Фармацевтична композиція, що має протигрибкову активність, та спосіб її одержання

1 Фармацевтична композиція, що має протигрибкову активність і містить тербінафіну пдрохлорид, основу, консервант, антиоксидант, емульгатор, ліпофільну складову і розчинник, яка відрізняється тим, що додатково містить кератолітик і має такий склад компонентів, мас % тербінафіну пдрохлорид 0,9-1,1 основа 48,0-67,0 консервант 0,1-0,8 антиоксидант 0,05-0,12 емульгатор 2,5-11,0 ліпофільна складова 5,0-15,0 кератолітик 0,3-0,7 розчинник решта 2 Фармацевтична композиція за п 1, яка відрізняється тим, що як кератолітик містить сечовину 3 Фармацевтична композиція за пп 1, 2, яка відрізняється тим, що як основу вона містить поліетиленоксид 400 і поліетиленоксид 1500 4 Фармацевтична композиція за пп 1-3, яка відрізняється тим, що як консервант вона містить натрію бензоат 5 Фармацевтична композиція за пп 1-4, яка відрізняється тим, що як антиоксидант вона містить дибунол 6 Фармацевтична композиція за пп 1-5, яка відрізняється тим, що як емульгатор вона містить моногліцерид дистильований і емульгатор № 1 7 Фармацевтична композиція за пп 1-6, яка відрізняється тим, що як ліпофільну складову вона містить оливкову олію 8 Фармацевтична композиція за пп 1-7, яка відрізняється тим, що як розчинник вона містить пропілен гліколь 9 Спосіб одержання фармацевтичної композиції за пп 1-8, який полягає втому, що змішують основу з консервантом і емульгаторами, додають ліпофільну складову і заздалегідь приготовлений розчин тербінафіну пдрохлориду в розчиннику з додаванням антиоксиданту і кератолітика, емульгують крем, охолоджують і витримують для дозрівання 10 Спосіб за п 9, який відрізняється тим, що розчин тербінафіну пдрохлориду в пропіленгліколі готують при температурі 40-55°С 11 Спосіб за пп 9, 10, який відрізняється тим, що змішування основи з натрію бензоатом і емульгаторами здійснюють при температурі 60-80°С 12 Спосіб за пп 9-11, який відрізняється тим, що приготування емульсії і емульгування крему здійснюють при температурі 28-55°С 13 Спосіб за пп 9-12, який відрізняється тим, що крем охолоджують до температури 28-33°С Винахід відноситься до галузі медицини і може бути використаний для одержання м'якої лікарської форми, призначеної для лікування різних МІКОЗІВ шкіри ВІДОМІ препарати азолового ряду, наприклад, кетоконазол, для лікування мікотичних інфекцій шкіри (Патент РФ №2126256, кл А61К31/57, опубл 20 02 1999) Кетоконазол є протигрибковим імідазольним препаратом із широким спектром дії проти грибів і дріжджів таких як Candida spp , Blas tomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Cnptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasihensis, Malassezia furfur, Aspergillus spp , Sporothmx schekii, однак він недостатньо ефективний по відношенню до дерматофітів Високоефективними протигрибковими препаратами з широким спектром дії є композиції, які містять в якості фармакологічно активного агенту тербінафін (Патент РФ №2093152, кл А61К31/135, о> 00 ю 58219 опубл 20 10 1997) В Роем зареєстровано декілька лікарських форм тербінафіна пдрохлориду для зовнішнього застосування - Ламізил (Lamisil) - крем 1% (туба 15г) Novartis Pharma, Швейцарія, - Екзифін (Exifme) - крем 1% (туба 10г) Dr Reddy's Laboratories, Індія, - Ламізил (Lamisil) - розчин для зовнішнього застосування 