Застосування композиції для лікування тяжкої та неконтрольованої астми

Реферат: Винахід стосується лікування тяжкої та неконтрольованої астми із застосуванням вдихуваної композиції глюкокортикоїду у вигляді розпиленого аерозолю, що генерується інгаляційним пристроєм, за допомогою якого великі кількості вдихуваного глюкокортикоїду направляються до нижніх дихальних шляхів нижніх відділів легень. Винахід забезпечує істотне зменшення дози пероральних глюкокортикоїдів, що вводять одночасно. UA 102587 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ПЕРЕДУМОВИ ВИНАХОДУ [001] Даний винахід стосується способів, пристроїв та композицій для лікування тяжкої та неконтрольованої астми. Він забезпечує засоби для доставки високих доз придатного вдихуваного кортикостероїду до малих та нижніх дихальних шляхів нижніх відділів легень без потреби одночасного введення пероральних кортикостероїдів або зі значно зменшеною потребою такого одночасного введення пероральних кортикостероїдів. Спосіб значно підвищує доставку вдихуваного кортикостероїду у вигляді аерозолю, в бронхи, бронхіоли та альвеоли центральних та нижніх периферійних відділів легень та зменшує відкладання кортикостероїду в бронхах та трахеї верхніх відділів легень, а також в ротоглотковій порожнині, та таким чином значно зменшує або повністю усуває небажані вторинні (наприклад, ротоглоткові) симптоми, пов’язані з доставкою високих доз вдихуваних кортикостероїдів. Спосіб застосовує пристрої, що дозволяють диференціювати параметри лікування у пацієнтів з астмою, що мають порушений патерн дихання обумовлений тяжкою та неконтрольованою астмою. [002] Астма є головною причиною хронічної захворюваності та смертності по всьому світу та є одним з найпоширеніших хронічних захворювань з приблизно 300 мільйонами хворих, уражених з цим станом. [003] Люди, що страждають на астму, можуть мати або легку форму астми, яку легко контролювати пероральною, системною або інгаляційною терапією, або тяжку форму астми, яку важко контролювати та лікувати. Тяжка форма астми пов’язана з підвищеною гіперреактивністю бронхів та з хронічними тяжкими та неконтрольованими або слабко контрольованими астматичними симптомами. [004] Було здійснено багато спроб контролювати астму з особливою увагою до контролю та лікування пацієнтів, що страждають на тяжкі та неконтрольовані напади астми. Проте, оскільки кожний індивідуум є унікальним у його/її ступені реактивності до навколишнього середовища, астма вражає кожного пацієнта по-різному. Це, звичайно, впливає на тип, дозу та шлях введення різної терапії лікарськими засобами та лікувань. [005] Посібник Глобальної стратегії лікування та профілактики бронхіальної астми (GINA) був створений для визначення тяжкості астми. Тяжка та неконтрольована астма класифікується посібником GINA як ступінь IV та ступінь V, які в основному потребують введення пероральних кортикостероїдів в комбінації з вдихуваними кортикостероїдами. Для ступеня IV переважним лікуванням є поєднання середніх-високих доз вдихуваного кортикостероїду з вдихуваними βагоністами пролонгованої дії. Для ступеня V вищеописану терапію лікарським засобом додатково доповнюють глюкокортикостероїдами, що вводять перорально. Обидва лікування відомі як такі, що викликають або пов’язані з тяжкими побічними ефектами, та ці побічні ефекти можуть посилюватися довгим застосуванням високих доз вдихуваних кортикостероїдів. [006] Як вже зазначено вище, було здійснено багато спроб успішного лікування тяжкої та неконтрольованої астми. Ці спроби включають розробку нових та більш сильнодіючих лікарських засобів, таких як наприклад більш сильнодіючий кортикостероїд флутиказон, а також нові технології розпилення, які впливають на легеневу доставку лікарського засобу. [007] Eur. J. Clin. Pharmacol, 57:637-41 (2001) описує дослідження, що порівнює спейсер великого об’єму та розпилювач флутиказону (FP-neb) при доставці флутиказону пропіонату шляхом інгаляції у здорових добровольців. Спейсер великого об’єму (750 мл), як було показано, дає приблизно в сім разів більшу дозу в легенях, ніж розпилювач. Це посилання показує, що ефективність аерозольної доставки залежить від пристрою, що застосовують для такої доставки. [008] Respir. Med., 93(10):689-99 (1999) описує спаринг ефект високої дози (4000 мкг/доба/двічі на добу) вдихуваного флутиказону пропіонату до перорального стероїду. Зниження кількості преднізону, що вводять перорально, було значно більшим в групі, що отримувала 4000 мкг флутиказону пропіонату на добу, ніж 1000 мкг на добу. Проте, було зазначено, що, використовуючи цю технологію, високий відсоток (37%) всіх пацієнтів переривали лікування з 4000 мкг, можливо, через часте виникнення тяжких побічних ефектів. [009] J. Allergy Clin. Immunol., 103:267-75 (1999) описує спаринг ефект до пероральних кортикостероїдів та поліпшену функцію легень у пацієнтів з тяжкою хронічною астмою, які отримували 500 або 1000 мкг флутиказону пропіонату, що вводили двічі на добу. Хоча це лікування усувало потребу в пероральному преднізоні, місцеві побічні ефекти, пов’язані з вдихуваними кортикостероїдами, спостерігалися під час це лікування. [010] Br. J. Clin. Pract., 48:15-8 (1994) оцінює довготривалу безпечність флутиказону пропіонату у дітей з астмою. Про побічні ефекти повідомляли 51% пацієнтів навіть при таких низьких дозах як 50 або 100 мкг, що вводять двічі на добу за допомогою інгалятора сухого порошку. 1 UA 102587 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [011] Cochrane Database Syst. Rev., 2:CD002310 (2004) розглядає ефективність флутиказону пропіонату для лікування хронічної астми та порівнює його ефект з таким беклометазону та будезоніду. Дослідження показало, що флутиказону пропіонат, який давали при половині добової дози беклометазону або будезоніду, приводить до покращення об’єму форсованого видиху за першу секунду (FEV1). Нажаль, через збільшене відкладання флутиказону у верхніх відділах легень також існував високий ризик фарингіту та інших шкідливих побічних ефектів. [012] Cochrane Database Syst. Rev., 3:CD003534 (2005) описує застосування вдихуваного флутиказону в різних дозах. В той час як в пацієнтів, що отримували 2000 мкг флутиказону пропіонату на добу було, більш вірогідно, зниження потреби у пероральному преднізолоні, ніж такі з дозою 1500 або 1000 мкг/доба, хриплість та кандидоз ротової порожнини були значно більші для цих вищих доз. [013] Respiratory Medicine, 94: 1206-1214 (2000) досліджувала ефективність та безпечність флутиказону пропіонату, що розпилюється, у порівнянні з преднізолоном, що вводять перорально. Флутиказон, що розпилюється, був, щонайменше, таким же ефективним, як пероральний преднізолон при лікуванні дітей з гострою астмою з нападами. [014] Cochrane Database Syst. Rev., 4:CD004109.pub2 (2008) оцінює ефективність початкової високої дози вдихуваних кортикостероїдів у порівнянні з нижчою - середньою дозою. Автори зробили висновок, що лікування слід починати переважно з середньої, ніж з високої дози вдихуваних кортикостероїдів. [015] Annals Allergy, Asthma та Immunology, 92:512-522 (2004) розглядає ефективність та безпечність вдихуваних кортикостероїдів при застосуванні для зниження добової потреби у пероральному кортикостероїді у пацієнтів з тяжкою астмою. Автори зробили висновок, що вдихуваний кортикостероїд може знижувати потребу в кортикостероїдах, які вводять перорально, у пацієнтів зі стійкою та загостреною астмою. Проте, все ще залишається питання збільшених шкідливих побічних ефектів. [016] Respiratory Medicine, 93: 689-699 (1999) досліджувала стероїд-спаринг ефект двох доз флутиказону пропіонату, що розпилюється, у пацієнтів з тяжкою хронічною астмою. Флутиказон, що розпилюється, в добовій дозі 1-4 мг був безпечним та ефективним засобом для зниження потреби у пероральних стероїдах у пацієнтів з хронічною перорально залежною астмою. [017] Розкриття, описані вище, вказують, що потребу в стероїдах, які вводять перорально, у пацієнтів, що страждають на тяжку та неконтрольовану астму може бути зменшено введенням прийнятних високих доз вдихуваних кортикостероїдів. Проте, при введенні таких високих доз вдихуваного кортикостероїду виникають тяжкі шкідливі побічні ефекти, перешкоджаючи дійсно ефективному лікуванню цих пацієнтів. [018] Таким чином, було б переважним мати придатний спосіб та/або пристрій та/або композицію, що забезпечує ефективне лікування тяжких та неконтрольованих форм астми, де висока доза вдихуваного кортикостероїду відкладається в місці астматичного запалення, а саме на альвеолах та бронхіолах нижніх відділів легень в поєднанні з низьким відкладанням кортикостероїду в трахеї та ротоглотковій порожнині, де стероїди, які вводять перорально, можуть бути виключені або, щонайменше, пероральна доза цих лікарських засобів може бути значно зменшена. [019] Отже метою даного винаходу є забезпечення способу, пристрою та/або композиції для ефективного лікування тяжких та неконтрольованих форм астми шляхом забезпечення засобів для доставки достатньо високої дозування кортикостероїду для лікування зазначеної тяжкої неконтрольованої астми, та де пероральна доставка кортикостероїдів може бути або повністю виключена, або зменшена, та де зазначене лікування буде здатним доставляти більш високі дозування кортикостероїду вибірково в альвеоли та бронхи нижніхпериферійних відділів легень пацієнта з астмою без відкладання зазначеного лікарського засобу в ротовій порожнині або порожнині глотки або спричинення інших шкідливих побічних ефектів. [020] Додатковим об’єктом даного винаходу є забезпечення пристрою, здатного доставляти вдихувану композицію глюкокортикоїду ефективно до нижніх відділів легень в той час як мінімізується його відкладання в інших ділянках дихальної системи. [021] Додатковою