Спосіб одержання хлороводневої солі адріаміцину

Спосіб одержання хлороводневої солі адріаміцину шляхом взаємодії пдрохлориду дауноміцину і галогенуючого агента з утворенням 14галогенпохідного дауноміцину, який пдролізують з наступною екстракцією реакційної суміші та виділяють цільовий продукт відомим способом, який відрізняється тим, що як галогенуючий агент застосовують сполуку ф II R3 R4 | ^ R5 Винахід відноситься до хімії, конкретно до способу одержання хлороводневої солі 8S, 10S 10 [(3-амшо-2,3,6-тридеоксі-а-і-ліксогексапіранозил) оксі] 6,8,11-трипдроксі-8-пдроксіацетіл 1-метоксі-7,8,9,10-тетрапдронафтацен-5,12-дюну (адріаміцину) формули І, яку використовують для лікування пухлинних захворювань О ОН О в 2 стадії хлороформом при рН 7 2 - 8 0 Цей спосіб ми взяли як прототип Він має такі недоліки 1 Довготривалість процесу синтезу, загальний час за способом - прототипом складає 70 годин 2 Низький вихід кінцевого продукту - 38 42% В основу винаходу поставлено задачу удосконалення відомого способу одержання хлороводневої солі адріаміцину, шляхом застосування комплексних галогенідів в якості галогенуючого агенту, що дозволяє збільшити вихід кінцевого та зробити процес більш технологічним (скорочення часу протікання синтезу) Поставлена задача може бути вирішена завдяки використанню в якості галогенуючих агентів, комплексних галогенідів загальної формули II сн„он о NH2 H I Відомий спосіб одержання хлороводневої солі адріаміцину [1] сполуку ф І одержують обробкою пдрохлориду дауноміцину бромом при 6 - 10°С протягом 4,5 - 6 год в середовищі безводного органічного розчинника в присутності ефіру органічної кислоти 14-бромпохідне дауноміцину, що утворилось, піддають взаємодії з бромистим воднем (НВг) в присутності форміату лужного металу (натрію) з наступною екстракцією реакційної суміші R2"' N С^О Н О ^ С — N R6 х де R-H-R6 - Н чи вуглеводневий радикал (С1-С4), Хз - галоген R1. R4 R3 N—С=О Н R2 .R5 О—С—Н~ 'R6 II де R-i - R6 - Н, чи вуглеводневий радикал (Сі СДХз - галоген Одержання хлороводневої солі адріаміцину ведуть обробкою пдрохлориду дауноміцину комплексним галогенідом ф II при 40 60°С протягом 1 - 2 годин в середовищі безводного органічного розчинника Утворюється 14-га 00 о> о ю 50928 логенпохідне дауноміцину, яке піддають гідролізу в присутності лужного металу при рН 4,5 - 5,0 з наступною екстракцією реакційної суміші хлороформом при рН 7,2 - 8,0 (екстрагують основу адріаміцину) Основу адріаміцину переводять в хлороводневу сіль адріаміцину шляхом обробки його безводним метанол ьним розчином хлористого водню Технічні ефекти, які досягаються при реалізації способу, що заявляється 1 Скорочення загального (сумарного) часу синтезу, 2 Підвищення виходу цільового продукту до 70 - 72% Використання у способі синтезу, що заявляється, комплексних галогенідів ф II в якості галогенуючих агентів веде до зміни механізму утворення хлороводневого 14-галогенпохідного дауноміціну в порівнянні з прототипом Так, при обробці пдрохлориду дауноміцину бромом при 6 10 С протягом 4,5 - бгод в середовищі безводного органічного розчинника в присутності ефіру органічної кислоти утворюється 14-бромкеталь, який пдролізують до 14-бромдауноміцину При використанні в якості галогенуючих агентів комплексних галогенідів ф II, відразу без утворення кеталю утворюються 14-галогенпохідні дауноміцину Зміна механізму реакції дозволяє скоротити час синтезу та збільшити вихід цільового продукту Приклади конкретного виконання винаходу, одержання сполуки І Приклад 1 5г пдрохлориду дауноміцину розчиняють в ЮОмл диметилформаміду і до одержаного розчину додають 10г дибромбромат біс (диметилформамід) водню в 50мл диметилформаміду Одержану суміш витримують при температурі 40°С 2 години, впарюють при зниженому тиску до об'єму ~ 50мл і виливають в 500мл ацетонітрилу Осад, який випав, відфільтровують, ДВІЧІ промивають ацетоном і розчиняють у суміші 160мл ацетону, 160мл 0,25% водного розчину бромистого водню і 10г форміату натрію в ЮОмл води Суміш витримують протягом ЗО годин при 35°С рН реакційної суміші встановлюють рівним 3,7, додаючи до неї 1 Н розчин соляної кислоти і п'ять разів проводять із неї екстракцію хлороформом порціями по ЮОмл Потім рН водної фази встановлюють рівним 7,6 додаючи до неї 5%-ний розчин бікарбонату натрію і екстрагують із суміші основу адріаміцину Екстракцію проводять до тих пір поки відбувається забарвлення хлороформного екстракту Хлорофомні екстракти промивають 5% дистильованої води з розрахунком на об'єм екстрактів і висушують над безводним сульфатом натрію Після відфільтрування висушувача розчин концентрують до об'єму 150мл Вільну основу переводять в хлороводневу сіль шляхом обробки розрахованою КІЛЬКІСТЮ розчину хлористого водню Сіль, яка утворилась, осаджують ЮООмл діетилового ефіру Осад продукту відфільтровують, промивають діетиловим ефіром декілька разів і висушують у вакуумі при кімнатній температурі Вихід 3,64Г (71%) хлороводневої солі адріаміцину Т пл 202 - 206°С (з розкладанням) Приклад 2 За прикладом 1, використовуючи дибромбромат біс (діетилформамід) водню, одержують 3,62г хлороводневої солі адріаміцину Т пл 202 - 206°С (з розкладанням) Приклад З За прикладом 1, використовуючи дибромбромат біс (диметилацетамід) водню, одержують 3,67г хлороводневої солі адріаміцину Т пл 202 206°С (з розкладанням) Як видно із наведених прикладів, спосіб, який заявляється, має такі переваги у порівнянні з прототипом 1 Скорочення сумарного часу синтезу з 70 годин до 32 годин 2 Збільшення сумарного виходу кінцевого продукту з 38 - 42% до 70 - 72% Джерела інформації 1 Пат 1428207 СССР, МКИ4СО7Н15/252 Способ получения галоидоводородных солей адриамицина/ Янош Балинт, Саболч Борбели, Жужанна Эмри и др (HU), Биогал Дъедьсердъял (Н U) № 4020680/23-04, Заяв 12 02 86, Опубл 30 09 88, Бюл №36 ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71