поверхнево-активна речовина може бути вибрана з групи аніонних, катіонних, цвітер-іонних або неіонних поверхнево-активних речовин, для яких шкала HLB зазвичай не застосовується. Як правило, ліпофільна поверхнево-активна речовина має показник HLB, менший, ніж приблизно 10. Суміші гідрофільних поверхнево-активних речовин або ліпофільних поверхнево-активних речовин також охоплюються обсягом винаходу. Кількість та вибір конкретної гідрофільної або ліпофільної поверхнево-активної речовини або її комбінації для забезпечення дозованої форми згідно з даним винаходом визначається спеціалістом у даній галузі. 19 До прийнятних поверхнево-активних речовин, крім інших, належать поліетоксиловані жирні кислоти, діестери жирних кислот поліетиленгліколю, суміші моно- та діестерів жирних кислот поліетиленгліколю, естери жирних кислот поліетиленгліколю та гліцерину, продукти трансестерифікації спирту-олії, полігліцеризовані жирні кислоти, естери жирних кислот пропіленгліколю, суміш екстерів пропіленгліколю - естерів гліцерину, моно- та дигліцериди, стерол та похідні стеролу, естери жирних кислот поліетиленгліколю та сорбіту, алкілові етери поліетиленгліколю, цукрові естери, алкілфеноли поліетиленгліколю, блок-співполімери поліоксіетилену-поліоксипропілену, естери сорбіту та жирних кислот, естери жирних кислот нижчих спиртів та іонні поверхнево-активні речовини. До іонних поверхнево-активних речовин належать солі жирних кислот (каприлат натрію, діоктилсульфосукцинат натрію, лаурилсульфат натрію, лаурат натрію, пальмітат натрію і т.ін.), солі жовчних кислот (холат натрію, глікохолат натрію і т.ін.), фосфоліпіди (яєчний/соєвий лецитин, лізофосфатидилхолін, фосфатидилгліцерин), естери фосфорної кислоти (продукт естерифікації жирного спирту або етоксилати жирного спирту з фосфорною кислотою або ангідриди), карбоксилати (стеарилфумарат натрію, естери лимонної кислоти моно-, дигліцеридів), сульфати та сульфонати (ацилтаурати, сульфонати алкілгліцерилового етеру, діоктил натрію-сульфосукцинат). До катіонних поверхнево-активних речовин, крім інших, належать гексадецил триамонійбромід, децил триметиламонійюромід, солі алкілпіридинію, бетаїни, лаурилбетаїнполіоксіетилен-15 кокосовий амін. В оптимальному варіант поверхнево-активну речовину вибирають з групи, до якої належать PEG4-100 монолаурат, PEG4-100 моноолеат, PEG4-100 моностеарат, PEG4- діолеат, PEG8 дилаурат, PEG12 дистеарат, PEG4-150 моно-, дилаурат, PEG20 гліцерилстеарат, PEG35 рицинова олія, гідрогенізована рицинова олія, наприклад, PEG40 гідрогенізована рицинова олія, PEG5 гідрогенізованарицинова олія, PEG9 гідрогенізована рицинова олія, PEG6 арахісова олія, PEG20 кукурудзяні гліцериди, полігліцерил-2-стеарат, полігліцерил-2-олеат, полігліцерил-10 лаурат, полігліцерил-2-діолеат, пропіленглікольмонокаприлат, пропіленглікольдилаурат, пропіленглікольмонолаурат, гліцеринмоноолеат, гліцеринмонолінолат, гліцериллаурат, дистеарин, Peg24 холестерин етер солюлан, PEG-20 сорбітмоноолеат, PEG-20 сорбітмонолаурат, РЕ-2 олеїловий етер, PEG-9 лауриловий етер, моностеарат цукрози, монолаурат цукрози, полоксамер, сорбітмонопальмітат, сорбітмоноолеат, діоктилсульфосукцинат натрію та лаурилсульфат натрію. До ліпофільних домішок, які застосовують згідно з даним винаходом, належать ліпофільна поверхнево-активна речовина або тригліцериди. Тригліцериди є такими, що тверднуть при навколишній кімнатній температурі, з додаванням або без додавання відповідних домішок, або ті, які у комбінації з конкретними поверхнево-активними речовинами та/або активними інгредієнтами тверднуть при кімнатній температурі. Фракціоновані 93148 20 триглцериди, модифіковані тригліцериди, синтетичні тригліцериди та суміші тригліцеридів також охоплюються обсягом винаходу. Прикладами тригліцеридів, які можуть застосовуватися згідно з даним винаходом, є мигдалева олія, рицинова олія, масло какао, кокосова олія, кукурудзяна олія, виноградна олія, олія земляного горіха, льняна олія, оливкова олія, пальмова олія, арахісова олія, макова олія, рапсова олія, sal fat, кунжутова олія, жир печінки акули, соєва олія, соняшникова олія, тютюнова олія, олія зародків пшениці, гідрогенізована рицинова олія, гідрогенізована кокосова олія, гідрогенізована рослинна олія, гліцерилтрикапрат, гліцерилтрипальмітат, гліцерилтристеарат, гліцерилтриолеат, гліцерил 1,2-каприлат-3-лінолеат, гліцерил 1,2-капрат-3стеарат, гліцерил 1,3-пальмітат-2-бутират. До оптимальних тригліцеридів належать рослинні олії, риб'ячі жири, тваринні жири, гідрогенізовані рослинні олії, частково гідрогенізовані рослинні олії, середньо- та довголанцюгові тригліцериди та структуровані тригліцериди. Деякі поверхнево-активні речовини серійного виробництва, які містять від малої до середньої кількості тригліцеридів, як правило, в результаті неповної реакції тригліцеридного вихідного матеріалу, наприклад, у реакції