метою даного винаходу є забезпечення комбінації пристрою та вдихуваної композиції глюкокортикоїду, що забезпечує ефективну доставку глюкокортикоїду до нижніх відділів легень в той час як мінімізується його відкладання в інших ділянках дихальної системи. [022] Додаткові об’єкти даного винаходу стануть очевидними на основі опису та формули винаходу. КОРОТКИЙ ОПИС ДАНОГО ВИНАХОДУ [023] В першому аспекті даний винахід забезпечує вдихувану композицію глюкокортикоїду для застосування в терапії пацієнта, що страждає на тяжку та неконтрольовану астму, та 2 UA 102587 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 інгаляційний пристрій, за допомогою якого композицію вводять в вигляді аерозолю, що розпилюється. Пристрій є адаптованим для випускання розпиленого аерозолю протягом фази інгаляції пацієнта при швидкості не більше ніж приблизно 20 літрів за хвилину. Більш того, він є адаптованим для випускання за фазу інгаляції загального об’єму, щонайменше, 0,4 літра та переважно у діапазоні від приблизно 0,4 до приблизно 2 літрів газової фази, зазначена газова фаза включає розпилений аерозоль та, факультативно, повітря без аерозолю. Він додатково адаптований до випускання за фазу інгаляції не більше приблизно 150 мілілітрів повітря без аерозолю до випускання розпиленого аерозолю. Згідно з цим першим аспектом даний винахід додатково забезпечує, що терапія включає пероральне введення глюкокортикоїду в добовій дозі, яка не вище ніж приблизно 40 міліграмів преднізолону або еквіпотентної дози, де добова доза має розумітися в даному документі як така, що включає нуль міліграмів, тобто жодної одночасної терапії пероральним глюкокортикоїдом. [024] Додатковим аспектом даного винаходу є спосіб лікування тяжкої та неконтрольованої астми шляхом забезпечення засобів для підвищення ефективності доставки вдихуваного кортикостероїду шляхом доставки великих дозувань такого вдихуваного кортикостероїду вибірково до альвеол та бронхіол нижніх відділів легень пацієнта без спричинення шкідливих побічних ефектів та вторинних симптомів супутньою доставкою цього кортикостероїду до ротової порожнини, горла та верхніх відділів легень. [025] Іншим аспектом даного винаходу є спосіб лікування тяжкої неконтрольованої астми шляхом забезпечення засобів для доставки більшого відсотку дозувань кортикостероїду вибірково до нижніх відділів легень пацієнта, що страждає від тяжкої неконтрольованої астми, та, таким чином, виключення або значного зменшення потреби одночасного введення кортикостероїдів перорально або системно. [026] Ще одним аспектом даного винаходу є спосіб лікування тяжкої неконтрольованої астми з повним виключенням або з, щонайменше, 30% зменшенням дози кортикостероїду, що доставляється перорально, шляхом забезпечення засобів для лікування такої тяжкої та неконтрольованої астми високим дозуванням кортикостероїду, що доставляється у вигляді аерозолю, який має розміри частинки переважно від приблизно 2 до приблизно 6 мкм, шляхом розпилення з використанням системи розпилення, яка застосовує під час доставки до легень пацієнта надлишковий тиск, що дозволяє таку доставку за менше ніж 6-10 хвилин та додатково приводить до вибіркової доставки та рівномірного розподілу кортикостероїду в нижніх відділах легень, де зазначена система розпилення обладнана таким чином, щоб мати контрольований потік повітря та визначений об’єм. [027] Ще одним аспектом даного винаходу є спосіб лікування тяжкої неконтрольованої астми розпиленим флутиказоном, будезонідом, беклометазону дипропіонатом, будезонідом, мометазону фуроатом, циклезонідом, флунізолідом або триамцинолону ацетонідом, де клінічний ефект досягається без підвищення системних та місцевих екстраторакальних або ротоглоткових побічних ефектів. [028] Ще одним аспектом даного винаходу є спосіб лікування тяжкої неконтрольованої астми за допомогою інгаляції флутиказоном, що розпилюється, в якості типового кортикостероїду, що вводять у легені за допомогою розпилювача, з концентрацією флутиказону в розпилювачі вище ніж 200 мкг/мл, переважно 0,5–2 мг/мл, складеного у вигляді суспензії та із загальною дозою заповнення флутиказону не вище ніж приблизно 4000 мкг, використовуючи систему розпилення, що застосовує надлишковий тиск під час інгаляції та таким чином забезпечує вибіркове відкладання більше ніж 200 мкг зазначеного кортикостероїду в нижніх відділах легень за менше ніж 6-10 хвилин. [029] Ще одним аспектом даного винаходу є система розпилення, що включає пристрій, здатний забезпечувати надлишковий тиск, а також контрольований потік повітря під час вдиху пацієнта для зниження зусилля пацієнта при диханні з тиском на наконечнику розпилювача до позитивного тиску 0-40 мбар. [030] Іншим аспектом даного винаходу є спосіб лікування тяжкої неконтрольованої астми шляхом забезпечення протоколу розпилення, де під час одного вдиху та при середній швидкості вдиху рівній або нижче 20 л/хв. пацієнт піддається першому об’єму 150 мл або менше повітря, вільного від частинок, за попередньо визначений час менше ніж 0,5 с з наступним другим об’ємом від приблизно 200 до приблизно 3000 мл аерозолю, що містить вдихуваний кортикостероїд, що вводять за попередньо визначений час від приблизно 1 до приблизно 10 секунд, зазначений аерозоль переважно вводять впродовж менше ніж 0,2 с після початку вдиху з наступним третім об’ємом від приблизно 100 до приблизно 500 мл повітря, вільного від частинок, та де такий протокол приводить до того, що зазначений вдихуваний кортикостероїд з 3 UA 102587 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 екстраторакальної ділянки та трахеальних дихальних шляхів накопичується більш вибірково в нижніх дихальних шляхах. [031] Ще одним аспектом даного винаходу є спосіб лікування тяжкої неконтрольованої астми за допомогою інгаляції кортикостероїду, що розпилюється, в аерозолі, який має розміри частинки переважно у діапазоні від приблизно 2 до приблизно 6 мкм, переважно від приблизно 3 до приблизно 5 мкм. [032] Іншим аспектом даного винаходу є спосіб лікування тяжкої неконтрольованої астми шляхом забезпечення засобів для доставки більших дозувань кортикостероїду один раз на добу вибірково до нижніх відділів легень пацієнта, таким чином усуваючи або значно зменшуючи потребу в одночасному введенні кортикостероїду перорально або системно, де астма поліпшується без втрати FEV1 та зі зменшенням шкідливих побічних ефектів. [033] Ще одним аспектом даного винаходу є спосіб лікування тяжкої неконтрольованої астми шляхом забезпечення системи розпилення для індивідуалізації лікування, де зазначена система розпилення містить попередньо запрограмований об’єм для доставки лікарського засобу, попередньо запрограмований потік повітря доставки, попередньо запрограмований надлишковий тиск, та може додатково містити системи контролю згоди пацієнта, що дозволяє пацієнту та лікареві побачити та контролювати частоту доставки кортикостероїду, такі засоби є будь-яким середовищем зберігання інформації, смарт-карткою, чипом або з’єднанням за допомогою бездротового зв’язку, що дозволяє оцінювати лікування під час та після закінчення періоду лікування та визначати частоту введення кортикостероїду. ВИЗНАЧЕННЯ [034] «Глюкокортикоїд» означає фармацевтично прийнятну сполуку глюкокортикостероїду, придатну для пероральної та/або інгаляційної терапії. Як застосовується у даному документі, така сполука може також називатися «стероїд» або «кортикостероїд». [035] «Вдихуваний кортикостероїд» означає кортикостероїд, що придатний для доставки за допомогою інгаляції. Прикладами вдихуваних кортикостероїдів є флутиказон, беклометазон, будезонід, мометазон, циклезонід, флунізолід, триамцинолон або будь-який інший кортикостероїд, доступний в даний час, або такий, що буде доступний в майбутньому. Назву глюкокортикоїду слід розуміти як таку, що включає будь-які фармацевтично прийнятні солі, сольвати та фізичні форми. Наприклад, «флутиказон» розуміють як такий, що включає флутиказону пропіонат та флутиказону фуроат. Інші солі інтересу включають беклометазону дипропіонат, мометазону фуроат і триамцинолону ацетонід. [036] «Пероральний стероїд» означає будь-який кортикостероїд, який є придатним для перорального або системного лікування астми. Типовим стероїдом є преднізон, преднізолон, метилпреднізон, дексаметазон або гідрокортизон, включаючи їх фармацевтично прийнятні солі, сольвати та фізичні форми. [037] «Нижні відділи легень», «малі легені» або «периферійні легені» означає ділянку легень, що, по суті, включає бронхи, альвеоли та бронхіоли, первинну ділянку астматичного запалення, звуження та спазму. Великі та вибіркові відкладення вдихуваного кортикостероїду в цій ділянці є дуже бажаними та сприяють ефективному лікуванню тяжкої неконтрольованої астми. [038] «Верхні відділи легень», «центральні легені» або «великі легені» означає верхню ділянку легень, що включає бронхи та трахеї. Великі відкладення вдихуваного кортикостероїду в цій ділянці є небажаними, оскільки вони призводять до шкідливих ефектів. [039] «Ротоглоткова ділянка» або «екстраторакальна ділянка» означає ротову порожнину, носову порожнину, горло, глотку та гортань. Будь-яке відкладання вдихуваного кортикостероїду в цих ділянках є небажаним та призводить до розвитку тяжких шкідливих ефектів, таких як хриплість, втрата голосу, ларингіт та кандидоз. Переважно, щоб залишкового відкладання не було або воно було дуже малим, виникаючи, в основному, під час видихання вдихуваного кортикостероїду, в цій ділянці. [040] «Один подих» означає період часу, коли людина вдихає (робить вдих) та видихає при правильному патерні дихання, що включає вдихання та видихання. [041] «Час вдиху» або «фаза вдиху» або «фаза інгаляції» означає частину одного подиху, коли людина вдихає. [042] «Час видиху» означає частину одного подиху, коли людина видихає повітря, оксид азоту або інший метаболіт з легень. Для цілей даного винаходу є переважним, щоб лікарський засіб у вигляді аерозолю подавався із трохи надлишковим тиском в нижні відділи легень під час вдиху, та щоб від не видихався під час видиху, або щоб видихалася тільки невелика частина. [043] «Болюсна методика» означає транспортування аерозолю кортикостероїду до визначеної ділянки в легенях. 4 UA 102587 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [044] «FEV1» означає об’єм форсованого видиху за одну секунду. [045] «VC» означає життєву ємність. [046] «ERV» означає об’єм спокійного видиху. [047] «Повітря без частинок» або «повітря без аерозолю» означає повітря, що не включає жодного розпиленого аерозолю або будь-якого лікарського засобу. Таке повітря без аерозолю може доставлятися до та/або після лікарського засобу у вигляді аерозолю. [048] «Інгаляція з надлишковим тиском» означає інгаляцію з активним поданням повітря, яке є переважно попередньо визначеним за потоком повітря протягом попередньо визначеного часу. Під час вдиху пацієнт пристосовується до швидкості потоку вдиху. Якщо пацієнт вдихає більш пасивно, надлишковий тиск до 40 мбар застосовують під час фази інгаляції для зниження зусиль вдиху. Отже, пацієнт здатний вдихнути більш глибоко інгаляційний об’єм та вдихнути з повільнішим потоком вдиху у порівнянні з довільною інгаляцією. [049] «Тяжка та неконтрольована астма» або «тяжка астма та астма, яку неможливо контролювати» означає астму, яка до або під час початку терапії за даним винаходом є тяжкою та/або неконтрольованою та/або слабко контрольованою, як класифікують згідно з посібником Глобальної стратегії лікування та профілактики бронхіальної астми (GINA), дивись, наприклад, Pocket Guide for Asthma Management and Prevention (оновлена редакція GINA у 2009). Практичне застосування даного винаходу зменшить тяжкість захворювання та допоможе контролювати симптоми, таким чином, важливо не застосовувати вирази «тяжка» та «неконтрольована» або «та, яку неможливо контролювати» до стану пацієнта, який вже проходить терапію, що заявлена в даному документі. [050] «Розпилений аерозоль» означає рідину у вигляді аерозолю. Рідина є диспергованою в газовій фазі, яка частіше є повітрям. Краплини диспергованої рідини мають розподіл розміру частинок, придатний для інгаляційної терапії. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ [051] В першому аспекті даний винахід забезпечує вдихувану композицію глюкокортикоїду для застосування в терапії пацієнта, що страждає на тяжку та неконтрольовану астму, та інгаляційний пристрій, за допомогою якого композицію вводять у вигляді аерозолю, що розпилюється. Пристрій адаптовано для випускання розпиленого аерозолю під час фази інгаляції пацієнта при швидкості не більше ніж приблизно 20 літрів за хвилину. Більш того, він є адаптованим для випускання під час фази інгаляції загального об’єму, який становить, щонайменше, 0,4 літра та переважно у діапазоні від приблизно 0,4 до приблизно 2 літрів газової фази, зазначена газова фаза включає розпилений аерозоль та, факультативно, повітря без аерозолю. Його додатково адаптовано до випускання під час фази інгаляції не більше ніж приблизно 150 мілілітрів повітря без аерозолю перед випусканням розпиленого аерозолю. Згідно з цим першим аспектом даний винахід додатково забезпечує, що терапія включає пероральне введення глюкокортикоїду в добовій дозі, яка переважно не вище ніж приблизно 40 міліграмів преднізолону або еквіпотентної дози, де добова доза повинна тут розумітися як така, що включає нуль міліграмів, тобто жодної одночасної терапії пероральним глюкокортикоїдом. [052] Вдихувана композиція глюкокортикоїду містить фармацевтично прийнятний глюкокортикоїд в рідкому складі, придатному для доставки у вигляді аерозолю, що розпилюється. Деякі композиції, які є придатними для цієї мети, відомі та доступні для терапії. Ці композиції типово є водними розчинами або суспензіями, що містять сполуки глюкокортикоїду, такі як флутиказону пропіонат, будезонід, беклометазону дипропіонат, циклезонід, флунізолід, мометазону фуроат або триамцинолону ацетонід. Концентрація композицій залежить від активного інгредієнта. Приклади для придатних концентрацій включають 0,25 мг/мл або 1 мг/мл для флутиказону пропіонату, 0,4 мг/мл для беклометазону дипропіонату та 0,25 мг/мл або 0,5 мг/мл для будезоніду. Проте, також можна застосовувати вищі або нижчі концентрації. [053] Доза глюкокортикоїду, яку слід заповняти в інгаляційний пристрій, повинна в нормі знаходитись у діапазоні від приблизно 400 мікрограмів до приблизно 4000 мікрограмів. Проте, залежно від тяжкості стану, статусу пацієнта та вибраного глюкокортикостероїду доза може також бути вище або нижче, ніж цей діапазон. Дозу можна також вибирати в межах діапазонів, які типово називають «середня добова доза» або «висока добова доза», беручи до уваги кількість дозувань на добу. [054] Вдихувану композицію та інгаляційний пристрій за даним винаходом слід застосовувати для лікування пацієнтів, які до проведення заявленої терапії страждали на тяжку та неконтрольовану астму. Для цих пацієнтів типово показують одночасну терапію з глюкокортикоїдом, що вводять перорально. В цьому контексті одночасна терапія означає введення пероральної композиції глюкокортикоїду впродовж, щонайменше, днів під час курсу 5 UA 102587 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 терапії. Щоб уникнути сумнівів, одночасна терапія не потребує того, щоб пероральний лікарський препарат вводили в той самий час, коли вводять вдихувану композицію. [055] Глюкокортикоїд, що вводять перорально, за наявності такого, може, наприклад, бути вибраний з групи гідрокортизону, дексаметазону, преднізону, преднізолону та метилпреднізолону. Цей глюкокортикоїд можна давати один раз на добу або поділити на кілька доз на добу. Добова доза глюкокортикоїду, що вводять перорально, є тільки низькою або середньою. За даним винаходом доза становить не більше ніж приблизно 40 міліграмів преднізолону або еквіпотентна доза іншого глюкокортикоїду. Щоб уникнути сумніву, доза може бути та буде часто вищою до та на початку курсу терапії за даним винаходом. Під час терапії, як визначено в пункті 1, проте, доза глюкокортикоїду, що вводять перорально, зменшують до не більше ніж приблизно 40 міліграмів преднізолону на добу або еквіпотентної дози іншого глюкокортикоїду. Переважно, добову дозу зменшено до не більше ніж приблизно 30 мг, або не більше ніж приблизно 25 мг преднізолону на добу, або не більше ніж приблизно 20 мг преднізолону на добу, наприклад, приблизно 0-20 мг на добу, або діапазону еквіпотентної дози, якщо застосовують інший глюкокортикоїд. [056] В додатковому переважному варіанті здійснення початкова добова доза глюкокортикоїду, яку вводять перорально, зменшується впродовж курсу терапії на, щонайменше, приблизно 20% та більш переважно на, щонайменше, приблизно 30%. В додатковому варіанті здійснення доза зменшується до нуля або поступово впродовж курсу терапії, або негайно, коли пацієнта переводять зі звичайної терапії на терапію даного винаходу. Велика перевага зменшеної дози перорального глюкокортикоїду полягає в значному зниженні шкідливих ефектів, пов’язаних з системними глюкокортикоїдами, таких як імуносупресія, гіперглікемія, підвищена крихкість шкіри, негативний кальцієвий баланс, обумовлений зниженою кишковою абсорбцією кальцію, остеопороз та зменшена щільність кісток, зростання маси тіла, обумовлене підвищеним відкладанням жиру у внутрішніх органах та тулубі, недостатність надниркових залоз, протеоліз і т.д. [057] Еквіпотентні дози інших глюкокортикоїдів, що вводять перорально, можна легко розрахувати на основі, наприклад, Knoben JE, Anerson PO., Handbook of Clinical Drug Data, 6th ed. Згідно з цим джерелом, а також іншими довідниками наступні дози глюкокортикоїдів є приблизно еквіпотентними відносно їх глюкокортикоїдних ефектів: кортизон 100 мг; гідрокортизон 80 мг; преднізон 20 мг; преднізолон 20 мг; метилпреднізолон 16 мг; дексаметазон 2 мг. [058] Інгаляційний пристрій є адаптованим для того, щоб випускати або доставляти пацієнту за допомогою мундштука розпилений аерозоль при низькій швидкості потоку (або швидкості на виході). Така низька швидкість потоку при вдиху є переважною, оскільки вона зменшує частину краплин аерозолю, які відкладаються у верхніх дихальних шляхах, таким чином збільшуючи частину аерозолю, який безпосередньо доставляється глибоко в легені. За даним винаходом швидкість потоку обмежено до не більше ніж приблизно 20 літрів за хвилину. Більш переважно, швидкість потоку становить не більше ніж приблизно 300 мілілітрів за секунду або не більше ніж приблизно 250 мілілітрів за секунду, наприклад, приблизно 200 мілілітрів за секунду. Це відрізняється від звичайних патернів дихання, за допомогою яких пацієнти часто вдихають розпилені аерозолі при швидкості потоку вдиху 500 мілілітрів за секунду або більше. Переважно, пристрій випускає аерозоль тільки під час фази інгаляції. [059] Інгаляційний пристрій може також бути адаптовано до випускання повітря без аерозолю під час фази інгаляції. Це повітря можна випускати до та/або після розпиленого аерозолю. Проте, за даним винаходом об’єм повітря без аерозолю, що випускають до того як доставлять аерозоль, повинен підтримуватися відносно низьким. Він не повинен бути вище ніж приблизно 150 мілілітрів. У додатковому варіанті здійснення об’єм повітря без аерозолю, що випускають до аерозолю, не більше ніж 100 мілілітрів. Корисним ефектом цього обмеження є те, що аерозоль, який містить лікарський засіб, що доставляється рано під час фази інгаляції, має вищі шанси досягти глибини легень. [060] Загальний об’єм газової фази, що випускається інгаляційним