2-фенілзаміщені імідазотриазинони як інгібітори фосфодіестерази, спосіб їх одержання та лікарський засіб на їх основі

1 2-Фенілзаміщені імідазотриазинони загальної формули (І) О R1 R1 являє собою водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, який містить до 4 атомів вуглецю, R2 являє собою ЛІНІЙНИЙ алкіл, який містить до 4 атомів вуглецю, R3 і R4 однакові або різні і являють собою водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкеніл або алкокси, які містять, ВІДПОВІДНО, ДО 8 атомів вуглецю, або являють собою ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкільний ланцюг, що містить до 10 атомів вуглецю, який у деяких випадках перерваний атомом кисню, і який в деяких випадках має від одного до декількох, однакових або різних таких замісників трифторметил, трифторметокси, гідрокси, галоген, карбоксил, бензилоксикарбоніл, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкоксикарбоніл, що містить до 6 атомів вуглецю, і/або залишки формул -SO3H, -(A)a-NR7R8, -О-СО- NR 7 R 8 , -S(O)bR , -P(O)(OR10)(OR11), О і/або (О (О а і b однакові або різні й означають число 0 або 1, А означає залишок CO або SO2, R7, R7, R8 і R8 однакові або різні й означають водень, або означають циклоалкіл з 3 - 8 атомами вуглецю, арил з 6 - 10 атомами вуглецю, 5 - 6членний ненасичений, частково ненасичений або насичений, у деяких випадках бензоконденсований гетероцикл, що містить до 3 гетероатомів з ряду S, N і/або О, причому вищенаведені кільцеві системи в деяких випадках мають від одного до декількох, однакових або різних замісників гідрокси, нітро, трифторметил, трифторметокси, карбоксил, галоген, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси або алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, ДО 6 атомів вуглецю, або групу формул -(SO2C)C NR12R13, Де с означає число 0 або 1, R121 R13 однакові або різні й означають водень або (О 46166 ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 5 R iR являють собою групу формул-NR R , атомів вуглецю, Де 0Г\ 91 1Я 1Q або 7 7 8 8 R і R мають вищевказане значення R і R і R , R , R і R означають ЛІНІЙНИЙ або розгалужеоднакові або різні з ними, ний алкокси, що містить до 6 атомів вуглецю, або і/або означають ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що 3 4 R або R являють собою адамантил, або являють містить до 8 атомів вуглецю, що у деяких випадках собою залишки формул несе один або декілька, однакових або різних заО* місників гідрокси, галоген, арил з 6 - 10 атомами вуглецю, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси або > алкокси карбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, ДО 6 атоСН 4 15 мів вуглецю, або групу формули -(CO)d-NR R , Н з С 3 Де 1Д 1^ R і R однакові або різні й означають водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, і d означає число 0 або 1, або R7 і R8 і/або R7 і R8 разом з атомом азоту утворюють 5 - 7-членний, насичений гетероцикл, який у деяких випадках може містити ще додатковий гетероатом з ряду S або О, або залишок формули NR16, Де R означає водень, арил з 6 - 10 атомами вуглецю, бензил, 5 - 7-членний ароматичний або насичений гетероцикл, що містить до 3 гетероатомів з ряду S, N і/або О, що у деяких випадках заміщений метилом, або означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 6 атомів вуглецю, який у деяких випадках заміщений гідрокси, R9 означає арил з 6 - 10 атомами вуглецю, або означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, 10 11 R і R однакові або різні й означають водень або ЛІНІЙНИЙ, або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, і/або алкільний ланцюжок, утворений, як зазначено вище, з R3/R4, у деяких випадках заміщений циклоалкілом з 3 - 8 атомами вуглецю, арилом з 6 - 10 атомами вуглецю або 5 - 7-членним, частково ненасиченим, насиченим або ненасиченим, у деяких випадках бензоконденсованим, гетероциклом, що може містити до 4 гетероатомів з ряду S, N і О або залишок формули -NR 7, Д Є або або являє собою циклоалкіл з 3 - 8 атомами вуглецю, арил з 6 - 10 атомами вуглецю або 5 - 7членний ненасичений, частково ненасичений або насичений, у деяких випадках бензоконденсований, гетероцикл, який може містити до 4 гетероатомів з ряду S, N, О або залишок формули -NR22, Де ?? 1R R має вищевказане значення R і однаковий або різний з ним, або означає карбоксил, форміл або ЛІНІЙНИЙ, або розгалужений ацил, що містить до 5 атомів вуглецю, і при цьому циклоалкіл, арил і/або гетероцикл у деяких випадках мають від одного до декількох, однакових або різних таких замісників галоген, триазоліл, трифторметил, трифторметокси, карбоксил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил або алкоксикарбоніл, які містять, ВІДПОВІДНО, ДО 6 атомів вуглецю, нітро і/або групу формул -SO3H, -OR23, (SO)NR 2 4 R f e , -P(O)(OR^6)(OR27), Де є означає число 0 або 1, R23 означає залишок формули 7 R означає водень, гідрокси, форміл, трифторметил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил або алкокси, що містять, ВІДПОВІДНО, до 4 атомів вуглецю, або означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 6 атомів вуглецю, що у деяких випадках має від одного до декількох, однакових або різних замісників гідрокси або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси, що містить до 6 атомів вуглецю, і при цьому арил і гетероцикл у деяких випадках мають від одного до декількох, однакових або різних, таких замісників нітро, галоген, -SO3H, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл або алкокси, що містять, ВІДПОВІДНО, до 6 атомів вуглецю, гідрокси, трифторметил, трифторметокси і/або залишок формули SO2-NR R , де R і R однакові або різні й означають водень або ЛІНІЙНИЙ, або розгалужений алкіл, що містить до 6 атомів вуглецю, і/або • або означає циклоалкіл з 3 - 7 атомами вуглецю, або водень, або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, який у деяких випадках має як замісники циклоалкіл з 3 - 7 атомами вуглецю, бензилокси, тетрапдропіраніл, тетрапдрофураніл, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси або алкокси карбоніл, які містять, ВІДПОВІДНО, ДО 6 атомів вуглецю, карбоксил, бензилоксикарбоніл або феніл, що, у свою чергу, може бути заміщений від одного до декількох раз однаковими або різними такими замісниками ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкокси, який містить до 4 атомів вуглецю, гідрокси або галогеном, і/або алкіл у деяких випадках заміщений залишками формул -CO-NR28R29 або -CO-R , де R і R однакові або різні й означають водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 8 атомів вуглецю, або 46166 28 29 R і R разом з атомом азоту утворюють 5 - 7значення R і R , 40 членний насичений гетероцикл, який у деяких виR означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що падках може містити додатковий гетероатом з рямістить до 6 атомів вуглецю, 41 ду S або О, R означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що і містить до 6 атомів вуглецю, 30 42 43 R означає феніл або адамантил, R 1 R однакові або різні й означають водень або 24 25 18 19 R і R мають вищевказане значення R і R і ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, який містить до 4 однакові або різні з ними, атомів вуглецю, 6 27 10 11 або R і R мають вищевказане значення R і R і 37 однакові або різні з ними, R означає залишок формули -(СО)ГЕ, Де і/або циклоалкіл, арил і/або гетероцикл у деяких випадках заміщені ЛІНІЙНИМ або розгалуженим і означає число 0 або 1, алкілом, що містить до 6 атомів вуглецю, який у Е означає циклоалкіл з 3 - 7 атомами вуглецю або деяких випадках заміщений гідрокси, карбоксилом, бензил, означає арил з 6 - 10 атомами вуглецю 5 - 7-членним гетероциклом, який містить до 3 геабо 5 - 6-членний ароматичний гетероцикл, що тероатомів з ряду S N і/або О, або групою формул містить до 4 гетероатомів з ряду S, N і/або О, при 31 32 33 -(SO2)R , P(O)(OR )(OR ) або цьому вищенаведені кільцеві системи в деяких -NR34R35, випадках мають від одного до декількох, однакових або різних замісників нітро, галоген, -SO3H, !і ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси, що містить до R означає водень або має вищевказане значен6 атомів вуглецю, гідрокси, трифторметил, триня R91 однаковий або різний з ним, фторметокси або залишок формули -SO2-NR44R45, от od 1П 11 Де R і R мають вищевказане значення R і R і R44 і R45 мають вищевказане значення R18 і R19 і однакові або різні з ними, WA ОС • ' однакові або різні з ними, R і R однакові або різні й означають водень або або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 6 Е означає залишки формул атомів вуглецю, який у деяких випадках заміщений гідрокси або ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкокси, який містить до 4 атомів вуглецю, або R34 і R35 разом з атомом азоту утворюють 5 - 6членний насичений гетероцикл, який може містити додатковий гетероатом з ряду S або О або залиN—СН шок формули -NR36, Д 3 Д| 6 R означає водень, гідрокси, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси карбоніл, що містить до 7 атомів вуглецю, або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 5 атомів вуглецю, який у деяких випадках заміщений гідрокси, або R3 і R4 разом з атомом азоту утворюють 5 - 7членний ненасичений або насичений, або частково ненасичений, у деяких випадках бензоконденсований, гетероцикл, що у деяких випадках може містити до 3 гетероатомів з ряду S, N, О або залишок формули -NR37, д !т R означає водень, гідрокси, форміл, трифторметил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил, алкокси або алкокси карбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, ДО 4 атомів вуглецю, або означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 6 атомів вуглецю, який у деяких випадках має від одного до декількох, однакових або різних замісників гідрокси, трифторметил, карбоксил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси або алкоксикарбоніл, які містять, ВІДПОВІДНО, ДО 6 атомів вуглецю, або групи формул -(D)f NR38R39, -CO(CH2)9-O-CO-R40, -CO-(CH2)h-OR41 або 42 43 P(O)(OR )(OR ), Де g і h однакові або різні й означають число 1, 2, З або 4, f означає число 0 або 1, D означає групу формул -CO або -SCK R і R однакові або різні і мають вищевказане і гетероцикл, побудований з R і R , і утворений разом з атомом азоту, у деяких випадках має від одного до трьох, однакових або різних, у деяких випадках також гемшальних, замісників гідрокси, форміл, карбоксил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил або алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, до 6 атомів вуглецю, або групи формул -P(O)(OR46)(OR47), .0=NR48 або -(CO), NR49R50, Де R46 і R47 мають вищевказане значення R10 і R11 і однакові або різні з ними, R48 означає гідрокси або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси, що містить до 4 атомів вуглецю, j означає число 0 або 1, і R49 і R50 однакові або різні і мають вищевказане значення R 4 і R15, і/або гетероцикл, побудований з R3 і R4 , і утворений разом з атомом азоту, у деяких випадках заміщений ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкілом, що містить до 6 атомів вуглецю, який у деяких випадках має від одного до декількох, однакових або різних замісників 46166 гідрокси, галоген, карбоксил, циклоалкіл або циклоалкокси, що містять, ВІДПОВІДНО, ВІД 3 до 8 атомів вуглецю, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси або алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, ДО 6 (І) атомів вуглецю, або залишок формули -SO3H, 51 52 53 54 NR R , -P(O)OR OR , Де 51 52 R і R однакові або різні й означають водень, 1 феніл, карбоксил, бензил або ЛІНІЙНИЙ або розгаR являє собою ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, лужений алкіл або алкокси, що містять, ВІДПОВІДНО, що містить до 3 атомів вуглецю, до 6 атомів вуглецю, R являє собою ЛІНІЙНИЙ алкіл, що містить до З 53 54 атомів вуглецю, R і R однакові або різні і мають вищевказане 11 3 4 значення R ° і R , R і R однакові або різні і являють собою водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкеніл або алкокі/або алкіл у деяких випадках заміщений арилом з си, які містять, ВІДПОВІДНО, до 6 атомів вуглецю, 6 - 1 0 атомами вуглецю, що, у свою чергу, може або являють собою ЛІНІЙНИЙ або розгалужений мати від одного до декількох, однакових або різних алкільний ланцюг, що містить до 8 атомів вуглецю, замісників галоген, гідрокси, ЛІНІЙНИЙ або розгаякий у деяких випадках перерваний атомом кисню, лужений алкокси або групу формул -NR51 R52, і який в деяких випадках має від одного до трьох, Де однакових або різних таких замісників гідрокси, R51 і R52 мають вищевказане значення R51 і R52 і фтор, хлор, карбоксил, бензилоксикарбоніл, ЛІНІЙоднакові або різні з ними, 3 4 НИЙ або розгалужений алкоксикарбоніл, що місі/або гетероцикл, побудований з R і R , і утворетить до 5 атомів вуглецю, і/або залишки форний разом з атомом азоту, у деяких випадках має і7г-іО о J як замісник арил з 6 - 10 атомами вуглецю або 5 мул-SOsH, -(A) r NR'R c -O-CO- NR'R°, -S(O)b10 1 7-членний, насичений, частково ненасичений або -P(O)(OR )(OR \ ненасичений гетероцикл, що містить до 3 гетероатомів з ряду S, N і/або О, у деяких випадках зв'язаних також через N-функцію, при цьому кільцеві системи, у свою чергу, можуть бути заміщені гідрокси або ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкілом або алкокси, що містять, ВІДПОВІДНО ДО 6 атомів вуглецю, або R3 і R4 разом з атомом азоту утворюють залишки формул (СН 2 )гСН 3 або утворюють R5 і R6 однакові або різні і являють собою водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 6 атомів вуглецю, гідрокси або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси, що містить до 6 атомів вуглецю, і їх солі, гідрати, N-оксиди й ізомерні форми 2 2-Фенілзаміщені імідазотриазинони загальної формули (І) Де а і b однакові або різні й означають число 0 або 1, А