трансестерифікації, також охоплюються обсягом винаходу. Такі поверхнево-активні речовини серійного виробництва можуть бути придатними для повного або часткового забезпечення тригліцеридного компонента для композицій згідно з даним винаходом. Прикладами таких поверхнево-активних речовин, які містять тригліцериди, є деякі представники груп поверхнево-активних речовин Gelucires (Gattefosse), Maisines (Gattefosse) та Imwitors (Huls). Конкретними прикладами цих композицій є: Gelucire 44/14 (насичені полігліколізовані гліцериди); Gelucire 50/13 (насичені полігліколізовані гліцериди); Gelucire 53/10 (насичені полігліколізовані гліцериди); Gelucire 33/01 (напівсинтетичні тригліцериди С8-С18 насичених жирних кислот); Gelucire 39/01 (напівсинтетичні гліцериди); інші Gelucires, такі, як 37/06, 43/01, 35/10, 37/02, 46/07, 48/09, 50/02, 62/05 та ін.; Maisine 35-1 (лінолеві гліцериди); та Imwitor 742 (каприлові/капринові гліцериди). Інші поверхнево-активні речовини серійного виробництва, які мають значний вміст тригліцеридів, є відомими спеціалістам у даній галузі. До оптимальних гідрофільних поверхневоактивних речовин належать Вітамін Ε TPGS, а ліпофільними поверхнево-активними речовинами є гліцеринмоноолеат або пропіленглікольмонолаурат. Вітамін Ε TPGS є водорозчинною формою природного вітаміну Е. Його одержують шляхом естерифікації кислотної групи кристалічного сукцинату d-альфа-токоферилової кислоти з поліетиленгліколем 1000. Вітамін Ε TPGS є дуже стійким і не гідролізується за нормальних умов. Вітамін Ε TPGS застосовують для підвищення біодоступності жиророзчинного медикаменту, який важко піддається поглинанню. Гліцерилмоноолеат (реалізується на ринку як Ресеоl) є сумішшю моногліцеридів, як правило, гліцерилмоноолеату, з різною кількістю дигліцеридів та тригліцеридів. 21 Його одержують шляхом часткового гліцеролізу рослинної олії, яка складається здебільшого з тригліцеридів олеїнової кислоти, або шляхом естерифікації гліцерину олеїновою кислотою рослинного або тваринного походження. Він має показник HLB від 3 до 4. Пропіленглікольмонолаурат (реалізується на ринку як Lauroglycol90 та Lauroglycol FCC®) є сумішшю моно- та діестерів пропіленгліколю з лауриновою кислотою, які мають показники HLB від 4 до 5 і застосовуються у композиціях для підвищення біодоступності слаборозчинних медикаментів. Гідрофільні та ліпофільні поверхневоактивні речовини або ліпофільні домішки в оптимальному варіанті застосовують у кількості від приблизно 0,5% до приблизно 40мас.%, у ще кращому варіанті - від приблизно 1% до приблизно 20мас.% від загальної маси дозованої форми. В іншому оптимальному аспекті дозовану одиницю негайного вивільнення одержують шляхом змішування такролімусу та придатного полімеру або водорозчинного носія у придатному розчиннику, необов'язково разом з іншими наповнювачами, і (і) вкривання або адсорбування цього розчину на гранули, порошок, кульки або пігулки, які необов'язково можуть бути вкриті матеріалами, що утворюють плівку, або (іі) випарювання розчинника для утворення сухої суміші, яка потім може бути піддана подрібненню для одержання твердих дисперсій. Одержані таким чином тверді дисперсії або тонкі частинки такролімусу також, можуть бути утворені будь-якими іншими способами, загальновідомими серед спеціалістів у даній галузі. Після цього кульки можуть бути поміщені у капсули або пакетисаше для включення у дозовану форму. В іншому аспекті дозована одиниця негайного вивільнення передбачається у формі таблеток (наприклад, мінітаблеток, поміщених у капсулу) і виготовляється шляхом пресування суміші, яка містить медикамент, наприклад, суміші гранул, приготовлених шляхом прямого змішування, вологого гранулювання або сухого гранулювання, як відомо спеціалістам у даній галузі, у таблетувальній машині. Таким чином, дозована одиниця негайного вивільнення є твердою дисперсією такролімусу у водорозчинному носії, яку наносять або адсорбують на інертний матеріал, вибраний з-поміж кульок, гранул нонпарель, гранул, пігулок, частинок та ядер таблеток. До придатних водорозчинних носіїв або полімерів, крім інших, належать поліетиленгліколі, поліоксіетиленоксиди, полоксамери, поліоксіетиленстеарати, полі-епсилон-капролактон, полігліколізовані гліцериди, полівінілпіролідони, співполімери полівінілу-полівінілацетату (PVPPVA), полівініловий спирт (PVA), поліметакрилові полімери, похідні целюлози, включаючи гідроксипропілметилцелюлозу (НРМС), гідроксипропілцелюлозу (НРС), метилцелюлозу, натрій карбоксиметилцелюлозу, гідроксіетилцелюлозу, пектини, циклодекстрини, галактоманани, альгінати, карагенати, ксантанові смоли та їх суміші, в оптимальному варіанті - водорозчинним носієм є НРМС. НРМС або гіпромелоза (метилцелюлоза; метилцелюлоза Е6 Premium LV) є пропіленгліколевим 93148 22 етером метилцелюлози. Типовий показник в'язкості для 2% водного розчину метилцелюлози Е6 Premium LV становить 6мПа