пристроєм, адаптованим за даним винаходом, є значно вищим, ніж об’єм, який пацієнти нормально вдихнули б інтуїтивно. Загальний об’єм становить щонайменше, приблизно 0,4 літра та переважно у діапазоні від приблизно 0,4 до приблизно 2 літрів, зокрема від приблизно 0,4 до приблизно 1,4 літрів. Для пацієнтів, що мають дуже великі об’єми легень, можна застосовувати вищі загальні об’єми газової фази. [061] Переважно, загальний об’єм газової фази, що випускається, вибирають індивідуально для пацієнта на основі функціональних параметрів легень пацієнта, як визначається до або на початку терапії даного винаходу. Наприклад, вибраний загальний об’єм може ґрунтуватися на 6 UA 102587 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 ємності вдихання (або ємності вдиху) (IC) пацієнта. В переважному варіанті здійснення загальний об’єм становить, щонайменше, близько 40% ємності вдихання пацієнта. Більш переважно, він знаходиться у діапазоні від приблизно 40% до приблизно 110% ємності вдихання пацієнта, зокрема від приблизно 40% до приблизно 70% для пацієнтів, що мають ємність вдихання, щонайменше, близько 1,2 літра, та від приблизно 50% до приблизно 110% для пацієнтів, що мають ємність вдихання менше ніж приблизно 1,2 літра. Для пацієнта з ємністю вдихання приблизно 0,6 літра або менше загальний об’єм переважно вибирають так, щоб він становив, щонайменше, приблизно 65% ємності вдихання, наприклад, приблизно від 70% до приблизно 110%. [062] Загальний об’єм газової фази, що випускається під час фази інгаляції, можна також вибрати на основі об’єму форсованого видиху, що видихається за одну секунду, (FEV1) та його відхилення від прогнозованого значення FEV1 з використанням придатних нормальних значень для статі, віку та ваги людини. Чим менше фактичний FEV1 у порівнянні з прогнозованим FEV1, тим більше тяжкість астми. Наприклад, для пацієнта, що має FEV1, який становить, щонайменше, приблизно 80% прогнозованого FEV1, загальний об’єм газової фази, що випускається, переважно слід вибирати у діапазоні від приблизно 45% до приблизно 75% фактичного FEV1, зокрема від приблизно 50% до приблизно 70%. З іншого боку, для пацієнта, чиє значення фактичного FEV1 становить від приблизно 50% до приблизно 80% прогнозованого FEV1, загальний об’єм газової фази, що випускається, переважно слід вибирати у діапазоні від приблизно 50% до приблизно 90%, зокрема від приблизно 55% до приблизно 85% фактичного FEV1. Якщо значення фактичного FEV1 пацієнта становить від приблизно 30% до приблизно 50% прогнозованого FEV1, загальний об’єм газової фази, що випускається, переважно слід вибирати у діапазоні від приблизно 65% до приблизно 110%, та зокрема від приблизно 70% до приблизно 105% значення фактичного FEV1. Якщо пацієнт є тяжко ураженим, та його FEV1 становить менше ніж приблизно 30% прогнозованого значення FEV1, загальний об’єм газової фази, що випускається, слід переважно вибирати у діапазоні від приблизно 75% до приблизно 170%, та зокрема від приблизно 80% до приблизно 160% або від приблизно 120 до приблизно 160% фактичного FEV1. [063] Як зазначено, інгаляційний пристрій може бути сконфігуровано для випускання не тільки розпиленого аерозолю, але також повітря без аерозолю. В конкретному варіанті здійснення фазу інгаляції можна поділити на три послідовні фази інгаляції: перша фаза інгаляції, під час якої інгаляційний пристрій випускає невелику кількість повітря без аерозолю; друга фаза інгаляції, під час якої пристрій доставляє розпилений аерозоль; та третя фаза інгаляції, під час якої знову випускається об’єм повітря без аерозолю. Об’єм повітря без аерозолю, що випускається в цій третій фазі інгаляції, може бути, наприклад, у діапазоні від 200 до 500 мілілітрів. [064] Об’єм як такий розпиленого аерозолю, що доставляється пристроєм, можна вибрати, беручи до уваги конкретний глюкокортикоїд, концентрацію композиції та пацієнта. В одному переважному варіанті здійснення цей об’єм знаходиться у діапазоні від приблизно 200 до приблизно 3000 мілілітрів. [065] Інгаляційний пристрій додатково адаптований для доставки аерозолю, що має оптимальний розподіл розміру частинок для однорідного відкладання в нижніх відділах легень для запобігання великих втрат лікарського засобу в ротоглотці, а також втрат у верхніх дихальних шляхах. Даний винахід , таким чином, забезпечує аерозоль, що має розміри частинок в аерозолі, які, в основному, відповідають розміру альвеол та бронхіол. Придатний розмір частинки для досягнення альвеол та бронхіол становить від 2 до 6 мікрометрів. Частинки, більше ніж такі, вибірково відкладаються у верхніх відділах легень, а саме бронхах і трахеї та в роті та горлі, тобто ротоглотковій ділянці. Відповідно, інгаляційний пристрій адаптовано виробляти аерозоль, що має мас-медіанний аеродинамічний діаметр (MMAD) у діапазоні від приблизно 2 до приблизно 6 мікрометрів та переважно у діапазоні від приблизно 3 до приблизно 5 мікрометрів. В додатковому варіанті здійснення розподіл розміру частинок є вузьким та має геометричне стандартне відхилення (GSD) менше ніж приблизно 2,5. [066] Згідно з додатковим переважним варіантом здійснення пристрій адаптовано також до випускання розпиленого аерозолю впродовж фази інгаляції пацієнта при надлишковому тиску до приблизно 40 мбар. Більше того, є переважним, щоб пацієнт виконував інгаляцію таким чином, щоб підтримувався надлишковий тиск (або позитивний тиск) аерозолю. Переважно, надлишковий тиск становить, щонайменше, приблизно 1 мбар. У додаткових варіантах здійснення надлишковий тиск становить, щонайменше, приблизно 2 мбар, 3 мбар та 5 мбар, відповідно. Такий надлишковий тиск типово досягається за допомогою компресора або насосної установки, приєднаної до розпилювального пристрою, де така установка факультативно 7 UA 102587 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 додатково обладнана таймером так, щоб періоди надлишкового тиску були обмежені точно частиною часу вдиху, коли доставляється кортикостероїд. В іншому варіанті здійснення надлишковий тиск приводиться в дію диханням в час вдиху пацієнта. Коли пацієнт робить вдих з надлишковим тиском, зусилля пацієнта для дихання зменшені. Отже, пацієнти з тяжкою астмою здатні виконувати глибший та повільніший патерн дихання у порівнянні з довільною інгаляцією без надлишкового тиску. [067] Впродовж інгаляції пристрій може забезпечувати трохи надлишковий тиск аерозолю, щоб дозволити переважне відкладання лікарського засобу у вигляді аерозолю глибоко в легенях та запобігти його видаленню під час видиху. Під час видиху надлишковий тиск не застосовується, та пацієнт видихає нормально, без застосування будь-якого потоку повітря або тиску. [068] В додатковому варіанті здійснення інгаляційний пристрій є адаптованим, щоб випускати газову фазу, що включає розпилений аерозоль, тільки після увімкнення диханням пацієнта. Увімкнення диханням можна досягнути шляхом включення датчика тиску у пристрій, який здатний визначити трохи знижений надлишковий тиск, який викликаний тим, що пацієнт починає фазу інгаляції скороченням діафрагми, що проявляється у розширенні внутрішньоплеврального простору, спричиняючи підвищення негативного тиску. [069] Як згадувалося, даний винахід також стосується способу лікування тяжкої та неконтрольованої астми шляхом забезпечення засобів для доставки високих доз придатного вдихуваного кортикостероїду безпосередньо до малих дихальних шляхів нижніх відділів легень без потреби одночасного введення пероральних кортикостероїдів або зі зменшеною потребою такого одночасного введення пероральних кортикостероїдів. Спосіб істотно збільшує доставку кортикостероїду у вигляді аерозолю до альвеол та бронхіол нижніх периферійних відділів легень та зменшує відкладання кортикостероїду в бронхах та трахеях верхніх відділів легень, а також в ротоглотковій ділянці, та, таким чином, значно зменшує або повністю усуває небажані вторинні симптоми. Спосіб застосовує пристрої, що дозволяють індивідуалізувати об’ємну витрату та розпилений аерозоль, що доставляється разом з умовами контрольованого потоку повітря та з надлишковим тиском потоку повітря у пацієнтів з астмою з порушеним патерном дихання. [070] Астма являє собою хронічне запалення бронхіол дихальних шляхів, що спричиняє набрякання, звуження та спазм бронхів. Як наслідок, пацієнти, що страждають на астму мають утруднене дихання. Набрякання бронхів, звуження та спазм звичайно лікують пероральними або вдихуваними лікарськими засобами, переважно вдихуваними стероїдами, такими як флутиказон, будезонід, беклометазон, мометазон, циклезонід, флунізолід, триамцинолону ацетонід та будь-який інший кортикостероїд, придатний для інгаляційної терапії. [071] Слабку форму астми можна легко контролювати та лікувати великою кількістю різноманітних пероральних, системних або інгаляційних терапій. Тяжкі форми астми характеризуються підвищеною гіперреактивністю бронхів та іншими хронічними симптомами. Лікування для осіб, що страждають від тяжкої неконтрольованої астми є дуже важким та складним. [072] Придатні в даний час лікування астми дуже залежать від тяжкості захворювання. В більшості випадків ці лікування включають введення стероїдів, або стероїдів, що вводять перорально (OCS), таких як преднізон або преднізолон, або вдихуваних кортикостероїдів (ICS), таких як флутиказон, беклометазон, будезонід, мометазон, циклезонід, флунізолід або триамцинолону ацетонід, в терапевтичній дозі. Ці засоби лікування можна в деяких випадках доповнити іншими лікарськими засобами, такими як, наприклад, бронхолітичними засобами як, наприклад, β-агоністи. Оскільки ті кортикостероїди, які доставляються перорально або іншим чином системно, спричиняють відносно тяжчі побічні ефекти та вторинні симптоми у пацієнтів, та їх системна доставка діє на весь організм, кортикостероїди, які вводять за допомогою місцевої інгаляції, є переважними в якості сучасного лікування астми. [073] Пацієнтів з помірною та більш тяжкою астмою, включаючи пацієнтів з астмою дитячого та похилого віку, часто лікують розпиленими вдихуваними кортикостероїдами з застосуванням струминних або ультразвукових розпилювачів. Ці розпилювачі типово доставляють об’єм заповнення 1 або 2 мл рідких розчинів або суспензій, що включають приблизно 200 мікрограмів вдихуваних кортикостероїдів та максимум до 2000 мікрограмів. Вдихувані кортикостероїди також доставляються інгаляторами виміряної дози (MDI) та інгаляторами сухого порошку (DPI), при номінальних дозах приблизно 100 мікрограмів. Ці дози, в основному, достатні для лікування слабких форм астми, де кількість дози, що доставляється, не є критичною для зменшення інтенсивності астматичних симптомів. 