означає залишок CO або SO2, R7, R7, R8 і R8 однакові або різні й означають водень, або означають циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклогептил, феніл, піперидиніл або піридил, причому, вищенаведені кільцеві системи в деяких випадках мають від одного до трьох, однакових або різних замісників гідрокси, нітро, трифторметил, трифторметокси, карбоксил, фтор, хлор, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси або алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, до 4 атомів вуглецю, або групу формули -(SO2C)C - NR12R13, Де с означає число 0 або 1, R121 R13 однакові або різні й означають водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, або 46166 10 R , R , R і R означають ЛІНІЙНИЙ або розгалужетил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил або алкокси, ний алкокси, що має до 3 атомів вуглецю, або що містять, ВІДПОВІДНО, до 3 атомів вуглецю, означають ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що або означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 7 атомів вуглецю, який у деяких випадмістить до 4 атомів вуглецю, що у деяких випадках ках має один або декілька, однакових або різних має від одного до трьох, однакових або різних затаких замісників гідрокси, фтор, хлор, феніл, ЛІмісників гідрокси або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений НІЙНИЙ або розгалужений алкокси або алкоксикаралкокси, що містить до 4 атомів вуглецю, боніл, що містять, ВІДПОВІДНО, до 4 атомів вуглецю, і при цьому феніл і гетероцикли в деяких випадках 14 15 або групу формули -(CO)d-NR R , мають від одного до трьох, однакових або різних, Де замісників нітро, фтор, хлор, -SO3H, ЛІНІЙНИЙ або 1Д 1^ розгалужений алкіл або алкокси, що містять, ВІДR і R однакові або різні й означають водень або ПОВІДНО, до 4 атомів вуглецю, гідрокси і/або зали18 19 ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до З шок формули -SO2-NR R , атомів вуглецю, Де d означає число 0 або 1, або 7 8 7 8 R і R і/або R і R разом з атомом азоту утворюють піролідинільне, морфолінільне, піперидинільне аботриазолільне кільце або залишки формул 18 19 R 1 R однакові або різні й означають водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, і/або R iR являють собою групу формули-NR R , Де R і R мають вищевказане значення R і R і однакові або різні з ними, і/або R3 або R4 являють собою адамантил, або являють собою залишки формул -R16 або -R16 Де R означає водень, феніл, бензил, морфолініл, пірол ід иніл, піперидиніл, піперазиніл або Nметилпіперазиніл, або означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 5 атомів вуглецю, який у деяких випадках заміщений гідрокси, 9 R означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 3 атомів вуглецю, R і R однакові або різні й означають водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до З атомів вуглецю, і/або алкільний ланцюжок, утворений, як зазначено вище, з R3/R4, у деяких випадках має як замісники циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклогептил, феніл, піридил, ХІНОЛІЛ, пірол ід иніл, піримідил, морфолініл, фурил, піперидиніл, тетарпдрофураніл або залишки формул ?? 7 R N — R22 Де або Д Є або являє собою циклопентил, циклогексил, циклогептил, феніл, морфолініл, оксазоліл, тіазоліл, ХІНОЛІЛ, ізоксазоліл, піридил, тетрапдрофураніл, тетрапдропіраніл або залишки формул означає водень, гідрокси, форміл, трифторме 1R R має вищевказане значення R і однаковий або різний з ним, або означає карбоксил, форміл або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил, що містить до 3 атомів вуглецю, і при цьому циклоалкіл, феніл і/або гетероцикли в деяких випадках мають від одного до трьох, однакових або різних замісників 12 11 46166 фтор, хлор, триазоліл, трифторметил, трифтормеД| 6 токси, карбоксил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил R означає водень, гідрокси, ЛІНІЙНИЙ або розгаабо алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, ДО 5 лужений алкоксикарбоніл, що містить до 5 атомів атомів вуглецю, нітро і/або групу формул -SO3H, вуглецю, або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що -OR23, містить до 4 атомів вуглецю, що у деяких випадках -(SO2)eNR24R25, -P(O)(OR26)(OR27), заміщений гідрокси, Де або є означає число 0 або 1, R3 і R4 разом з атомом азоту утворюють морфолі23 R означає залишок формули нільне, тюморфолінільне, піролідинільне, піперидинільне кільце або залишок формули N-R37 -N або означає циклопропіл, циклопентил, циклобутил, циклогексил або циклогептил, або означає водень, або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, що у деяких випадках несе як замісники циклопропіл, циклопентил, циклогексил, бензилокси, тетрапдропіраніл, тетрапдрофураніл, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси або алкоксикарбоніл, які містять, ВІДПОВІДНО, до 4 атомів вуглецю, бензилоксикарбоніл або феніл, що, у свою чергу, може бути заміщений від одного до декількох разів, однаковими або різними замісниками ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкокси, що містить до 4 атомів вуглецю, гідрокси, або фтором хлором, і/або алкіл у деяких випадках заміщений залишками формул -CO-NR28R29 або -CO-R30, де R28 і R29 однакові або різні й означають водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 5 атомів вуглецю, або R і R разом з атомом азоту утворюють морфолінільне, піролідинільне або піперидинільне кільце, і R30 означає феніл або адамантил, R24 і R25 мають вищевказане значення R18 і R19 і однакові або різні з ними, R 6 і R27 мають вищевказане значення R10 і R11 і однакові або різні з ними, і/або циклоалкіл, феніл і/або гетероцикли в деяких випадках заміщені ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкілом, що містить до 4 атомів вуглецю, який у деяких випадках має як замісники гідрокси, карбоксил, піридил, піримідил, піролідиніл, піперидиніл, тетрапдрофураніл, триазоліл і/або групу формул -(SO2)R , P(O)(OR32)(OR33) a 6 o - N R 3 V 5 , Д !і R означає водень або має вищевказане значення R91 однаковий або різний з ним, от о-з 1П 11 R і R мають вищевказане значення R і R і однакові або різні з ними, R34 і R35 однакові або різні й означають водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 5 атомів вуглецю, що у деяких випадках заміщений гідрокси або ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкокси, що містить до 3 атомів вуглецю, або R34 і R35 разом з атомом азоту утворюють морфолінільне, триазолільне або тюморфолінільне кільце або залишок формули R означає водень, гідрокси, форміл, трифторметил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил, алкокси або алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, ДО 4 атомів вуглецю, або означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 5 атомів вуглецю, який у деяких випадках має від одного до трьох, однакових або різних замісників гідрокси, трифторметил, карбоксил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси або алкоксикарбоніл, які містять, ВІДПОВІДНО, до 4 атомів вуглецю, або групи формул -(D)fNR R39, -CO-(CH2)g-OCO-R40, -CO-(CH2)h-OR41 або -P(O)(OR42)(OR43), Де g і h однакові або різні й означають число 1, 2 або З, f означає число 0 або 1, D означає групу формули -CO або -SO 2 , R і R однакові або різні і мають вищевказане значення R і R8, R40 означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, R41 означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, 42 43 R і R однакові або різні й означають водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до З атомів вуглецю, або R37 означає залишок формули -(СО)ГЕ, Де і означає число 0 або 1, Е означає циклопентил, циклогексил, циклогептил, бензил, феніл, піридил, піримідил або фурил, при цьому вищенаведені кільцеві системи в деяких випадках мають від одного до двох, однакових або різних замісників нітро, фтор, хлор, -SO3H, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси, що містить до 4 атомів вуглецю, гідрокси, трифторметил, трифторметокси або залишок формули -SO2-NR44R45, Де R44 і R45 мають вищевказане значення R18 і R19 і однакові або різні з ними, або Е означає залишки формул ~СНз або і гетероцикли, побудовані з R і R , утворені разом з атомом азоту, у деяких випадках мають від одно 13 46166 го до трьох, однакових або різних, у деяких випадках також гемшальних, замісників гідрокси, форміл, карбоксил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил або алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, ДО 5 атомів вуглецю, або групи формул -P(O)(OR46)(OR47), Р=NR48 Де 46 Д7 1П 11 і R49 і R50 однакові або різні і мають вищевказане значення R 4 і R15, і/або гетероцикли, побудовані з R3 і R4 , і утворені разом з атомом азоту, у деяких випадках заміщені ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкілом, що містить до 5 атомів вуглецю, який у деяких випадках несе від одного до декількох, однакових або різних замісників гідрокси, фтор, хлор, карбоксил, циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклогептил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси або алкоксикарбоніл, які містять, ВІДПОВІДНО, до 4 атомів вуглецю, або залишок формули -SO3H, -NR51R52 або -P(O)OR53OR54, Де R51 і R52 однакові або різні й означають водень, феніл, карбоксил, бензил або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл або алкокси, що містять, ВІДПОВІДНО, до 4 атомів вуглецю, R53 і R54 однакові або різні і мають вищевказане значення R ° і R11, і/або алкіл у деяких випадках заміщений фенілом, що, у свою чергу, може мати від одного до трьох, однакових або різних замісників фтор, хлор, гідрокси, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси, що містить до 4 атомів вуглецю, або групу формули NR 5 1 R 5 2 , Де R51 і R52 мають вищевказане значення R51 і R52 і однакові або різні з ними, і/або гетероцикли, побудовані з R3 і R4, і утворені разом з атомом азоту, у деяких випадках мають як замісники феніл, піридил, гаперидиніл, піролідиніл або тетразоліл, у деяких випадках зв'язані також через N-функцію, при цьому кільцеві системи, у свою чергу, можуть бути заміщені гідрокси або ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкілом або алкокси, що містять, ВІДПОВІДНО, до 5 атомів вуглецю, або R3 і R4 разом з атомом азоту утворюють залишки формул (СН 2 ) 3 -СН 3 або утворюють або-(СО)^49^0, і R мають вищевказане значення R і R і однакові або різні з ними, 48 R означає гідрокси або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси, що містить до 3 атомів вуглецю, j означає число 0 або 1, R 14 НзС R і R однакові або різні і являють собою водень, гідрокси або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси, що містить до 4 атомів вуглецю, і їх солі, гідрати, N-оксиди й ізомерні форми З 2-Фенілзаміщені імідазотриазинони загальної формули (І) О (І) в якій R1 являє собою ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 3 атомів вуглецю, R являє собою ЛІНІЙНИЙ алкіл, що містить до З атомів вуглецю, R3 і R4 однакові або різні і являють собою водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкеніл або алкокси, які містять, ВІДПОВІДНО, до 4 атомів вуглецю, або являють собою ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкільний ланцюг, що містить до 6 атомів вуглецю, який у деяких випадках перерваний атомом кисню, і який в деяких випадках має від одного до трьох, однакових або різних таких замісників гідрокси, фтор, хлор, карбоксил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкоксикарбоніл, що містить до 4 атомів вуглецю, і/або залишки формул -SO 3 H, (A)a-NR7R8, -O-CO7 8 9 10 11 NR R , -S(O)b-R , -P(O)(OR )(OR ), Де а і b однакові або різні й означають число 0 або 1, А означає залишок CO або SO2, R7, R7, R8 і R8 однакові або різні й означають во 46166 16 15 день, або логептил, морфолініл, фурил, тетралдрофураніл означають циклопентил, циклогексил, циклогепабо залишки формул тил, феніл, піперидиніл або піридил, причому, вищенаведені кільцеві системи в деяких випадках несуть від одного до двох, однакових або різних таких замісників гідрокси, нітро, карбоксил, фтор, хлор, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси або алкокси карбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, до 3 атомів 12 13 вуглецю, або групу формули -(SO2C)C- NR R , Де с означає число 0 або 1, 12 13 R 1 R однакові або різні й означають водень або 7 ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до З R означає водень, гідрокси, форміл, ацетил або атомів вуглецю, алкокси, що містять, ВІДПОВІДНО, ДО 3 атомів вуглеабо цю, 7 7 8 8 R , R , R 1 R означають метокси, або або означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що означають ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 3 атомів вуглецю, що у деяких випадках містить до 6 атомів вуглецю, що у деяких випадках має від одного до двох, однакових або різних замімає один або два, однакових або різних замісники сників гідрокси або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений гідрокси, фтор, хлор, феніл, ЛІНІЙНИЙ або розгалуалкокси, що містить до 3 атомів вуглецю, жений алкокси або алкокси карбоніл, що містять, і при цьому феніл і гетероцикли в деяких випадках ВІДПОВІДНО, до 3 атомів вуглецю, або групу формумають від одного до трьох, однакових або різних, ли -(CO)d-NR14R15, замісників фтор, хлор, -SO3H, ЛІНІЙНИЙ або розгаДе лужений алкіл або алкокси, що містять, ВІДПОВІДНО, 1Д 1^1 до 3 атомів вуглецю, гідрокси і/або залишок форR і R однакові або різні й означають водень, мули метил або етил, -SO2-NR18R19, і де R18 і R19 однакові або різні й означають водень d означає число 0 або 1, або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить або до 3 атомів вуглецю, 7 8 7 8 R і R і/або R і R разом з атомом азоту утворюі/або ють морфолінільне, піперидинільне або триазоліR iR являють собою групу формули-NR R , льне кільце або залишки формул Де R і R мають