при 20°С. При застосуванні у дозованій формі співвідношення мас такролімусу з водорозчинним носієм становить від приблизно 2:1 до приблизно 1:10; в оптимальному варіанті - від приблизно 1:1 до приблизно 1:4. До розчинників, які можуть застосовуватися для розчинення медикаменту, носія та наповнювачів, належать ацетон, етанол, ізопропанол, етилацетат та суміші двох або більшої кількості цих сполук. (b) Дозована одиниця відстроченого вивільнення Дозовані одиниці відстроченого вивільнення згідно з даним винаходом одержують шляхом наступного вкривання медикаменту або кульок, гранул, пігулок, частинок або таблетки, які містять медикамент, приготовлених, як було описано вище, матеріалом відстроченого вивільнення. Матеріал відстроченого вивільнення вибирають з групи, до якої належать біодеградовані полімери, водорозчинні або водонерозчинні полімери, ферментативно розщеплювані та/або рН-залежні полімери, включаючи кишково-розчинні матеріали. Маса, тип або відносна кількість матеріалу покриття можуть бути легко визначені спеціалістами у даній галузі шляхом оцінки окремих профілів вивільнення для таблеток, кульок та гранули, виготовлених з різною кількістю різних матеріалів покриття. Таким чином, дозована одиниця відстроченого вивільнення є твердою дисперсією такролімусу у водорозчинному носії, яку наносять або адсорбують на інертний матеріал, вибраний з-поміж кульок, гранул нонпарель, гранул, пігулок, частинок та ядер таблеток, який додатково вкривають кишково-розчинним матеріалом. Таким чином, дозована форма модифікованого вивільнення згідно з винаходом вивільнює такролімус у пульсуючий спосіб і забезпечує подовжену терапевтичну дію такролімусу. В одному аспекті дозована форма такролімусу модифікованого вивільнення включає принаймні дві дозовані одиниці, причому принаймні одна дозована одиниця є дозованою одиницею негайного вивільнення, і принаймні друга дозована одиниця є дозованою одиницею відстроченого вивільнення, причому дозованаодиниця негайного вивільнення включає такролімус або його аналог або сіль та, необов'язково, один або кілька наповнювачів, і принаймні одна дозована одиниця відстроченого вивільнення включає такролімус або його аналог або сіль і покриття та, необов'язково, один або кілька наповнювачів, причому покриття є кишковорозчинним покриттям або рН-залежним покриттям. Придатний матеріал кишково-розчинного покриття вибирають з групи, до якої належать целюлозні полімери, полімери та співполімери акрилової кислоти, вінілові полімери та співполімери ферментативно розщеплювані полімери або їх суміш, полімери та співполімери на основі малеїнової кислоти, похідні полівінілу, зеїн, шелак, естери целюлози, ацетатфталати целюлози та етилцелюлоза. 23 Іншими прикладами матеріалу кишковорозчинного покриття, який може застосовуватися згідно з даним винаходом, є поліакриламіди, похідні фталату, такі, як кислий фталат вуглеводів, включаючи ацетатфталат амілази, ацетатфталат целюлози, ацетат терефталат целюлози, ацетат ізофталат целюлози, інші фталати естеру целюлози, фталати етеру целюлози, гідроксипропілацетатфталат целюлози, фталат гідроксипропілетилцелюлози, фталат гідроксипропілметилцелюлози (НРМСР), фталат метилцелюлози, метилацетатфталат целюлози, фталат полівінілацетату, гідрофталат полівінілацетату, натрію ацетатфталат целюлози, кислий фталат крохмалю; фталат інших сполук, включаючи фталат полівінілацетату (PVAP); інші похідні целюлози, включаючи ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози (HPMCAS), карбоксиметилцелюлоза, ацетаттримеліат целюлози, альгінати; карбомери; похідні поліакрилової кислоти, такі, як співполімери акрилової кислоти та акрилового естеру, поліметакрилова кислота та її естери, співполімери поліакрилової/метакрилової кислоти, співполімери метакрилової кислоти (наприклад Eudragit L та Eudragit S); співполімер стиролу дибутилфталату малеїнової кислоти, співполімер стиролу та малеїнової кислоти; шелак, гліколят крохмалю; поліакрилін; співполімери вінілацетату та кротонової кислоти та їх суміші; зокрема, полі(метилакрилат, метилметакрилат, метакрилова кислота). В оптимальному аспекті матеріал покриття являє собою полі(метилакрилат, метилметакрилат, метакрилову кислоту), 7:3:1, і є відомим як Eudragit FS 30D. Покриття також може бути рН-незалежним покриттям, водорозчинним або змішуваним з водою покриттям і водонерозчинним або гідрофобним покриттям; придатний матеріал вибирають з групи, до якої належать етилцелюлоза, ацетат целюлози, нітрат целюлози, похідні целюлози, вибрані з групи, до якої належать гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, полоксамери, поліетиленстеарати, полі-s-капролактон, полівінілпіролідон, співполімер полівінілпіролідону-полівінілацетату, поліметакрилові полімери та полівініловий спирт, поліетиленоксид та їх суміші. Дозовану одиницю відстроченого вивільнення вкривають матеріалом