1%, флакон ЗОмл, Novartis Pharma, Швейцарія, - Ламізил (Lamisil) - спрей для зовнішнього застосування 1%, флакон з розпилювачем ЗОмл, Novartis Pharma, Швейцарія Найбільш близьким до цього винаходу за технічною суттю і кінцевому результату, вибраним як прототип, є крем Ламізил 1% фірми Novartis Pharma, Швейцарія (Справочник ВИДАЛЬ, Лекарственные препараты в России, М , АстраФармСервис, 2001г, ст Б-305) Крем містить тербінафіна пдрохлорид 1%, бензиловий спирт, ізопропілу міристат, моностеарат сорбітан, натрію гідроксид, полісорбат 60, стеариловий спирт, цетиловий спирт, цетил-пальмітат, воду демшералізовану Недоліком відомого крему є його недостатні антибактеріальні і протизапальні властивості, що робить крем малоефективним при ускладнених формах МІКОЗІВ ВІДОМОСТІ про спосіб одержання крему Ламізил в літературі відсутні Задача, що вирішується цим винаходом, одержання фармацевтичної композиції, яка має крім високої протигрибкової активності антибактеріальні і протизапальні властивості Технічний результат від використання винаходу полягає в підвищенні антибактеріальних і протизапальних властивостей препарату Вказаний результат досягається тим, що фармацевтична композиція, яка має протигрибкову активність і містить тербінафіну пдрохлорид, основу, консервант, антиоксидант, емульгатор, ліпофільну складову і розчинник, додатково містить кератолітик із наступним складом компонентів, мас % тербінафіну пдрохлорид 0,9 - 1,1 основа 48,0 67,0 консервант 0,1 - 0,8 антиоксидант 0,05 - 0,12 емульгатор 2,5 - 11,0 ліпофільна складова 5,0 15,0 кератолітик 0,3 - 0,7 розчинник решта Як основу фармацевтичний композиції може містити поліетиленоксид 400 і поліетиленоксид 1500, в якості консерванту - натрію бензоат, в якості антиоксиданту - дибунол, в якості емульгатору моногліцерид дистильований і емульгатор №1, в якості ліпофільної складової - оливкову олію, в якості розчинника - пропіленгліколь, в якості кератолітика - сечовину Вказаний результат досягається також тим, що спосіб одержання фармацевтичної композиції, яка має протигрибкову активність, полягає в тому, що змішують основу з консервантом і емульгаторами, додають ліпофільну складову і заздалегідь приготовлений тербінафіну пдрохлорид у розчиннику з додатком антиоксиданту і кератолітику, емульгують крем, охолоджують і витримують для достигання Змішування основи з консервантом натрію бензоатом і емульгаторами здійснюють при температурі 60 - 80°С, емульгування крему при 28 55°С Охолоджують крем до 28 - 35°С Розчин тербінафіну пдрохлорида в розчиннику пропіленгліколю готують при температурі 40 55°С Активна речовина в пропонованій фармацевтичній композиції - тербінафіну пдрохлорид (E)-N(6,6-діметил-2-гептен-4-шіл)-^метил-1нафталінметанамшу пдрохлорид загальної формули C2iH25N*HCL м м 327,90 - високоефективний протигрибковий препарат, належить до групи аліламінів Тербінафін діє за рахунок пригнічення скваленепоксидази в КЛІТИННІЙ мембрані гриба Це призводить до дефіциту ергостеролу і внутрішньоклітинного накопичування сквалену, що викликає загибель клітини збудника Справляє фунгіцидну дію на дерматофіти, ПЛІСНЯВІ І деякі диморфні гриби, дріжджові і дріжджеподібні гриби На деякі види дріжджових грибів може діяти фунпстатично Є активним по відношенню до збудників дерматомікозів (Tnchophyton, в т ч Т rubrum, T