вищевказане значення R і R і однакові або різні з ними, і/або R3 або R4 являють собою адамантил, або являють собою залишки формул н3с ся, Де R означає водень, феніл, бензил, морфолініл, пірол ід иніл, піперидиніл, піперазиніл або Nметилпіперазиніл, або означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 3 атомів вуглецю, що у деяких випадках заміщений гідрокси, R9 означає метил, R і R однакові або різні й означають водень, метил або етил, і/або алкільний ланцюжок, утворений, як зазначено вище, з R3/R4, у деяких випадках має як замісники циклопропіл, циклопентил, циклогексил, цик або являє собою циклопентил, циклогексил, циклогептил, феніл, морфолініл, оксазоліл, тіазоліл, ХІНОЛІЛ, ізоксазоліл, піридил, тетрапдрофураніл, тетрапдропіраніл або залишки формул -R22 18 46166 або 34 35 R і R разом з атомом азоту утворюють морфолінільне, триазолільне або тюморфолінільне кільце або залишок формули 17 -N Де R має вищевказане значення R і однаковий або різний з ним, або означає форміл або ацетил, і при цьому циклоалкіл, феніл і/або гетероцикли в деяких випадках мають від одного до двох, однакових або різних замісників фтор, хлор, триазоліл, карбоксил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил або алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, ДО 4 атомів вуглецю, нітро і/або групу формул -SO3H, -OR23, -(SO2)eNR24R25, -P(O)(OR26)(OR27), Де є означає число 0 або 1, R23 означає залишок формули Д| 6 R означає водень, гідрокси, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкоксикарбоніл, що містить до 3 атомів вуглецю, або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 3 атомів вуглецю, який у деяких випадках заміщений гідрокси, або 3 4 R і R разом з атомом азоту утворюють морфолінільне, тюморфолінільне, піролідинільне, піперидинільне кільце або залишок формули N—R37 Д • або означає циклопропіл, циклопентил, циклобутил або циклогексил, означає циклоалкіл з 3 - 7 атомами вуглецю, означає водень, або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 3 атомів вуглецю, який у деяких випадках має як замісники циклопропіл, циклогексил, бензилокси, тетрапдропіраніл, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси або алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, до 3 атомів вуглецю, бензилоксикарбоніл або феніл, що, у свою чергу, може бути заміщений від одного до двох разів, однаковими або різними замісниками метокси, гідрокси, або фтором хлором, і/або алкіл у деяких випадках заміщений залишками формул -CO-NR28R29 або -CO-R , 9Я 9Q де R і R однакові або різні й означають водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, або 9Я 9Q R і R разом з атомом азоту утворюють морфолінільне, піролідинільне або піперидинільне кільце, і R30 означає феніл або адамантил, R24 і R25 мають вищевказане значення R18 і R19 і однакові або різні з ними, не ту ' 1П 11 R і R мають вищевказане значення R і R і однакові або різні з ними, і/або циклоалкіл, феніл і/або гетероцикли в деяких випадках заміщені ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкілом, що містить до 3 атомів вуглецю, який у деяких випадках має як замісники гідрокси, карбоксил, піридил, піримідил, піролідиніл, піперидиніл, (SO2)R , -P(O)(OR32)(OR33), a6o-NR M R 3 5 де тетрапдрофураніл, триазоліл і/або групу ,формул R31 означає метил,32)(OR33) a 6 o N R M R 3 5 де (SO)R P(O)(OR R і R мають вищевказане значення R і R і однакові або різні з ними, WA ОС • 37 R означає водень, гідрокси, форміл, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил, алкокси або алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, до 3 атомів вуглецю, або означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, що у деяких випадках має від одного до двох, однакових або різних замісників гідрокси, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси або алкоксикарбоніл, які містять, ВІДПОВІДНО, до 3 атомів вуглецю, або групи формул -(D]fNR38R39, -CO-(CH2)g-O-CO-R40, -CO(CH2)h-OR41 або -P(O)(OR42)(OR^3), Де g і h однакові або різні й означають число 1, 2, f означає число 0 або 1, D означає групу формули -CO або -SO 2 , R і R однакові або різні і мають вищевказане значення R і R8, R40 означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 3 атомів вуглецю, R41 означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 3 атомів вуглецю, R42 і R43 однакові або різні й означають водень, метил або етил, або R37 означає залишок формули -(СО)ГЕ, Де і означає число 0 або 1, Е означає циклопентил, бензил, феніл, піридил, піримідил або фурил, при цьому вищенаведені кільцеві системи в деяких випадках мають від одного до двох, однакових або різних замісників нітро, фтор, хлор, -SO3H, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси, що містить до 3 атомів вуглецю, гідрокси або залишок формули -SO2-NR44R45, Де R44 і R45 мають вищевказане значення R18 і R19 і однакові або різні з ними, або Е означає залишки формул ' R і R однакові або різні й означають водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до З атомів вуглецю, який у деяких випадках заміщений гідрокси або метокси, N-R36 або 19 і гетероцикли, побудовані з R і R , утворені разом з атомом азоту, у деяких випадках мають від одного до трьох, однакових або різних, у деяких випадках також гемшальних, замісників гідрокси, форміл, карбоксил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил або алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, ДО З атомів вуглецю, або групи формул 46 47 -P(O)(OR )(OR ), =NR 48 20 46166 49 або утворюють аь 50 або -(CO)jNR R , Де 46 47 10 11 R і R мають вищевказане значення R і R і однакові або різні з ними, R48 означає гідрокси або метокси, j означає число 0 або 1, R49 і R50 однакові або різні і мають вищевказане значення R 4 і R15, і/або гетероцикли, побудовані з R31 R4 , і утворені разом з атомом азоту, у деяких випадках заміщені ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкілом, що містить до 4 атомів вуглецю, який у деяких випадках має від одного до трьох, однакових або різних замісників гідрокси, фтор, хлор, карбоксил, циклопропіл, циклогептил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси або алкоксикарбоніл, які містять, ВІДПОВІДНО, ДО 3 атомів вуглецю, або залишок формули -SO3H, -NR51R52 або -P(O)(OR53)(OR54), Де R51 і R52 однакові або різні й означають водень, феніл, карбоксил, бензил або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл або алкокси, які містять, ВІДПОВІДНО, до 3 атомів вуглецю, R53 і R54 однакові або різні і мають вищевказане значення R ° і R11, і/або алкіл у деяких випадках заміщений фенілом, що, у свою чергу, може мати від одного до двох, однакових або різних замісників фтор, хлор, гідрокси, метокси або групу формули -NR 1 R52, Де R51 і R52 мають вищевказане значення R51 і R52 і однакові або різні з ними, і/або гетероцикли, побудовані з R3 і R4, і утворені разом з атомом азоту, у деяких випадках мають як замісники феніл, піридил, піперидиніл, піролідиніл або тетразоліл, у деяких випадках зв'язані також через N-функцію, при цьому кільцеві системи, у свою чергу, можуть бути заміщені гідрокси або ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкілом або алкокси, які містять, ВІДПОВІДНО до 3 атомів вуглецю, або R3 і R4 разом з атомом азоту утворюють залишки формул R і R однакові або різні і являють собою водень, гідрокси або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси, що містить до 3 атомів вуглецю, і їх солі, гідрати, N-оксиди й ізомерні форми 4 2-Фенілзаміщені імідазотриазинони загальної формули (І) згідно з п 1, в якій R1 являє собою метил або етил, R2 являє собой етил або пропіл, R3 і R4 однакові або різні і являють собою ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкільний ланцюг, що містить до 5 атомів вуглецю, який в деяких випадках заміщений від одного до двох разів, однаковим або різним чином гідрокси або метокси, або R3 і R4 разом з атомом азоту утворюють піперидинільне, морфолінільне, тюморфолінільне кільце або залишок формули N—R37 Д 37 R означає водень, форміл, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил, алкокси або алкоксикарбоніл, які містять, ВІДПОВІДНО, до 3 атомів вуглецю, або означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 3 атомів вуглецю, який у деяких випадках має від одного до двох, однакових або різних замісників гідрокси, карбоксил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси або алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО до 3 атомів вуглецю, або групи S8 39 42 43 формул -(D) f NR R або -P(O)(OR (OR ), Де f означає число 0 або 1, D означає групу формули -CO, R і R однакові або різні й означають водень або метил, R42 і R43 однакові або різні й означають водень, метил або етил, або R37 означає циклопентил, і гетероцикли, побудовані з R3 і R4, утворені разом з атомом азоту, у деяких випадках мають від одного до двох, однакових або різних, у деяких випадках також гемшальних, замісників гідрокси, форміл, карбоксил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил або алкоксикарбоніл, які містять, ВІДПОВІДНО, ДО З атомів вуглецю, або групи формул -P(O)(OR46)(OR47), або -(CO),NR 4 V°, Де R46 і R47 однакові або різні й означають водень, 21 метил або етил, j означає число 0 або 1, 22 46166 і 49 50 R 1 R однакові або різні й означають водень або метил, 3 4 і гетероцикли, побудовані з R і R , утворені разом з атомом азоту, у деяких випадках заміщені ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкілом, що містить до З атомів вуглецю, який у деяких випадках несе від одного до двох, однакових або різних замісників гідрокси або карбокси залишок формули 53 54 P(O)(OR )(OR ), Де 53 54 R і R однакові або різні й означають водень, метил або етил, 3 4 і/або гетероцикли, побудовані з R і R , утворені разом з атомом азоту, у деяких випадках містять як замісник N-зв'язаний піперидиніл або піролідиніл, R5 являє собою водень, 4 2-[2-Етокси-5-(4-циклопентилпіперазин-1-сульфоніл)феніл]-5-метил-7пропіл-ЗН-імідазо(5,1-1]-[1,2,4]триазин-4-он і R6 являє собою етокси або пропокси, і їх солі, гідрати, N-оксиди й ізомерні форми 5 2-Фенілзаміщені імідазотриазинони загальної формули (І) згідно з п 1, що мають таку структуру 1 Гідрохлорид 2-[2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1сульфоніл)феніл]-5-метил-7пропіл-ЗН-імідазо[5,1-1]-[1,2,4]триазин-4-ону 5 2-[2-Етокси-5-(4-(2-пІдроксиетил)-піперазин-1сульфоніл)феніл]-5-метил-7пропіл-ЗН-імідазо[5,1-1]-[1,2,4]триазин-4-он ї хНСІ 2 Дипдрохлорид 2-[2-етокси-5-(4-етилпіперазин-1сульфоніл)феніл]-5-метил7-пропіл-ЗН-імідазо[5,1-1]-[1,2,4]триазин-4-ону о З 2-[2-Етокси-5-(4-метилпіперазин-1сульфоніл)феніл]-5-метил-7-пропіл-ЗНімідазо[5,1-1]-[1,2,4]триазин-4-он 6 2-[2-Етокси-5-(4-етилпіперазим-1-сульфоніл)феніл]-5-метил-7-пропіл-ЗНімідазо(5,1-1]-[1,2,4]триазин-4-он 7 2-[2-Етокси-5-(4-метилпіперазин-1сульфоніл)феніл]-5-етил-7-пропіл-ЗН1М1дазо[5,1-1]-[1,2,4]триазин-4-он 24 46166 ,2,4]триазин-4-ону H,C--"N ХЗН.О 8 2-[2-Етокси-5-(морфолін-1-сульфоніл)феніл]-5метил-7-пропіл-ЗНімідазо[5,1-1]-[1,2,4]триазин-4-он 6 2-Фенілзаміщені імідазотриазинони загальної формули (І) згідно з будь яким з пунктів пп 1 - 3 , для лікування захворювань 7 Спосіб одержання 2-фенілзаміщених імідазотриазинонів згідно з будь яким з пунктів пп 1 - 3 , який відрізняється тим, що спочатку сполуки загальної формули (II) О 9 2-[2-Етокси-5-(4-пдроксипіперидин-1сульфоніл)феніл]-5-метил-7-пропілЗН-імідазо[5,1-1]-[1,2,4]триазин-4-он о RI О OL R2' (II) В ЯКІЙ R1 і R2 мають вищевказане значення, і L являє собою ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, перетворюють за допомогою сполук загальної формули (III) NH 2 NH (IN) 'NH xHCl 10 г\1,г\1-д1етил-4-етокси-3-(5-метил-4-оксо-7пропіл-3,4-дипдроімідазо[5,1-1]-[1,2,4]триазин-2іл)бензолсульфонамід В ЯКІЙ R51 R6 мають вищевказане значення, у двоступінчастій реакції в системах етанол і хлорокис фосфору/дихлоретан у сполуки загальної формули (IV) (IV) си, г\І-пропіл-г\І-(2-пдроксиетил)-4-етокси-3-(5метил-4-оксо-7-протл-3,4дипдро1М1дазо[5,1-1]-[1,2,4]триазин-2іл)бензолсульфонамід : в1 2 5 якій 6 R , R , R 51 R6 мають вищевказане значення, R і на наступній стадії з хлоросульфоновою кислотою перетворюють у сполуки загальної формули (V) (V) 12 Гідрохлорид трипдрату 2-[2-етокси-5-(4етилпіперазин-1сульфоніл)феніл]-5-метил-7-пропіл-ЗН-імідазо[5,1 SO 2 C! В ЯКІЙ 25 46166 26 1 2 5 6 який відрізняється тим, що як і похідне імідазотR , R , R 1 R мають вищевказане значення, риазинону містить сполуку загальної формули (І) і потім піддають взаємодії з амінами загальної фозгідно з будь яким з пунктів пп 1 - З рмули (VI) 3 4 HNR R , (VI) 9 Лікарський засіб згідно з п 8 для лікування серцево-судинних захворювань, захворювань судин В ЯКІЙ 3 4 головного мозку і/або захворювань уроR 1 R мають вищевказане значення, генітального тракту в інертному розчиннику 8 Лікарський засіб, що містить, щонайменше, одне 10 Лікарський засіб згідно з п 9 для лікування похідне імідазотриазинону як активну речовину і еректильної дисфункції. фармакологічно прийнятні ДОПОМІЖНІ речовини, Винахід стосується 2-фенілзаміщених імідазотриазинонів, способу їх одержання і їх застосування в якості лікарськіх засобів, зокрема, як інгібіторів фосфодіестераз, відповідальних за метаболізм цГМФ (cGMP) В німецькій викладеній заявці на патент DE 28 11 780 описані імідазо-триазинони в якості бронхорозширювальних речовин зі спазмолітичною активністю і інгібуючою активністю по відношенню до фосфодіестераз, відповідальних за метаболізм циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ-ФДЕ, за номенклатурою Буво ФДЕ-ІІІ і ФДЕ-IV) Інгібуюча дія по відношенню до фосфодіестераз, відповідальних за метаболізм циклічного гуанозинмонофосфату [цГМФ-ФДЕ, за номенклатурою Буво і Райфснідера (Trends in Pharmacol Sei 11, 150 - 155, 1990) ФДЕ-І, ФДЕ-ІІ і ФДЕ-V] не описано Не обговорюються НІЯКІ сполуки, що містять сульфонамшогрупу в арильному залишку в 2-ому положенні Крім того, у французькому патенті FR 22 13 058, Швейцарському патенті СН 59 46 71, німецькому патенті DE 22 55 172, німецькому патенті DE 23 64 076 і Європейському патенті ЕР 000 9384 описані імдитриазинони, що у 2-ому положенні не містять ніяких заміщених арильних залишків, і також зазначені як бронхорозширювальні речовини з цАМФ-ФДЕ інгібуючою дією (з інгібуючою дією по відношенню до системи цАМФ-ФДЕ) У міжнародній заявці WO 94/28902 описуються піразолопіримідинони, які придатні для лікування імпотенції Сполуки, що заявляються, є потенційними інгібіторами або однієї або декількох фосфодіестераз, відповідальних за метаболізм циклічного гуанозин 3',5'-монофосфату (сАМФ-ФДЕ) Згідно з номенклатурою Буво і Райфснідера (Trends in Pharmacol Sei 11, 150 - 155, 1990) мова йде про ізоферменти фосфодіестерази ФДЕ-І, ФДЕ-ІІ і ФДЕ-V Підвищення цГМф-концентрацм може приводити до оздоровляючої, антиагрегаційної, антитромботичної, антипроліферативної, антивазоспастичної, судинорозширювальної, натрій-уретичної і діуретичної дії Це може впливати на короткий або тривалий час модуляції вазкулярної і кардіальної інотропм, серцевий ритм і кардіальну провідність збудження (J С Stoclet, T Keravis, N Komas and С Kugmer, Exp Opm Invest Drugs (1995), 4(11), 1081 -1100) Винахід стосується 2-фенілзаміщених імідазотриазинонів загальної формули (І) (D в якій R1 являє собою водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, який містить до 4 атомів вуглецю, R2 являє собою ЛІНІЙНИЙ алкіл, який містить до 4 атомів вуглецю, R3 і R4 однакові або різні і являють собою водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкеніл або алкокси, які містять, ВІДПОВІДНО, ДО 8 атомів вуглецю, або являють собою лінійну або розгалужений алкільний ланцюг, який містить до 10 атомів вуглецю і який у деяких випадках перерваний атомом кисню, і який в деяких випадках має від одного до декількох, однакових або різних таких замісників трифторметил, трифторметокси, гідрокси, галоген, карбоксил, бензилоксикарбоніл, Л І НІЙНИЙ або розгалужений алкокси карбоніл, що містить до 6 атомів вуглецю, і/або залишки формул -SO3H, -(A)a-NR7R , -О-СО- NR 7 R 8 , -S(O)b- R9, -P(O)(OR 10 )(OR 11 ), ї/або Де а і b однакові або різні й означають число 0 або 1, А означає залишок CO або SO2, R7, R7, R8 і R8 однакові або різні й означають водень, або означають циклоалкіл з 3 - 8 атомами вуглецю, арил з 6 - 10 атомами вуглецю, 5 - 6 членний ненасичений, частково ненасичений або насичений, у деяких випадках бензоконденсований гетероцикл, що містить до 3 гетероатомів з ряду S, N і/або О, причому, вищенаведені кільцеві системи в деяких випадках несуть від одного до декількох, 27 46166 28 однакових або різних таких замісників гідрокси, лужений алкокси, що містить до 6 атомів вуглецю, нітро, трифторметил, трифторметокси, карбоксил, і при цьому арил і гетероцикл у деяких випадгалоген, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси або ках мають від одного до декількох, однакових або алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, ДО 6 аторізних, таких замісників нітро, галоген, -SO3H, ЛІмів вуглецю, або залишки формули -(SC^CJcНІЙНИЙ або розгалужений алкіл або алкокси, що 12 13 NR R , містять, ВІДПОВІДНО, до 6 атомів вуглецю, гідрокси, трифторметил, трифторметокси і/або залишок Де формули SO2-NR R , де с означає число 0 або 1, 12 13 R і R однакові або різні й означають водень R і R однакові або різні й означають водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 5 атомів вуглецю, до 6 атомів вуглецю, і/або о л on о-і або R iR являють собою групу формул-NR R , 7 7 8 8 R , R , R і R означають ЛІНІЙНИЙ або розгаДе лужений алкокси, що містить до 6 атомів вугле0Г\ 91 1Я 1Q цю, або означають ЛІНІЙНИЙ або розгалужений R і R мають вищевказане значення R і R алкіл, що містить до 8 атомів вуглецю, який у деі однакові або різні з ними, яких випадках несе один або декілька, однакових і/або або різних таких замісників гідрокси, галоген, R3 або R4 являють собою адамантил, або заарил з 6 - 10 атомами вуглецю, ЛІНІЙНИЙ або розлишки формул галужений алкокси або алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, до 6 атомів вуглецю, або групу SO2 формули -(CO)d-NR14R15, СНз Де ІД IS R і R однакові або різні й означають водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, або і d означає число 0 або 1, або R7 і R8 і/або R7 і R8 разом з атомом азоту утворюють 5 - 7 членний, насичений гетероцикл, який у деяких випадках може містити ще додатковий гетероатом з ряду S або О або залишок формули NR16, Де 16 R означає водень, арил з 6 - 10 атомами вуглецю, бензил, 5 - 7 членний ароматичний або насичений гетероцикл, що містить до 3 гетероатомів з ряду S, N і/або О, який у деяких випадках заміщений метилом, або означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 6 атомів вуглецю, який у деяких випадках заміщений гідрокси, R9 означає арил з 6 -10 атомами вуглецю, або означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, R ° і R11 однакові або різні й означають водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, і/або алкільний ланцюжок, утворений, як зазначено вище, з R3/R4, у деяких випадках заміщений циклоалкілом з 3 - 8 атомами вуглецю, арилом з 6 - 10 атомами вуглецю або 5 - 7 членним, частково ненасиченим, насиченим або ненасиченим, у деяких випадках бензоконденсованим, гетероциклом, який може містити до 4 гетероатомів з ряду S, N, О або залишок формули -NR1 , Д Є 7 R означає водень, гідрокси, форміл, трифторметил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил або алкокси, що містять, ВІДПОВІДНО, до 4 атомів вуглецю, або означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 6 атомів вуглецю, який у деяких випадках має від одного до декількох, однакових або різних замісників гідрокси або ЛІНІЙНИЙ або розга або являє собою циклоалкіл з 3 - 8 атомами вуглецю, арил з 6 - 10 атомами вуглецю або 5 - 7 членний ненасичений, частково ненасичений або насичений, у деяких випадках бензоконденсований, гетероцикл, який може містити до 4 гетероатомів з ряду S, N, О або залишок формули -NR22, Де R має вищевказане значення R і однакове або різне з ним, або означає карбоксил, форміл або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил, що містить до 5 атомів вуглецю, і при цьому циклоалкіл, арил і/або гетероцикл у деяких випадках має від одного до декількох, однакових або різних таких замісників галоген, триазоліл, трифторметил, трифторметокси, карбоксил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил або алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, до 6 атомів вуглецю, нітро і/або групу формул -SO3H, -OR23, -(SO2)eNR24R25, -P(O)(OR^6)(OR27), Де є означає число 0 або 1, R23 означає залишок формули або або означає циклоалкіл з 3 - 7 атомами вуглецю, водень, або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, що у деяких випадках має в якості замісників циклоалкіл з 3 - 7 атомами вуглецю, бензилокси, тетрапдропіраніл, тетрапдрофураніл, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси або алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, до 6 атомів вуглецю, карбоксил, бензилоксикарбоніл або феніл, що, у свою чергу, може бути заміщений від одного до декількох разів, однаковими або різними такими замісниками ЛІНІЙНИМ ЗО 29 46166 або розгалуженим алкокси, що містить до 4 атомів Де вуглецю, гідрокси або галогеном, і/або алкіл у деg і h однакові або різні й означають число 1, 2, яких випадках заміщений залишками формул -СОЗ або 4, 28 29 30 NR R або -CO-R , і f означає число 0 або 1, Де 28 29 R і R однакові або різні й означають водень D означає групу формул -CO або -SCK або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить R і R однакові або різні і мають вищевказа8 до 8 атомів вуглецю, або не значення R і R , 28 29 40 R і R разом з атомом азоту утворюють 5 - 7 R означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, членний насичений гетероцикл, який у деяких вищо містить до 6 атомів вуглецю, 41 падках може містити додатковий гетероатом з ряR означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, ду S або О, і що містить до 6 атомів вуглецю, 30 42 4 R означає феніл або адамантил, R і R однакові або різні й означають водень 24 25 18 19 або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить R і R мають вищевказане значення R 1 R 26 27 до 4 атомів вуглецю, і однакові або різні з ними R і R мають вище10 1 вказане значення R і R і однакові або різні з або 37 ними, і/або циклоалкіл, арил і/або гетероцикл у R означає залишок формули -(СО)ГЕ, деяких випадках або заміщені ЛІНІЙНИМ або розгаДе луженим алкілом, що містить до 6 атомів вуглецю, і означає число 0 або 1, який у деяких випадках заміщений гідрокси, карбоЕ означає циклоалкіл з 3 - 7 атомами вуглецю ксилом, 5 - 7 членним гетероциклом, що містить до або бензил, означає арил з 6 - 10 атомами вуглеЗ гетероатомів з ряду S, N і/або О, і/або групою цю або 5 - 6 членний ароматичний гетероцикл, що формул -(SO2)R31, P(O)(OR32)(OR33) a6o-NR 3 4 R 3 5 , містить до 4 гетероатомів з ряду S, N і/або О, при цьому вищенаведені кільцеві системи в деяких випадках мають від одного до декількох, однакоR31 означає водень або має вищевказане знавих або різних замісників нітро, галоген, -SO3H, чення R91 однаковий або різний з ним, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси, що містить до R і R мають вищевказане значення R i R ' 6 атомів вуглецю, гідрокси, трифторметил, триі однакові або різні з ними, фторметокси або залишок формули -SO2-NR44R45, R34 і R35 однакові або різні й означають водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить Де до 6 атомів вуглецю, який у деяких випадках заміR44 і R45 мають вищевказане значення R181 R19 щений гідрокси або ЛІНІЙНИМ або розгалуженим і однакові або різні з ними, алкокси, що містить до 4 атомів вуглецю, або або Е означає залишки формул R34 і R35 разом з атомом азоту утворюють 5 - 6 членний насичений гетероцикл, що може містити -N V-СЇ О або додатковий гетероатом з ряду S або О або зали36 3 4 шок формули -NR , і гетероцикл, побудований з R і R , утворений Де разом з атомом азоту, у деяких випадках несе від 36 R означає водень, гідрокси, ЛІНІЙНИЙ або розодного до трьох, однакових або різних, у деяких галужений алкокси карбоніл, що містить до 7 атовипадках також гемшальних, замісників гідрокси, мів вуглецю, або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, форміл, карбоксил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений що містить до 5 атомів вуглецю, що у деяких виацил або алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, падках заміщений гідрокси, до 6 атомів вуглецю, або групи формул або P(O)(OR46)(OR47), 3 4 R і R разом з атомом азоту утворюють 5 - 7 членний ненасичений або насичений, або часткоабо —(CO)jNR49R50 во ненасичений, у деяких випадках бензоконденсований, гетероцикл, що у деяких випадках може містити до 3 гетероатомів з ряду S, N, О або заі R47 мають вищевказане значення R10 i R 1 лишок формули -NR37, і однакові або різні з ними, д !т R48 означає гідрокси або ЛІНІЙНИЙ або розгалуR означає водень, гідрокси, форміл, трифтожений алкокси, що містить до 4 атомів вуглецю, рметил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил, алкокси j означає число 0 або 1, або алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, ДО 4 і атомів вуглецю, або означає ЛІНІЙНИЙ або розгаR49 і R50 однакові або різні і мають вищевказалужений алкіл, що містить до 6 атомів вуглецю, що не значення R14 і R15, у деяких випадках має від одного до декількох, і/або однакових або різних замісників гідрокси, трифтогетероцикл, побудований з R3 і R4, утворений рметил, карбоксил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений разом з атомом азоту, у деяких випадках заміщеалкокси або алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІний ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкілом, що місДНО, до 6 атомів вуглецю, або групи формул тить до 4 атомів вуглецю, що у деяких випадках 38 39 4 -(D)fNR R , -CO-(CH2)g-O-CO-R °, -CO-(CH2)hнесе від одного до декількох, однакових або різних OR41 замісників гідрокси, галоген, карбоксил, циклоалабо кіл або циклоалкокси, що містять, ВІДПОВІДНО, ВІД З -P(O)(OR42)(OR43), ОТ QQ А ґ| а 31 46166 до 8 атомів вуглецю, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси або алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, до 6 атомів вуглецю або залишок формули SO3H, -NR51R52, -P(O)OR53OR54, Де R51 і R52 однакові або різні й означають водень, феніл, карбоксил, бензил або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл або алкокси, що містять, ВІДПОВІДНО, до 6 атомів вуглецю, R53 і R54 однакові або різні і мають вищевказане значення R101 R11, і/або алкіл у деяких випадках заміщений арилом з 6 - 10 атомами вуглецю, який, у свою чергу, може мати від одного до декількох, однакових або різних замісників галоген, гідрокси, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси або групу формул -NR51 R52, Де R511 R52 мають вищевказане значення R51 і R52 і однакові або різні з ними, і/або гетероцикл, побудований з R3 і R4, і утворений разом з атомом азоту, у деяких випадках має як замісників арил з 6 - 10 атомами вуглецю або 5- 7 членний, насичений, частково ненасичений або ненасичений гетероцикл, що містить до З гетероатомів з ряду S, N і/або О, у деяких випадках зв'язаних також через N-функцію, при цьому кільцеві системи, у свою чергу, можуть бути заміщені гідрокси або ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкілом або алкокси, що містять, ВІДПОВІДНО ДО 6 атомів вуглецю, або R3 і R4 разом з атомом азоту утворюють залишки формул ••(РЩЬ О N О або утворюють НзС 5 6 R і R однакові або різні і являють собою водень або линійний або розгалужений алкіл, що