8 UA 102587 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 [074] Для тяжких форм астми, проте, кількість дози, що доставляється до місця астматичного запалення часто є критичною та вирішальною для вдалого лікування. Рекомендовані в даний час номінальні дози для ефективного лікування тяжкої астми знаходяться в діапазоні від 400 до 1600 мкг. Кількості, що відкладаються в місці запалення, в альвеолах та бронхіолах нижніх відділів легень, становлять приблизно 10-25%, але здебільшого приблизно 10-15% зазначеної вище номінальної дози, приводячи до максимальної дози, що відкладаються в легенях, 250 мікрограмів. Буде переважною доставка та відкладання від 400 до 800 мікрограмів в легенях та здебільшого на периферії легень. [075] Нажаль, через їх неефективність жодна з придатних в даний час систем розпилення не здатна доставляти таку дозу до нижніх відділів легень без спричинення серйозних шкідливих реакцій. У випадку суспензійних складів придатні в даний час розпилювачі типово доставляють тільки приблизно 5% та до максимум 10% загальної дози кортикостероїду, розміщеної в розпилювачі. Оскільки суспензії кортикостероїду важко розпилювати, багато лікарського засобу залишається в розпилювачі. Отже, ефективність розпилювачів для доставки суспензій кортикостероїду є значно нижчою порівняно з інгаляційними розчинами.Додатково, багато інших недоліків спостерігаються у засобів лікування, придатних в даний час, зокрема тих засобів лікування, що стосуються лікування тяжкої та неконтрольованої астми. [076] Головні недоліки придатних в даний час лікувань зі стероїдами пов’язані з фармакологічними ефектами стероїдів, особливо при доставці перорально або системно, а не безпосередньо до органа-мішені, що потребує такого лікування. Таке пероральне або інше системне введення стероїдів діє на весь організм, де орган-мішень отримує тільки невеликі кількості лікарського засобу, що вводять. Це, звичайно, приводить до потреби введення великих доз стероїдів. Через загальний фармакологічний ефект стероїдів, що доставляються перорально або системно, націлене місцеве введення, як здається, буде більш переважним шляхом введення стероїду. Проте, така націлена місцева доставка стероїдів інгаляцією також не позбавлена проблем. [077] Розпилювачі, що застосовуються в даний час, типово доставляють тільки частину загальної дози, розміщеної в розпилювачі. Таким чином, наприклад, з загальної дози 2000 мікрограмів, розміщеної в розпилювачі до розпилення у вигляді аерозолю, тільки приблизно 510% загальної дози може фактично відкладатися в місці астматичного запалення в альвеолах та бронхіолах нижніх відділів легень, і таким чином, доза, що фактично відкладається в такому місці, становить тільки приблизно 100-200 мікрограмів. Ця доза може бути недостатньою для лікування тяжкої астми. 90-95%, які залишаються, що становить 1800-1900 мікрограмів лікарського засобу, або відкладаються у верхніх відділах легень або ротоглотковій ділянці (спричиняючи ротоглоткові побічні ефекти, такі як кандидозна інфекція або хриплість), або видихаються, або залишаються в розпилювачі та псуються. Кількість лікарського засобу, що відкладається в інших місцях дихальної системи, ніж в глибині легень, може призвести до небажаних ефектів, таких як хриплість, зміна голосу, ларингіт, кандидоз та подразнення верхніх відділів легень та ротоглоткової порожнини. [078] У нормі дозу вдихуваного стероїду, заповнену у пристрій, не можна просто збільшити вище 2000 мікрограмів при застосуванні традиційних розпилювачів через тяжкі побічні ефекти, такі як кандидоз, болючість, хриплість, ларингіт або зміна голосу, які іноді спостерігаються навіть після низьких або середніх доз вдихуваних кортикостероїдів. Ще раз, причина цього полягає в високому відкладенні кортикостероїду в роті та глотці з інгаляційними системами, що застосовують в даний час. [079] Додатковий недолік доступного в даний час лікування полягає у недостатній згоді багатьох пацієнтів з правильним застосуванням розпилювача. Інгаляційні пристрої, які в даний час застосовуються та доступні, будуть часто відкладати тільки до 200 мікрограмів в глибині легень, але тільки якщо пацієнти вдихають належним чином. Добре відомо, що тільки деякі пацієнти застосовують інгаляційний пристрій правильно. Помилки пацієнтів, що зустрічаються найчастіше, під час виконання інгаляції такі: занадто швидке дихання, занадто поверхневе дихання або дихання не скоординоване. Якщо пацієнт дихає занадто швидко, швидкість потоку при інгаляції призводить до дуже високого відкладання лікарського засобу на задній частині глотки та гортані майже без відкладання лікарського засобу в глибині легень. Якщо дихання пацієнта занадто поверхневе, поверхневий подих доставляє тільки невеликий інгаляційний об’єм, який не може транспортувати частинки лікарського засобу у вигляді аерозолю глибоко в легені, таким чином призводячи до мінімального відкладання в глибині легень. Якщо дихання добре не скоординоване, наприклад, якщо продукування аерозолю та фаза вдиху пацієнта знаходяться у відповідності, більшість аерозолю, що випускається, навіть не вдихується. Більш того, деякі пацієнти приймають лікарський засіб тільки коли виникають астматичні симптоми та 9 UA 102587 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 не безперервно контрольованим способом. Пацієнти зі слабким дихальним маневром рідко отримують користь від інгаляційної терапії, тому що вони в основному не доставляють достатні кількості лікарського засобу в легені. Оскільки ці пацієнти також мають більше побічних ефектів, які спричинені високим екстраторакальним відкладанням, припинення та відмова від терапії вдихуваним кортикостероїдом є більш вірогідною. Такі пацієнти можуть потребувати прийому пероральних стероїдів та, відповідно, піддаватись шкідливій дії відомих побічних ефектів системних кортикостероїдів. [080] Спосіб лікування астми, особливо тяжкої та неконтрольованої астми за даним винаходом забезпечує деякі переваги в порівнянні з доступними в даний час засобами лікування. В першому аспекті спосіб дозволяє відкладання високих доз вдихуваних кортикостероїдів в нижніх відділах легень пацієнтів без зростання відкладання кортикостероїду в роті, глотці та нижніх відділах легень, та забезпечує відкладання частинок лікарського засобу у вигляді аерозолю глибоко в легенях під час дихання. Спосіб забезпечує аерозоль, що має оптимальні розміри частинки для однорідного відкладання лікарського засобу в нижніх відділах легень, що запобігає великим втратам лікарського засобу в ротоглотці. Під час інгаляції розпилювач забезпечує трохи надлишковий тиск під час доставки аерозолю, щоб дозволити переважне відкладання лікарського засобу у вигляді аерозолю глибоко в легенях та запобігти видихання аерозолю під час фази видиху. [081] В конкретному варіанті здійснення спосіб визначає поділ одного подиху на дві частини, а саме час вдиху та час видиху, де під час вдиху застосовують так звану болюсну методику, щоб транспортувати лікарський засіб, який включає аерозоль, до визначеної ділянки в легенях та під час видиху видихати мінімальну кількість лікарського засобу з легень в кінці подиху. Спосіб даного винаходу приводить до високого відкладання від 400 до 1000 мікрограмів загальних 2000-4000 мікрограмів лікарського засобу кортикостероїду, заповненого в розпилювач, в нижніх відділах легень пацієнта за менш ніж, в середньому, 6-10 хвилин, та дозволяє зменшити або усунути потребу в одночасному введенні стероїду, який вводять перорально. [082] Спосіб дозволяє відкладання у 2-4 рази більшого відсотку загального лікарського засобу, розміщеного в розпилювачі, в нижніх відділах легень, ніж було можливо раніше. Якщо загальноприйняті способи досягали відкладання тільки приблизно 200 мікрограмів кортикостероїду в легенях пацієнта із загальної дози 2000 мікрограмів, що подаються в розпилювач, даний спосіб досягає відкладання від 400 до 1000 мікрограмів переважно в нижніх відділах легень. Більш того, така доза є достатньою для заміщення дозування двічі на добу по 2000 мг кортикостероїду на дозування один раз на добу 2000 мікрограмів або дозування двічі на добу по 1000-2000 мікрограмів для досягнення зменшення інтенсивності тяжких астматичних симптомів. Додатково, кількість кортикостероїду в нижніх відділах легень є значно більшою у порівнянні з кількістю кортикостероїду, що відкладається у верхніх відділах легень та, зокрема, у ротоглотковій ділянці. [083] Спосіб дозволяє відкладання більшої кількості кортикостероїду в легенях без багатьох небажаних шкідливих ефектів, що спостерігалися раніше при введенні менших кількостей лікарського засобу в нижні периферійні відділи легень. Побічні ефекти, що спостерігалися раніше, такі як хриплість, біль, втрата голосу, ларингіт або кандидоз, обумовлені відкладанням великих кількостей кортикостероїду в роті та глотці, ослаблюється або