Спосіб одержання 3-(s)-(-)-(1-карбамоїл-1,1-дифенілметил)-1-[2-(2,3-дигідробензофуран-5-іл)етил]-піролідину або його солі

Изобретение относится к области получения нового соединения - 3-(S)-(-)-(1-карбамоил-1,1-дифенилметил)1-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)этил]пирролидина формулы: или его соли, обладающих свойством антагониста мускариновых рецепторов. Задачей изобретения является разработка, на основе известных методов, способа получения нового соединения, обладающего лучшей фармакологической активностью по сравнению с известными соединениями того же назначения. Пример 1. Получение 3-(S)-(-)-(1-карбамоил-1,1-дифенилметил)-1-[2-(2,3-дигидробензофуран-5ил)этил]пирролидинового свободного основания и бромгидрата. Смесь 300г 3-(S)-(1-карбамоил-1,1-дифенилметил)-1-[2-(2,3-дигидробензофуран-5-ил)-2оксоэтил)пирролидинхлоргидрата, 30г 5% палладия на угле и 3000мл уксусной кислоты гидрировали при 344,7кПа и 90°C в течение семи часов. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме, получая масло, которое разделяли между хлористым метиленом (1500мл) и водой (1500мл). Смесь подщелачивали водным едким натром (5N), фильтровали для удаления нерастворимых веществ и слои разделяли. Концентрированном органической фазы в вакууме получали сырое масло, которое очищали на силикагельной хроматографической колонке, используя в качестве элюирующего растворителя этилацетат, содержащий метанол/0,880г гидроксида аммония (10 : 1) в количестве 0 - 15%. Продуктовые фракции объединяли и концентрировали в вакууме для получения пены. Выход 171г целевого соединения в форме свободного основания. Очищенное свободное основание (171г) растворяли в 855мл ацетона и обрабатывали 49% - ным водным HBr (66г). Полученный осадок отфильтровывали и сушили, получая целевое соединение с выходом 99,5г с точкой плавления 229°C, [a]n25 - 30,3° (с. 1,0, CH2Cl2). Элементный анализ для C28H37 N2O2Br Вычислено, %: C 66,27; H 6,61; N 5,52. Найдено, %: C 66,48; H 6,29; N 5,54. Избирательность соединений по настоящему изобретению как антагонистов мускариновых рецепторов может быть определена следующим образом. Умерщвляли самцов морских свинок, брали кишки, трахею, мочевой пузырь и правое предсердие и суспендировали их в физиологическом растворе при напряжении покоя 1г при 32°C и аэрировании 95% кислорода и 5% углекислого газа. Записывали сокращение кишок, мочевого пузыря и трахеи с помощью изотонического (кишки) или изометрического преобразователя (трахея, мочевой пузырь). Частоту сокращения самопроизвольно бьющегося правого предсердия определяют по изометрически записываемым сокращениям. Определяли зависимость реакции от дозы либо на ацетилхолин (кишки) или карбахол (трахея, предсердие, мочевой пузырь), используя 1 - 5 - минутный контакт для каждой дозы агониста, вплоть до достижения максимальной реакции. Сливали ванну с органами и вновь заполняли физиологическим солевым раствором, содержащим наименьшую дозу испытуемого соединения. Испытуемому соединению давали возможность прийти в равновесие с тканью в течение 20мин и повторяли измерение реакции на дозу агониста вплоть до достижения максимальной реакции. Ванну вновь сливали и вновь заполняли физиологическим раствором, содержащим вторую концентрацию испытуемого соединения, и вновь повторяли процедуру измерений. Обычно для каждой ткани проводили испытания с четырьмя концентрациями испытуемого соединения. Определяли концентрацию испытуемого соединения, которая приводила к удваиванию концентрации агониста для достижения первоначальной реакции (pA2 величина - Арунлакшана и Шиод (1959) Bri I.S. Pharmacol. 14, 48 - 58). Используя описанные выше методы, определяли селективность тканей на антагонисты мускариновых рецепторов. На анестезированных собаках определяли активность относительно агониста, обусловленную сокращением бронхов или сжатием кишок или мочевого пузыря по сравнению с изменением сердечного ритма. Пероральную активность определяли на собаках, находящихся в сознании, оценивая эффекты соединения на, например, сердечный ритм, диаметр зрачка и подвижность кишечника. Действие соединения на другие холинергетические центры оценивали на мышах после внутреннего или внутрибрюшного введения. Так, определяли дозу, которая вызывала удваивание размера зрачка, а также дозу, которая подавляла слюнотечение и тремор при внутривенном введении оксотреморина на 50%. В таблице приведены данные сравнительного анализа соединений настоящего изобретения с атропином. Эти данные демонстрируют превосходную селективность соединений по отношению к рецептору мускарина подвздошной кишки по сравнению с рецептором предсердия. Значительно увеличенная селективность полученных соединений по сравнению со стандартными агентами, такими как атропин, делает их подходящими для лечения болезненно чувствительного кишечника без побочных эффектов, таких как тахикардия, которая обычно сопутствует применению этих агентов. Из приведенных данных видно, что соединения данного изобретения высокоселективны по отношению к подвздошной кишке и потому не вызывают тахикардию.