містить до 6 атомів вуглецю, гідрокси або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси, що містить до 6 атомів вуглецю, і їх солям, гідратам, N-оксидам і ізомерним формам Сполуки, що заявляються, можуть існувати в стереоізомерних формах, які відносяться або як зображення і дзеркальне зображення (енантюмери) або не так, як зображення і дзеркальне зображення (діастереомери) Винахід стосується енантиомерів або діастереомерів, так і їх поточних сумішів Рацемічні форми можуть бути також, як і діастереомери, розділені відомим способом на стереоізомерні стандартні складові частини Речовини, що заявляються, можуть знаходитися також у вигляді солей У рамках винаходу кращими є фізіологічне безпечні солі Фізіологічне безпечними солями можуть бути солі сполук, що заявляються, з неорганічними або органічними кислотами Переважними стають солі з неорганічними кислотами, наприклад, такими як 32 соляна кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота або сірчана кислота, або солі з органічними карбоновими або сульфокислотами, наприклад, такими як оцтова кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, яблучна кислота, лимонна кислота, винна кислота, молочна кислота, бензойна кислота, або метан сульфокислота, етансульфокислота, фенілсульфокислота, толуолсульфокислота або нафталінсульфокислота ФІЗІОЛОГІЧНО безпечними солями можуть бути також солі металів або амонійні солі сполук, що заявляються Особливо кращими є натрієві, калієві, магнієві або кальцієві солі, а також амонійні солі, що є солями аміаку або органічних амінів, наприклад, таких як етиламш, ді- або триетиламш, ді- або триетаноламш, дициклогексиламш, диметиламшоетанол, аргінін, лізин, етилендіамін або 2феніл етиламш Гетероцикл, у деяких випадках бензоконденсований, у рамках даного винаходу являє собою насичений, частково ненасичений або ненасичений 5 - 7 членний гетероцикл, що може містити до 4 гетероатомів з ряду S, N і/або О Як приклад варто назвати азепін, діазепін, ІНДОЛІЛ, ІЗОХІНОЛІЛ, ХІНОЛІЛ, бензо[Ь]тюфен, бензо[Ь]фураніл, піридил, тіеніл, тетрапдрофураніл, тетрапдропіраніл, фурил, піроліл, тіазоліл, триазоліл, тетразоліл, ізоксазоліл, імідазоліл, морфолініл, тюморфолініл, пірол ід иніл, піперазиніл, N-метилпіперазиніл або піперидиніл Кращими є ХІНОЛІЛ, фурил, піридил, тіеніл, піперидиніл, піролідиніл, піперазиніл, азепін, діазепін, тіазоліл, триазоліл, тетразоліл, тетрапдрофураніл, тетрапдропіраніл, морфолініл або тюморфолініл ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацильний залишок з 1 - 6 атомами вуглецю в рамках винаходу являє собою ацетил, етилкарбоніл, пропілкарбоніл, ізопропіл карбоніл, бутил карбоніл, ізобутил карбоніл, пентилкарбоніл або гексилкарбоніл Кращим є ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацильний залишок з 1 - 4 атомами вуглецю Особливо кращими є ацетил і етилкарбоніл ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси-залишок з 1 - 6 або з 1 - 4 атомами вуглецю в рамках винаходу являє собою метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, трет-бутокси, н-пентокси або нгексокси Кращим є алкокси-залишок з 1 - 6, з 1 - 4 або з 1 - 3 атомами вуглецю Особливо кращим є ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси-залишок з 1 - З атомами вуглецю ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкоксикарбонільнии залишок з 1 - 6 атомами вуглецю в рамках винаходу являє собою метоксикарбоніл, етоксикарбоніл, н-пропоксикарбоніл, ізопропоксикарбоніл або трет-бутокси-карбоніл Кращим є ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкоксикарбонільнии залишок з 1 - 4 атомами вуглецю Особливо кращим є ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкоксикарбонільнии залишок з 1 - 3 атомами вуглецю ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкільний залишок з 1 - 4 , 1-6, 1 - 8 і 1 - 10 атомами вуглецю в рамках винаходу являє собою, наприклад, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, тер-бутил, н-пентил, нгексил, н-гептил, н-октил, н-ноніл і н-децил Кращими є ЛІНІЙНІ або розгалужені алкільні залишки з 1 - 3, з 1 - 4 або з 1 - 8 атомами вуглецю Особли 33 46166 34 во кращими є ЛІНІЙНІ або розгалужені алкільні заатомом кисню, і який в деяких випадках несе від лишки з 1 - 4 або з 1 - 3 атомами вуглецю одного до трьох, однакових або різних таких заміЛІНІЙНИЙ алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю сників гідрокси, фтор, хлор, карбоксил, бензилокв рамках винаходу являє собою, наприклад, месикарбоніл, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкоксикатил, етил, н-пропіл або н-бутил рбоніл, що містить до 5 атомів вуглецю, і/або 7 8 Арил з 6 - 10 атомами вуглецю, у загальному залишки формул -SO3H, -(A)a-NR R , -O-CO7l 8 10 11 випадку, являє собою ароматичний залишок з 6 NR R ', -S(O)b-R , -P(O)(OR )(OR ), 10 атомами вуглецю Кращими є феніл і нафтил Циклоалкіл з 3 - 8 або з 3 - 7 атомами вуглецю в рамках винаходу являє собою, наприклад, циклопропіл, циклопентил, циклобутил, циклогексил, циклогептил або циклооктил В якості кращих варто назвати циклопропіл, циклопентил або циклогексил Циклоалкокси з 3 - 8 атомами вуглецю в рамках винаходу являє собою циклопропілокси, циклопентилокси, циклобутилокси, циклогексилокси, циклогептилокси або циклооктилокси В якості кращих варто назвати циклопропілокси, циклопентилокси або циклогексилокси і/або Галоген у рамках винаходу являє собою фтор, хлор, бром або йод Кращими є фтор, хлор і бром Особливо кращими є фтор і хлор Де 5-, 6- або 7-членний насичений гетероцикл а і b однакові або різні й означають число 0 який може містити додатковий гетероатом з ряду або 1, S, N і/або О, у рамках винаходу й у залежності від А означає залишок CO або SO2, вищезгаданих заступників, являє собою, наприR7, R7, R8 і R8 однакові або різні й означають клад, морфолініл, піперидиніл, піперазиніл, тетраводень, або означають циклопропіл, циклопентил, пдропіраніл або тетрапдрофураніл Кращими є циклогексил, циклогептил, феніл, піперидиніл або морфолініл, тетрапдропіраніл, піперидиніл і піпепіридил, причому, вищенаведені кільцеві системи разиніл в деяких випадках несуть від одного до трьох, од5 - 6 членний ароматичесий гетероцикл що накових або різних таких замісників гідрокси, нітмістить до 3 або 4 гетероатомів з ряду S, N і/або ро, трифторметил, трифторметокси, карбоксил, О, у рамках винаходу являє собою, наприклад, фтор, хлор, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси піридил, піримідил, піридазиніл, тіеніл, фурил, піабо алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, ДО 4 роліл, тіазоліл, оксазоліл або імідазоліл Кращими атомів вуглецю, або групу формули -(SC^CJcє піридил, піримідил, піридазиніл, фурил і тіазоліл NR12R13, 5 - 6 членний ненасичений частково ненасиДе чений або насичений гетероцикл що може містити с означає число 0 або 1, до 3 або 4 гетероатомів з ряду S, О й/чи N, у рамR12 і R13 однакові або різні й означають водень ках винаходу являє собою, наприклад, піридил, або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить піримідил, піридазиніл, тіеніл, фурил, піроліл, тіадо 4 атомів вуглецю, або золіл, оксазоліл, імідазоліл, піперидиніл, піперазиніл або морфолініл Кращими є піридил, піримідил, піперазиніл, піридазиніл, морфолініл, фурил або тіазоліл Сполуки, що заявляються, особливо солі, можуть знаходитися також у вигляді гідратів У рамках винаходу під гідратами маються на увазі такі сполуки, що містять у кристалі воду (кристалічну воду) Такі сполуки можуть містити один або декілька, типовим образом від 1 до 5, еквівалентів води Гідрати можуть бути одержані, наприклад, таким чином, що відповідну сполуку кристалізують з води або розчинника, що містить воду Кращими є сполуки, що заявляються, загальної формули (І), в якій R1 являє собою ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 3 атомів вуглецю, R являє собою ЛІНІЙНИЙ алкіл, що містить до З атомів вуглецю, R31 R4 однакові або різні і являють собою водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкеніл або алкокси, що містять, ВІДПОВІДНО, ДО 6 атомів вуглецю, або являють собою ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкільний ланцюг, що містить до 8 атомів вуглецю, що у деяких випадках перерваний 7 7 Я Я R , R , R і R означають ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси, що містить до 3 атомів вуглецю, або означають ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 7 атомів вуглецю, який у деяких випадках має один або декілька, однакових або різних таких замісників гідрокси, фтор, хлор, феніл, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси або алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, до 4 атомів вуглецю, або групу формули -(CO)d-NR14R15, Де ІД IS R 1 R однакові або різні й означають водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 3 атомів вуглецю, і d означає число 0 або 1, або R7 і R8 і/або R7 і R8 разом з атомом азоту утворюють піролідинільне, морфолінільне, піперидинільне або триазолільно кільце або залишки формул 35 46166 36 —N S02 CHs H3C N V -R16 а0о або Де R означає водень, феніл, бензил, морфолініл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл або Nметилпіперазиніл, або означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 5 атомів вуглецю, що у деяких випадках заміщений гідрокси, R означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 3 атомів вуглецю, R10 і R1 однакові або різні й означають водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 3 атомів вуглецю, і/або алкільний ланцюжок, утворений, як зазначено вище, з R3/R4, у деяких випадках має в якості замісників циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклогептил, феніл, піридил, ХІНОЛІЛ, піролдиніл, піримідил, морфолініл, фурил, піперидиніл, тетрапдрофураніл або залишки формул -N N R означає водень, гідрокси, форміл, трифторметил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил або алкокси, що містять, ВІДПОВІДНО, до 3 атомів вуглецю, або означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, що у деяких випадках має від одного до трьох, однакових або різних замісників гідрокси або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси, що містить до 4 атомів вуглецю, і при цьому феніл і гетероцикли в деяких випадках мають від одного до трьох, однакових або різних, замісників нітро, фтор, хлор, -SO3H, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл або алкокси, що містять, ВІДПОВІДНО, до 4 атомів вуглецю, гідрокси і/або залишок формули -SO2-NR R19, 1Й 1Q де R і R однакові або різні й означають водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, і/або R3 і R4 являють собою групу формули NR20R21, Де 0Г\ 91 1Р. 1Q R і R мають вищевказане значення R і R і однакові або різні з ними, і/або R3 або R4 являють собою адамантил, або являють собою залишки формул або являє собою циклопентил, циклогексил, циклогептил, феніл, морфолініл, оксазоліл, тіазоліл, ХІНОЛІЛ, ізоксазоліл, піридил, тетрапдрофураніл, тетрапдропіраніл або залишки формул \ N—R22 / / V-R22 22 ДЄ R має вищевказане значення R і однаковий або різний з ним, або означає карбоксил, форміл або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил, що містить до 3 атомів вуглецю, і при цьому циклоалкіл, феніл і/або гетероцикл у деяких випадках мають від одного до трьох, однакових або різних замісників фтор, хлор, триазоліл, трифторметил, трифторметокси, карбоксил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил або алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, ДО 5 атомів вуглецю, нітро і/або групу формул -SO3H, -OR23, -(SO2)eNR24R25, -P(O)(OR2^)(OR27), Де є означає число 0 або 1, R23 означає залишок формули ,або означає циклопропіл, циклопентил, циклобутил, циклогексил або циклогептил, або означає водень, або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, що у деяких випадках має в якості замісників циклопропіл, циклопентил, циклогексил, бензилокси, тетрапдропіраніл, тетрапдрофураніл, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси або алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, ДО 4 атомів вуглецю, бензилоксикарбоніл або феніл, який, у свою чергу, може бути заміщений від одного до декількох разів, однаковими або різними замісниками ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкокси, який містить до 4 атомів вуглецю, гідрокси, фтором або хлором, і/або алкіл у деяких випадках заміщений залишками формул або -CO-R30, де R28 і R29 однакові або різні й означають водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, який містить до 5 атомів вуглецю, або R28 і R29 разом з атомом азоту утворюють морфолінільне, піролідинільне або піперидинільне кільце, і 37 46166 38 30 R означає феніл або адамантил, що містить до 4 атомів вуглецю, 24 25 18 19 42 4 R і R мають вищевказане значення R 1 R R і R однакові або різні й означають водень і однакові або різні з ними, або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, який містить до 3 атомів вуглецю, R і R мають вищевказане значення R і R і однакові або різні з ними, або 37 і/або циклоалкіл, феніл і/або гетероцикли в R означає залишок формули -(СО)ГЕ, деяких випадках заміщені ЛІНІЙНИМ або розгалужеДе ним алкілом, що містить до 4 атомів вуглецю, що у і означає число 0 або 1, деяких випадках має в якості замісників гідрокси, Е означає циклопентил, циклогексил, циклогекарбоксил, піридил, піримідил, піролідиніл, піпериптил, бензил, феніл, піридил, піримідил або фудиніл, тетрапдрофураніл, триазоліл і/або групу рил, при цьому вищенаведені кільцеві системи в 31 32 33 3 5 формул -(SO2)R , P(O)(OR )(OR ) a 6 o - N R V , деяких випадках мають від одного до двох, однакових або різних замісників нітро, фтор, хлор, !