покриття, який є матеріалом відстроченого вивільнення, який складає щонайбільше до 40%, щонайбільше до 20%, щонайбільше до 10% збільшення маси від маси дозованої одиниці перед вкриванням. В іншому аспекті дозована одиниця відстроченого вивільнення може бути рецептована шляхом змішування або диспергування такролімусу з придатним матеріалом відстроченого вивільнення у формі матриці, причому матеріал відстроченого вивільнення у формі матриці є вибраним з групи, до якої належать змішувані з водою полімери, водонерозчинні полімери, полімери та співполімери на основі акрилової та метакрилової кислоти, гідроксипропілметилцелюлоза, полівінілпіролідон та 93148 24 етилцелюлоза, олії та олійні матеріали, смоли, заміщені або незаміщені вуглеводні, жирні кислоти, жирні спирти, гліцерилові естери жирних кислот, мінерали, рослинні олії та воски. Придатний матеріал відстроченого вивільнення вибирають з групи, до якої належать полімери або співполімери целюлози, естер целюлози, акрилова кислота, метакрилова кислота, метилакрилат, етилакрилат та вініл або ферментативно розщеплювані полімери або співполімери, як описано авторами. Ці матеріали є особливо придатними для забезпечення матриці відстроченого вивільнення. До жирних сполук для застосування як матеріалу матриці, крім інших, належать ліпіди, воски (наприклад, карнаубський віск) та гліцеринтристеарат. Після змішування активного інгредієнта з матеріалом матриці суміш може бути рецептована у формі гранул, пігулок, кульок, частинок, або штампована у таблетки. Оптимальними придатними матеріалами покриття або матеріалами матриці для здійснення відстроченого вивільнення, крім інших, є целюлозні полімери, такі, як гідроксипропілцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, гідроксиметилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, ацетатсукцинат гідроксипропілметилцелюлози, гідроксипропілфталат метилцелюлози, метилцелюлоза, етилцелюлоза, ацетат целюлози, ацетатфталат целюлози, ацетаттримеліат целюлози та натрій карбоксиметилцелюлоза; полімери та співполімери акрилової кислоти, в оптимальному варіанті утворені з акрилової кислоти, метакрилової кислоти, метилакрилату, етилакрилату, метилметакрилату та/або етилметакрилату, та інші метакрилові смоли, які реалізуються на ринку під торговими назвами Eudragit® (Rohm "Pfearma; Westerstadt, Germany), включаючи Eudragit® L30D-55 та L10055 (розчинні при рН5,5 і вище), Eudragit® L-100 (розчинний при рН6,0 і вище), Eudragit® S (розчинний при рН7,0 і вище, в результаті вищого ступеня ® естерифікації) та Eudragit NE, RL, FS 30D і RS (водо нерозчинні полімери, які мають різні ступені проникності та розширюваності); вінілові полімери та співполімери, такі, як полівінілпіролідон, вінілацетат, вінілацетатфталат, співполімер вінілацетату - кротонової кислоти та співполімер етиленувінілацетату; ферментативно розщеплювані полімери, такі, як азополімери, пектин, хітозан, арабіногалактоза, амілаза, хондроїтинсульфат, декстран, галактоманан, ксилан та гуарова смола, смола бобів ріжкового дерева, трагакантова камедь та камедь караю; та шелак. Також можуть застосовуватися комбінації різних матеріалів покриття. Також можуть наноситися багатошарові покриття з застосуванням різних полімерів. Кількість та тип матеріалу відстроченого вивільнення для запобігання вивільненню терапевтичного агента при шлунковому рівні рН може бути визначена спеціалістом у даній галузі. Згідно з даним винаходом, матеріал відстроченого вивільнення може складати від приблизно 1% (маса/маса) до приблизно 50% (маса/маса) дозованої одиниці. Плівкоутворювальні полімери Дозовані одиниці негайного вивільнення та/або відстроченого вивільнення вкривають плів 25 коутворювальним матеріалом, вибраним з групи, до якої належать водорозчинні або водонерозчинні полімери, природні, напівсинтетичні або синтетичні полісахариди. До цих плівкоутворювальних матеріалів, які застосовують згідно з цим винаходом, належать, крім інших, водорозчинні або водонерозчинні полімери, такі, як похідні целюлози, акрилові полімери або співполімери, вініловий полімер та інші високомолекулярні полімерні похідні або синтетичні полімери, такі, як метилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, етилцелюлоза, ацетат целюлози, полівінілпіролідон, полівідон ацетат, полівінілацетат, поліметакрилати та співполімер етиленувінілацетату або їх комбінація, інші природні, напівсинтетичні або синтетичні полісахариди, такі, як альгінова кислота, лужний метал та його амонієві солі, карагінани, галактоманани, трагакант, агарагар, гуміарабік, гуарова смола, ксантанова смола, крохмалі, пектини, такі, як натрію карбоксиметиламілопектин, похідні хітину, такі, як хітозан, поліфруктани, інулін; поліакрилові кислоти та їх солі. Оптимальними плівкоутворювальними полімерами є полівініловий спирт, полівінілпіролідон, співполімер вінілпіролідону-вінілацетату та