mentagrophytes, T tonsurans, T vermcosum, T violaceum, a також Microsporum cams і Epidermophyton floccosum), дріжджеподібних грибів роду Candida ( в основному Candida albicans), Pityrosporum orbiculate (Malassezia furfur) - збудника різнокольорового лишаю Як активна речовина в запропонованій фармацевтичній композиції може бути застосований, наприклад, тербінафіну пдрохлорид фірми TRANS-MEDICA, серія ТВ0040999, HAMBURG, що відповідає вимогам нормативної документації фірми, як ліпофільна складова - оливкова олія, наприклад, за ВФС 42-1776-92, як розчинник - пропіленгліколь, наприклад, за ВФС 42-1594-86 або ТУ 6-09-2434-81, в якості емульгатору - емульгатор №1 - сплавлена суміш спиртів синтетичних первинних вищих фракцій Сіє- С20 з натрієвими солями сульфоефірів цих же самих спиртів, наприклад, за ФС 42-3821-99, і моногліцерид дистильований, наприклад, за ТУ 10-04-1197-95, в якості основи поліетиленоксид 400 (поліетиленгліколь 400, полюксиетилен 400), наприклад за ФС 42-1242-96 і поліетиленоксид 1500 (поліетиленгліколь 1500), наприклад, за ФС 42-1885-96 Для стабілізації активної речовини і для запобігання окислювально-відновлювальним процесам використано антиоксидант дибунол (бутилпдрокситолуол), наприклад, за ФС 42-3460-97 Для консервації композиції і оптимізацм рН використовується натрію бензоат, наприклад, за ФС 42-245894 Як кератолітик і клатратоутворювач в композиції використовується сечовина, наприклад за ГОСТ 6691-77 В якості компонентів, що входять до композиції, можуть бути використані також компоненти імпортного виробництва, які дозволені в РФ Запропонована фармацевтична композиція має таке співвідношення компонентів, мас % тербінафіна пдрохлорид - 0,9 - 1,1 найкраще 1,0, дибунол 0,05-0,12 найкраще 0,1, сечовина - 0,3 - 0,7 найкраще 0,5, олія оливкова - 5,0 - 15,0 найкраще 58219 10,0, моногліцерид дистильований 0,5 - 3,0 найкраще 1,5, натрію бензоат 0,1 - 0,8 найкраще 0,5, поліетиленоксид 1500 28,0 - 37,0 найкраще 33,0, поліетиленоксид 400 20,0 - 30,0 найкраще 25,0, емульгатор №1 2,0 - 8,0 найкраще 5,0, пропіленгліколь - решта Запропоноване співвідношення активної речовини і цільових домішок є оптимальним, знайденим експериментально і забезпечує одержання необхідної якості препарату і його терапевтичної Д" Зменшення КІЛЬКОСТІ тербінафіна пдрохлориду до нижче ніж 0,9мас%, а КІЛЬКОСТІ сечовини до нижче ніж 0,Змас% зменшує ефективність препарату Збільшення КІЛЬКОСТІ тербінафіна пдрохлориду до більше ніж 1,1мас% є недоцільним, оскільки визначається терапевтичною дозою Збільшення КІЛЬКОСТІ сечовини до більше ніж 0,7мас% погіршує якість крему, тому що може викликати подразнення шкіри Збільшення КІЛЬКОСТІ дибунолу до більше ніж 0,12мас% технологічно недоцільно, а зменшення його КІЛЬКОСТІ ДО менше ніж 0,05мас% знижує якість препарату Збільшення КІЛЬКОСТІ олії оливкової до більше ніж 15,0мас% знижує якість крему під час зберігання, а зменшення його КІЛЬКОСТІ до менше ніж 5,0мас% погіршує якість препарату за рахунок зменшення його усмоктування Збільшення КІЛЬКОСТІ моногліцериду дистильованого до більше ніж 3,0мас%, так само як і зменшення до менше ніж 0,5мас% технологічно недоцільно Збільшення КІЛЬКОСТІ натрію бензоата до більше ніж 0,8мас% може викликати реакцію нестерпності, а зменшення до менше ніж 0,1мас% погіршує якість препарату під час