Тієнопіримідинові похідні монокарбонових амінокислот, що мають властивості антагоністів n-метил-d-аспартату та антидепресантів

Тієнопіримідинові похідні монокарбонових амінокислот, що мають властивості антагоністів Nметил-О-аспартату та антидепресантів Засіб, що пропонується, відноситься до медицини, а саме до фармакологічних засобів, які мають властивості антидепресантів та можуть бути використані для лікування депресій. Відомо антидепресанти [1. Раевский' Международный медицинский журнал -2002 -№1-2 С.192-198], що первинне впливають на моноамінергічні синапси мозку: іміпрамін, флуоксетин, мапротилін та ін. Недоліком відомих засобів є повільний (2-4 тижні) розвиток терапевтичного ефекту, який спостерігається не більш ніж у 70% пацієнтів, що страждають депресією. Крім того, вони мають кардютоксичнють та ІНШІ побічні ефекти. Відомо також антидепресантоподібні засоби [2. Skolmck- Eur. J. Pharmacol. -1999. -№1-3. -P.3140], які є антагоністами N-метил-О-аспартата (NMDA), що є збуджуючою амінокислотою та здатна вибірково активувати NMDA-рецептори в глутаматергічних синапсах мозку Недоліком відомих засобів є те, що конкурентні та канальні блокатори цих рецепторів (АР5, АР7, дизоцилпін, фенциклідин та ін.) пригнічують пізнавальну діяльність та виявляють галюциногенну активність, що виключає можливість їх клінічного застосування. Найбільш близьким за технічною суттєвістю до засобів, що заявляються, І-аміно-циклопропан карбоксилат (АСПА) - структурний аналог гліцину [3. Prsegalinski et al.: Neuropharmacology. -1997. V.36, №1. -P.31-37], що викликає у моделі примусового плавання антидепресивний ефект шляхом блокування гліцин-зв'язуючих сайтів NMDAрецепторів Недоліком відомого засобу є те, що для досягнення терапевтичного ефекту необхідно застосовувати високі дози (200-400мг/кг), що підвищує вірогідність виникнення побічних ефектів. В основу корисної моделі поставлена задача створення активних речовин, що мають властивості антидепресантів шляхом використання як потенціальних антидепресантів групи тієнопірімідинових похідних монокарбонових кислот, що є структурними аналогами гліцину-ал осте рич ного позитивного модулятору (коагоністу) NMDAрецепторів. Суть засобу, що заявляється, полягає у використанні тієнопірімідинових похідних, що мають властивості антагоністів М-метил-Э-аспартата та антидепресантів. Новим в засобі, що заявляється, є використання тієнопірімідинових похідних, що мають властивості антагоністів N-метил-О-аспартата та антидепресантів. Активні сполучення серії ТСВ такі: ТСВ 31.54 2,5,6-триметиптієно [2,3-d] пірімідиніл-4-(М-глІцин) ТСВ 24.85 6-етилтієно [2,3-d] пірімідиніл-4-(ІМпролін) ТСВ 24.15 5,6,7-тригидроксициклопентатієно [2,3-d] пірімідиніл-4-(М-пролін) ТСВ 30.47 2-бензил-5,6,7,8тетрагідробензотієно [2,3-d] пірімідиніл-4-(ІЧпролін) CO 00 СП 9830 ТСВ 22.62 5,6,7,8-тетрагідробензотієно [2,3-d] пірімідиніл-4-(М-лейцин) ТСВ 22 85 5,6-диметилтієно [2,3-d] пірімідиніл4-(М-ізолейцин) Приклад 1 В експериментах на переживаючих зрізах гіпока м па щурів встановлено, що вказані сполучення серії ТСВ являються антагоністами медіаторів глутаматергічних нейронів. У мікромолярних концентраціях вони зменшують NMDA-компонент популяційних збуджуючих постсинаптичних потенціалів (пВПСП), що відводяться від ділянки зернистих клітин гіпокампа при електричній стимуляції волокон медіального перфорантного шляху. Найбільш активні похідні проліну (див. таблиця 1). 4 рний час іммобілізації на 19% (р=0,03) та 36% (р=0,003) відповідно. Гліцин, навпроти, виявив виражену тенденцію (р=0,065) до продепресивної дії (табиця 2). Таблиця 2 Змінений сумарного часу іммобілізацій у тесті неуникаючого плавання щурів під впливом однократного введення досліджуваних і референтних речовин Речовина Таблиця 1 NMDA-блокуюча активність тієнопірімідинових похідних монокарбонових амінокислот Лабораторний шифр ТСВ 31.54 ТСВ 24.85 ТСВ 24.15 ТСВ ЗО 47 ТСВ 22.62 ТСВ 22.85 Амінокислота ICg 0 х, мкМ х гліцин пролін пролін пролін лейцин ізолейцин 6,05±0,50 2,50±0,20 2,75±0,47 4,50±0,86 5,25±1,10 8,50±0,96 Примітка: - концентрація, що знижує амплітуду NMDAкомпоненти пВПСП на 50%; * стандартна помилка середньої'. х Приклад 2 Антидепресивні властивості сполучень серії ТСВ та референтних речовин вивчались у моделі неуникаючого плавання у експериментах на щурах. Антидепресантоподібний (іміпраміноподібний) ефект оцінювали по змінах сумарного часу іммобілізації щурів за 6 хв. плавання. Речовини вводились внутрішньочеревне однократно за 30хв. до сеансу плавання. Подібно іміпраміну та мемантину, що зменшують час іммобілізації щурів у тесті неуникаючого плавання на 60% (див. табл. 2), ТСВ 24.85 і ТСВ 24.15 у дозі Юмг/кг скорочували сума Комп'ютерна верстка Н. Лисенко Сумарний Кільчас іммобі- Вірогідність кість Доза, лізації' (с) та нульової тварин мг/кг довірчий ін- гіпотези (Р) у групі тервал Вода (контроль) Іміпрамін Мемантин Гліцин 2% розчин NaHCO3 (контроль) ТСВ31.54 ТСВ 22.62 ТСВ 22.85 ТСВ 24 85 ТСВ 24.15 ТСВ 24.15 ТСВ 30.47 21 11 12 11 15 10 50 121/102±140/ 46/11 ±81/ 44/20±68/ 148/133±163/ 0,0001 0,0001 0,065 18 10 12 12 11 10 12 10 10 10 10 10 3 10 10 210/189±231/ 197/157±227/ 208/165+251/ 211/180±242/ 171/151±191/ 208/182+234/ 146/111±181/ 181/158±204/ 0,50 0,97 0,97 0,03 0,96 0,003 0,07 Приклад З У серії з хронічним введенням плавальний тест виконувався через добу після 14-денного введення досліджуваних речовин у дозі 10мг/кг/доб, а антидепресивні властивості речовин оцінювали «індексом депресивності». При багатократному введенні ТСВ 24.15 та ТСВ 31.54 знижують індекс репресивності відповідно на 40% (р=0,01)таЗО%(р=0,033) Таким чином, тієнопірімідинові похідні монокарбонових амінокислот являються антагоністами Мметил-В-аспартату, а похідні гліцину та проліну мають властивості антидепресантів, що може знайти використання у медицині для лікування депресій. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601