гідроксіалкілцелюлози, такі, як гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза. Тип та кількість плівкоутворювального матеріалу визначається спеціалістом у даній галузі. Покриття з плівкоутворювального матеріалу може складати від приблизно 1% до приблизно 30% (маса/маса) дозованої форми. У деяких аспектах дозовані одиниці як негайного вивільнення, так і відстроченого вивільнення вкривають плівкоутворювальним полімером. Дозовані одиниці відстроченого вивільнення також вкривають матеріалом відстроченого вивільнення для створення ефекту відстроченого вивільнення. Вкривання здійснюють різними способами, наприклад, за допомогою традиційного дражувального котла, безповітряного розпилювача, вкривання у псевдорозрідженому шарі та/або вкривання під тиском. Вкривальний шар розчину, що містить такролімус, плівкоутворювального матеріалу та матеріалу відстроченого вивільнення необов'язково може включати відповідні наповнювачі, які поліпшують властивості вкривальних шарів, і до цих інгредієнтів, крім інших, належать заповнювачі, пластифікатори, антиадгезиви, пігменти, барвники, зв'язувальні речовини, стабілізатори, солюбілізатори, пороутворювачі або будь-які інші фармацевтично прийнятні наповнювачі, відомі спеціалістам у даній галузі, окремо або у їх комбінації. Слід зазначити, що деякі наповнювачі, які застосовуються у представленій композиції, можуть виконувати більше, ніж одну функцію. Прикладами типових пластифікаторів, які можуть бути застосовані, крім інших, є естери фталевої кислоти, діетилфталат, дибутилфталат, естери лимонної кислоти, бутилцитрат, триетилацетилцитрат, моногліцериди, триацетин, дибутилсебацинат та поліетиленгліколь. Інші наповнювачі Іншими наповнювачами або домішками, які можуть бути включені у дозу згідно ж з даним ви 93148 26 находом, є заповнювачі, розріджувачі, зв'язувальні речовини, дезінтегратори, стабілізатори, поверхнево-активні речовини, зволожувачі, буферні агенти, консерванти, посилювачі усмоктування, агенти, які забезпечують вбирання, суперпластифікатори, мастила та ін. Розріджувачі, також відомі як заповнювачі, зазвичай функціонують як носії і збільшують об'єм фармацевтичної композиції таким чином, щоб забезпечувався розмір частинок для виготовлення, наприклад, штампування таблеток та формування кульок або гранул. До придатних розріджувачів належать, наприклад, лактоза, цукроза, маніт, сорбіт, мікрокристалічна целюлоза, порошкова целюлоза, сухий крохмаль, гідролізовані крохмалі, пептизований крохмаль, дикальційфосфат, сульфат кальцію та діоксид титану. Зв'язувальні речовини застосовують для забезпечення когезійних властивостей системи для гарантування її неушкодженості. Прийнятними прикладами є крохмаль, пептизований крохмаль, полівінілпіролідон, етилцелюлоза, метилцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, дериватизована целюлоза, така, як карбоксиметилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза та гідроксипропілцелюлоза, поліетиленгліколь та воски, природні та синтетичні смоли, такі, як гуміарабік, трагакант, альгінат натрію та вігум. Дезінтегратори застосовують для сприяння розпадові системи після введення. Прийнятними прикладами є крохмаль, натрію крохмаль гліколят, карбопол, різні целюлози, натрій карбоксиметилцелюлоза, глини, смоли, такі, як агар, аравійська камедь, гуар, смола бобів ріжкового дерева та зшиті полімери, такі, як зшитий PVP та зшита карбоксиметилцелюлоза. Мастила запобігають злипанню і сприяють рівному виробництву системи. Прийнятними прикладами є стеарат магнію, стеаринова кислота та її фармацевтично прийнятні солі лужних металів, стеарат кальцію, стеарат натрію, Cab-O-Sil, Syloid, поліетиленгліколь, лаурилсульфат магнію, стеарилфумарат натрію, рослинна олія та тальк. Посилювачі усмоктування сприяють посиленню усмоктування молекул активного агента через слизову оболонку шлунково-кишкового тракту та поліпшенню їх біодоступності. Посилювачі усмоктування, які можуть застосовуватися, належать до таких категорій, як сполуки, що руйнують клітинну оболонку, розчинники, стероїдні детергенти, солі жовчних кислот, комплексони, поверхнево-активні речовини, поверхнево-неактивні речовини, жирні кислоти та ін. Прикладами є комплексони, такі, як EDTA, лимонна кислота, саліцилат натрію; поверхнево-активні речовини, такі, як лаурилсульфат натрію, хлорид бензалконію, поліоксіетилен, 23лауриловий етер; солі жовчних кислот, такі,"як дезоксихолат натрію, глікохолат натрію, таурохолат натрію; жирні кислоти, такі, як олеїнова кислота, капринова кислота, лауринова кислота; поверхнево-неактивні речовини, такі, як циклічні сечовини, циклодекстрини; та інші, такі, як полісорбати, апротинін, азон, алкілглікозиди, хітозан, ментол, декстрансульфат та ін. 27 У деяких аспектах дозована форма модифікованого вивільнення згідно з даним винаходом включає (а) від приблизно 0,05% (маса/маса) до приблизно 