зберігання в результаті мікробного обсіменіння Збільшення КІЛЬКОСТІ поліетиленоксиду 400 до більше ніж 30,0мас% погіршує якість крему під час зберігання, а зменшення його до менше ніж 20,0мас% погіршує технологічні властивості крему Збільшення КІЛЬКОСТІ поліетиленоксиду 1500 до більше ніж 37,0мас% технологічно недоцільно зменшує еластичність крему, а зменшення його КІЛЬКОСТІ до менше ніж 28,0мас% погіршує якість препарату під час зберігання Збільшення КІЛЬКОСТІ емульгатору №1 до більше ніж 8,0мас% технологічно недоцільно, а зменшення до менше ніж 2,0мас% погіршує якість крему під час зберігання Пропіленпколь в запропонованій композиції є розчинником і його вводять в КІЛЬКОСТІ до 100мас% В якості ліпофільної складової можливе використання рицинової, кукурудзяної, соєвої і кісточкової олій, консерванту - ніпапну, ніпазолу, гермалю 115, довіцилу, лаурицидину та їх різних комбінацій, в якості антиоксиданту а- токоферолу ацетату Фармацевтична композиція згідно запропонованим винаходом одержують наступним чином Спочатку змішують у визначеній ПОСЛІДОВНОСТІ наступні компоненти поліетиленоксид 400 перемішують з водним розчином натрію бензоату, додають під час перемішування моногліцерид дистильований, потім емульгатор №1 і поліетиленоксид 1500 Перемішують суміш при температурі 60 80°С до повного сплавлення компонентів, охоло джують до температури 45 - 55°С і додають оливкову олію для одержання емульсії Процес виготовлення емульсії здійснюють при постійному перемішуванні і температурі 28 - 55°С Готують розчин тербінафіна пдрохлориду додаванням до пропіленгліколю дибунолу при температурі 45 - 60°С Сечовину і тербінафіна пдрохлорид додають в розчин при температурі 40 55°С Додають до емульсії розчин тербінафіну пдрохлориду і емульгують крем при температурі 28 55°С Час емульгування залежить від об'єму загрузки Охолоджують одержаний крем до температури 28 - 35°С, визначеної вимогами технологічного процесу, наприклад, 1 5 - 2 0 хвилин Готовий крем витримують для дозрівання 20 - 24 години Одержаний крем м'якої консистенції, білого або білого з жовтуватим ВІДТІНКОМ кольору, із слабким специфічним запахом, рН від 3,5 до 5,5 В препараті дозволяється наявність домішок, кожна з яких не повинна перевищувати 0,5% Сумарний вміст всіх домішок, який визначається за методом високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ), не більше 2% Приклад № 1 До реактору для приготування крему завантажують 30,0кг поліетиленоксиду 400 і заздалегідь приготовлений водний розчин 0,5кг натрію бензоата в 2,0кг води очищеної Вмикають якірну мішалку із швидкістю 50 - бОоб/хв Перемішують до однорідного розчину Вмикають обігрів і нагрівають суміш в реакторі до 60 - 65°С До реактору завантажують 0,5кг моногліцериду дистильованого невеликими порціями під час роботи мішалки, а потім 2,0кг емульгатору №1 також невеликими порціями і під час роботи мішалки Перемішують 1 0 - 1 5 хвилин і додають 37,0кг поліетиленоксиду 1500 також невеликими порціями під час роботи мішалки Перемішують суміш при 75 - 80°С до повного сплавлення компонентів Повноту сплавлення компонентів перевіряють візуально, беручи пробу пробовідбірником Завантажують в інший реактор 16,52кг пропіленгліколю для приготування розчину тербінафіна пдрохлориду в пропіленгліколі, вмикають обігрів і якірну мішалку із швидкістю 