і SO3H, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси, який R означає водень або має вищевказане знамістить до 4 атомів вуглецю, гідрокси, трифторме9 чення R 1 однакове або різне з ним, тил. трифторметокси або залишок формули -SO2R і R мають вищевказане значення R і R 5 NRV , і однакові або різні з ними, Де R34 і R35 однакові або різні й означають водень R44 і R45 мають вищевказане значення R181 R19 або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить і однакові або різні з ними, до 5 атомів вуглецю, який у деяких випадках заміабо щений гідрокси або ЛІНІЙНИМ або розгалуженим Е означає залишки формул алкокси, який містить до 3 атомів вуглецю, або Д R34 і R35 разом з атомом азоту утворюють морфолінільне, триазолільне або тюморфолінільне кільце або залишок формули —N -R36 Де 36 R36 означає водень, гідрокси, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкоксикарбоніл, який містить до 5 атомів вуглецю, або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, який у деяких випадках заміщений гідрокси, або R3 і R4 разом з атомом азоту утворюють морфолінільне, тюморфолінільне, піролідинільне, піперидинільне кільце або залишок формули N-R37 R означає водень, гідрокси, форміл, трифторметил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил, алкокси або алкоксикарбоніл, які містять, ВІДПОВІДНО, ДО 4 атомів вуглецю, або означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, який містить до 5 атомів вуглецю, який у деяких випадках має від одного до трьох, однакових або різних замісників гідрокси, трифторметил, карбоксил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси або алкоксикарбоніл, які містять, ВІДПОВІДНО, до 4 атомів вуглецю, або групи формул (D)fNR38R39, -CO-(CH2)9-O-CO-R40, -CO-(CH2)h-OR41 або -P(O)(OR42)(OR43), Де g і h однакові або різні й означають число 1, 2 або 3, і f означає число 0 або 1, D означає групу формули -CO або -SCK R і R однакові або різні і мають вищевказане значення R і R8, R40 означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, R41 означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, J-СНз або \ / і гетероцикли, побудовані з R і R , утворені разом з атомом азоту, у деяких випадках мають від одного до трьох, однакових або різних, у деяких випадках також гемшальних, замісників гідрокси, форміл, карбоксил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил або алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, до 5 атомів вуглецю, або групи формул -P(O)(OR46)(OR47), Де R461 R47 мають вищевказане значення R101 R11 і однакові або різні з ними, R48 означає гідрокси або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси, що містить до 3 атомів вуглецю, j означає число 0 або 1, і 49 50 R і R однакові або різні і мають вищевказане значення R14 і R15, і/або гетероцикли, побудовані з R3 і R4, і утворені разом з атомом азоту, у деяких випадках заміщені ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкілом, що містить до 5 атомів вуглецю, який у деяких випадках має від одного до декількох, однакових або різних замісників гідрокси, фтор, хлор, карбоксил, циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклогептил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси або алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, до 4 атомів вуглецю, або залишок формули -SO3H, -NR51R52 або -P(O)OR53OR54, Де R51 і R52 однакові або різні й означають водень, феніл, карбоксил, бензил або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл або алкокси, що містять, ВІДПОВІДНО, до 4 атомів вуглецю, R53 і R54 однакові або різні і мають вищевказане значення R101 R11, і/або алкіл у деяких випадках заміщений фенілом, що, у свою чергу, може мати від одного до трьох, однакових або різних замісників фтор, 39 46166 40 хлор, гідрокси, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси, що містить до 4 атомів вуглецю, або групу формуа і b однакові або різні й означають число 0 51 52 ли -NR R , або 1, А означає залишок CO або SO2, Де 51 52 51 52 7 7 8 8 R і R мають вищевказане значення R і R R , R , R і R однакові або різні й означають і однакові або різні з ними, водень, або означають циклопентил, циклогексил, 3 4 циклогептил, феніл, піперидиніл і піридил, причоі/або гетероцикли, побудовані з R і R , і утвому, вищенаведені кільцеві системи в деяких випарені разом з атомом азоту, у деяких випадках мадках мають від одного до двох, однакових або різють як замісників феніл, піридил, піперидиніл, піних таких замісників гідрокси, нітро, карбоксил, рол ІДИНІЛ або тетразоліл, у деяких випадках фтор, хлор, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси зв'язані також через N-функцію, при цьому кільцеві або алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, ДО З системи, у свою чергу, можуть бути заміщені гідатомів вуглецю, або групу формули -(SO2C)cрокси або ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкілом або 12 13 NR R , алкокси, що містить, ВІДПОВІДНО ДО 5 атомів вуглецю, Де або с означає число 0 або 1, 3 4 12 13 R і R разом з атомом азоту утворюють залиR і R однакові або різні й означають водень шки формул або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 3 атомів вуглецю, або R7, R7, R8 і R8 означають метокси або означають ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 6 атомів вуглецю, який у деяких випадках має один або два, однакових або різних замісника гідрокси, фтор, хлор, феніл, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси або алкоксикарбоніл, що містять, або утворюють ВІДПОВІДНО, до 3 атомів вуглецю, або групу формули -(CO)d-NR14R15, Де R і R однакові або різні і являють собою во1Д 1^ день, гідрокси або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алR і R однакові або різні й означають вококси, що містить до 4 атомів вуглецю, і їх солям, день, метил або етил, N-оксидам, гідратам, і ізомерним формам d означає число 0 або 1, Особливо кращими є сполуки, що заявляютьабо ся, загальної формули (І), R7 і R8 і/або R7' і R8 разом з атомом азоту в якій утворюють морфолінільне, піперидинільне або R1 являє собою ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алтриазолільне кільце або залишки формул кіл, що містить до 3 атомів вуглецю, СНз R2 являє собою ЛІНІЙНИЙ алкіл, що містить до З атомів вуглецю, R3 і R4 однакові або різні і являють собою водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкеніл або н3с алкокси, які містять, ВІДПОВІДНО, ДО 4 атомів вуглецю, або являють собою ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкільний ланцюг, що містить до 6 атомів вуглецю, -і/ V-RI6 який в деяких випадках перерваний атомом кисню, або і який в деяких випадках має від одного до трьох, однакових або різних таких замісників гідрокси, Де фтор, хлор, карбоксил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений R означає водень, феніл, бензил, морфоліалкокси карбоніл, що містить до 4 атомів вуглецю, ніл, піролідиніл, піперидиніл, піперазиніл або Nі/або залишки формул -SO3H, -(A)a-NR7R8, -O-COметилпіперазиніл, або означає ЛІНІЙНИЙ або розгаNR7R8', -S(O)b- R9, -P(O)(OR10)(OR11), лужений алкіл, що містить до 3 атомів вуглецю, що у деяких випадках заміщений гідрокси, R9 означає метил, D /1 л. 1П О і/або 11 R і R однакові або різні й означають водень, метил або етил, і/або алкільний ланцюжок, утворений, як зазначено вище, з R3/R4, у деяких випадках має в якості замісників циклопропіл, циклопентил, циклогексил, циклогептил, морфолініл, фурил, тетарпдрофураніл або залишки формул N N -R17 або означає водень, гідрокси, форміл, або аце 42 46166 вуглецю, який у деяких випадках має як замісників циклопропіл, циклогексил, бензилокси, тетрапдропіраніл, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси або алкокси карбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, ДО 3 атомів вуглецю, бензилоксикарбоніл або феніл, який, у свою чергу, може бути заміщений від одного до двох разів, однаковими або різними замісниками метокси, гідрокси, фтором або хлором, і/або алкіл у деяких випадках заміщений залишками формул 28 29 30 CO-NR R або -CO-R , 28 29 де R і R однакові або різні й означають водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 4 атомів вуглецю, або 8 29 R і R разом з атомом азоту утворюють Де 18 19 морфолінільне, піролідинільне або піперидинільне R і R однакові або різні й означають водень кільце, або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить 41 тил алкокси, ЩО МІСТЯТЬ, ВІДПОВІДНО, ДО 3 атомів вуглецю, або означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 3 атомів вуглецю, який у деяких випадках має від одного до двох, однакових або різних замісників гідрокси або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси, що містить до 3 атомів вуглецю, і при цьому феніл і гетероцикли в деяких випадках мають від одного до трьох, однакових або різних, замісників фтор, хлор, -SO3H, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл або алкокси, що містять, ВІДПОВІДНО, до 3 атомівуглерода, гідрокси і/або зали18 19 шок формули -SO 2 -NR R , до 3 атомів вуглецю, і/або 3 R 4 і R являють собою групу формули 0 2 1 NR 2 0 R 2 1 Де -і о 1Q R і R мають вищевказане значення R і R і однакові або різні з ними, і/або R або R являють собою адамантил, або являють собою залишки формул сн, 'СҐ "ОД R30 означає феніл або адамантил, R24 і R25 мають вищевказане значення R181 R19 і однакові або різні з ними, R261 R27 мають вищевказане значення R101 R11 і однакові або різні з ними, і/або циклоалкіл, феніл і/або гетероцикли в деяких випадках заміщені ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкілом, що містить до 3 атомів вуглецю, який у деяких випадках має в якості замісників гідрокси, карбоксил, піридил, піримідил, піролідиніл, піперидиніл, тетрагщрофураніл триазоліл або групу формул -(SO2)R , P(O)(OR32)(OR33) a6o-NR 3 4 R 3 e , Д У> он або являє собою циклопентил, циклогексил, циклогептил, феніл, морфолініл, оксазоліл, тіазоліл, ХІНОЛІЛ, ізоксазоліл, піридил, тетрапдрофураніл, тетрапдропіраніл або залишки формул -R22 -о і !і R означає метил, R і R мають вищевказане значення R і R і однакові або різні з ними, R34 і R35 однакові або різні й означають водень або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 3 атомів вуглецю, який у деяких випадках заміщений гідрокси або метокси, або R34 і R35 разом з атомом азоту утворюють морфолінільне, триазолільне або тюморфолінільне кільце або залишок формули -N N- •R36 -R22 Де R має вищевказане значення R і однакове або різне з ним, або означає форміл або ацетил, і при цьому циклоалкіл, феніл і/або гетероцикли в деяких випадках мають від одного до двох, однакових або різних замісників фтор, хлор, триазоліл, карбоксил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил або алкокси карбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, ДО 4 атомів вуглецю, нітро і/або групу формул -SO3H, OR23, -(SO2)eNR24R25, -P(O)(OR^6)(OR27), Де є означає число 0 або 1, R23 означає залишок формули , або означає циклопропіл, циклопентил, циклобутил або циклогексил, означає водень, або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 3 атомів Д| 6 R означає водень, гідрокси, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси карбоніл, що містить до 3 атомів вуглецю, або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, що містить до 3 атомів вуглецю, який у деяких випадках заміщений гідрокси, або R3 I R4 разом з атомом азоту утворюють морфолінільне, тюморфолінільне, піролідинільне, піперидинільне кільце або залишок формули N R означає водень, гідрокси, форміл, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил, алкокси або алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, до 3 атомів вуглецю, або означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, який містить до 4 атомів вуглецю, який у деяких випадках має від одного до двох, однакових або різних замісників гідрокси, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси або алкоксикарбоніл, які містять, ВІДПОВІДНО, до 3 атомів вуглецю, або групи формул 43 46166 44 38 39 40 41 53 54 (D)fNR R , -CO-(CH2)9-O-CO-R , -CO-(CH2)h-OR R і R однакові або різні і мають вищевказа10 11 42 43 не значення R 1 R , або -P(O)(OR )(OR ), і/або алкіл у деяких випадках заміщений феніДе лом, що, у свою чергу, може мати від одного до g і h однакові або різні й означають число 1, 2, двох, однакових або різних замісників фтор, хлор, і 51 52 гідрокси, метокси або групу формули -NR R ', f означає число 0 або 1, Де D означає групу формули -CO або -SO2, 51 52 51 R і R мають вищевказане значення R і р38 J рзэ О д Н а к о В | a g 0 р|зН| | мають вищевказа52 R 1 однакові або різні з ними, 8 не значення R і R , 3 4 і/або гетероцикли, побудовані з R і R , і утво40 R означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, рені разом з атомом азоту, у деяких випадках мащо містить до 3 атомів вуглецю, ють в якості замісників феніл, піридил, піпериди41 R означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, ніл, піролідиніл або тетразоліл, у деяких випадках що містить до 3 атомів вуглецю, зв'язані також через N-функцію, при цьому кільцеві 42 4 R і R однакові або різні й означають восистеми, у свою чергу, можуть бути заміщені гіддень, метил або етил, рокси або ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкілом або або алкокси, які містять, ВІДПОВІДНО ДО 3 атомів вугле37 R означає залишок формули -(СО)ГЕ, де цю, і означає число 0 або 1, або Е означає циклопентил, бензил, феніл, піриR3 і R4 разом з атомом азоту утворюють залидил, піримідил або фурил, при цьому вищенавешки формул дені кільцеві системи в деяких випадках несуть від одного до двох, однакових або різних замісників нітро, фтор, хлор, -SO3H, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси, що містить до 3 атомів вуглецю, гідрокси або залишок формули -SO2-NR44R45, де R44 і R45 мають вищевказане значення R181 R19 і однакові або різні з ними, або Е означає залишки формул о —)/ \-СН3 або —К^ У 3 4 і гетероцикли, побудовані з R і R , утворені разом з атомом азоту, у