не спостерігаються з даним способом. [084] В додатковому варіанті здійснення спосіб визначає поділ одного подиху на дві частини, а саме час вдиху та час видиху, де під час вдиху застосовують болюсну методику, щоб транспортувати лікарського засобу, що включає аерозоль, до попередньо визначеної ділянки в легенях та під час видиху видихнути мінімальну кількість лікарського засобу з верхніх відділів легень та з ротоглоткової ділянки. додатковому варіанті здійснення час вдиху можна додатково поділити на підчастини, де повітря без частинок доставляється як до, так і після аерозолю. [085] Щодо кількості лікарського засобу, що відкладаються в легенях, спосіб забезпечує коротший час доставки або час введення, ніж загальноприйняті розпилювачі. Як правило, для доставки 200 мікрограмів кортикостероїду потрібно буде від 5 до 20 хвилин з застосуванням звичайного струминного розпилювача. Даний спосіб забезпечує відкладання більш ніж 400 мікрограмів в легенях за менш ніж 10 хвилин, переважно за менш ніж 6 хвилин. [086] Спосіб даного винаходу дозволяє відмовитися від лікування пацієнта з астмою пероральними кортикостероїдами. З поліпшеною місцевою доставкою лікарського засобу до нижніх відділів легень в дозах у 2-4 рази вищих, що досягали при введенні один раз на добу, пацієнти здатні відмовитися від лікування пероральними кортикостероїдами впродовж періоду від приблизно двох до приблизно п’яти тижнів, під час яких пероральну дозу кортикостероїдів 10 UA 102587 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 поступово зменшують. Більш того, така відмова можлива без зменшення FEV1 та в деяких випадках з фактичним збільшенням FEV1 та без істотних шкідливих реакцій. Це особливо вірно, коли застосовуваним кортикостероїдом є флутиказон, який вводять в добовій дозі 2000 мікрограмів. Типово, ступінь та початок поліпшення астми спостерігали впродовж 2-5 тижнів терапії. Таке поліпшення може виникати без необхідності перорального кортикостероїду та часто також приводить до поліпшення функцій легень, таких як підвищений FEV1 та зменшене запалення. [087] Протокол терапії тяжкої астми за даним винаходом може, наприклад, включати декілька етапів. Спершу, пацієнта можна обстежити для визначення тяжкості астми за допомогою Посібника Глобальної стратегії лікування та профілактики бронхіальної астми (GINA). Астматики з тяжкою та неконтрольованою астмою класифікуються як такі, мають ступінь IV або ступінь V, що описується як серйозний хронічний стан часто із загостренням. Доза перорального кортикоїду (OCS), контроль астми, напади, FEV1, оксид азоту, що видихається, життєва ємність та інші функції легень вимірюють та записують. [088] Потім можна визначити тип та режим лікування. Такий тип може включати початкову комбінацію лікування способом інгаляції та перорального лікування кортикостероїдами та, факультативно, в комбінації з бронхолітиками як, наприклад, β2-агоністи, або іншими лікарськими засобами в міру необхідності. Наприклад, пацієнта можна лікувати до 150 мг преднізону або преднізолону на добу. Режим лікування включає визначення придатного вдихуваного кортикостероїду, придатної добової дози та придатної добової доставки один раз, двічі або, в окремих випадках, три рази на добу. Для зручності та користі пацієнта доставка один раз на добу (QD) є найбільш переважною та може привести до кращої згоди пацієнта, ніж введення двічі на добу (BID) або три рази на добу (TID). [089] Коли спосіб та режим лікування визначено, вибирають придатний інгаляційний пристрій, здатний здійснювати даний винахід та придатну процедуру інгаляції. [090] Пацієнта можна потім лікувати один раз на добу, в деяких випадках двічі на добу, більше ніж 200 до 4000 мікрограмами вдихуваного кортикостероїду залежно від вибраного вдихуваного кортикостероїду. Вдихуваний кортикостероїд можна вибрати з групи, що включає флутиказон, флунізолід, беклометазону дипропіонат, будезонід, мометазону фуроат, циклезонід та триамцинолону ацетонід. В одному з переважних варіантів здійснення 2000 мікрограмів флутиказону пропіонату вводять один раз або двічі на добу з застосуванням інгаляційного пристрою, що здатний та адаптований до випускання аерозолю способом, описаним у формулі винаходу. Придатний пристрій, який здатний бути адаптованим так, щоб здійснювати даний винахід являє собою інгаляційну систему AKITA, яка може контролювати патерн дихання пацієнта під час введення. Залежно від їх конкретної конфігурації також можна застосовувати інші інгаляційні системи, здатні генерувати розпилений аерозоль, зокрема розпилювачі, що активуються диханням. [091] В той час як точна ефективна доза для лікування тяжкої астми для кожного вдихуваного кортикостероїду може бути невідома, бажано, щоб ефективна доза, що відкладається, для тяжкої астми становила >400 мікрограмів та, ще більш бажано, була у діапазоні приблизно 600-1000 мікрограмів. В конкретному варіанті здійснення одночасне лікування пероральними кортикостероїдами продовжують, але поступово зменшують до доз, знижених на, щонайменше, 30% від початкової пероральної дози, або взагалі усувають. Типово, таке зниження проявляється впродовж 2-3 тижнів. Повне усунення стероїду може статися через 3-5 тижнів, але це також може зайняти довший час. [092] Лікування можна продовжити щоденно, та можна періодично оцінювати функції легень пацієнта, включаючи FEV1. Кожного разу функції легень пацієнта стабілізують початковою пероральною дозою стероїду, пероральну дозу стероїду можна знизити та підтримувати доки функції легень пацієнта знову не стабілізуються. Цей процес можна продовжувати доки пацієнт не відмовиться від перорального кортикостероїду повністю або доки пацієнт не буде стабілізований на певному низькому рівні перорального кортикостероїду. Як правило, пероральна доза стероїду зменшується на, щонайменше, 20% та часто на, щонайменше, 30% від початкової дози. Якщо необхідно, беручи до уваги прогрес пацієнта, її переважно повністю усувають. [093] Вибраний кортикостероїд у попередньо визначеній кількості поміщають в інгаляційний пристрій, такий як компонент розпилювача системи AKITA. Наприклад, 2000 мікрограмів флутиказону можна завантажити у формі водної суспензії або розчину, об’єм якого типово знаходиться у діапазоні 1-5 мл. Флутиказон типово є доступним у вигляді суспензії та проявляє концентрацію стероїду приблизно 1 мг/мл. У випадку іншої системи AKITA розпилювач безпосередньо з’єднаний з мундштуком, що додатково оснащений датчиком тиску та з’єднаний 11 UA 102587 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 з компресором. Період інгаляції (час вдиху) може бути заздалегідь встановлений на патерн, що є комфортним для пацієнта, наприклад, від 1 до приблизно 10, переважно приблизно 3-4 секунди часу вдиху. [094] Коли пацієнт вдихає з мундштука, датчик тиску реагує та починає інгаляцію шляхом забезпечення позитивного надлишкового тиску або відкриття клапану вдиху. Розпилювальну систему або систему утворення аерозолю забезпечують стиснутим повітрям з надлишковим тиском до 40 мбар, та кортикостероїд розпилюють у вигляді аерозолю та випускають у вигляді аерозолю, що містить кортикостероїд, при попередньо вибраній швидкості потоку та з попередньо вибраним надлишковим тиском. Надлишковий тиск триває впродовж повного часу вдиху. Якщо час вдиху попередньо вибрано, надлишковий тиск автоматично припиняють або вимикають, оскільки подача стисненого повітря переривається в кінці часу вдиху. Після періоду, призначеного для видихання, процес повторюють циклічно впродовж повного періоду інгаляції, переважно впродовж менше 6 хвилин. Впродовж часу інгаляції цілу дозу переважно розпилюють у вигляді аерозолю, причому деякий залишок залишається в розпилювачі. Розпилювач може бути системою розпилення рідини або сухого порошку. [095] Якщо вибирають цей спосіб доставки, впродовж часу вдиху кортикостероїд у вигляді аерозолю подають при надлишковому тиску в нижні відділи легень. Коли надлишковий тиск припиняється та пацієнт видихає, лікарський засіб, який подають в нижні відділи легень, важко витискується та залишається там, приводячи до значно вищого відкладання лікарського засобу в периферійних відділах легень, ніж при нормальному диханні без надлишкового тиску. Впродовж часу видихання невелика кількість лікарського засобу, що видихається, є єдиним, що було у верхніх відділах легень в останній момент часу вдиху. Деяка частина цієї невеликої кількості може відкладатися у верхніх відділах легень або ротоглотковій ділянці, але більша частина лікарського засобу видихається назовні з роту. [096] Коли описане вище лікування виконували на більш ніж сотні пацієнтів з вдихуваним флутиказоном (2000 мкг), що вводили один раз на добу протягом 22 діб, як описано в Прикладі 1, таке лікування приводить до значного поліпшення FEV1 на приблизно 17% з одночасним зниженням застосування перорального кортикостероїду на приблизно 33%. Додатково, запалення легень, виміряне за оксидом азоту, що видихається, було зменшене на приблизно 44,5%. [097] В переважному варіанті здійснення спосіб лікування пацієнта, що страждає на тяжку та неконтрольовану астму та що потребує одночасного лікування пероральними кортикостероїдами, включає застосування до пацієнта астмою лікування способом інгаляції, що включає введення вдихуваного кортикостероїду, вибраного з групи, що включає флутиказон, беклометазону дипропіонат, будезонід, мометазону фуроат, циклезонід, флунізолід та триамцинолону ацетонід, та що доставляється у вигляді аерозолю, що містить вибраний кортикостероїд в кількості від приблизно 400 до приблизно 4000 мікрограмів, де аерозоль генерується розпилювальним пристроєм, здатним вводити кортикостероїд у вигляді аерозолю нижні відділи легень із трохи надлишковим тиском максимум 40 мбар або