50 - 60 об/хв Вміст реактора нагрівають до температури 55 - 60°С Додають до реактору 0,08кг дибунолу і перемішують до одержання однорідного розчину Пуском холодної води в оболонку реактора охолоджують розчин до температури 50 55°С Завантажують в реактор 0,5кг сечовини і 0,9кг порошку тербінафіна пдрохлориду і перемішують до одержання однорідної маси Вмикають мішалки і додають 10,0кг оливкової олії Емульгують суміш протягом 10 хвилин Продовжуючи перемішування, завантажують розчин тербінафіна пдрохлориду до реактору для приготування крему Емульгують крем при температурі 50 - 55°С протягом ЗО хвилин Вмикають насос на циркуляцію і охолоджують реактор пуском холодної води в оболонку реактора Охолоджують крем до температури ЗО - 35°С протягом 15 хвилин Відключають насос від циркуляції, вимикають мішалки і готовий крем перекачують в пересувну збірню для зберігання крему і витримують протягом доби для визрівання 58219 Одержують 100кг крему, що відповідає вимогам до фармацевтичного засобу Приклад №2 Аналогічно прикладу №1, але з такими кількостями компонентів 30кг поліетиленоксиду 400, розчин 0,1кг натрію бензоата в 2,0кг води, 3,0кг моногліцериду дистильованого, 28,0кг поліетиленоксиду 1500, 8,0кг емульгатору №1, 16,55кг пропіленгліколю, 0,05кг дибунолу, 0,3кг сечовини, 1,0кг тербінафіна пдрохлориду, 11,0кг оливкової олії Розчин тербінафіну пдрохлориду в пропіленгЛІКОЛІ готують при температурі 40 - 45°С, змішування основи з емульгатором при температурі 60 65°С, емульгування крему - при температурі 45 50°С, а його охолодження - при температурі 28 30°С Одержують 100кг крему ВІДПОВІДНОГО вимогам НД до фармацевтичного засобу Приклад №3 Відрізняється від прикладу №1 ПОСЛІДОВНІСТЮ завантаження інгредієнтів До реактора для приготування розчину завантажують 2кг води, 0,8кг натрію бензоата, 20,0кг поліетиленоксиду 400, вмикають перемішування і обігрів реактора до досягнення температури 60 - 65°С Після розчинення порошку завантажують 8,0кг емульгатора №1, 2,0кг моногліцериду дистильованого, 28,0кг поліетиленоксиду 1500 Подальше приготування крему аналогічно прикладу №1, але із наступними кількостями інших компонентів тербінафіну пдрохлориду 1,1кг, сечовини 0,7кг, пропіленгліколю 22,28кг, дибунолу 0,12кг, олії оливкової 15,0кг Емульгування крему здійснюють при температурі 50 - 55°С, розчин тербінафіну пдрохлориду готують при температурі 50 - 55°С, крем охолоджують до температури 28 - 30°С Одержують 100кг крему ВІДПОВІДНОГО вимогам НД до фармацевтичного засобу Приклад №4 Особливість технології полягає в тому, що приготування розчину тербінафіну пдрохлориду здійснюють при температурі 45 - 50°С шляхом додавання 26,4кг пропіленгліколю, 0,5кг сечовини, 0,1 кг дибунолу і 1,0кг тербінафіна пдрохлориду В іншому технологія аналогічна прикладу №1, але з такими кількостями інших компонентів поліетиленоксид 400 - 25,0кг, вода - 2,0кг, натрію бензоат 0,5кг, моногліцерид дистильований - 1,5кг, поліетиленоксид 1500 - 33,0кг, емульгатор №1- 5,0кг, оливкова олія - 5,0кг Змішування основи з натрію бензоатом і емульгаторами здійснюють при температурі 65 - 70°С, емульгування крему - при температурі 50 - 55°С Крем охолоджують до температури ЗО - 35°С Одержують 100кг крему, що відповідає вимогам НД до фармацевтичного засобу Приклад №5 Особливість технології полягає в температурних