50,0% (маса/маса) такролімусу; (b) від приблизно 1,0% (маса/маса) до приблизно 40,0% (маса/маса) гідрофільної поверхнево-активної речовини; (с) від приблизно 0,1% (маса/маса) до приблизно 30,0% (маса/маса) ліпофільної домішки; і (d) від приблизно 1,0% (маса/маса) до приблизно 30% (маса/маса) матеріалу відстроченого вивільнення від загальної маси дозованої форми. У деяких інших аспектах дозована форма модифікованого вивільнення згідно з даним винаходом включає (а) від приблизно 0,05% (маса/маса) до приблизно 50,0% (маса/маса) такролімусу; (b) від приблизно 1,0% (маса/маса) до приблизно 40,0% - (маса/маса) гідрофільної поверхневоактивної речовини; (с) від приблизно 0,1% (маса/маса) до приблизно 30,0% (маса/маса) ліпофільної домішки; (d) необов'язково від приблизно 0,01% (маса/маса) до приблизно 10,0% (маса/маса) гідрофільного полімеру; (e) від приблизно 1,0% (маса/маса) до приблизно 30% (маса/маса) матеріалу відстроченого вивільнення і (f) від приблизно 1,0% (маса/маса) до приблизно 90,0% (маса/маса) інших наповнювачів. У деяких аспектах дозована форма модифікованого вивільнення згідно з даним винаходом включає (а) від приблизно 0,05% (маса/маса) до приблизно 50,0% (маса/маса) такролімусу; (b) від приблизно 1,0% (маса/маса) до приблизно 40,0% (маса/маса) вітаміну Ε TPGS; (с) від приблизно 0,1% (маса/маса) до приблизно 30,0% (маса/маса) ліпофільної домішки, вибраної з-поміж гліцеринмоноолеату або пропіленглікольмонолаурату; (d) необов'язково від приблизно 0,01% (маса/маса) до приблизно 10,0% (маса/маса) гідроксилпропілметилцелюлози; (e) від приблизно 1,0% (маса/маса) до приблизно 30% (маса/маса) матеріалу відстроченого вивільнення, вибраного з-поміж співполімеру метакрилової кислоти або акрилатного полімеру, і (f) від приблизно 1,0% (маса/маса) до приблизно 90,0% (маса/маса) інших наповнювачів. У деяких аспектах дозована форма модифікованого вивільнення згідно з даним винаходом включає (а) від приблизно 0,05% (маса/маса) до приблизно 50,0% (маса/маса) такролімусу; (b) від приблизно 0,01% (маса/маса) до приблизно 50,0% (маса/маса) водорозчинного носія; і (с) від приблизно 1,0% (маса/маса) до приблизно 30% (маса/маса) матеріалу відстроченого вивільнення від загальної маси дозованої форми. У деяких інших аспектах дозована форма модифікованого вивільнення згідно з даним винаходом включає (а) від приблизно 0,05% (маса/маса) до приблизно 50,0% (маса/маса) такролімусу; (b) від приблизно 0,01% (маса/маса) до приблизно 50,0% (маса/маса) водорозчинного носія; (с) від приблизно 0,01% (маса/маса) до приблизно 20,0% (маса/маса) поверхнево-активної речовини; (d) від приблизно 1,0% (маса/маса) до приблизно 30% (маса/маса) матеріалу відстроченого вивільнення і (e) від приблизно 1,0% (маса/маса) до приблизно 93148 28 30,0% (маса/маса) інших наповнювачів від загальної маси дозованої форми. У деяких аспектах дозована форма модифікованого вивільнення згідно з даним винаходом включає (а) від приблизно 0,05% (маса/маса) до приблизно 50,0% (маса/маса) такролімусу; (b) від приблизно 0,01% (маса/маса) до приблизно 50,0% (маса/маса) гідроксипропілметилцелюлози; (с) від приблизно 0,01% (маса/маса) до приблизно 20,0% (маса/маса) поверхнево-активної речовини, вибраної з-поміж лаурилсульфату натрію або діоктилсульфосукцинату натрію; (e) від приблизно 1,0% (маса/маса) до приблизно 30% (маса/маса) матеріалу відстроченого вивільнення, вибраного зпоміж співполімеру метакрилової кислоти або акрилатного полімеру, і (f) від приблизно 1,0% (маса/маса) до приблизно 30,0% (маса/маса) інших наповнювачів від загальної маси дозованої форми. Спосіб виготовлення дозованої форми такролімусу модифікованого вивільнення включає етапи: а) рецептування першої кількості такролімусу, необов'язково з одним або кількома наповнювачами, для утворення дозованої одиниці негайного вивільнення; b) рецептування другої кількості такролімусу з матеріалом відстроченого вивільнення для утворення дозованої одиниці відстроченого вивільнення; с) необов'язкового рецептування третьої кількості такролімусу з матеріалом відстроченого вивільнення для утворення другої дозованої одиниці відстроченого вивільнення; і d) об'єднання всіх дозованих одиниць для утворення дозованої форми згідно зданим винаходом. Приклади: Представлені нижче необмежувальні приклади пояснюють аспект винаходу і не повинні розглядатись як такі, що обмежують обсяг винаходу. Будь-які модифікації способу згідно з винаходом охоплюються сутністю або обсягом винаходу. Приклад 1 Приготовляли дозовані форми, які містять компонент негайного вивільнення та компонент модифікованого вивільнення, згідно з винаходом. Етапи включали розчинення гідрофільної поверхнево-активної речовини (вітаміну Ε TPGS), такролімусу та ліпофільної поверхнево-активної речовини (гліцеринмоноолеату) у придатному розчиннику (ізопропіловий спирт) та нанесення її на гранули нонпарель. Ці одержані пігулки розділяли на дві частини, і одну частину, яка утворювала дозовану одиницю негайного вивільнення, додатково вкривали розчином плівкоутворювального полімеру, а другу частину, яка утворювала дозовану одиницю відстроченого вивільнення, вкривали кишково-розчинним матеріалом з застосуванням композиції, представленої у Таблиці 1, за допомогою відповідного обладнання для нанесення покриття. Пігулки з компонентів негайного вивільнення та відстроченого вивільнення у потрібній кількості після цього поміщали у капсули. У деяких композиціях, друга частина композиції, яка утворювала дозовану одиницю відстроченого вивільнення, може бути вкрита композицією плівкового покриття перед кишково-розчинним покриттям. 