деяких випадках мають від одного до трьох, однакових або різних, у деяких випадках також гемшальних, замісників гідрокси, форміл, карбоксил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил або алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, до 3 атомів вуглецю, або групи формул -P(O)(OR46)(OR47), Де R461 R47 мають вищевказане значення R101 R11 і однакові або різні з ними, R48 означає гідрокси або метокси, j означає число 0 або 1, і R49 і R50 однакові або різні і мають вищевказане значення R14 і R15, і/або гетероцикл, побудований з R3 і R4, і утворений разом з атомом азоту, у деяких випадках заміщений ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкілом, що містить до 4 атомів вуглецю, що у деяких випадках має від одного до трьох, однакових або різних замісників гідрокси, фтор, хлор, карбоксил, циклопропіл, циклогептил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси або алкоксикарбоніл, які містять, ВІДПОВІДНО, до 3 атомів вуглецю, або залишок формули -SO3H, -NR51R52 або -P(O)OR53OR54, Де R51 і R52 однакові або різні й означають водень, феніл, карбоксил, бензил або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл або алкокси, що містять, ВІДПОВІДНО, до 3 атомів вуглецю, або УГВОШОЮЇЬ ШСҐ ^СНз R5 і R6 однакові або різні і являють собою водень, гідрокси або ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси, що містить до 3 атомів вуглецю, і їх солям, N-оксидам, гідратам, і ізомерним формам Самими кращими є сполуки, що заявляються, формули (І), в якій R являє собою метил або етил, R2 являє собою етил або пропіл, R3 і R4 однакові або різні і являють собою ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкільний ланцюг, що містить до 5 атоміввуглецю, який в деяких випадках заміщений від одного до двох разів, однаковими або різними гідрокси або метокси, або R3 і R4 разом з атомом азоту утворюють піперидинільне, морфолінільне, тюморфолінільне кільце або залишок формули N-R3? R означає водень, форміл, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил, алкокси або алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, до 3 атомів вуглецю, або означає ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкіл, який містить до 3 атомів вуглецю, який у деяких випадках має від одного до двох, однакових або різних замісників гідрокси, карбоксил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений алкокси або алкоксикарбоніл, які містять, ВІДПОВІДНО до 3 атомів вуглецю, або групи формул -(D)f NRS8R39 або -P(O)(OR42)(OR43), f означає число 0 або 1, D означає групу формули -CO, R і R однакові або різні й означають водень 45 46166 або метил, 42 43 R і R однакові або різні й означають водень, метил або етил, або 37 R означає циклопентил, 3 4 і гетероцикли, побудовані з R і R , утворені разом з атомом азоту, у деяких випадках мають від одного до двох, однакових або різних, у деяких випадках також гемшальних, замісників гідрокси, форміл, карбоксил, ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ацил або алкоксикарбоніл, що містять, ВІДПОВІДНО, до 3 атомів вуглецю, або групи формул 46 47 49 P(O)(OR )(OR ) або -(CO), NR R^°, де 46 47 R і R однакові або різні й означають водень, метил або етил, j означає число 0 або 1, і R 49 і R 50 однакові або різні й означають водень або метил, і гетероцикли, побудовані з R3 і R4, утворені разом з атомом азоту, у деяких випадках заміщені ЛІНІЙНИМ або розгалуженим алкілом, що містить до З атомів вуглецю, який у деяких випадках має від одного до двох, однакових або різних замісників гідрокси, карбоксил або залишок формули P(O)(OR 5 3 )(OR 5 4 ), Де R 53 і R 54 однакові або різні й означають водень, метил або етил, і/або гетероцикли, побудовані з R3 і R4, утворені разом з атомом азоту, у деяких випадках містять в якості замісника N-зв'язаний піперидиніл або піроЛІДИНІЛ, R5 являє собою водень, і R6 являє собою етокси або пропокси, і їх солям, гідратам, N-оксидам і ізомерним формам Також кращими є такі сполуки загальної формули (І), в якій R5 являє собою водень, а залишки R і -SO2NR 3 R 4 знаходяться в пара-положенні по відношенню один до одного у фенільному КІЛЬЦІ Особливо кращі сполуки приведені в таблиці А 46 Таблиця А. Структура н * с ' 47 46166 48 49 46166 50 кіл, що містить до 4 атомів вуглецю, із сполуками загальної формули (III) NH 2 NH (Ш) хНСІ В ЯКІЙ R і R мають вищевказане значення, у двоступінчастій реакції в системах етанол і хлорокис фосфору/дихлоретан переводять у сполуку загальної формули (IV) О І N (IV) в якій с 9 р R , R , R і R мають вищевказане значення, на наступній стадії з хлорсульфоновою кислотою перетворюють у сполуку загальної формули (V) •І (V) SO2C1 в якій с о р R , R , R і R мають вищевказане значення, і потім піддають взаємодії з амінами загальної формули (VI) 3 4 HNR R (VI) в якій •.з R і R мають вищевказане значення, в інертному розчиннику Спосіб, що заявляється, може бути розкритий, наприклад, за допомогою такої схеми реакцій •І Структура Крім того, був знайдений спосіб одержання сполук, що заявляються, загальної формули (І), який відрізняється тим, що спочатку сполуку загальної формули (II) R1 О О OL Н В ЯКІЙ R і R мають вищевказане значення, і L являє собою ЛІНІЙНИЙ або розгалужений ал 51 1 .Етанол 2.Хлорокис фосфору /днхлорегш 46166 52 може варіюватися в широкій області У загальному випадку, працюють в області від -20°С до 200°С, переважно, від 0°С до кімнатної температури Реакція, у загальному випадку, проводиться при нормальному тиску Але можливо також проводити її при підвищеному або при зниженому тиску (наприклад, в області від 0,5 до 5бар) Сполуки загальної формули (II) частково ВІДОМІ або є новими і тоді можуть бути одержані таким чином, що сполуки загальної формули (VII) 2 R -CO-T(VII), В ЯКІЙ 2 R має вищевказане значення, і Т являє собою галоген, переважно, хлор, спочатку за допомогою реакції із сполуками загальної формули (VIII) СНз НО2С NH 2 (УШ) В ЯКІЙ HN N-CH 3 R1 має вищевказане значення, в інертному розчиннику, у деяких випадках у присутності основи і триметилсилілхлориду переводять у сполуки загальної формули (IX) С2Н5--0 R2—C0-NH (IX) В ЯКІЙ SOr~ N N-СНз Як розчинник для окремих стадій придатні звичайні органічні розчинники, які не змінюються в умовах реакції Сюди, переважно, відносяться ефіри, наприклад, такі як діетиловий ефір, діоксан, тетрапдрофуран, диметиловий ефір етиленгліколю, або вуглеводні, наприклад, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або нафтові фракції, або галогенвуглеводні, наприклад, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлоретан, трихлоретилен або хлорбензол, або етилацетат, диметилформамід, гексаметилтриамід фосфорної кислоти (гексаметапол), ацетонітрил, ацетон, диметоксиетан або піридин Можливо також використовувати суміші названих розчинників Особливо кращим для першої стадії є етанол, для другої стадії - дихлоретан Температура реакції, у загальному випадку, може варіюватися в широкій області У загальному випадку, працюють в області від -20°С до 200°С, переважно, від 0°С до 70°С Стадії процесу, що заявляються, у загальному випадку, проводяться при нормальному тиску Але можливо також проводити їх при підвищеному або при зниженому тиску (наприклад, в області від 0,5 до 5бар) Перетворення в сполуки формули (V) відбувається в області температур від 0°С до кімнатної температури і нормальному тиску Реакція з амінами загальної формули (VI) відбувається в одному з вищенаведених хлорованих вуглеводнів, переважно, у дихлорметані Температура реакції, у загальному випадку, R1 і R2 мають вищевказане значення, і потім піддають взаємодії із сполукою формули (X) де L має вищевказане значення, в інертному розчиннику, у деяких випадках, у присутності основи В якості розчинника для окремих стадій процесу придатні звичайні органічні розчинники, які не змінюються в умовах реакції До них переважно відносяться ефіри, наприклад, такі як діетиловий ефір, діоксан, тетрапдрофуран, диметиловий ефір етиленгліколю, або вуглеводні, наприклад, такі як бензол, толуол, ксилол, гексан, циклогексан або нафтові фракції, або галогенвуглеводні, наприклад, такі як дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, дихлоретилен, трихлоретилен або хлорбензол, або етилацетат, диметилформамід, гексаметилтриамід фосфорної кислоти (гексаметапол), ацетонітрил, ацетон, диметоксиетан або піридин Можливо також використовувати суміші названих розчинників Особливо кращим для першої стадії є дихлорметан, для другої стадії - суміш зтетрапдрофурану і піридину В якості основ, у загальному випадку, придатні гідриди або алкоголяти лужних металів, наприклад, такі як гідрид натрію або трет-бутилат калію, або ЦИКЛІЧНІ аміни, наприклад, такі як піперидин, піридин, диметиламшопіридин або алкіламіни, в яких алкіл з 1 - 4 атомами вуглецю, наприклад, такі як триетиламш Кращими є триетиламш, піридин і/або диметиламшопіридин У загальному випадку, основу використовують у КІЛЬКОСТІ від 1 молю до 4 моль, переважно, від 54 53 46166 1,2 до Змоль, у розрахунку, ВІДПОВІДНО, на 1 моль залишкових явищ у носоглотці після тромболізтерапм, шкірної трансламшарної пластичної опесполуки формули (X) рації, шкірної трансламшарної пластичної операції Температура реакції, у загальному випадку, на коронарних судинах і їх наслідках Крім того, може варіюватися в широкій області У загальному вони також можуть відігравати визначену роль при випадку, працюють в області від -20°С до 200°С, захворюваннях судин головного мозку Релаксуюпереважно, від 0°С до 100°С ча дія на гладку мускулатуру робить їх придатними Сполуки загальних формул (VII), (VIII), (IX) і (X) для лікування захворювань у ро генітально і систеВІДОМІ і можуть бути одержані звичайними метоми, таких як гіпертрофія простати, нетримання, а дами також, зокрема, для лікування еректильної дисфуСполуки загальної формули (III) можуть бути нкції і жіночої полової дисфункції одержані таким чином, що сполуки загальної форАктивність фосфодіестераз (ФДЕ) мули (XI) цГМФ-стимульована ФДЕ II, цГМФ-шпбована R5 ФДЕ III і цАМФ-специфічна ФДЕ IV були виділені або з міокарда свиней або великої рогатої худоби (XI) (биків) Са -кальмодулін - стимульована ФДЕ І була виділена з аорти свиней, мозку свиней або в якій переважно з аорти биків цГМФ - специфічна ФДЕ R51 R6 мають вищевказане значення, V була одержана з тонкого кишечнику свиней, аопіддають взаємодії з хлоридом амонію в толурти свиней, тромбоцитів людини і переважно з олі й у присутності триетилалюмінію в гексані в аорти биків Очищення здійснювалося за допомообласті температур від -20°С до кімнатної темпегою анюно-обмінної хроматографії на MonoGR ратури, переважно, при 0°С, і нормальному тиску, і Pharmacia в основному за методом М Ноеу і Miles одержаний амідин вводять у реакцію, у деяких D Hoslay, Biochemical Pharmacology, Vol 40, 193 випадках in situ, з пдразин-пдратом 202 (1990) і С Lugman et al Biochemical Pharmacology, Vol 35, 1743-1751 (1986) Сполуки загальної формули (XI) ВІДОМІ І можуть бути одержані звичайними методами Визначення ферментативної активності проСполуки загальної формули (IV) частково ВІводили в тестовій пробірці на ЮОші у 20мМ ДОМІ або є новими і тоді можуть бути одержані за трис/НСІ - буфера, рН 7,5, що містив 5мМ хлорисвідомими методами (порівн David R Marshall, того магнію, 0,1мг/мол альбуміну із сироватки биChemistry and Industry, 2 May 1983,331 - 335) ків і або 800Bq 3НцАМФ або 3НцГМФ Кінцева конСполуки загальної формули (V) є новими, але центрація ВІДПОВІДНОГО нуклеотиду складала 10 6 можуть бути одержані із сполук загальної формули моль/л Реакція починалася при додаванні фер(IV) на основі публікації Orgamkum, VEB Deutscher менту, КІЛЬКІСТЬ ферменту розраховувалося таким Verlag der Wissenschaften, Berlin 1974, Seite 338 чином, що за час інкубації, що дорівнював ЗО хви339 лин, перетворенню піддавалося близько 50% субСполуки, що заявляються, загальної формули страту Для тестування цГМФ-стимульованої ФДЕ (І) показують цілий спектр несподіваних, коштовII в якості субстрату використовували 3НцАМФ і них фармакологічних властивостей додавали порцію (навішення) 10 моль/л не маркірованої (не міченої) цГМФ Для тестування Са+Вони інгібують або одну або декілька відповікальмодулін-залежної ФДЕ І у реакційну суміш дальних за метаболізм цГМФ фосфодіестераз додавали ще хлористий кальцій у КІЛЬКОСТІ 1ЦМ І (ФДЕ І, ФДЕ II і ФДЕ V) Це приводить до підвикальмодулін у КІЛЬКОСТІ 0,1ЦМ Реакція припинялащення рівня цГМФ Диференційована експресія ся при додаванні ЮОші ацетонітрилу, що містив фосфодіестераз у різних клітках, тканинах і орга1мМ цАМФ і 1мМ AMP ЮОші реакційної проби нах, також як і диференційована субклітинна локарозділяли за допомогою ВЕРХ (рідинної хроматоглізація цього ферменту уможливлює, у поєднанні з рафії), і розділені продукти КІЛЬКІСНО визначали селективними інгібіторами, що заявляються, вибо"Online" на сцинтиляційному лічильнику Вимірюрчу спрямованість різних процесів, регульованих вали концентрацію речовини, при якій швидкість цГМФ реакції зменшувалася на 50% У доповненні до Крім того, сполуки, що заявляються, підсилюцього, для тестування використовували стандартні ють дію речовин, таких як EDRF (вироблений еннабори для аналізу (активності) ферментів "Phosдотелієм релаксуючий фактор), ANP (атриальний phodiesterase [3H]cAMP-SPA enzyme assay" і натрій-уретичний пептид), судинорозширювальних "Phosphodiesterase [3H]cGMP-SPA enzyme assay" речовин, що містять нітрогрупи, і всіх інших речофірми Amersham Life Science Тест був проведевин, що яким-небудь способом в якості інгібіторів ний ВІДПОВІДНО за методикою, зазначеною виготофосфодіестерази підвищують концентрацію цГМ влювачем Для визначення активності ФДЕ II виТому вони можуть бути використані в лікарськористовували набір для аналізу [3H]cAMP-SPA, ких засобах для лікування серцево-судинних запри цьому до реакційної проби додавали Ю 6 М