режимах на стадії емульгування Приготування крему здійснюють з такими співвідношеннями компонентів тербінафіну пдрохлорид - 1,0кг, поліетиленоксид 1500 - 33,0кг, поліетиленоксид 400 25,0кг, моногліцерид дистильований - 1,5кг, емульгатор №1 - 5,0кг, оливкова олія - 5,0кг, натрію бензоат - 0,5кг, сечовина - 0,5кг, дибунол - 0,1кг, вода очищена - 2,0кг, пропіленгліколь - 26,4кг Розчин консерванту (з 0,5кг натрію бензоата і 2,0кг води) змішують з 25,0кг поліетиленоксиду 8 400 і нагрівають до температури 65 - 70°С В розчин при перемішуванні завантажують 1,5кг моногліцериду дистильованого, 5,0кг емульгатору №1 і 33,0кг поліетиленоксиду 1500 Сплавлення основи з емульгаторами здійснюють при температурі 65 - 70°С Повноту сплавлення компонентів перевіряють візуально Приготування розчину тербінафіну пдрохлориду здійснюють постадійно Спочатку при температурі 55 - 60°С і перемішуванні в 26,4кг пропіленгліколю розчиняють 0,1кг дибунолу Після ПОВНОГО розчинення дибунолу розчин охолоджують до температури 45 - 50°С, вводять 0,5кг сечовини і 1,0 тербінафіну пдрохлориду Продовжують перемішування до одержання прозорого розчину Приготування емульсії здійснюють при температурі 40 - 50°С і перемішуванні якірною мішалкою шляхом послідовного введення в основу 5,0кг оливкової олії і розчину тербінафіну пдрохлориду в пропіленгліколі Перемішують емульсію 10 - 15 хвилин, після чого її охолоджують до температури 28 - 33°С Подальше емульгування виконують за допомогою мішалки типу Ультра-Турракс (або РПА-2800 або ГАРТ-220-Ш-5) при охолодженні Готовий крем витримують для визрівання не більше доби Одержують 100кг крему, що відповідає вимогам НД до фармацевтичного засобу Змішування основи крему з натрію бензоатом і емульгаторами здійснюють при температурі 60 80°С, найкраще 60 - 65°С, оскільки при температурі нижче 60°С процес сплавлення гальмується, а збільшення температури до більше ніж 80°С може призвести до деструкції вхідних компонентів і є економічно недоцільним Приготування розчину тербінафіну пдрохлориду здійснюють при температурі 40 - 55°С, найкраще 45 - 50°С, бо зменшення температури нижче 40°С не виключає деструкцію діючої речовини Емульгування крему здійснюють при температурі 28 - 55°С, найкраще 50°С, бо при температурі нижче 28°С йде загущення основи, а при температурі вище 55°С може статися негативний вплив на тербінафіну пдрохлорид БІОЛОГІЧНІ ІСПИТИ проведені на моделі кандидозу у мишей В експериментах використовували нелінійних мишей масою 20 - 25кг Модель шкіряного кандидозу у мишей відтворювали згідно з рекомендаціями наведеними в працях Харлей, Рей, Вілдфенера [(1) Harley R Effect route of entry of Candida abhcans on the histogenesis of the lession in experimental candidosis in the mouse - J Pathol Bactenol, 1966, v 92 , p 578 - 583 (2) Тау Т L Animal models of experimental Candida infection of the skin In Model in Dermatology, v 1, p 4 1 - 4 5 , Karger, Basel, 1985 (3) Wildfener A Der Einflusse von Neomocm und Hydrocortizone auf die expenmentelle Kntane Candidamycose des Kannmchens - Mikosen, 1972, v 15 , p 193-197] Для зараження використовували 3-х добову культуру Candida albicans, вирощену на твердому середовищі Сабуро Для збільшення чутливості до Candida albicans мишам попередньо (за 3 доби до зараження) одноразово п/ш вводили гідрокортизон в дозі 