29 93148 30 Таблиця 1 Композиції такролімусу на основі суміші гідрофільної поверхнево-активної речовини та ліпофільної поверхнево-активної речовини Інгредієнти A B Дозована одиниця негайного вивільнення Такролімус 1,60 Ізопропіловий спирт* 26,14 Вітамін Ε TPGS 24,13 Гліцеринмоноолеат 9,05 Пропіленгліколь-монолаурат Пропіленгліколь Очищена вода* Колоїдний діоксид кремнію Гранули нонпарель q.s Плівкове покриття: Гідроксипропіл-метилцелюлоза Очищена вода* Дозована одиниця відстроченого вивільнення: Такролімус 3,40 Ізопрощловий спирт* 5,56 Вітамін Ε TPGS 51,27 Гліцеринмоноолеат 19,24 Пропіленгліколь-монолаурат Пропіленгліколь Очищена вода* Колоїдний діоксид кремнію Гранули нонпарель q.s Гідроксипропіл-метилцелюлоза Очищена вода* Кишково-розчинне покриття: Співполімер метакрилової кислоти 11,69 Акрилат полімер (маса сухого порошку) Триетилцитрат 2,98 Ацетон* 60,78 Ізопропіловий спирт* 52,06 Очищена вода* 10,63 Тальк 6,44 1,60 96,00 128,00 160,00 Композиція/ (кількість у мг) C D E q.s 2,50 42,50 39,41 14,78 23,14 250,00 10,34 196,36 2,50 42,59 39,41 14,77 23,148 250,00 5,00 q.s. G 2,50 40,98 37,88 14,33 14,76 280,51 2,50 40,98 37,88 14,33 14,76 277,77 7,81 q.s. 6,94 q.s. 2,50 40,98 37,88 14,33 14,76 277,77 52,33 13,31 272,18 537,71 47,57 28,83 6,59 q.s. 3,40 204,00 272,00 340,00 2,50 28,69 26,52 10,04 F 2,50 40,98 37,88 14,33 14,76 280,51 7,81 64,28 58,42 14,88 303,88 261,32 53,13 32,22 98,7 60,92 15,50 316,81 625,88 55,38 33,56 105,54 76,41 3,34 151,7 q.s 2,50 2,50 ~" 2,50 42,50 28,69 42,59 39,41 26,52 39,41 10,03 14,78 14,77 23,14 10,3347 23,148 250,00 196,36 250,00 * Немає у кінцевій композиції Дозовані форми випробували на властивості in-vitro розчинення за допомогою пристрою USP Туре II з застосуванням способу зміни рН і зразки аналізували за шляхом HPLC. Таблиця 2 In-vitro профіль розчинення Середовище Час (год) рН1,2 рН1,2 рН4,5 рН6,8 рН7,4 рН7,4 рН7,4 рН7,4 0 2 3 4 5 6 7 8 D 0 32,6 32,8 51,1 102,5 Композиція/(% вивільнення медикаменту) Ε F 0 0 30,9 32,0 38,4 35,0 53,0 93,6 35,3 (при рН6,8) 96,2 95,3 99,8 94,5 101,4 G 0 37,9 46,4 46,9 74,0 87,4 89,1 31 93148 32 Продовження таблиці 2 рН7,4 pH7,4 рН7,4 рН7,4 9 10 11 12 Приклад 2 Приготовляли дозовані форми, які містять компонент негайного вивільнення та компонент модифікованого вивільнення, згідно з винаходом. Етапи включали розчинення гідрофільної поверхнево-активної речовини (лаурилсульфату натрію, діоктилсульфосукцинату натрію), такролімусу, водорозчинного носія та інших наповнювачів у придатному розчиннику (етанолі, дихлорометані або їх суміші) для утворення прозорого розчину. Утворений зазначеним чином розчин наносили на гранули нонпарель. Ці пігулки розділяли на дві частини, і одну частину, яка утворювала дозовану одиницю негайного вивільнення, додатково вкри 90,2 91,0 91,1 91,2 вали розчином плівкоутворювального полімеру, а другу частину, яка утворювала дозовану одиницю відстроченого вивільнення, вкривали кишковорозчинним матеріалом з застосуванням композиції, представленої у Таблиці 3, застосовуючи відповідне обладнання для нанесення покриття. Пігулки з компонентів негайного вивільнення та відстроченого вивільнення у потрібній кількості після цього поміщали у капсули. У деяких композиціях друга частина дозованої форми, яка утворювала дозовану одиницю відстроченого вивільнення, може бути вкрита плівковим покриттям перед кишково-розчинним покриттям. Таблиця 3 Композиції такролімусу у формі твердої дисперсії Інгредієнти Η І Дозована одиниця негайного вивільнення: Такролімус 2,50 2,50 Гідроксипропіл-метилцелюлоза 2,50 2,50 Лаурилсульфат натрію 0,03 Діоктилсульфо-сукцинат натрію Етанол* 76,65 76,65 Дихлорометан* 38,33 38,33 Моногідрат лактози Гранули нонпарель 250,00 250,00 Дозована одиниця відстроченого вивільнення: Такролімус 2,50 2,50 Гідроксипропіл-метилцелюлоза 2,50 2,50 Лаурилсульфат натрію 0,03 Діоктилсульфо-сукцинат натрію Етанол* 76,65 76,65 Дихлорометан * 38,33 38,33 Моногідрат лактози Гранули нонпарель 250,00 250,00 Кишково-розчинне покриття: Співполімер метакрилової кислоти 75,00 75,00 (маса сухого порошку) Тальк Композиція/(кількість у мг) J K L Μ Ν 2,50 2,50 0,25 75,00 37,50 250,00 2,00 2,00 120,00 