Спосіб одержання похідних пірролідіну

Изобретение относится к области получения новых производных пирролидина общей формулы в где или -форме, - прямая связь или ил)этил/пирролидин в виде пены. Выход 1,9г / (C) Следуя аналогичной процедуре, из -карбамоил-1,1-дифенилметил/ пирролидина (2,8г), получили карбамоил-1,1-дифенилметил-/-1-/2-(2,3дигидробензофуран-5-ил)этил/пирролидин в виде пены. Выход 1,7г - гр уппа формулы: где и - каждый независимо представляет собой кислород или или 2, являющихся антагонистами мускариновых рецепторов. Целью изобретения является разработка, на основе известных методов, способа получения новых соединений, обладающих ценным фармакологическим свойством, а именно селективностью в отношении мускариновых рецепторов гладких мышц над мускариновыми кардиорецепторами, не проявляя при этом какойлибо значительной антигистаминной активностью. Изобретение иллюстрируется следующими примерами. Пример 1 (A). Получение карбамоил-1,1-дифенилметил/-1-/2-(2,3дигидробензофуран-5-ил)этил/-пирролидина. В течение двух часов кипятили с обратным холодильником смесь, содержащую 0,33г -карбамоил-1,1-дифенил-метил/пирролидина, 0,25г 5-/2-бромэтил/-2,3дигидробензофурана, 0,3г безводного карбоната калия и 10мл ацетонитрила. Смесь экстрагировали 50мл дихлорметана и 10мл 10% го водного карбоната калия, слои разделяли, и водный слой экстрагировали трижды дихлорметаном (по 20мл каждый раз). Объединенные дихлорметановые экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая камедь, которую очищали на хроматографической колонке (силикагель) с использованием в качестве элюирующего растворителя дихлорметана, содержащего 0 - 8% метанола, фракция, содержащие продукт, объединили и концентрировали в вакууме, в результате чего получали масло. Последнее кристаллизировали в диизопропиловом простом эфире и получали целевое соединение в виде бесцветного порошка с выходом 0,17г. Точка плавления 131 - 132°C. Элементный состав: Найдено, %: Вычислено, %: (B) Аналогичной процедурой, используя в качестве исходного реагента карбамоил-1,1-дифенилметилпирролидин (1,95г), получали -карбамоил-1,1дифенилметил/-1-/2-(2,3-дигидробензофуран-5 Пример 2 (A). Получение карбамоил-1,1-дифенилметил-1-/2-(индан-5ил)этил/пирролидина. В течение 1,25 часов кипятили с обратным холодильником смесь 0,6г карбамоил-1,1-дифенилметил/пирролидина 0,49г 5-/2-бромэтил/-индана, 0,6г безводного карбоната калия и 20мл ацетонитрила. Смесь фракционировали между 10% - ным водным карбонатом калия (10мл) и дихлорметаном (50мл), слои разделяли, и водный слой экстрагировали трижды дихлорметаном (по 100мл). Объединенные дихлорметановые экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая камедь, которую очищали на хроматографической колонке с силикагелем, используя в качестве элюирующего растворителя дихлорметан с 0 - 6% метанола. Продуктовые фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая целевой продукт в виде пены. Выход 0,29г. Элементный анализ для Найдено, %: Вычислено, %: (B) Следуя аналогичной методике, из -карбамоил-1,1-дифенилметил /пирролидина (0,64г) получали карбамоил-1,1-дифенилметил/-1-/2-(индан-5ил)этил /пирролидин. Выход 0,34г Пример 3. Получение карбамоил-1,1-дифенилметил/-1-/3,4метилендиоксибензил/пирролидина. Смесь 0,75г -карбамоил-1,1,дифенилметил/-пирролидина, 0,51г 3,4метилендиоксибензилхлорида, 0,75г безводного карбоната калия и 30мл ацетонитрила перемешивали при комнатной температуре в течение получаса. Смесь фракционировали между 10% - ным водным карбонатом калия (20мл) и дихлорметаном (50мл), слои делили, и водный слой экстрагировали трижды дихлорметаном (по 50мл). Объединенные дихлорметановые экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая пену, которую очищали на силикагельной хроматографической колонке, элюируя дихлорметаном с 0 - 10% метанола. Продуктовые фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая целевой продукт в виде пены с выходом 0,5г. Элементный состав для Найдено, %: Вычислено, %: Пример 4. Получение карбамоил-1,1-дифенилметил/-1-/2-/3,4метилендиоксифенил/этил/пирролидина. В течение трех часов с обратным холодильником кипятили смесь 0,3г карбамоил-1,1-дифенилметил/пирролидина, 0,247г 3,4-метилендиоксифенэтилбромида, 0,4г безводного карбоната калия и 10мл ацетонитрила. Смесь самопроизвольно принимала комнатную температуру, добавляли 6мл воды, и новую смесь трижды экстрагировали дихлорметаном (по 50мл). Объединенные дихлорметановые экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая бесцветную пену, которую очищали на силикагельной хроматографической колонке, используя в качестве элюирующего растворителя дихлорметан с 0 - 6% метанола. Продуктовые фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение в виде бесцветной пены с выходом 0,27г. Элементный анализ для Найдено, %: Вычислено, %: Пример 5. Получение карбамоил-1,1-дифенилметил/-1-/2-/1,4бензодиоксан-6-ил/этил/пирролидина. В течение трех часов кипятили с обратным холодильником смесь 0,3г карбамоил-1,1-дифенилметил/пирролидина, 0,26г 6-/2-бромэтил/-1,4-бензодиоксана, 0,4г безводного карбоната калия и 10мл ацетонитрила. После охлаждения до комнатной температуры добавляли 40мл воды, и смесь экстрагировали трижды дихлорметаном (по 30мл). Объединенные дихлорметановые экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая пенку, которую подвергали очистке на силикагельной хроматографической колонке с использованием для элюирования дихлорметана с 0 - 10% метанола. Продуктовые фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая целевой продукт в виде бесцветной пены. Выход продукта 0,21г. Элементным анализом для Найдено, %: Вычислено, %: Пример 6. Получение карбамоил-1,1-дифенилметил/-1-/2-/бензофуран5-ил/этил/пирролидина. В течение получаса кипятили с обратным холодильником смесь 1,79г /1карбамоил-1,1-дифенилметил/пирролидина, 1,2г 5-/2-бромэтил/-бензо/2,3-в/фурана, 3г безводного карбоната калия и 30мл ацетонитрила. Смесь фракционировали между 30мл этилацетата и 30мл 10% - го водного карбоната калия, слои разделяли и водный слой экстрагировали трижды этилацетатом (по 50мл). Объединенные этилацетатные экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая коричневую камедь, которую подвергали очистке на силикагельной хроматографической колонке, используя для элюирования дихлорметан с 2% метанола. Продуктовые фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение в виде пены. Выход 1,4г. Элементным анализом для Найдено, %: Вычислено, %: Пример 7. Получение карбамоил-1,1-дифенилметил дигидробензофуран-5-ил/этил/пирролидина (альтернативный примеру I (B)). К раствору 0,1 г -карбамоил-1,1дифенилметил/-1-/2-/бензофуран-5ил/этил/пирролидина (по примеру 6) в 2мл уксусной кислоты добавляли 10мг 10% - ного палладий на угле, и смесь гидрировали при 40°C и атмосферном давлении в течение шести часов. Катализатор отфильтровывали и промывали водой (20мл). Объединенный фильтрат и промывки переводили в делительную воронку, добавляли 20мл дихлорметана, и смесь подщелачивали добавлением 10% водной гидроокиси натрия. Слои разделяли, и водный слой дополнительно экстрагировали трижды дихлорметаном (по 30мл). Объединенные дихлорметановые экстракты сушили над сульфатом магния и концентрировали в вакууме, получая бесцветное твердое вещество, которое подвергали очистке на силикагельной хроматографической колонке, осуществляя элюирование дихлорметаном с 4% метанола. Продуктовые фракции объединяли и концентрировали в вакууме, получая целевое соединение в виде бесцветной стекловидной массы с выходом 0,048г. Спектр продукта идентичен продукту по примеру 1 (B). Избирательность соединений по настоящему изобретению как антагонистов мускариновых рецепторов может быть определена следующим образом. Умерщвляли самцов морских свинок, брали кишки, трахею, мочевой пузырь и правое предсердие и суспендировали их в физиологическом растворе при напряжении покоя 1г при 32°C и аэрировании 95% кислорода и 5% углекислого газа. Записывали сокращение кишок, мочевого пузыря и трахеи с помощью изотонического (кишки) или изометрического преобразователя (трахея, мочевой пузырь). Частоту сокращения самопроизвольно бьющегося правого предсердия определяют по изометрически записываемых сокращений. Определяли зависимость реакции от дозы либо на ацетилхолин (кишки) или карбахол (трахея, предсердие, мочевой пузырь), используя 1 - 5 минутный контакт для каждой дозы агониста, вплоть до достижения максимальной реакции. Сливали ванну с органами и вновь заполняли физиологическим солевым раствором, содержащим наименьшую дозу испытуемого соединения. Испытуемому соединению давали возможность придти в равновесие с тканью в течение 20 минут, и повторяли измерение реакции на дозу агониста вплоть до достижения максимальной реакции. Ванну вновь сливали и вновь заполняли физиологическим раствором, содержащим вторую концентрацию испытуемого соединения, и вновь повторяли процедуру измерений. Обычно для каждой ткани проводили испытания с четырьмя концентрациями испытуемого соединения. Определяли концентрацию испытуемого соединения, которая приводила к удваиванию концентрации агониста для достижения первоначальной реакции величина Ар унлакшана и Шилд (1959) Brit. I. Pharmacol., 14, 48 - 58). Используя описанные выше методы определяли селективность тканей на антагонисты мускариновых рецепторов. На анастезированных собаках определяли активность относительно агонистом, обусловленного сокращения бронхов или сжатия кишок или мочевого пузыря по сравнению с изменением сердечного ритма. Пероральную активность определяли на собаках, находящихся в сознании, оценивая эффекты соединения, например, сердечный ритм, диаметр зрачка и подвижность кишечника. Действие соединения на другие холинергетические центры оценивали на мышах после внутривенного или внутрибрюшного введения. Так, определяли дозу, которая вызывала удваивание размера зрачка, и также дозу, которая подавляла слюнотечение и тремор при внутреннем введении оксотреморина на 50%. Ниже приведены сравнительного анализа данные соединений настоящего изобретения с атропином. Эти данные демонстрируют превосходную селективность соединений по отношению к рецептору мускарина подвздошной кишки по сравнению с рецептором предсердия. Значительно увеличенная селективность полученных соединений по сравнению со стандартными агентами такими, как атропин, делает их подходящими для лечения болезненно чувствительного кишечника без побочных эффектов таких, как тахикардия, которая обычно сопутствует применению этих агентов. Из приведенных данных видно, что соединения данного изобретения высокоселективны по отношению к подвздошной кишке и потому не вызывают тахикардию.