менше, де такий надлишковий тиск подає аерозоль в нижні відділи легень та приводить до відкладання більш ніж 200 мікрограмів кортикостероїду в нижніх відділах легень. Це лікування додатково приводить до зниження необхідності одночасного лікування пероральним стероїдом на, щонайменше, 30%, поліпшення функцій легень та зниження або усунення ротоглоткових побічних ефектів. [098] В іншому варіанті здійснення вибраний кортикостероїд являє собою флутиказон, який вводять в кількості приблизно 4000 мікрограмів, приводячи до відкладання більше ніж 200 мікрограмів в нижніх відділах легень та переважно відкладання в легенях більше ніж 400 мікрограмів. В іншому варіанті здійснення потреба одночасного лікування пероральними стероїдами повністю усувається через приблизно 2-5 тижнів, та таке лікування приводить до поліпшення симптомів астми, збільшення FEV1, щопідтверджує поліпшення функцій легень, та зниження запалення легень. [099] Інший варіант здійснення включає застосування системи розпилення, що приводиться в дію диханням пацієнта, та застосовується розпилювач, що приводиться в дію подихом, або інгаляційна система для контролю патерну дихання, відома як інгаляційна система та пристрій AKITA. В іншому варіанті здійснення спосіб забезпечує інгаляційне лікування, що проводять один раз, двічі або три рази на добу, переважно тільки один раз на добу з усіма перевагами поліпшення астми. В іншому варіанті здійснення спосіб скорочує час доставки, та інгаляційне лікування виконують за менше ніж 6 та максимум до 10 хвилин. [0100] В іншому варіанті здійснення забезпечують аерозоль, що має розміри частинки, в основному, в діапазоні альвеол, бронхіол або бронхів, причому аерозоль має розміри частинки 12 UA 102587 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 від приблизно 2 до приблизно 6 мікронів MMAD, переважно розмір частинки від приблизно 3 до приблизно 5 мікронів MMAD. [0101] Використовуючи розпилювальну систему, таку як пристрій AKITA, вибраний кортикостероїд у визначеній кількості та об’ємі поміщають в картридж для лікарського засобу, що з’єднаний з розпилювальним пристроєм, що також включає мундштук та спірометр. Попередньо визначений об’єм частинок у вигляді аерозолю доставляється в каналі потоку, через який пацієнт вдихає. Визначено, що час інгаляції включає три попередньо визначених періоди. Перший попередньо визначений період часу призначений для доставки повітря без частинок аерозолю в легені при швидкості потоку, що також попередньо встановлена. Другий попередньо визначений період призначений для доставки попередньо визначеного об’єму частинок кортикостероїду у вигляді аерозолю також при попередньо встановленій швидкості потоку. Третій попередньо визначений період призначений для доставки повітря другого попередньо визначеного періоду часу, вільного від частинок. Факультативно, перший період часу можна також встановити на нуль секунд, що означає, що розпилення аерозолю почнеться негайно. Під час інгаляції пацієнта інструктують починати інгаляцію, та під час кожного часу вдиху три (або два) попередньо визначених періоди повторюють. В кінці другого періоду без частинок, що йде після третього попередньо визначеного періоду, пацієнта інструктують припиняти вдихання та видихання. Причиною для другого попередньо визначеного періоду часу доставки повітря без частинок аерозолю в легені при швидкості потоку у попередньо визначеному діапазоні швидкості потоку є те, що це видаляє розпилені частинки з ділянки верхніх дихальних шляхів. Таким чином ділянки верхніх дихальних шляхів (рот, глотка, ротоглотка, гортань та трахея) звільняється від частинок аерозолю, що залишились, та відкладання лікарського засобу в цій ділянці зменшується. [0102] Спосіб може також включати етап визначення, коли суб’єкт вдихає через канал потоку, та може додатково включати етапи вимірювання та адаптування першого, другого та третього попередньо визначеного періоду часу та/або попередньо визначеного об’єму розпилених частинок до параметрів здоров’я пацієнта. [0103] Спосіб може включати етап визначення оптимальних інтервалів часу введення першого повітря без частинок для введення вдихуваного кортикостероїду у вигляді аерозолю та для введення другого повітря без частинок, де сумарний час для цих трьох інтервалів часу відповідає одному вдиху. Час для кожного інтервалу відповідає від приблизно 1 мілісекунди до приблизно 10 секунд, переважно від приблизно 200 мілісекунд до приблизно 5 секунд та може бути аналогічним або різним для кожного інтервалу. Швидкість потоку є попередньо визначеною фіксованою швидкістю потоку, де перший попередньо визначений об’єм повітря без частинок становить до приблизно 0,15 літра, попередньо визначений об’єм частинок у вигляді аерозолю становить до приблизно 3 літрів та другий попередньо визначений об’єм повітря без частинок становить до приблизно 0,5 літра. Розпилювач, який застосовують для цього способу, повинен бути оснащений для визначення, коли суб’єкт вдихає через канал потоку, та запобігти потоку через канал потоку після забезпечення другого попередньо визначеного періоду часу повітря без частинок аерозолю. [0104] В додатковому варіанті здійснення даний винахід стосується способу лікування пацієнта, що має тяжку та неконтрольовану астму, який потребує одночасного лікування пероральними кортикостероїдами, та включає протокол лікування, де пацієнта лікують аерозолем, що містить вдихуваний кортикостероїд, вибраний з групи, що включає флутиказон, флутиказону пропіонат, беклометазону дипропіонат, будезонід, мометазону фуроат, циклезонід, флунізолід та триамцинолону ацетонід, в кількості від приблизно 400 до приблизно 4000 мікрограмів. Протокол лікування встановлений на один час вдиху, поділений на три попередньо визначених періоди, коли аерозоль вводять під час другого періоду. Три періоди тривають від приблизно 1 мілісекунди до приблизно 10 секунд, переважно перший період триває від 1 мілісекунди до приблизно 1 секунди, другий період триває від приблизно 0,1 до приблизно 10 секунд, та третій період триває від приблизно 0,1 до приблизно 5 секунд. Повітря без частинок у вигляді аерозолю вводять при попередньо встановленій швидкості потоку та попередньо встановленому об’ємі під час першого періоду з наступним другим періодом, коли кортикостероїд у вигляді аерозолю вводять при попередньо встановленій швидкості потоку та попередньо встановленому об’ємі, та з наступним третім періодом, коли, знову, повітря без частинок у вигляді аерозолю вводять попередньо встановленій швидкості потоку та попередньо встановленому об’ємі, щоб очистити екстраторакальні та трахеальні дихальні шляхи від кортикостероїду та щоб подати його глибше в легені. Після третього періоду пацієнта інструктують припиняти вдихання та видихати. Цей протокол повторюють впродовж від приблизно 6 до приблизно 10 хвилин або менше, як правило, доки достатню кількість 13 UA 102587 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 кортикостероїду, що становить більше ніж 200 мікрограмів, не буде розпилено та доставлено в нижні відділи легень. [0105] В додатковому варіанті здійснення попередньо встановлена швидкість потоку вдиху та рівна або нижча, ніж 20 літрів/хвилина. У ще одному варіанті здійснення попередньо швидкість потоку становить від приблизно 3 до приблизно 6 літрів за хвилину, та повітря без частинок у вигляді аерозолю, яке вводять під час першого періоду, вводять в попередньо встановленому об’ємі менше ніж 150 мл за приблизно половину другого часу, аерозоль кортикостероїду, який вводять під час другого періоду, вводять в об’ємі від приблизно 200 до приблизно 3000 мл або у попередньо встановлений час від 1 до приблизно 10 секунд, та повітря у вигляді аерозолю без частинок, яке вводять під час третього періоду, вводять при попередньо встановленому об’ємі від приблизно 200 до приблизно 500 мл за час від приблизно 0,3 до приблизно 3,5 секунд. [0106] В іншому варіанті здійснення спосіб включає зниження потреби у пероральних кортикостероїдах на, щонайменше, 30% або до повного усунення кортикостероїду, який вводять перорально, все ще приводячи до зменшення інтенсивності симптомів, поліпшення функцій легень, що визначається збільшенням FEV1, зниження запалення легень та, в решті решт, зниження ротоглоткових побічних ефектів. [0107] В іншому варіанті здійснення вибраний кортикостероїд являє собою флутиказон, який вводять в кількості приблизно 200 мікрограмів один раз на добу, приводячи до відкладання флутиказону в нижніх відділах легень більшого, ніж 400 мікрограмів. В іншому варіанті здійснення аерозоль, що вводять впродовж часу вдиху, який включає три попередньо визначених періоди, генерується розпилювачем, що приводиться в дію подихом. В іншому варіанті здійснення протокол лікування, як зазначено вище, повторюють один раз, двічі або три рази на добу, лікування виконують за менше ніж 6-10 хвилин. В іншому варіанті здійснення аерозоль має попередньо визначений розмір частинки від приблизно 2 до приблизно 6 мікронів MMAD та переважно від приблизно 3 до приблизно 5 мікронів MMAD. [0108] Одна інгаляційна система, яка придатна для практичного застосування даного винаходу являє собою інгаляційну систему, що містить струминний розпилювач, який приводиться в дію компресором, що контролює патерн дихання пацієнта під час фази вдиху. Ця система є високоефективною для інгаляційної терапії, яка потребує відкладання аерозолю в нижніх відділах легень. Впродовж інгаляції система контролює кількість подихів, швидкість потоку та об’єм вдиху. Ця здатність контролювати ці три параметри гарантує, що пацієнт отримує правильну дозу. [0109] Інгаляційна система або пристрій може додатково включати електронні засоби для збереження індивідуального протоколу лікування. Протокол лікування