200,00 2,00 2,00 120,00 1,85 200,00 0,40 0,40 24,00 0,37 40,00 0,20 0,20 12,00 2,50 2,50 0,25 75,00 37,50 250,00 3,00 3,00 180,00 300,00 3,00 2,00 120,00 1,85 200,00 0,60 0,60 36,00 0,56 60,00 0,30 0,30 18,00 0,28 30,00 76,57 91,00 61,75 12,35 6,18 q.s. q.s. q.s. q.s. 0,19 20,00 *Немає у кінцевій композиції Дозовані форми випробували" на властивості in-vitro розчинення за допомогою пристрою USP Туре II з застосуванням способу зміни рН і зразки аналізували за шляхом HPLC 33 93148 34 Таблиця 4 In-vitro профіль розчинення Середовище Час (год) рН1,2 pH1,2 рН4,5 рН6,8 pH7,4 рН7,4 рН7,4 рН7,4 0 2 3 6 7 8 9 12 Композиція (% вивільнення медикаменту) І J К 0 0 0 47,4 37,90 19,62 59,02 43,20 22,32 59,48 43,30 20,90 99,13 83,40 106,54 90,60 Η 0 41,13 43,15 45,3 92,3 Приклад 3: Фармакокінетичні дослідження: (а) Дослідження було розраховане для невеликої групи здорових добровольців для оцінки рівня фармакокінетичних профілів перорального введення єдиної дози композицій такролімусу Ε та J згідно з даним винаходом (доза 5мг раз на день); випробувані продукти Т1 та Т2, відповідно, та порівняння з фармакокінетикою традиційного продукту негайного вивільнення промислового виробництва, Prograf®, (2,5мг, введення дози двічі на день); контрольний продукт (R). План дослідження: Відкрите рандомізоване фармакокінетичне дослідження єдиної дози, яку L 0 30,25 30,53 32,28 102,73 вводили натщесерце. Здорові добровольці протягом доби перед введенням дози не приймали їжі. Композиції вводили окремим суб'єктам з 250мл води. Зразки крові брали перед введенням дози і після заданих інтервалів часу (0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 4,0, 8,0, 9,0, 10,0, 11,0, 12,0, 12,5, 13,0, 13,5, 14,0, 16,0, 20,0, 22,0, 24,0, 36,0год. після введення дози). Протягом дослідження суб'єкти дотримувалися стандартної дієти. Аналіз плазми здійснювали, застосовуючи затверджений аналітичний метод для визначення фармакокінетичних параметрів, тобто, Сmах, Тmах, С4, С24, AUC0-t та AUC0-inf, і дані представлено у Таблиці 5. Таблиця 5 Порівняльні фармакокінетичні дані введення єдиної дози композицій такролімусу Зразок Контроль (R) Композиція Е* (Т1) Композиція J* (Т2) С4 7,14 13,81 10,31 С24 3,17 4,04 3,44 AUC0-inf (Ln) 141,78 200,37 198,12 AUC0-inf (Ln) 177,22 275,48 271,51 Сmax (Ln) 14,14 18,75 17,85 Т1 (год) 1,5 1,0 1,0 T2 (год) 14,0 4,0 8,0 * Композиції Е та J є дозованою формою модифікованого вивільнення, яку вводили раз на день, згідно з даним винаходом, як описано у прикладах 1 та 2, відповідно. Як можна побачити, показник AUC0-inf T1/R становить 1,55, і показник Т2/R становить 1,53, що вказує на високу біодоступність випробуваних композицій. Показники Сг4 були порівнянними для випробуваних та контрольних продуктів. (b) В окремому перехресному дослідженні на людях 30-м здоровим добровольцям одноразово вводили 5 мк композиції такролімусу К; випробуваний продукт (Т) згідно з даним винаходом та фармакокінетичні профілі порівнювали з (і) продуктом негайного вивільнення серійного виробництва, який вводили у дозі 2,5мг двічі на день; Prograf®, контроль (R1) та (іі) продукт пролонгованого вивільнення серійного виробництва вводили у дозі 5мг раз на день; Advagraf®, Reference (R2). Фармакокінетичні оцінки здійснювали так само, як описано вище у п. (а), і дані представлено нижче у Таблиці 6. Таблиця 6 Порівняльні фармакокінетичні дані введення єдиної дози композицій такролімусу Зразок Композиція Κ (Τ) Контроль (R1) Контроль (R2) С4 6,6 8,93 10,62 С24 4,63 4,31 3,07 Як можна побачити з представлених вище даних, композиція модифікованого вивільнення згід AUC0-t (Ln) 172,16 172,58 149,41 AUC0-inf (Ln) 228,94 222,36 207,46 Сmax (Ln) 8,25 15,57 11,03 Тmax (год) 8,0 2,0 2,0 но з даним винаходом, яку вводили раз на день, є біоеквівалентною щодо AUC0-t та AUC0-inf, з показ 35 ником T/R1 приблизно 1,0, продуктові негайного вивільнення промислового виробництва, який вводили двічі на день, і є кращою за продукт пролонгованого вивільнення серійного виробництва, який також вводили раз на день, маючи відносну біодоступність на основі AUC0-t·(T/R2) 115%. Показник С24 випробуваної композиції був порівнянним з показником продукту негайного вивільнення серійного виробництва і кращим, ніж у продукту пролонгованого вивільнення серійного виробництва, в 93148 36 1,5 рази. Визначене коливання у стійкому стані або % значення співвідношення пікового та мінімального показників для R1 становило 33,42±9,21, для R2 цей показник становив 26,47±7,32, і для випробуваної композиції Τ становив 13,75±5,43. Представлені вище приклади не є виключними. Багато інших варіантів втілення даного винаходу , стануть зрозумілими спеціалістам у даній галузі,,і вони охоплюються обсягом супровідної формули винаходу. 37 Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 93148 Підписне 38 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601