хворювань, наприклад, для лікування підвищеного цГМФ для активування ферменту Для проведення кров'яного тиску, нейрональної гіпертонії, хронічтестування ФДЕ І до реакційної проби додавали ної і нехронічної ангіни, периферичних і кардіальЮ 7 М кальмодуліну і 1цМ хлористого кальцію Тесних захворювань судин, аритмії, для лікування тування ФДЕ V проводили, використовуючи набір тромбоемболічних захворювань і ішемій (ішемії), для аналізу [3H]cGMP -SPA наприклад, інфаркту міокарда, інсульту, транзитоІнгібування фосфодіестераз in vitro рних і ішемічних приступів, ангіни pectons, порушення периферичного кровообігу, для запобігання 55 46166 56 відбувається введення ЛІКІВ Так, у деяких випад№ приклаФДЕІ ФДЕІІ ФДЕУ ках досить менших доз, ніж вищезгадані мінімальні ІС50[п] ІС50[п] ІС50[п] ДУ КІЛЬКОСТІ, у той час як в інших випадках повинна 16 300 >1000 2 бути перевищена вищезгадана верхня межа У 19 200 >1000 2 випадку уведення великих кількостей рекоменду20 200 >1000 2 ється розподілити їх на кілька окремих прийомів 26 100 >1000 1 протягом дня 27 200 >1000 3 Сполуки, що заявляються, придатні також для 32 100 >1000 4 використання в медицині для тварин (ветеринарії) 260 300 >1000 10 Для застосування в медицині для тварин (ветери275 50 >1000 3 нарії) сполуки або їх нетоксичні солі у ВІДПОВІДНІЙ 338 200 >1000 5 суміші уводяться тваринам згідно із загальною В основному, інгібування однієї або декількох практикою в медицині для тварин (ветеринарії) фосфодіестераз зазначеного типу приводить до Ветеринар може встановлювати спосіб застосупідвищення концентрації цГМФ Тим самим сполування і дозування згідно з видом тварини, що підки цікаві для багатьох видів терапії, при яких підлягає лікуванню вищення концентрації цГМФ може вважатися коВИХІДНІ сполуки рисним Приклад 1А Дослідження дії на серцево-судинну систему 2-бутириламінопропюнова кислота було проведено на SH-пацюках і собаках РечовиСН3 ни вводилися внутрівенно або орально Дослідження дії, що збуджує ерекцію, було проведено на живих кроликах [Naganuma Н , Еgashira Т , FUJI J , Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology 20, 1 7 7 - 1 8 2 (1993)] Речовини уводилися внутрівенно, орально або 22,27г (250ммоль) D.L-аланшу і 55,66г парентерально (550ммоль) триетиламшу розчиняють у 250мл диНові речовини, а також їх фізіологічно безпечні хлорметану, і розчин охолоджують до 0°С Потім солі (наприклад, пдрохлориди, малешати або лакприкопують 59,75г (550мл) триметилсилілхлориду, тати) можуть бути відомим способом введені в і розчин перемішують 1 годину при кімнатній темзвичайні суміші (форми), такі як таблетки, драже, пературі і 1 годину при 40°С Після охолодження пігулки, гранули, аерозолі, сиропи, емульсії, судо -10°С прикопують 26,64г (250ммоль) хлоранідспензії і розчини, із застосуванням інертного, не риду масляної кислоти, і одержану суміш перемітоксичного, фармацевтичне придатного носія або шують 2 години при -10°С і одна годину при кімнарозчинника При цьому терапевтичне активна спотній температурі лука повинна в кожному випадку знаходитися в Потім при охолодженні прикопують 125мл воконцентрації приблизно від 0,5 до 90ваг % від зади, і реакційну суміш перемішують 15 хвилин при гальної КІЛЬКОСТІ суміші, тобто в кількостях, що є кімнатній температурі Водяний шар упарюють до достатніми для досягнення встановленого інтерсухого стану, залишок розтирають з ацетоном, і валу дозування матковий розчин відсмоктують Після видалення Суміші виготовляються, наприклад, за допорозчинника залишок хроматографують Одержамогою «витягування» (змішування) активного комний продукт розчиняють у 3N натрового лугу, і понента з розчинниками і/або носіями, у деяких одержаний розчин упарюють до сухого стану Довипадках із застосуванням емульгаторів і/або дисдають концентровану соляну кислоту і знову упапергуючих засобів, при цьому, наприклад, при вирюють до сухого стану Залишок розмішують з користанні в якості розріджувача води в деяких ацетоном, відфільтровують від твердої речовини, випадках в якості допоміжного розчинюючого защо випала, і розчинник видаляють у вакуумі Одесобу може бути використаний органічний розчинржують 28,2г (71%) в'язкого масла, яке через ник якийсь час закристалізовується Уведення (лікарських засобів) здійснюється 200МГц ЯМР 1Н (DMSO-d6) 0,84, т, ЗН, 1,22, звичайним способом, переважно орально, трансд, ЗН, 1,50, гекс, 2Н, 2,07, т, 2Н, 4,20, квінт, 1 Н, дермально (на шкіру) або парентерально, напри8,09, д, 1Н клад, під язик, за щоку, внутрівенно, назально, Приклад 2А ректальне або у вигляді інгаляції 2-Бутириламшо-масляна кислота У випадку застосування на людях при оральному призначенні ДОЦІЛЬНІ дозування складають від 0,001 до 50мг/кг, переважно 0,01мг/кг - 20мг/кг При парентеральному призначенні, як наприклад, через слизову оболонку назально, за щоку, у вигляді інгаляції доцільне дозування складає від 0,001 до 0,5мг/кг Незважаючи на це, у деяких випадках потрібно 25,78г (250ммоль) 2-амшомасляноі кислоти і змінити зазначені КІЛЬКОСТІ, а саме, у залежності 55,66г (550ммоль) триетиламшу розчиняють у від ваги тіла або способу введення, від індивідуа250мл дихлорметану, і розчин охолоджують до льного перенесення медикаменту, від виду сумі0°С Прикопують 59,75г (550мл) триметилсилілхши, від часу прийому або інтервалу, через який но /г 58 57 46166 лориду, і розчин перемішують 1 годину при кімнатс уш , 4Н ній температурі і 1 годину при 40°С Після охолоПриклад 5А дження до -10°С прикопують 26,64г (250ммоль) 2-пропоксибензонітрил хлоранідриду масляної кислоти, і одержану суміш перемішують 2 години при -10°С і одну годину при кімнатній температурі Потім при крижаному охолодженні прикопують 125мл води, і реакційну суміш перемішують 15 хвилин при кімнатній температурі Органічний шар обробляють натровим лугом, і органічний розчин75г (бЗОммоль) 2-пдроксибензонітрилу, 174г ник видаляють у вакуумі Після підкислення тверду (1,26моль) карбонату калію і 232,2г (1,89моль) речовину, що випала, розмішують (промивають) 1 пропілброміду в 1л ацетону кип'ятять зі зворотним раз з водою і два рази з петролейним ефіром і холодильником до наступного дня Тверду речосушать у вакуумі при 450°С вину відфільтровують, розчинник видаляють у Одержують 29,1 г (67%) безбарвної твердої вакуумі, і залишок переганяють у вакуумі речовини Т кип 89°С (0,7мбар) 1 200МГц ЯМР Н (DMSO-d6) 0,88, 2т, 6Н, 1,51, Вихід 95,1г (93,7%) кварт, 2Н, 1,65, м, 2Н, 2,09, т, 2Н, 4,10, м, 1Н, Приклад 6А 8,01, д, 1Н, 12,25, с,м, 1Н 2-пропоксибензамідин-пдрохлорид Приклад ЗА 2-етоксибензонітрил NH NH2 25г (210ммоль) 2-пдроксибензонітрилу, 87г карбонату калію і 34,3г (314,8ммоль) етилброміду в 500мл ацетону кип'ятять зі зворотним холодильником до наступного дня Тверду речовину відфільтровууть, розчинник видаляють у вакуумі, і залишок переганяють у вакуумі Одержують 30,0г (97%) безбарвної рідини 200МГц ЯМР 1Н (DMSO-d6) 1,48, т, ЗН, 4,15, кварт , 2Н, 6,99, дт, 2Н, 7,51, дт, 2Н Приклад 4А 2-Етоксибензамідин - пдрохлорид *нсі хНСІ 21,41г (400ммоль) хлориду амонію суспендують у 400мл толуолу і охолоджують до 0 - 5°С Потім прикопують 200мл розчину 2М розчину триетилалюмінію в гексані, і суміш перемішують при кімнатній температурі до закінчення виділення газу Після додавання 32,2г (200ммоль) 2пропоксибензонітрилу реакційну суміш перемішують до наступного дня при 80°С на водяній бані Охолоджену реакційну суміш при охолодженні льодом додають до суспензії 300г силікагелю і 2,85л охолодженого льодом хлороформу і перемішують ЗО хвилин Тверду частину відсмоктують і промивають рівним об'ємом метанолу Розчинник відганяють у вакуумі, залишок розмішують у 500мл суміші дихлорметану і метанолу (9 1), тверду речовину відфільтровують, і матковий розчин упарюють Залишок розтирають з петролейним ефіром і відсмоктують Одержують 22,3г (52%) цільового продукту 1 21,4г (400мл) хлориду амонію суспендують у 375мл толуолу, і суспензію охолоджують до 0°С Прикопують 200мл 2М розчину триметилалюмінію в гексані, і суміш перемішують при кімнатній температурі до закінчення виділення газу Після додавання 29,44г (200ммоль) 2-етоксибензонітрилу реакційну суміш перемішують до наступного дня при 80°С на водяній бані Охолоджену реакційну масу при охолодженні льодом додають до суспензії 100г силікагелю і 950мл хлороформу, і суміш перемішують ЗО хвилин при кімнатній температурі Тверду частину відсмоктують і промивають рівним об'ємом метанолу Матковий розчин упарюють, одержаний залишок розмішують із сумішшю дихлорметану і метанолу (9 1), тверду речовину відсмоктують, і матковий розчин упарюють Одержують 30,4г (76%) безбарвної твердої речовини 200МГц ЯМР 1Н (DMSO-d6) 1,36, т, ЗН, 4,12, кварт, 2Н, 7,10, т, 1Н, 7,21, д, 1Н, 7,52, м, 2Н, 9,30, ЯМР Н (200МГц, CD3OD) 1,05 (ЗН), 1,85 (секс , 2Н), 4,1 (т, 2Н), 7,0 - 7,2 (м, 2Н), 7,5 - 7,65 (м, 2Н) Приклад 7А 2-Етокси-4-метоксибензонітрил 30,30,0г (201ммоль) 2-пдрокси-4метоксибезонітрилу, 83,4г (бОЗммоль) карбонату калію і 32,88 (ЗОІммоль) брометану в 500мл ацетону кип'ятять 18 годин Після фільтрування розчинник видаляють у вакуумі, і залишок очищають за допомогою хроматографії на силікагелі (циклогексан етилацетат = 10 1) Одержують 35,9г масла Rf = 0,37 (циклогексан етилацетат = 3 1) 200МГц ЯМР 1Н (CDCI3) 1,48, т, ЗН, 3,85, с, 59 ЗН, 4,12, кварт, 2Н, 6,46, м, 2Н, 7,48, д, 1Н Приклад 8А 2-етокси-4-метоксибензамідин - пдрохлорид 46166 NH NH 2 ХНС! 6,98г (130мл) хлориду амонію суспендують у 150мл толуолу, і суспензію охолоджують до 0°С Прикопують 70мл 2М розчину триметилалюмінію в гексані, і суміш перемішують при кімнатній температурі до закінчення виділення газу Після додавання 11,56г (65ммоль) 2-етокси-4метоксибензонітрилу реакційну суміш перемішують до наступного дня при 80°С на водяній бані Охолоджену реакційну масу при охолодженні льодом додають до суспензії 100г силікагелю і 950мл дихлорметану, і суміш перемішують ЗО хвилин при кімнатній температурі Тверду частину відсмоктують і промивають рівним об'ємом метанолу Матковий розчин упарюють, одержаний залишок розмішують із сумішшю дихлорметану і метанолу (9 1), тверду речовину відсмоктують, і матковий розчин упарюють Залишок розтирають з петролейним ефіром і відсмоктують Одержують 7,95г (50%) твердої речовини 200МГц ЯМР 1Н (DMSO-d6) 1,36, т, ЗН, 3,84, с, ЗН, 4,15, кварт, 2Н, 6,71, м, 2Н, 7,53, д, 1Н, 8,91,с,уш ,3Н Приклад 9А 2-(2-Етоксифеніл)-5,7-диметил-ЗН-імідазо[5,11][1,2,4]триазин-4-он Розчиняють 24,4г І\І-ацетил-О,І_-аланіну в 200мл абсолютного тетрапдрофурану, і додають 45мл абсолютного піридину і 0,5г диметиламшопіридину, нагрівають до кипіння і прикопують 51,85г (0,372моль) хлорангідриду моноетилового ефіру щавлевої кислоти Одержану суміш нагрівають ще 90 хвилин при КИПІННІ, охолоджують, виливають на крижану воду й екстрагують три рази етилацетатом Органічний шар сушать над сульфатом натрію, упарюють і розчиняють у 62,5мл метанолу Додають 9г гідрокарбонату натрію, перемішують 2,5 години і фільтрують До розчину 38,26г (190,65ммоль) пдрохлориду 2-етокси-4-меток-сибензамідину в 250мл метанолу при охолодженні льодом прикопують 9,54г (190,65ммоль) пдразинпдрату, і одержану суспензію перемішують ще ЗО хвилин при кімнатній температурі До зазначеної реакційної суміші додають вищеописаний метанольний розчин і перемішують 4 години при температурі водяної бані 70°С Після фільтрації розчин упарюють, залишок розподіляють між двома розчинниками дихлорметаном і водою, органічний шар сушать над сульфатом натрію, і розчинник видаляють у вакуумі 60 Залишок розчиняють у 250мл 1,2дихлоретану, прикопують 32,1 мл (348ммоль) хлорокису фосфору, і нагрівають дві години зі зворотним холодильником Суміш охолоджують,упарюють, розчиняють у невеликій КІЛЬКОСТІ метиленхлориду, додають діетиловий ефір, і тверду речовину відсмоктують Його хроматографрують на силікагелі (метиленхлорид/метанол 95 5), і кристалічний залишок розтирають з діетиловим ефіром Вихід 8,1Г (14,9% від теорії) 1 200МГц ЯМР Н (CDCI3) 1,58, т, ЗН, 2,62, с, ЗН, 2,68, с, ЗН, 4,25, кв , 2Н, 7,04, д, 1Н, 7,12, т, 1Н, 7,25, дт, 1Н, 8,19, дд, 1Н, 10,02, с, 1Н Приклад 10А 2-(2-етоксифеніл)-5-метил-7-пропіл-ЗНімідазо[5,1-1][1,2,4]триазин-4-он 7,16г (45ммоль) 2-бутириламінопропюновоі кислоти і 10,67г піридину розчиняють у 45мл ТГФ, і після додавання на кінчику шпателя ДМАП нагрівають до кипіння Потім ПОВІЛЬНО прикопують 12,29г (90ммоль) хлорангідриду моноетилового ефіру щавлевої кислоти, і реакційну суміш кип'ятять 3 години зі зворотним холодильником Одержану масу виливають на крижану воду, екстрагують три рази етилацетатом, сушать над сульфатом натрію й упарюють на роторі Залишок розчиняють у 15мл етанолу, додають 2,15г гідрокарбонату натрію і кип'ятять 2,5 години Охолоджений розчин фільтрують До розчину 9,03г (45ммоль) пдрохлориду 2етоксибензамідину в 45мл етанолу при охолодженні льодом прикопують 2,25г (45ммоль) пдразинпдрату, і одержану суспензію перемішують ще 10 хвилин при кімнатній температурі До одержаної реакційної суміші додають вищеописаний етанольний розчин і перемішують 4 години при температурі водяної бані 70°С Після фільтрації розчин упарюють, залишок розподіляють між двома розчинниками дихлорметаном і водою, органічний шар сушать над сульфатом натрію, і розчинник видаляють у вакуумі Одержаний залишок розчиняють у 60мл 1,2дихлоретану, і після додавання 7,5мл хлорокису фосфору кип'ятять дві години Суміш розбавляють дихлорметаном і нейтралізують додаванням розчину гідрокарбонату натрію і твердого гідрокарбонату натрію Органічний шар сушать, і розчинник видаляють у вакуумі Хроматографія з етилацетатом і кристалізація дали 4,00г (28%) безбарвної твердої речовини, Rf = 0,42 (дихлорметан/метанол = 95 5) 200МГц ЯМР 1Н (CDCI3) 1,02, т, ЗН, 1,56, т, ЗН, 1,89, гекс, 2Н, 2,67, с, ЗН, 3,00, т, 2Н, 4,26, кварт, 2Н, 7,05, м, 2Н, 7,50, дт, 1Н, 8,17, дд, 1Н, 10,00, с, 1Н Приклад 11А 2-(2-пропоксифеніл)-5-метил-7-пропіл-ЗНімідазо[5,1-1][1,2,4]триазин-4-он