може включати такі параметри, як визначення функції легень людини, оптимальний патерн дихання, бажана доза лікарського засобу для підтримання або відновлення життєвої ємності (VC), об’єму спокійного видиху (ERV) та об’єму форсованого видиху за одну секунду (FEV1) пацієнта. Ці параметри можна індивідуалізувати та зберігати в придатних засобах зберігання, таких як так звана смарткартка, яку також можна застосовувати для перенесення цієї інформації до інгаляційної системи під час лікування та для запису та зберігання інформації про те, як проводилося кожне введення аерозолю, щоб виявити можливі процедурні помилки. [0110] Система смарт-картки може утримувати більше ніж одну конфігурацію лікування та є повністю закодованою. Система смарт-картки розкрита у заявці на патент США 2001/0037806 A1, що розглядається паралельно, яка опублікована 8 листопада 2001, включена в даний документ за допомогою посилання в усій повноті. Придатна система розпилення розкрита в патенті США № 6606989, що включений в даний документ за допомогою посилання. [0111] Подібна, але модифікована інгаляційна система додатково включає в якості основного елемента круглу перфоровану мембрану, яку можна налаштувати на вібрацію за допомогою п’єзоелектричного діючого пристрою. Вібраційний рух мембрани генерує змінний тиск, що подає розпилюваний розчин через мікросітку отворів в мембрані, таким чином утворюючи дрібний аерозоль, що має визначені розміри частинки. Ця система може бути аналогічно оснащена електронними засобами, що містять смарт-картку, як описано вище. Це 2 система відома під торгівельною назвою інгаляційна система AKITA APIXNEB. [0112] Інша модифікація інгаляційної системи, що може використовуватися для практичного застосування даного винаходу, являє собою розпилювач, що запускається негативним пусковим тиском, що визначається датчиком тиску. Цей розпилювач включає компресор, що забезпечує постійну швидкість потоку інгаляції 12 літрів/хвилина під час вдиху. Ця система контролює потік, об’єм та час розпилення. Налаштування смарт-картки включають об’єм інгаляції, час інгаляції за подих, час розпилення за один подих. Ця система відома під 14 UA 102587 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 торгівельною назвою інгаляційна система AKITA JET. Інші інгаляційні пристрої та системи, що можуть бути зручно застосовані або модифіковані для застосування даним винаходом розкрито в патентах США №№ 6401710 B1, 6463929 B1, 6571791 B2, 6681762 B1 та 7077125 B2 або в опублікованих заявках 2006/0201499 A1 та 2007/0006883 A1, які всі включено в даний документ за допомогою посилання. [0113] Додаткова інгаляційна система, що придатна для практичного застосування даного винаходу являє собою розпилювач, що приводиться в дію подихом. Цей розпилювач характеризується пасивним контролем потоку та активним контролем об’єму. Типово, він включає генератор аерозолю одноразового застосування та пристрій контролю багаторазового застосування. Пристрій включає інгалятор, що з’єднаний з пристроєм контролю. Інгалятор як такий з’єднаний з розпилювачем, де вдихуваний кортикостероїд розпилюється на попередньо визначені частинки, що мають розміри переважно у діапазоні від приблизно 2 до приблизно 6 мкм, переважно від 3 до 5 мкм з застосуванням генератора аерозолю. Об’єм заповнення розпилювача становить приблизно 4 мл. Генератор аерозолю активується за допомогою визначення тиску, та він є активованим тільки під час фази вдиху, коли пацієнт вдихає кортикостероїд у вигляді аерозолю. Визначення тиску контролюється електронно. [0114] Цей пристрій додатково оснащено засобами, що дозволяють введення повітря без частинок, введення вдихуваного кортикостероїду у вигляді аерозолю та дозволяє друге введення повітря без частинок, кожне для попередньо вибраного часу та об’єму, де сумарний час для цих трьох інтервалів часу відповідає часу одного вдиху. Час для кожного з інтервалів відповідає від приблизно 1 мілісекунди до приблизно 10 секунд, переважно від приблизно 200 мілісекунд до приблизно 5 секунд. [0115] Інгалятор має інтегровані потік та об’єм, обмежені потоком приблизно 15 літри/хвилина при тиску приблизно 10 мбар або нижче. Якщо негативний надлишковий тиск в мундштуку становить нижче 5 мбар, швидкість потоку обмежується механічним клапаном. Механічний клапан контролює швидкість потоку шляхом регулювання площі поперечного перерізу. Пристрій є попередньо встановленим на об’єм за один подих. За один подих встановлюють час, коли здійснюється один вдих та один видих. Після кожного вдиху потік вдиху блокується та дозволяється видих. Потік вдиху відновлюється знову для наступного часу вдиху під час наступного подиху. Цей пристрій має різні електронні компоненти, що дозволяє його попереднє програмування та індивідуалізацію, що відповідає потребам конкретних пацієнтів з астмою. [0116] Приклад пристрою розкрито в патентній заявці, що розглядається, № 12/183747, що подана 31 липня 2008, яку включено в даний документ за допомогою посилання. Пристрій може бути переважно модифікованим, щоб забезпечувати багато різноманітних змінних станів, які можна легко індивідуалізувати для потреб пацієнта. Модифікований пристрій та спосіб для його застосування розкрито в заявці США № 12/204037, яку включено в даний документ за допомогою посилання в усій повноті. [0117] Подвійне сліпе, рандомізоване, плацебо-контрольоване клінічне випробування фази II розпочали для оцінки переносимості, безпечності та ефективності терапії за даним винаходом. Суспензію флутиказону вводили з застосуванням інгаляційної системи AKITA для контролю патерну дихання у суб’єктів з астмою, що потребують постійного лікування пероральним кортикостероїдом. Метою клінічного випробування було оцінити переносимість та безпечність високої дози розпиленого флутиказону, що доставляється пристроєм AKITА та вивчити ефективність високої дози розпиленого флутиказону у зменшенні потреби в терапії пероральним кортикостероїдом (OCS). [0118] Суб’єктів з астмою підтримували на постійній дозі пероральних кортикостероїдів. Загальний період вивчення складав 24 тижні. План дослідження включав 2-тижневий період скринінгу, 2-тижневий період лікування та дослідження переносимості, 18-тижневий період лікування, включаючи 14-тижневий період зменшення дози OCS з 7 етапами зменшення дози, та наступний візит через 2 тижні після останньої дози лікарського засобу, що досліджувався. Всіх суб’єктів було забезпечено пероральним преднізоном для застосування протягом строку участі в дослідженні. [0119] Сто або сто двадцять суб’єктів (50 або 60 на групу лікування) у приблизно 25 центрах лікування астми в трьох країнах вибрали випадково для лікування або високою дозою розпиленого флутиказону або плацебо, що вводили BID (двічі на добу). Суспензія 4 мг флутиказону (2 мл суспензії флутиказону в концентрації 2 мг/мл) або відповідне плацебо (2 мл 0,9% стерильного, нормального сольового розчину в суспензії) доставляли за допомогою пристрою AKITA з застосуванням струминного розпилювача двічі на добу. 15 UA 102587 C2 5 10 15 20 25 30 35 [0120] Залучені суб’єкти були старшими за 12 років та молодшими за 75 років та проявляли FEV1 від 30% до 90% від прогнозованого (попереднє лікування альбутеролом). Їх лікували вдихуваними та пероральними кортикостероїдами впродовж більше ніж 6 місяців. Середня добова доза OCS у залучених становила від 5 до 70 мг еквівалента преднізону. [0121] Дослідження з оцінкою кінцевих точок включало визначення зниження OCS (пероральний кортикостероїд, наприклад преднізон), поліпшення контролю астми, легеневої функції (FEV1) та зниження запалення легень, що визначається за кількістю окису азоту, який видихається. ПРИКЛАД 1 [0122] Цей приклад описує терапію за даним винаходом з застосуванням композиції флутиказону та пристрою AKITA, адаптованого для здійснення даного винаходу. Дослідження виконували у Davos Pulmonary Clinic. Більш ніж сотню пацієнтів, що страждають на тяжку астму, яких постійно підтримували на пероральних кортикостероїдах, тепер лікували один раз на добу за допомогою інгаляції високої дози флутиказону (заповнена доза флутиказону 2000 мкг) з застосуванням системи AKITA. Пацієнтів відбирали на основі їх потреби у OCS та на основі слабкого контролю симптомів. Всіх пацієнтів попередньо лікували комбінацією кортикостероїд/бета-агоніст, які обидва були вдихуваними, з застосуванням інгаляторів визначеної дози, та інгаляторів сухого порошку, та пероральних стероїдів при середній дозі 22,9 мг/доба преднізолону або еквівалентів. Жоден з пацієнтів не мав достатнього контролю астматичних симптомів та достатніх легеневих функцій, як визначається FEV1. [0123] Фаза лікування тривала приблизно від 1 до 9 тижнів, в середньому 3 тижні, у лікарняних умовах з інгаляцією 2000 мкг флутиказону один раз на добу у відкритій неконтрольованій формі. З номінальної заповненої дози 2000 мкг приблизно 500-700 мкг досягали центральних відділів легень, причому аналогічна кількість залишилася в розпилювачі. Невелика кількість, що залишилася, знаходилася в ротоглотці або видихалася. [0124] Тривалість лікування для 112 пацієнтів, яких аналізували протягом 2007 року, становила від 7 до 53 діб. Визначили наступні вихідні параметри: легенева функція (FEV1), оксид азоту, що видихається (FeNO), доза перорального кортикостероїду та контроль астми. У середньому, щоденне лікування застосовували впродовж 22 діб (удіапазоні від 7 до 53 діб), в той час як пацієнтів госпіталізували та за ними спостерігали. [0125] Результат дослідження був неочікуваним та несподіваним. Контроль астми досягали швидко та постійно під час лікування, тоді як пероральні кортикостероїди було знижено. Конкретно, як FEV1, так і зниження пероральних стероїдів показало дуже значні зміни в порівнянні з фоном (p