5мг/кг і алоксан в дозі 200мг/кг, а також змащували попередньо вистрижену на боці ділянку шкіри 0,5% розчином гідрокортизону ацетату і 0,25% розчином неоміци 58219 10 ну (починаючи за 3 дні до зараження і на протязі 2 на 50% в групі мишей, які отримали крем запроподнів після зараження) В попередніх експерименнованої композиції, дорівнював 5,5 діб порівняно з тах була визначена доза Candida albicans, яка за8,10 діб в контролі Швидкість одужання в групах ражає, - 10 мікробних тіл/миша, яку вводили митварин, які отримали крем запропонованої компошам підшкірно в об'ємі 50мкл в заздалегідь зиції і Ламізил, суттєво не відрізнялись і були віропідготовану ділянку Лікування 1% кремами запрогідно вищими ніж в групі контрольних тварин Попонованої композиції і Ламізилу починали з третьої вний час одужання тварин препаратами доби після зараження Мазь наносили тонким шазапропонованої композиції і Ламізилу становив ром на уражену ділянку шкіри і навколо неї один 7,43 і 7,22 днів ВІДПОВІДНО, ЩО було суттєво нижраз на день до зникнення ознак запалення Стучим порівняно з 9,75 днів у контрольних мишей пінь ураження (СУ) оцінювали за 3-х бальною сисОдержані результати свідчать про те, що затемою, виходячи з наступних критеріїв пропонована фармацевтична композиція має виражену протигрибкову активність За виразністю 1 бал - гіперемія, набряк 5мм , ся порівнюваному препарату - 1% крему Ламізил 3 бали - набряк > 5мм, виразка ("Sandoz", Швейцарія) На малюнку наведені графіки змінювання ступенів ураження (СУ) в різних групах мишей в проПрепарат у вигляді крему для зовнішнього зацесі лікування 1% кремами Ламізилу і запропоностосування рекомендується при наступних грибкованої композиції Де —•— Контроль, — 1 — Ламізил, вих захворюваннях —•— запропонована композиція - грибкові інфекції шкіри, спричинені дерматофітами (дерматофітії), На основі цих результатів вираховували в групах середній час (від початку лікування) повного - дріжджові інфекції шкіри, головним чином каодужання (зниження індексу СУ до 20% від початндидози, кового) і середній час зниження індексу СУ на 50% - кольоровий (висівковоподібний) лишай, при(швидкість одужання) Результати наведені в табчому в цим випадку ефективне тільки місцеве залиці стосування, - мікози кистей і стіп при ураженнях шкіри і/або ТАБЛИЦЯ ОНІХОМІКОЗІ одиничних НІГТІВ з дистального або бокових країв, - як доповнення до терапії системними пероСередній Середній ральними антимікотиками або при протипоказанчас повно- час зниКІЛЬКІСТЬ нях до їхнього застосування го одуження СУ Група тварин жання на50 % При місцевому застосуванні всмоктується ме(доба) (доба) нше 5% дози, таким чином, системна дія препарату є дуже незначною Контроль 10 9,75±0,91 8,10±0,76 Препарат ліпофільний, йому притаманна кеЛамізил "San10 7,22±0,68* 5,55±0,64* ратинотропність, тому при зовнішньому застосуdoz" ванні він має швидку дію Запропонована Крім протигрибкової активності, препарат має фармацевтич10 7,43±0,93* 5,50±0,76* також антибактеріальні і протизапальні властивосна КОМПОЗИЦІЯ ті, що дозволяє застосовувати його при ускладнених формах МІКОЗІВ Примітка "*" - р < 0,05 порівняно з контролем Як видно з таблиці, час зниження індексу СУ 11 Комп'ютерна верстка М Клюкш 58219 12 Підписано до друку 05 08 2003 Тираж 39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна