Лікарська форма тенофовіру дизопроксил фумарату та емтрицитабіну для комбінованої антивірусної терапії

1. Пероральна фармацевтична лікарська форма, що містить тенофовір дизопроксил фумарат, емтрицитабін та Sustiva. 2. Стійка пероральна лікарська форма, що містить тенофовір дизопроксил фумарат 30 % мас./мас., емтрицитабін 20 % мас./мас., пептизований крохмаль 5 % мас./мас., кроскармелозу натрію 6 % мас./мас., моногідрат лактози 8 % мас./мас., мікрокристалічну целюлозу 30 % мас./мас., стеарат магнію 1 % мас./мас. (19) (21) a200507947 (22) 13.01.2004 (24) 11.02.2008 (86) PCT/US2004/000832, 13.01.2004 (31) 60/440,246 (32) 14.01.2003 (33) US (31) 60/440,308 (32) 14.01.2003 (33) US (72) ДЕХЛ ТЕРРЕНС К., МЕННІНГ МАРК М., ОЛІЯІ РЕЗА (73) ГІЛІАД С АЙЄНСІЗ, ІНК. 3 81797 спільно, у різних системах аналізу (Furman WO 02/068058). Зниження доз передбачає краще дотримання режиму з боку пацієнта, коли знижується медикаментозне навантаження, спрощується режим дозування, і, необов'язково, якщо відбувається синергізм між сполуками [Loveday, C. "Nucleoside reverse transcriptase inhibitor resistance" (2001) JAJDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes 26:S10S24]. AZT (зидовудин™, 3'-азидо, 3'деокситимідин) виявляє синергічну антивірусну активність in vitro у комбінації з агентами, які діють та етапах реплікації ВІЛ-1, крім зворотної транскрипції, включаючи рекомбінантний розчинний CD4 кастаноспермін та рекомбінантний інтерферон-a. Однак, слід зазначити, що комбінації сполук можуть викликати підвищення цитотоксичності. Наприклад, AZT та рекомбінантний інтерферон-a мають підвищений цитотоксичний вплив на нормальні прогеніторні клітини кісткового мозку людини. Хімічна стійкість комбінацій антивірусних агентів є важливим аспектом успішного спільного рецептування, і даний винахід пропонує приклади таких комбінацій. Існує потреба у нови х комбінаціях перорально активних ліків для лікування пацієнтів, інфікованих певними вірусами, наприклад, ВІЛ, які забезпечують підвищену терапевтичну безпеку та ефективність, викликають меншу резистентність і передбачають краще дотримання режиму з боку пацієнта. Даний винахід забезпечує комбінації антивірусних сполук, зокрема, композиції та способи інгібування ВІЛ. У наведеному для прикладу аспекті винахід охоплює композицію, яка включає тенофовір дизопроксил фумарат та емтрицитабін, що має активність проти ВІЛ. Композиція з тенофовір-DF та емтрицитабіну є хімічно стійкою і є синергічною і/або знижує побічні ефекти тенофовір-DF та емтрицитабіну або одного з них. Існує можливість поліпшення дотримання пацієнтом режиму з огляду на зниження навантаження та спрощений режим дозування. Даний винахід стосується терапевтичних комбінацій фумарату діізопропоксикарбонілоксиметилового естеру [2-(6аміно-пурин-9-іл)-1-метил-етоксиметил]фосфонової кислоти (тенофовір дизопроксил фумарату, тенофовір-DF, TDF, Viread®) та (2R, 5S, цис)-4-аміно-5-фторо-1-(2-гідроксиметил-1,3оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-ону (емтрицитабін, Emtriva™, (-)-цис FTC) та їх застосування для лікування ВІЛ-інфекцій, включаючи інфекції мутантами ВІЛ, які мають резистентність до нуклеозидних і/або ненуклеозидних інгібіторів. Даний винахід також стосується фармацевтичних композицій та лікарських форм із вищезгаданих комбінацій тенофовір дизопроксил фумарату та емтрицитабіну. Інший аспект винаходу стосується фармацевтичної композиції, яка включає фізіологічно функціональну похідну тенофовір дизопроксил фумарату або фізіологічно функціональну похідну емтрицитабіну. 4 До терапевтичних комбінацій і фармацевтичних композицій та композицій згідно з винаходом належать комбінація сполук РМЕА або РМП А (тенофовіру) з емтрицитабіном або (2R, 5S, цис)-4-аміно-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5іл)-(1Н)-піримідин-2-он (3ТС, ламівудин, Epivir™) та їх застосування у лікуванні ВІЛ-інфекцій. Один аспект винаходу стосується способу лікування або профілактики симптомів або впливу ВІЛ-інфекції у інфікованої тварини, включаючи введення, тобто, лікування вищезгаданої тварини терапевтично ефективною кількістю комбінації, яка включає фумарат діізопропоксикарбонілоксиметилового естеру [2-(6аміно-пурин-9-іл)-1-метил-етоксиметил]фосфонової кислоти (тенофовір-DF, TDF) або його фізіологічно функціональну похідну та (2R, 5S, цис)-4-аміно-5-фторо-1-(2-гідроксиметил-1,3оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-он (емтрицитабін) або його фізіологічно функціональну похідну. Інший аспект винаходу стосується форми одиничної дози терапевтичної комбінації, яка включає тенофовір дизопроксил фумарат та емтрицитабін, або їх фізіологічно функціональні похідні. Форма одиничної дози може бути рецептована для введення пероральним або іншими шляхами і несподівано виявилася хімічно стійкою з огляду на властивості різних за структурою компонентів. Інший аспект винаходу стосується хімічно стійкої комбінації антивірусної композиції, яка включає тенофовір дизопроксил фумарат та емтрицитабін. У ще одному аспекті винаходу хімічно стійкі комбінації тенофовір дизопроксил фумарату та емтрицитабіну також включають третій антивірусний агент. У цій трикомпонентній суміші використовуються переваги унікальної хімічної стійкості тенофовір дизопроксил фумарату та емтрицитабіну, що дає змогу застосовува ти їх у комбінації з третім антивірусним агентом. Особливо корисними третіми агентами, крім інших, є, наприклад, представлені у Таблиці А. В оптимальному варіанті третій компонент є агентом, затвердженим для анти вірусного застосування для людини, у ще кращому варіанті ним є NNRTI або інгібітор протеази (РІ), у ще кращому варіанті - NNRTI. У найкращому варіанті втілення винахід стосується комбінації хімічно стійкої суміші тенофовір дизопроксил фумарату та емтрицитабіну разом з ефавіренцем. Інший аспект винаходу стосується комплекту для пацієнта, який включає принаймні один, як правило - два, необов'язково - три активні інгредієнти та інші антивірусні агенти, вибрані зпоміж тенофовір дизопроксил фумарату та емтрицитабіну, та інформаційний вкладиш, який містить вказівки з застосування тенофовір дизопроксил фумарату та емтрицитабіну разом у комбінації. Інший аспект винаходу стосується способу одержання вищеописаних комбінацій, який включає поєднання тенофовір-DF та емтрицитабіну у медикаменті для забезпечення анти вірусного ефекту. У ще одному аспекті даного 5 81797 винаходу пропонується застосування комбінації згідно з даним винаходом для виробництва медикаменту для лікування від будь-яких із вищезгаданих вірусни х інфекцій або станів. Хоча винахід описано у зв'язку з переліченими пунктами, слід розуміти, що обсяг винаходу не обмежується цими пунктами. Навпаки, винахід передбачає всі альтернативні варіанти, модифікації та еквіваленти, які можуть охоплюватись обсягом даного винаходу, визначеного формулою. Якщо не вказано іншого, представлені нижче вжиті авторами терміни та вирази мають такі значення: Якщо авторами вжито фірмові назви, заявниками незалежно включено продукт під фірмовою назвою та активний(і) фармацевтичний(і) інгредієнт(и) цього продукту під фірмовою назвою. Термін "хімічна стійкість" означає, що два основні антивірусні агенти у комбінації мають суттєву стійкість до хімічного розпаду. В оптимальному варіанті вони є достатньо стійкими у фізичній комбінації для комерційно прийнятного терміну зберігання комбінованого продукту. Зазвичай термін "хімічно стійкий" означає, що перший компонент суміші не руйнує др угий компонент, коли ці два компоненти є поєднаними у фізичну комбінацію для утворення фармацевтичної дозованої форми. Найчастіше термін "хімічно стійкий" означає, що кислотність першого компонента не каталізує і іншим чином не прискорює кислотне розщеплення другого компонента. Для прикладу, який не обмежує обсягу винаходу, в одному аспекті винаходу термін "хімічно стійкий" означає, що тенофовір дизопроксил фумарат не зазнає суттєвого руйнування через кислотність емтрицитабіну. "Суттєве" у даному контексті означає менше за принаймні приблизно 10%, в оптимальному варіанті - менше за 1%, у ще кращому варіанті менше за 0,1%, у ще кращому варіанті - менше за 0,01% кислотне розщеплення тенофовір дизопроксил фумарату за 24-годинний період, коли продукти перебувають у фармацевтичній дозованій формі. Терміни "синергізм" та "синергічний" означають, що ефект, досягнутий за допомогою сполук, застосованих разом, є більшим за суму ефектів, досягнути х в результаті окремого застосування сполук, тобто, більшим, ніж той, який можна було б передбачити у разі окремого введення двох активних інгредієнтів. Синергічний ефект може бути досягнутий, якщо сполуки: (1) спільно рецептують і вводять або доставляють одночасно у комбінованій композиції; (2) доставляють поперемінно або паралельно як окремі композиції; або (3) у якомусь іншому режимі. При доставленні у разі переміжної терапії синергічний ефект може бути досягнутий, коли сполуки вводять або доставляють послідовно, наприклад, в окремих таблетках, пілюлях або капсулах, або шляхом різних ін'єкцій в окремих шприцах. Взагалі, під час переміжної терапії ефективну дозу кожного активного інгредієнта 6 вводять послідовно, тобто, серійно, тоді як при комбінованій терапії ефективні дози з двох або кількох активних інгредієнтів вводять разом. Синергічний антивірусний ефект означає антивірусний ефект, який є більшим, ніж передбачені суто адитивні ефекти окремих сполук комбінації. Термін "фізіологічно функціональна похідна" означає фармацевтично активну сполуку фізіологічною функціональністю, з еквівалентною або майже еквівалентною до тенофовір-DF або емтрицитабіну при введенні у комбінації з іншою фармацевтично активною сполукою у комбінації згідно з винаходом. Вжитий авторами термін "фізіологічно функціональна похідна" включає будь-яку з таких сполук: фізіологічно прийнятну сіль, етер, естер, проліки, сольват, стереоізомер, включаючи енантіомер, діастереомер або стереоізомерно збагачену або рацемічну суміш, та будь-яку іншу сполуку, яка після введення реципієнтові здатна забезпечувати (прямо або непрямо) таку сполуку або її антивірусно активний метаболіт або залишок. "Біодоступність" є ступенем, до якого фармацевтично активний агент стає доступним для призначеної тканини після введення агента до організму. Підвищення біодоступності фармацевтично активного агента може забезпечити більш дієве й ефективне лікування для пацієнтів, оскільки для даної дози, більша кількість фармацевтично активного агента є доступною у заданих місцях тканини. Сполуки комбінацій згідно з винаходом називають "активними інгредієнтами" або "фармацевтично активними агентами". Вжитий авторами термін "проліки" стосується будь-якої сполуки, яка при введенні у біологічну систему утворює лікарську речовину, тобто, активний інгредієнт, в результаті спонтанної(их) хімічної(их) реакції (реакцій), каналізованої(их) ферментом хімічної(их) реакції (реакцій) та/або метаболічної(их) хімічної(их) реакції (реакцій). "Компонент проліків" означає нестійку функціональну груп у, яка відокремлюється від активної інгібіторної сполуки під час метаболізму, системно, всередині клітини, шляхом гідролізу, ферментного розщеплення або якимось іншим способом [Bundgaard, Hans, "Design and Application of Prodrags" in Textbook of Drug Design and Development (1991), P. Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Eds. Harwood Academic Publishers, pp. 113-191]. Компоненти проліків можуть служити для підвищення розчинності, абсорбції та ліпофільності для оптимізації доставления ліків, біодоступності та ефективності. "Проліки", таким чином, є ковалентно модифікованим аналогом терапевтично активної сполуки. "Алкіл" означає насичений або ненасичений, розгалужений, лінійний, розгалужений або циклічний вуглеводневий радикал, одержаний шляхом видалення одного атома водню з одного атома вуглецю вихідного алкану, алкену або алкіну. Типові алкільні групи складаються з 1-18 насичених та/або ненасичених атомів вуглецю, таких як нормальні, вторинні, третинні або циклічні 7 81797 атоми вуглецю. Прикладами, крім інших, є: метил, Me (-СН3), етил, Et (-СН2CH3), ацетиловий (С=СН ), етилен, вініл (-СН=СН 2), 1-пропіл, n-Рr, nпропіл (-СН2СН2СН3), 2-пропіл, і-Рr, і-пропіл (СН(СН3)2), аліл (-СН2СН СН2), пропаргіл (= СН2С=СН ), циклопропіл (-С3Н5), 1-бутил, n-Bu, nбутил (-СН2СН2СН2СН3), 2-метил-1-пропіл, і-Bu, ібутил (-СН2СН(СН3)2), 2-бутил, s-Bu, s-бутил (СН(СН3)СН2СН3), 2-метил-2-пропіл, t-Bu, t-бутил (С(СН3)3), 1-пентил, n-пентил, (СН2СН2СН2СН2СН3), 2-пентил (СН(СН3)СН2СН3СН3), 3-пентил (-СН(СН2СН3)2), 2метил-2-бутил (-С(СН3)2СН2СН3), циклопентил (С5Н9), 3-метил-2-бутил (-СН(СН 3)СН(СН3)2), 3метил-1-бутил (-СН2СН2СН(СН3)2), 2-метил-1бутил (-СН2СН(СН3)СН2СН3), 1-гексил (СН2СН2СН2СН2СН2СН3), 5-гексеніл (СН2СН2СН2СН2СН СН2) = 1-гексил (СН(СН3)СН2СН2СН2СН3), 3-гексил (СН(СН2СН3)(СН2СН2СН3)), циклогексил (-С6Н11), 2метил-2-пентил (-С(СН3)2СН2СН2СН3), 3-метил-2пентил (-СН(СН3)СН(СН3)СН2СН3), 4-метил-2пентил (-СН(СН3)СН2СН(СН3)2), 3-метил-3-пентил (-С(СН3)(СН2СН3)2), 2-метил-3-пентил (СН(СН2СН3)СН(СН3)2), 2,3-диметил-2-бутил (С(СН3)2СН(СН3)2) та 3,3-диметил-2-бутил (СН(СН3)С(СН3)3. "Арил" означає моновалентний ароматичний вуглеводневий радикал з 6-20 атомів вуглецю, одержаний шляхом видалення одного атома водню з одного атома вуглецю вихідної ароматичної кільцевої системи. До типових арильних груп належать, крім інших, радикали, одержані з бензолу, заміщеного бензолу, нафталіну, антрацену, бі фенілу і т. ін.. "Арилалкіл" стосується ациклічного алкільного радикала, в якому один з атомів водню, зв'язаних з атомом вуглецю, як правило, кінцевий або sp3 атом вуглецю, є заміщеним арильним радикалом. До типових арилалкільних груп належать, крім інших, бензил, 2-фенілетан-1-іл, 2-фенілетен-1-іл, нафтилметил, 2-нафтилетан-1-іл, 2-нафтилетен-1іл, нафтобензил, 2-нафтофенілетан-1-іл і т. ін. Арилалкільна група має від 6 до 20 атомів вуглецю, наприклад, алкільний компонент, включаючи алканільну, алкенільну або алкінільну групи, арилалкільної групи має від 1 до 6 атомів вуглецю, і арильний компонент має від 5 до 14 атомів вуглецю. "Заміщений алкіл", "заміщений арил" та "заміщений арилалкіл" означають алкіл, арил та арилалкіл, відповідно, у якому один або кілька атомів водню незалежно є заміщеними замісником. До типових замісників належать, крім інших, -X, -R, -О, -OR, -SR, -S\ -NR 2, -NR3, =NR, CX3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NCS, -NO, -NO2, =N2, -N3, NC(=O)R, -C(=O)R, -C(=O)NRR -SC=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O) 2R, -OS(=O) 2OR, -S(=O) 2NR, S(=O)R, -OP(=O)O 2RR, -P(=O)O2RR -P(=O)(O-)2 , P(=O)(OH)2, -C(=O)R, -C(=O)X, -C(S)R, -C(O)OR, C(O)O-, -C(S)OR, -C(O)SR, -C(S)SR, -C(O)NRR, C(S)NRR, -C(NR)NRR, причому кожен X незалежно є галогеном: F, СІ, Вr або І; і кожен R незалежно є Н, алкілом, арилом, гетероциклом або компонентом проліків. 8 "Гетероарил" та "Гетероцикл" стосується кільцевої системи, в якій один або кілька атомів кільця є гетероатомом, наприклад, азотом, киснем та сіркою. Гетероцикли описано у таких публікаціях: Katritzky, Alan R., Rees, C.W., and Scriven, E. Comprehensive Heterocyclic Chemistry (1996) Pergamon Press; Paquette, Leo A.; Principles of Modern Heterocyclic Chemistry W.A. Benjamin, New York, (1968), зокрема, у Розділах 1, 3, 4, 6, 7 та 9; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs" [John Wiley & Sons, New York, 1950 to present], зокрема, у Томах 13, 14, 16, 19 та 28. Прикладами гетероциклів є, крім інших, замісники, тобто, радикали, яки походять від піролу, індолу, фурану, бензофуран, тіо фену, бензотіофен, 2-піридилу, 3-піридилу, 4-піридилу, 2-хінолілу, 3-хінолілу, 4-хінолілу, 2-імідазолу, 4імідазолу, 3-піразолу, 4-піразолу, піридазину, піримідину, піразину, пурину, циноліну, фталазину, хіназоліну, хіноксаліну, 3-(1,2,4-N)-триазолілу, 5(1,2,4-N)-триазолілу, 5-тетразолілу, 4-(1-O, 3-N)оксазолу, 5-(1-O, 3-N)-оксазолу, 4-(1-S, 3-N)тіазолу, 5-(1-S, 3-N)-тіазолу, 2-бензоксазолу, 2бензотіазолу, 4-(1, 2, 3-N)-бензотриазолу та бензимідазолу. Вжиті авторами стереохімічні визначення та умовні позначення в цілому відповідають тим, що містяться у публікаціях S. P. Parker, Ed., McGrawHill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book СомПапу, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., Stereochemistry of Organic Compounds (1994) John Wiley & Sons, Inc., New York. Багато органічних сполук існують в оптично активних формах, тобто, вони можуть обертати площину плоскополяризованого світла. При описі оптично активної сполуки префікси D та L або R та S вжито для позначення абсолютної конфігурації молекули відносно її хірального(их) центра(ів). Префікси d та 1 або (+) та (-) вжито для позначення знака обертання плоскополяризованого світла сполукою, де (-) або 1 означають, що сполука є лівообертальною. Сполука з префіксом (+) або d є правообертальною. Для даної хімічної структури ці сполуки, які називаються стереоізомерами, є ідентичними, за винятком того, що вони є дзеркальними відображеннями одна одної. Специфічний стереоізомер також називають енантіомером, і суміш таких ізомерів часто називають енантіомерною сумішшю. Суміш 50:50 енантіомерів називають рацемічною сумішшю або рацематом. Терміни "рацемічна суміш" та "рацемат" стосуються еквімолярної суміші двох енантіомерних різновидів, позбавлених оптичної активності. Термін "хіральний" стосується молекул, які мають властивість ненакладання на дзеркальний відповідник, тоді як термін "ахіральний" стосується молекул, які накладаються на їхні дзеркальні відповідники. Термін "стереоізомери" стосується сполук, які мають ідентичний хімічний склад, але відрізняються з огляду на розташування атомів або груп у просторі. Термін "діастереомер" стосується стереоізомерів з двома або кількома центрами 9 81797 хіральності, молекули яких не є дзеркальними відображеннями одна одної. Діастереомери мають різні фізичні властивості, наприклад, точку плавлення, точку кипіння, спектральні властивості та реактивність. Суміш діастереомерів розділяють за допомогою аналітичних процедур з високою роздільною здатністю, таких як електрофорез та хроматографія. Термін "енантіомери" стосується дво х стереоізомерів сполуки, які є ненакладеними дзеркальними відображеннями один одного. АКТИВНІ ІНГРЕДІЄНТИ КОМБІН АЦІЙ Даний винахід забезпечує нові комбінації двох або більшої кількості активних інгредієнтів, застосованих разом. У деяких варіантах втілення досягають синергічного антивірусного ефекту. В інших варіантах втілення одержують хімічно стійку комбінацію. Комбінації включають принаймні один активний інгредієнт, вибраний з-поміж (1) тенофовір дизопроксил фумарату та фізіологічно функціональних похідних і принаймні одного активного інгредієнта, вибраного з-поміж (2) емтрицитабіну та фізіологічно функціональних похідних. Термін "синергічний антивірусний ефект" вжито авторами для позначення антивірусного ефекту, який є більшим, ніж передбачені суто адитивні ефекти окремих компонентів (а) та (b) комбінації. Тенофовір дизопроксил фумарат (також відомий як Viread®, Тенофовір-DF, Тенофовір дизопроксил, TDF, Bis-POC-РМПА [патенти США №№5935946, 5922695, 5977089, 6043230, 6069249] є проліками тенофовіру і має таку структур у: ). включаючи фумаратну сіль (НО2ССН2СН2СО2 Хімічними назвами Тенофовір дизопроксилу є: діізопропоксикарбонілоксиметиловий естер [2-(6аміно-пурин-9-іл)-1-метил-етоксиметил]фосфонової кислоти; 9-[(R)-2[[біс[[(ізопропоксикарбоніл)окси]метокси]фосфініл] метокси]пропіл]аденін; і 2,4,6,8-тетраокса-5фосфанонанорганічна дикислота, 5-[[(1R)-2-(6аміно-9Н-пурин-9-іл)-1-метилетокси]метил]-, біс(іметилетил) естер, 5-оксид. Номери у реєстрі CAS: 201341-05-1; 202138-50-9; 206184-49-8. Слід зазначити, що етоксиметильний компонент тенофовіру має хіральний центр. Показано Rенантіомер (rectus, правосторонньої конфігурації). Однак винахід також включає S-ізомер. Винахід включає всі енантіомери, діастереомери, 10 рацемати та збагачені стереоізомерні суміші тенофовіру (РМП А) та його фізіологічно функціональних похідних. РМП А або тенофовір [патенти США №№4808716, 5733788, 6057305] має таку структур у: Хімічними назвами РМПА, тенофовіру є: (R)-9(2-фосфонілметоксипропіл)аденін; та фосфонова кислота, [[(1R)-2-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-1метилетокси]метил]. Номер у реєстрі CAS 14712720-6. Тенофовір дизопроксил фумарат (DF) є нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази, затвердженим у Сполучених Штата х у 2001 р. для лікування від інфекції ВІЛ-1 у комбінації з іншими антиретровірусними агентами. Тенофовір дизопроксил фумарат або Viread® (Gilead Science, Inc.) є фумаратною сіллю тенофовір дизопроксилу. Viread® може мати такі назви: 9[(R)-2[[біс[[(ізопропоксикарбоніл)окси]метокси]фосфініл] метокси]пропіл]аденін фумарат (1:1); або 2,4,6,8тетраокса-5-фосфанонанорганічна дикислота, 5[[(1R)-2-(6-аміно-9Н-пурин-9-іл)-1метилетокси]метил]-, біс(і-метилетил) естер, 5оксид, (2Е)-2-бутендіоат (1:1). Номер у реєстрі СAS 202138-50-9. Фізіологічно функціональними похідними тенофовір дизопроксил фумарату є РМЕА (адефовір, 9-((R)-2-(фосфонометокси)етил)аденін) та сполуки РМПА. Прикладами комбінацій є РМЕА або сполука РМПА у комбінації з емтрицитабіном або 3ТС. РМЕА та сполуки РМПА мають структури: 11 81797 де РМЕА (R 3 є Н) та РМП А (R3 є С1-С6 алкілом, С1-С6 заміщеним алкілом або СН 2OR8, де R8 є С1С6 алкілом, C1-С6 гідроксіалкілом або С 1-С6 галоалкілом. R6 та R7 незалежно є H або С1-С6 алкілом. R4 та R5 незалежно є H, NH2, NHR або NR2, де R є С1-С6 алкілом. R1 та R2 незалежно є Н, С1-С6 алкілом, С1-С6 заміщеним алкілом, С6-С20 арилом, С6-С20 заміщеним арилом, С6-С20 арилалкілом, С6-С20 заміщеним арилалкілом, ацилоксиметильними естерами -СН2OC(=O)R9 (наприклад, РОМ) або ацилоксиметилкарбонатами -СН2OC(=O)OR 9 (наприклад, РОС), де R9 є С1-С6 алкілом, С1-С6 заміщеним алкілом, С6-С20 арилом або С6-С20 заміщеним арилом. Наприклад, R1 та R2 можуть бути півалоїлоксиметокси, РОМ, СН2ОС(=О)С(СН 3)3; -СН2ОС(=О)ОС(СН 3)3 ; або РОС, -СН2ОС(=О)ОСН(СН3)2. Також, наприклад, тенофовір має таку стр уктуру, де R3 є СН 3, і R1, R2, R4, R5, R6 та R7 є Н. Діалкілфосфонати одержують згідно зі способами, описаними у публікаціях: Quast et al. (1974) Synthesis 490; Stowell et al. (1990) Tetrahedron Lett. 3261; Патент США №5663159. РМП А-сполука може бути енантіомерно збагачена або очищена (єдиний стереоізомер), де атом вуглецю, який несе R3, може бути R- або Sенантіомером. РМПА-сполука може бути рацематом, тобто, сумішшю Rта Sстереоізомерів. Аде фовір (9-(2-фосфонометоксиетил)аденін, де R1-R7 = H) є типовою РМЕА-сполукою [патенти США №№4808716, 4724233]. Як біс-півалатні проліки, Аде фовір дипівоксил, також відомий як біс-РОМ РМЕА, (R3-R7 = H, R1 та R2 = -СН2ОС(О)С(СН3)3, півоксил, РОМ, півалоїлоксиметокси), є ефективним проти інфекцій ВІЛ та гепатиту В інфекції [патенти США №№5663159, 6451340]. Аде фовір дипівоксил продемонстрував від незначного до помірного синергічного інгібування реплікації ВІЛ у комбінації з іншими сполуками, які мають активність проти ВІЛ, включаючи РМПА, d4T, ddC, нелфінавір, ритонавір та саквінавір [Mulato et al. (1997) Anti viral Research 36:91-97]. Винахід включає всі енантіомери, діастереомери, рацемати та збагачені суміші стереоізомерів РМЕА та РМП А і їх фізіологічно функціональні похідні. Емтрицитабін ((-)-цис-FTC, Emtriva™), єдиний енантіомер FTC, є ефективним нуклеозидним інгібітором зворотної транскриптази, затвердженим для лікування ВІЛ [патенти США №№5047407, 5179104, 5204466, 5210085, 5486520, 5538975, 5587480, 5618820, 5763606, 5814639, 5914331, 6114343, 6180639, 6215004; WO 02/070518]. Єдиний енантіомер емтрицитабін має таку структур у: 12 Хімічними назвами емтрицитабіну є: (-)-цисFTC; b-L-гідроксиметил-5-(5-фтороцитозин-1-іл)1,3-оксатіолан; (2R,5S)-5-фторо-1-[2(гідроксиметил)-1,3-оксатіолан-5-іл]цитозин; і 4аміно-5-фторо-1-(2-гідроксиметил-[1,3]-(2R,5S)оксатіолан-5-іл)-1Н-піримідин-2-он. Номери в реєстрі CAS: 143491-57-0; 143491-54-7. Слід зазначити, що FTC містить два хіральні центри, у 2-й та 5-й позиціях оксатіоланового кільця, і, таким чином, може існувати у формі двох пар оптичних ізомерів (тобто, енантіомерів) та їх сумішей, включаючи рацемічні суміші. Таким чином, FTC може бути цис- або транс-ізомером або їх сумішами. Сумішами цис- та транс-ізомерів є діастереомери з різними фізичними властивостями. Кожен цис- та транс-ізомер може існувати як один з двох енантіомерів або їх сумішей, включаючи рацемічні суміші. Винахід включає всі енантіомери, діастереомери, рацемати та збагачені суміші стереоізомерів емтрицитабіну та їх фізіологічно функціональні похідні. Наприклад, винахід включає такі фізіологічно функціональні похідні, як 1:1 рацемічна суміш енантіомерів (2R, 5S, цис)-4аміно-5-фторо-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан5-іл)-(1Н)-піримідин-2-ону (емтрицитабіну) та його дзеркального відображення (2S, 5R, цис)-4-аміно5-фторо-1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)(1Н)-піримідин-2-ону або суміші двох енантіомерів у будь-якій відповідній кількості. Винахід також включає суміші цис- та транс-форм FTC. До фізіологічно функціональних похідних емтрицитабіну належать 1,3 оксатіоланові нуклеозиди, які мають таку стр уктур у: У представленій вище структурі 1,3 оксатіоланового нуклеозиду В є основа нуклеїнової кислоти, яка включає будь-який азотвмісний гетероциклічний компонент, здатний утворювати водневі зв'язки Ватсона-Крика при утворенні пар з комплементарною основою нуклеїнової кислоти або аналогом основи нуклеїнової кислоти, наприклад, пурином, 7деазапурином або піримідином. Прикладами В є природні основи нуклеїнових кислот: аденін, гуанін, цитозин, урацил, тимін і другорядні 13 81797 складові та аналоги природних основ нуклеїнових кислот, наприклад, 7-деазааденін, 7-деазагуанін, 7-деаза-8-азагуанін, 7-деаза-8-азааденін, інозин, небуларин, нітропірол, нітроіндол, 2-амінопурин, 2аміно-6-хлоропурин, 2,6-діамінопурин, гіпоксантин, псевдоуридин, 5-фтороцитозин, 5-хлороцитозин, 5-бромоцитозин, 5-йодоцитозин, псевдоцитозин, псевдоізоцитозин, 5-пропінілцитозин, ізоцитозин, ізогуанін, 7-деазагуанін, 2-тіопіримідин, 6-тіогуанін, 4-тіотимін, 4-тіоурацил, O6-метилгуанін, N6метиладенін, O4-метилтимін, 5,6-дигідротимін, 5,6дигідроурацил, 4-метиліндол, піразоло[3,4D]піримідини [патенти США №№6,143,877 та 6,127,121; WO 01/38584] та етеноаденін [Fasman (1989), див. Practical Handbook of Biochemistry and Molecular Biology, pp. 385-394, CRC Press, Boca Raton, F1]. Основи нуклеїнових кислот В можуть бути приєднані у конфігураціях природних нуклеїнових кислот до 1,3-оксатіоланового компонента через ковалентний зв'язок між N-9 пуринів, наприклад, аденін-9-ілом та гуанін-9-ілом, або N-1 піримідинів, наприклад, тимін-1-ілом та цитозин-1-ілом [Blackburn, G. and Gait, M. Eds. "DNA and RNA structure" in Nucleic Acids in Chemistry and Biology. 2nd Edition, (1996) Oxford University Press, pp. 1581]. Також у представленій вище структурі 1,3 оксатіоланового нуклеозиду R є Н, С1-С18 алкілом, С1-С18 заміщеним алкілом, С2-С18 алкенілом, С2С18 заміщеним алкенілом, С2-С18 алкінілом, С2-С18 заміщеним алкінілом, С6-С20 арилом, С6-С20 заміщеним арилом, С2-С20 гетероциклом, С2-С20 заміщеним гетероциклом, фосфонатом, фосфо фосфонатом, дифосфофосфонатом, фосфа том, дифосфатом, трифосфатом, поліетиленокси або компонентом проліків. До фізіологічно функціональних похідних емтрицитабіну також належать 3ТС (ламівудин, Epivir®), інгібітор зворотної транскриптази, затверджений у Сполучених Штатах для лікування інфекції ВІЛ-1 у комбінації з AZT як Combivir® (GlaxoSmithKline). Патенти США №№5859021; 5905082; 6177435; 5627186; 6417191. Ламівудин [патенти США №№5587480, 5696254, 5618820, 5756706, 5744596, 568164, 5466806, 5151426] має таку стр уктуру: Для прикладу і для деяких випадків терапевтичного застосування 3ТС може бути фізіологічно функціональною похідною емтрицитабіну у комбінації з тенофовір-DF або 14 фізіологічно функціональною похідною тенофовірDF. Зрозуміло, що тенофовір-DF та емтрицитабін і їх фізіологічно функціональні похідні можуть існувати у кето- або енольних таутомерних формах, і застосування будь-якої їх та утомерної форми охоплюється обсягом цього винаходу. Тенофовір-DF та емтрицитабін зазвичай застосовують у комбінаціях згідно з винаходом, практично вільних від відповідного енантіомеру, тобто, з присутністю не більше, ніж приблизно 5% (маса/маса) відповідного енантіомера. ПРОЛІКИ Винахід включає всі проліки тенофовіру та емтрицитабіну. Типовими проліками тенофовіру є тенофовір дизопроксил фумарат (TDF, Viread®). Велику кількість різних за структурою проліків було описано для фосфорних кислот [Freeman and Ross, Progress in Medicinal Chemistry 34:112-147 (1997)]. Загальновживаним класом проліків є ацилоксіалкіловий естер, який вперше був застосований як проліки для карбонових кислот, а потім був застосований до фосфатів та фосфонатів [див. Farquhar et al. (1983) J. Pharm. Sci. 72:324; а також Патенти США №№4816570, 4968788, 5663159 та 5792756]. Пізніше ацилоксіалкіловий естер застосовували для доставления фосфорних кислот через клітинні мембрани і для підвищення пероральної біодоступності. Близький до ацилоксіалкілового естеру алкоксикарбонілоксіалкіловий естер також може підвищува ти пероральну біодоступність як компонент проліків у сполуках комбінацій згідно з винаходом. Арильні естери фосфорних гр уп, зокрема, фенільні естери, згідно з повідомленнями, підвищують пероральну біодоступність [DeLambert et al. (1994) J. Med. Chem. 37:498]. Також було описано фенільні естери, які містять карбоновий естер в ортопозиції до фосфату [Khamnei and Torrence, (1996) J. Med. Chem. 39:4109-4115]. Повідомляється, що бензильні естери утворюють вихідн у фосфорну кислоту. У деяких випадках замісники в орто- або пара-позиції можуть прискорювати гідроліз. Бензильні аналоги з ацилованим фенолом або алкілованим фенолом можуть утворювати фенольну сполуку через дію ферментів, наприклад, естераз, оксидаз і т. ін., яка, у свою чергу, зазнає розщеплення у бензиловому С-O зв'язку для утворення фосфорної кислоти та хінонметидної проміжної сполуки. Приклади цього класу проліків описано у публікації Mitchell et al. (1992) J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 2345; Brook et al., WO 91/19721. Було описано й інші бензильні проліки, які містять групу, що містить карбоновий естер, приєднану до бензильного метилену [Glazier et al., WO 91/19721]. Повідомляється, що тіо-вмісні проліки є корисними для внутрішньоклітинного доставления фосфонатних ліків. Ці проестери містять етилтіо-групу, де тіольна група є або естерифікованою ацильною групою, або комбінованою з іншою тіольною групою для утворення дисульфіду. Деестерифікація або відновлення дисульфіду утворює вільну проміжну тіо-сполуку, яка згодом 15 81797 розпадається на фосфорну кислоту та епісульфід [Puech et al. (1993) Antiviral Res., 22.155-174; Benzaria et al. (1996) J. Med. Chem. 39:4958]. Також було описано циклічні фосфонатні естери як проліки фосфоровмісних сполук. Естерні проліки згідно з винаходом незалежно вибирають з-поміж таких груп: (1) моно-, ди- та трифосфатні естери тенофовіру або емтрицитабіну або будь-якої іншої сполуки, яка після введення людині може забезпечувати (прямо або непрямо) вищезгаданий моно-, ди- або трифосфатний естер, (2) естери карбонової кислоти, (3) сульфонатні естери, такі як алкіл- або аралкілсульфоніл (наприклад, метансульфоніл); (4) амінокислотні естери (наприклад, аланін, Lваліл або L-ізолейцил); (5) фосфонат; та (6) фосфонамідатні естери. Естерні групи (1)-(6) можуть бути заміщені лінійним або розгалуженим С 1-С18 алкілом (наприклад, метилом, n-пропілом, t-бутилом або nбутилом); С3-С12 циклоалкілом; алкоксіалкілом (наприклад, метоксиметилом); арилалкілом (наприклад, бензилом); арилоксіалкілом (наприклад, феноксиметилом); С5-С20 арилом (наприклад, фенілом, необов'язково заміщеним, наприклад, галогеном, С1-С4 алкілом, C1-C4 алкокси або аміно; ацилоксиметильними естерами -СН2OC(=O)R9 (наприклад, РОМ) або ацилоксиметилкарбонатами -СН2OC(=O)OR 9 (наприклад, РОС), де R9 є С1-С6 алкілом, С1-С6 заміщеним алкілом, С6-С20 арилом або С 6-С20 заміщеним арилом. Наприклад, естерними групами можуть бути: -СН2ОС(=О)С(СН 3)3, СН2ОС(=О)ОС(СН 3)3 або -СН2OC(=O)OCH(CH3)2. Прикладами арильного компонента, присутнього у таких естерах, є фенільна або заміщена фенільна група. Багато компонентів фосфа тних проліків описано у патенті США №6312662; Jones et al. (1995) Antiviral Research 27:1-17; Kucera et al. (1990) AIDS Res. Hum. Retro Viruses 6:491-501; Piantadosi et al. (1991) J. Med. Chem. 34:1408-14; Hosteller et al. (1992) Antimicrob. Agents Chemother. 36:2025-29; Hostetler et al. (1990) J. Biol. Chem. 265:611127; та Siddiqui et al. (1999) J. Med. Chem. 42:4122-28. Фармацевтично прийнятними проліками є сполука, яка метаболізується в організмі-хазяїні, наприклад, гідролізується або окиснюється, або під дією ферментів, або шляхом загального кислотного або основного сольволізу, для утворення активного інгредієнта. Типові приклади проліків активних інгредієнтів комбінацій винаходу мають біологічно нестійкі захисні групи на функціональному компоненті активної сполуки. До проліків належать сполуки, які можуть бути окиснені, відновлені, аміновані, дезаміновані, естерифіковані, деестерифіковані, алкіловані, деалкіловані, ациловані, деациловані, фосфориловані, дефосфориловані, або піддані іншим змінам чи перетворенням функціональної групи, включаючи утворення або розривання хімічних зв'язків на проліках. ХІМІЧНА СТІЙКІСТЬ ФАРМАЦЕВТИЧНОЇ КОМПОЗИЦІЇ 16 Хімічна стійкість активних інгредієнтів у фармацевтичній композиції має значення для мінімізації утворення забруднювачів та забезпечення достатнього терміну зберігання. Активні інгредієнти, тенофовір дизопроксил фумарат та емтрицитабін, у фармацевтичній композиції згідно з винаходом мають відносно низькі значення рКа, які свідчать про потенціал щодо викликання кислотного гідролізу активних інгредієнтів. Емтрицитабін, який має рКа 2,65 [Emtriva™ Product Insert, Gilead Sciences, Inc. 2003, який можна придбати через gilead.com], піддають гідролітичному дезамінуванню 5фтороцитозинової основи нуклеїнової кислоти для утворення 5-фтороуридинової основи нуклеїнової кислоти. Тенофовір дизопроксил фумарат, який має рКа 3,75 [Yuan L. et al. "Degradation Kinetics of Oxycarbonyloxymethyl Prodrugs of Phosphonates in Solution", Pharmaceutical Research (2001) Vol. 18, No. 2, 234-237], також піддають гідролітичному дезамінуванню екзоциклічного аміну аденінової основи нуклеїнової кислоти та гідролізові однієї або обох РОС-естерних груп [патент США №5922695]. Бажаним є утворення терапевтичної комбінації тенофовір дизопроксил фумарату та емтрицитабіну та їх фізіологічно функціональних похідних з мінімальними забрудненнями та достатньою стійкістю. Комбінації згідно з даним винаходом забезпечують комбіновані фармацевтичні дозовані форми, які є хімічно стійкими до кислотного розщеплення: (1) першого компонента (такого як тенофовір дизопроксил фумарат, та фізіологічно функціональних похідних; (2) другого компонента (такого як емтрицитабін, та фізіологічно функціональних похідних; і (3) необов'язково, третього компонента, який має антивірусну активність. Третій компонент включає агенти проти ВІЛ, які включають: інгібітори протеази (РІ), нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (NRTI), ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (NNRTI) та інгібітори інтегрази. Приклади третіх активних інгредієнтів, які вводять у комбінації з першим та другим компонентами, показано у Таблиці А. Перший та др угий компоненти визначено у представленому вище розділі під назвою: АКТИВНІ ІНГРЕДІЄНТИ КОМБІНАЦІЙ. СОЛІ Будь-яке посилання на будь-яку зі сполук у композиціях згідно з винаходом також включає будь-яку її фізіологічно прийнятну сіль. Прикладами фізіологічно прийнятних солей тенофовір-DF, емтрицитабіну та їхні х фізіологічно функціональних похідних є солі, які походять від відповідної основи, такої як лужний метал (наприклад, натрій), лужноземельний метал (наприклад, магній), амоній та NX4+ (де X є С1-С4 алкілом), або органічної кислоти, такої як фумарова кислота, оцтова кислота, бурштинова кислота. Фізіологічно прийнятними солями атома водню або аміногрупи є солі органічних карбонових кислот, таких як оцтова, бензойна, молочна, фумарова, винна, малеїнова, малонова, яблучна, ізотіонова, лактобіонова та бурштинова 17 81797 кислоти; органічних сульфонових кислот, таких як метансульфонова, етансульфонова, бензолсульфонова та р-толуолсульфонова кислоти; і неорганічних кислот, таких як хлористоводнева, сірчана, фосфорна та сульфамінова кислоти. Фізіологічно прийнятні солі сполуки гідроксигрупи включають аніон вищезгаданої сполуки у комбінації з прийнятним катіоном, таким як Na+ та NX4+ (де X є незалежно вибраним з-поміж H або С 1-С4 алкільної групи). Для терапевтичного застосування солі активних інгредієнтів комбінацій згідно з винаходом є фізіологічно прийнятними, тобто, вони є солями, які походять від фізіологічно прийнятної кислоти або основи. Однак солі кислот або основ, які не є фізіологічно прийнятними, також можуть мати застосування, наприклад, для одержання або очищення фізіологічно прийнятної сполуки. Усі солі, незалежно від того, чи походять вони від фізіологічно прийнятної кислоти або основи, охоплюються обсягом даного винаходу. ВВЕДЕННЯ КОМПОЗИЦІЙ Хоча існує можливість введення активних інгредієнтів комбінації окремо як засобів монотерапії, перевагу віддають їх введенню як фармацевтичних засобів спільного рецептування. Двокомпонентну або трикомпонентну комбінацію вводять одночасно або послідовно. При послідовному введенні комбінацію вводять за один, два або три рази. В оптимальному варіанті, Двокомпонентні або трикомпонентні комбінації вводять у єдиній фармацевтичній дозованій формі. У ще кращому варіанті двокомпонентну комбінацію вводять як єдину пероральну дозовану форму, а трикомпонентну комбінацію вводять як дві ідентичні пероральні дозовані форми. Прикладами можуть бути одна таблетка тенофовір дизопроксил фумарату та емтрицитабіну або дві таблетки тенофовір дизопроксил фумарату, емтрицитабіну та ефавіренцу. Слід зважити, що сполуки комбінації можуть бути введені: (1) одночасно шляхом комбінування сполук при спільному рецептуванні або (2) поперемінно, тобто, з доставлениям сполук серійно, послідовно, паралельно або одночасно в окремих фармацевтичних композиціях. При переміжній терапії затримка введення другого та, необов'язково, третього активного інгредієнта, не повинна бути такою, щоб втрачалися переваги синергічного терапевтичного ефекту комбінації активних інгредієнтів. При будь-якому зі способів введення (1) або (2) в ідеальному варіанті комбінація має вводитись таким чином, щоб досягати пікової концентрації у плазмі кожного з активних інгредієнтів. Доцільним для деяких ВІЛпозитивних пацієнтів може бути режим введення, комбінації спільного рецептування, який передбачає одну пілюлю раз на день. Ефективною піковою концентрацією у плазмі активних інгредієнтів комбінації є концентрація у межах приблизно від 0,001 до 100мкМ. Оптимальної пікової концентрації у плазмі досягають шляхом визначення режиму рецептування та дозування для конкретного пацієнта. Слід також розуміти, що 18 тенофовір-DF та емтрицитабін або фізіологічно функціональні похідні будь-якого з них, незалежно від того, чи вводять їх одночасно чи послідовно, можуть вводитись окремо, у кратних кількостях або у будь-якій їх комбінації. Взагалі, під час переміжної терапії (2) ефективну дозу кожної сполуки вводять серійно, а при терапії спільного рецептування (1) ефективні дози двох або більшої кількості сполук вводять разом. РЕЦЕПТУВАННЯ КОМБІН АЦІЙ Якщо окремі компоненти комбінації вводять окремо, зазвичай кожен з них є присутнім як фармацевтична композиція. Представлені нижче посилання на композиції стосуються, якщо не вказано іншого, композицій, які містять будь-яку їх комбінацію або компонентну сполуку. Зрозуміло, що введення комбінації згідно з винаходом за допомогою єдиного комплекту для пацієнта або комплектів для пацієнта, які містять кожну композицію, згідно з інформаційним вкладишем, який вказує пацієнтові на правильне застосування винаходу, є бажаною додатковою особливістю цього винаходу. Винахід також включає подвійний комплект, який включає, у разі окремого введення, композиції тенофовір дизопроксил фумарату та емтрицитабіну або фізіологічно функціональну похідну будь-якого або обох із них. Комбінована терапія згідно з винаходом включає: (1) комбінацію тенофовір-DF та емтрицитабіну або (2) комбінацію, яка містить фізіологічно функціональну похідну будь-якого або обох із них. Комбінацію рецептують у формі одиничної дози, яка включає постійну кількість кожного активного фармацевтичного інгредієнта для періодичної, наприклад, щоденної, дози або піддози активних інгредієнтів. Фармацевтичні композиції згідно з даним винаходом включають комбінацію згідно з винаходом разом з одним або кількома фармацевтично прийнятними носіями або наповнювачами і, необов'язково, іншими терапевтичними засобами. Фармацевтичні композиції, які містять активний інгредієнт, можуть існувати у будь-якій формі, придатній для передбаченого способу введення. Для перорального застосування одержують, наприклад, таблетки, пігулки, пастилки, водні або олійні суспензії, дисперговані порошки або гранули, емульсії, тверді або м'які капсули, сиропи або еліксири [Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)]. Композиції, призначені для перорального застосування, одержують згідно з будь-яким способом, відомим спеціалістам у даній галузі, для виробництва фармацевтичних композицій, і такі композиції можуть містити один або кілька агентів, включаючи антиоксиданти, підсолоджувачі, ароматизатори, барвники та консерванти, з метою забезпечення прийнятної для внутрішнього приймання композиції. Прийнятними є таблетки, які містять активний інгредієнт, який домішують до нетоксичного фармацевтично прийнятного наповнювача, придатного для виготовлення таблеток. Такими наповнювачами можуть бути, 19 81797 наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію та натрію, лактоза, моногідрат лактози, кроскармелоза натрію, повідон, фосфат кальцію або натрію; гранулюючі або дезінтегруючі засоби, такі як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; зв'язувальні засоби, такі як целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, крохмаль, желатин або гуміарабік; та мастила, такі як стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть бути невкритими, або їх вкривають відомими способами, включаючи мікроінкапсуляцію, для уповільнення розпаду та абсорбції у шлунковокишковому тракті, і, таким чином, забезпечення тривалої дії протягом довшого періоду. Наприклад, застосовують матеріал із затримкою у часі, такий як гліцерилмоностеарат або гліцерилдистеарат, окремо або з воском. Композиції для перорального застосування також можуть існувати у формі твердих желатинових капсул, у яких активний інгредієнт змішують інертним твердим розріджувачем, наприклад, попередньо желатинізований крохмаль, фосфат кальцію або каолін, або як м'які желатинові капсули, в яких активний інгредієнт змішують з водою або олійним середовищем, таким як арахісова олія, рідкий парафін або оливкова олія. Водні суспензії згідно з винаходом містять активні матеріали, домішані до наповнювачів, прийнятних для виготовлення водних суспензій. Такими наповнювачами є суспендуючі агенти, такі як натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропіл метилцелюлоза, альгінат натрію, полівінілпіролідон, трагакантова камедь та гуміарабік, і диспергуючі або зволожувальні речовини, такі як природний фосфа тид (наприклад, лецитин), продукт конденсації алкіленоксиду з жирною кислотою (наприклад, поліоксіетиленстеарат), продукт конденсації етиленоксиду з довголанцюговим аліфатичним спиртом (наприклад, гептадекаетиленоксицетанол), продукт конденсації етиленоксиду з частковим естером, який походить від жирної кислоти та гекситовий ангідрид (наприклад, поліоксіетилен сорбіт моноолеат). Водна суспензія також може містити один або кілька консервантів, таких як етил або n-пропіл ргідроксибензоат, один або кілька барвників, один або кілька ароматизаторів та один або кілька підсолоджувачів, таких як цукроза, сукралоза або сахарин. Олійні суспензії рецептують шляхом суспендування активного інгредієнта у рослинній олії, такій як арахісова олія, оливкова олія, кунжутна олія або кокосова олія, або у мінеральній олії, такій як рідкий парафін. Пероральні суспензії можуть містити загусник, такий як бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Додають підсолоджувачі, такі як вказані вище, та ароматизатори для забезпечення прийнятної для перорального введення композиції. Ці композиції зберігають шляхом додавання антиоксиданта, такого як аскорбінова кислота, ВНТ і т. ін. Дисперговані порошки та гранули згідно з винаходом, придатні для виготовлення водної 20 суспензії шляхом додавання води, передбачають наявність активного інгредієнта, змішаного з диспергатором або зволожувачем, суспендуючим агентом та одним або кількома консервантами. Придатні диспергуючі або зволожувальні речовини і суспендуючі агенти наведено для прикладу вище. Також можуть бути присутні додаткові наповнювачі, наприклад, підсолоджувачі, ароматизатори та барвники. Фармацевтичні композиції згідно з винаходом також можуть існувати у формі емульсії "олія у воді" або ліпосомної композиції. Олійною фазою може бути рослинна олія, така як оливкова олія або арахісова олія, мінеральна олія, така як рідкий парафін, або їх суміш. Придатними емульгаторами є природні смоли, такі як гуміарабік та трагакантова камедь, природні фосфатиди, такі як соєвий лецитин, естери або часткові естери, які походять від жирних кислот та гекситових ангідридів, такі як сорбіт моноолеат, та продукти конденсації цих часткових естерів з етиленоксидом, такі як поліоксіетилен сорбіт моноолеат. Емульсія також може містити підсолоджувачі та ароматизатори. Сиропи та еліксири рецептують з підсолоджувачами, такими як гліцерин, сорбіт або цукроза. Такі композиції також можуть містити заспокійливий засіб, консервант, ароматизатор або барвник. Фармацевтичні композиції згідно з винаходом можуть існувати у формі стерильної придатної для ін'єкцій композиції, наприклад, стерильної придатної для ін'єкцій водної або олійної суспензії. Цю суспензію рецептують відомими спеціалістам у даній галузі способами, застосовуючи вищезгадані прийнятні диспергуючі або зволожувальні речовини та суспендуючі агенти. Стерильна придатна для ін'єкцій композиція також може бути стерильним придатним для ін'єкцій розчином або суспензією у нетоксичному прийнятному для парентерального введення розріджувачі або розчиннику, наприклад, розчином у 1,3-бутандіолі, або може бути одержана як ліофілізований порошок. До прийнятних індиферентних носіїв та розчинників, які можуть бути застосовані, належать вода, розчин Рингера та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, традиційно застосовують стерильні жирні олії як розчинники або суспендуюче середовище. Для цього застосовують будь-яку м'яку жирну олію, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, у придатних для ін'єкцій композиціях так само застосовують жирні кислоти, такі як олеїнова кислота. Фармацевтичні композиції згідно з винаходом вводять шляхом парентеральних, наприклад, внутрішньовенних, вн утрішньочеревинних, інтратекальних, внутрішньошлуночкових, інтрастернальних, внутрішньочерепних, внутрішньом'язових або підшкірних ін'єкцій, або ж вводять шляхом інфузії. У найкращому варіанті їх застосовують у формі стерильного водного розчину, який може містити інші речовини, наприклад, достатню кількість солей або глюкози, які надають розчинові ізотонічності з кров'ю. У разі необхідності водні розчини відповідним чином 21 81797 буферують (в оптимальному варіанті - до рН від 3 до 9). Приготування придатної парентеральної композиції у стерильних умовах здійснюють стандартними фармацевтичними способами, добре відомими спеціалістам у даній галузі. Фармацевтичні композиції згідно з винаходом також вводять інтраназально або шляхом інгаляції і доставляють у формі сухих порошкових інгаляційних композицій або аерозолю з аерозольної тари під тиском або розпилювача з застосуванням відповідного газу-витискувача, наприклад, дихлородифторометану, трихлорофторометану, дихлоротетрафтороетану, гідрофтороалкану, такого як 1,1,1,2тетрафтороетан (HFC 134а), вуглекислого газу або іншого прийнятного газу. У разі аерозолю під тиском одиничну дозу обмежують завдяки застосуванню клапана, який забезпечує доставления відміряної кількості. Тара під тиском або розпилювач можуть містити розчин або суспензію композиції, наприклад, при застосуванні суміші етанолу та газ у-витискувача як розчинника, і додатково може містити мастило, наприклад, сорбіт триолеат. Капсули та ампули (виконані, наприклад, із желатину) для застосування в інгаляторі або інсуфляторі рецептують таким чином, щоб вони містили порошкові суміші сполуки формули (І) та відповідну порошкову основу, таку як лактоза або крохмаль. Аерозольні або сухі порошкові композиції в оптимальному варіанті складають таким чином, щоб кожна відміряна доза або "хмарка" містила від 20мкг до 20мг композиції для доставления пацієнтові. Загальна денна доза у разі аерозолю становить від 20мкг до 20мг, які можуть бути введені окремою дозою або, частіше, кількома дозами протягом дня. Кількість активного інгредієнта, який комбінують з матеріалом носія для утворення форми одноразової дози, може бути різною, залежно від суб'єкта, якого піддають лікуванню, та конкретного режиму введення. Наприклад, композиція з затриманим у часі вивільненням, призначена для перорального введення людині, може містити приблизно від 1 до 1000мг активного матеріалу, поєднаного з належною і зручною кількістю матеріалу носія, яка може бути різною, від приблизно 5 до приблизно 95% від загальної кількості композиції (маса:маса). Фармацевтичні композиції приготовляють таким чином, щоб забезпечити легко вимірювані кількості для введення. Наприклад, водний розчин, призначений для внутрішньовенної інфузії, може містити приблизно від 3 до 500мкг активного інгредієнта на мілілітр розчину для забезпечення можливості інфузії прийнятного об'єму зі швидкістю приблизно 30мл/год. Як було зазначено вище, композиції згідно з даним винаходом, придатні для перорального введення, можуть існувати як окремі одиниці, такі як капсули або таблетки, кожна з яких містить задану кількість активного інгредієнта; як порошки або гранули; як розчин або суспензія у водній або неводній рідині; або як рідка емульсія "олія у воді" або рідка емульсія "вода в олії". Активний інгредієнт також застосовують як болюс, електуарій або пасту. 22 Комбінації згідно з винаходом можуть існувати як фармацевтичні композиції в одиничній дозованій формі. Зручна для застосування одинична дозована композиція містить активні інгредієнти у будь-якій кількості від 1мг до 1г кожна, наприклад, від 10 д 300мг. Синергічних ефектів тенофовір-DF у комбінації з емтрицитабіном досягають у широкому діапазоні, наприклад, від 1:50 до 50:1 (тенофовірОР:емтрицитабін). В одному варіанті втілення співвідношення може становити від приблизно 1:10 до 10:1. В іншому варіанті втілення співвідношення маси/маси тенофовіру та емтрицитабіну у спільно рецептованій комбінованій дозованій формі, такій як пілюля, таблетка або капсула, й становить приблизно 1, тобто, передбачає приблизно однакову кількість тенофовір-DF та емтрицитабіну. В інших прикладах спільного рецептування, може бути передбачено більше або менше тенофовіру, ніж FTC. Наприклад, 300мг тенофовір-DF та 200мг емтрицитабіну можуть бути спільно рецептовані у співвідношенні 1,5:1 (тенофовір-DF:емтрицитабін). В одному варіанті втілення кожну сполуку застосовують у комбінації у кількості, в якій вона виявляє антивірусну активність при окремому застосуванні. Типові Композиції А, В, С, D, Е та F (Приклади) мають співвідношення від 12:1 до 1:1 (тенофовір-DF: емтрицитабін). У типових Композиціях А, В, С, D, Е та F застосовують кількість тенофовір-DF та емтрицитабіну від 25мг до 300мг. Обсяг винаходу передбачає й інші співвідношення та кількості сполук вищезгаданих комбінацій. Одинична дозована форма також може включати тенофовір-DF та емтрицитабін, або фізіологічно функціональні похідні будь-якого з них, та фармацевтично прийнятний носій. Спеціалістам у даній галузі стане зрозуміло, що кількість активних інгредієнтів у комбінаціях згідно з винаходом, необхідна для застосування у лікуванні, може бути різною, залежно від різних чинників, включаючи природу стану, який піддають лікуванню, і вік та стан пацієнта, і її остаточне визначення покладається на лікаря або практикуючого спеціаліста. До чинників, які слід враховувати, належать шлях введення та характер рецептування, маса тіла суб'єкта, вік та загальний стан і характер та тяжкість хвороби, яку піддають лікуванню. Наприклад, у дослідженні монотерапії з застосуванням емтрицитабіну Фази І/ІІ пацієнтам давали дози у межах від 25мг до 200мг двічі на день протягом двох тижнів. У кожному режимі доз, які є більшими або дорівнюють 200мг, спостерігали 98-відсоткове (1,75 log 10) або більше пригнічення вірусу. Одна на день доза 200мг емтрицитабіну знижувала вірусне навантаження в середньому на 99 відсотків (1,92 log 10). Viread® (тенофовір-DF) було затверджено Управлінням з контролю за продуктами та ліками (FDA) для лікування та профілактики ВІЛ-інфекції як 300-міліграмову таблетку для перорального застосування. Emtriva™ (емтрицитабін) було затверджено FDA 23 81797 для лікування від ВІЛ як 200-міліграмову таблетку для перорального застосування. Також існує можливість комбінування будьяких дво х активних інгредієнтів в одиничній дозованій формі для одночасного або послідовного введення з третім активним інгредієнтом. Трикомпонентну комбінацію вводять одночасно або послідовно. При послідовному введенні комбінацію вводять за два або три рази. Треті активні інгредієнти мають активність проти ВІЛ, і до них належать інгібітори протеази (РІ), нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (NRTI), ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (NNRTI) та інгібітори інтегрази. Приклади третіх активних інгредієнтів для введення у комбінації з тенофовір-DF, емтрицитабіном та їх фізіологічно функціональними похідними показано у Таблиці А. Таблиця А 5,6 дигідро-5-азацитидин 5-аза 2'деоксицитидин 5-азацитидин 5-іл-карбоциклічний 2'-деоксигуанозин (BMS200,475) 9 (арабінофуранозил)гуанін; 9-(2' деоксирибофуранозил)гуанін 9-(2'-деокси2'фторорибофуранозил)-2,6діамінопурин 9-(2'-деокси2'фторорибофуранозил)гуанін 9-(2'-деоксирибофуранозил)-2,6 діамінопурин 9-(арабінофуранозил)-2,6 діамінопурин Абакавір, Ziagen® Ацикловір, ACV; 9-(2гідроксіетоксилметил)гуанін Аде фовір дипівоксил, Hepsera® амдоксивір, DAPD Ампренавір, Agenerase® аrаА; 9-b-D-арабінофуранозиладенін (Відарабін) атазанівір сульфат (Reyata z®) AZT; 3'-азидо-2',3'-дидеокситимідин, Зидовудин, (Retrovir®) ВНСG;(.+-.)-(1а,2b,3а)-9-[2,3біс(гідроксиметил)циклобутил]гуанін BMS200,475; 5-іл-карбоциклічн 2'деоксигуанозин Буцикловір; (R) 9-(3,4-дигідроксибутил)гуанін BvaraU; 1-b-D-арабінофуранозил-Е-5-(2бромовініл)урацил (Соривудин) Каланолід А Каправірин CDG; карбоциклічний 2'-деоксигуанозин Цидофовір, НРМРС; (S)-9-(3-гідрокси-2фосфонілметоксипропіл)цитозин Клевудин, L-FMAU; 2'-фторо-5-метил-b-Lарабіно-фуранозилурацил Combivir® (ламівудин/зидовудин) Циталлен; [1-(4'-гідрокси-1',2'бутадієніл)цитозин] d4C; 3'-деокси-2',3'-дидегідроцитидин DAPD; (-)-b-D-2,6-діамінопурин діоксолан ddA; 2',3'-дидеоксіаденозин ddAPR;2,6-діамінопурин-2’,3'-дидеоксирибозид ddC; 2',3'-дидеоксицитидин (Зальцитабін) 24 ddl; 2',3'-дидеоксиінозин, диданозин, (Videx®, Videx® EC) Делавірдин, Rescriptor® Диданозин, ddl, Videx®; 2',3'-дидеоксиінозин DXG; діоксолан гуанозин Е-5-(2-бромовініл)-2'-деоксиуридин Ефавіренц, Sustiva® Енфувіртид, Fu zeon® F-ara-A; фтороарабінозиладенозин (Флударабін) FDOC; (-)-b-D-5-фторо-1-[2-(гідроксиметил)1,3-діоксолан]цитозин FEAU; 2'-деокси-2'-фторо-1-b-Dарабінофуранозил-5-етилурацил FIAC; 1-(2-деокси-2-фторо-b-Dарабінофуранозил)-5-йодоцитозин FIAU; 1-(2-деокси-2-фторо-b-Dарабінофуранозил)-5-йодоуридин FLG; 2',3'-дидеокси-3'-фторогуанозин FLT; 3'-деокси-3'-фторотимідин Флударабін; F-ara-A; фтороарабінозиладенозин FMAU; 2'-Фторо-5-метил-b-L-арабінофуранозилурацил FMdC Фоскарнет; фосфономурашина кислота, PFA FPMП A; 9-(3-фторо-2фосфонілметоксипропіл)аденін Ганцикловір, GCV; 9-(1,3-дигідрокси-2пропоксиметил)гуанін GS-7340;9-[R-2-[[(S)-[[(S)-1(ізопропоксикарбоніл)етил]аміно]феноксифосфініл]метокси]пропіл]аденін НРМПА; (S)-9-(3 -гідрокси-2фосфонілметоксипропіл)аденін НРМРС; (S)-9-(3-гідрокси-2фосфонілметоксипропіл)цитозин (Цидофовір) Гідроксисечовина, Droxia® Індинавір, Crixivan® Kaletra® (лопінавір/ритонавір) Ламівудин, 3ТС, Epivir™; (2R, 5S, цис)-4-аміно1-(2-гідроксиметил-1,3-оксатіолан-5-іл)-(1Н)піримідин-2-он L-d4C; L-3'-деокси-2',3'-дидегідроцитидин L-ddC; L-2',3'-дидеоксицитидин L-Fd4C; L-3'-деокси-2',3'-дидегідро-5фтороцитидин L-FddC; L-2',3'-дидеокси-5-фтороцитидин Лопінавір Нелфінавір, Viracept® Невірапін, Viramune® Оксетаноцин А; 9-(2-деокси-2-гідроксиметил-bD-еритро-оксетанозил)аденін Оксетаноцин G; 9-(2-деокси-2-гідроксиметилb-D-еритро-оксетанозил)гуанін Пенцикловір PMED AP; 9-(2-фосфонілметоксиетил)-2,6діамінопурин РМП А, тенофовір; (R)-9-(2фосфонілметоксипропіл)аденін РРА; фосфонооцтова кислота Рибавірин; 1-b-D-рибофуранозил-1,2,4триазолу-3-карбоксамід Ритонавір, Norvir® Саквінавір, Invirase®, Fortovase® 25 81797 Соривудин, BvaraU; 1-b-D-арабінофуранозилЕ-5-(2-бромовініл)урацил Ставудин, d4T, Zerit®; 2',3'-дидегідро-3'деокситимідин Трифторотимідин, TFT; Три фторотимідин Trizi vir® (абакавір сульфат/ламівудин/зидовудин) Відарабін, аrаА; 9-b-Dарабінофуранозиладенін Зальцитабін, Hivid®, ddC; 2',3'дидеоксицитидин Зидовудин, AZT, Retro vir®; 3'-азидо-2',3'дидеокситимідин Zonavir, 5-пропініл-1-арабінозилурацил Інший аспект даного винаходу стосується трикомпонентної комбінації, яка включає тенофовір-DF, FTC та 9-[(R)-2-[[(S)-[[(S)-1(ізопропоксикарбоніл)етил]аміно]феноксифосфініл ]метокси]пропіл]аденін, також позначений авторами як GS-7340, який має таку стр уктур у: GS-7340 є проліками тенофовіру і є предметом заявки США, за серійним номером 09/909,560, поданої 20 липня 2001 року, яка є спільною власністю і перебуває на стадії розгляду, та патенту на ім'я Becker et al. WO 02/08241. Наприклад, трикомпонентна одинична доза може містити від 1мг до 1000мг тенофовір дизопроксил фумарату, від 1мг до 1000мг емтрицитабіну і від 1мг до 1000мг третього активного інгредієнта. Ще одна особливість даного винаходу полягає в тому, що одинична дозована форма також може включати тенофовір-DF, емтрицитабін, третій активний інгредієнт або фізіологічно функціональні похідні трьох активних інгредієнтів, та фармацевтично прийнятний носій. Комбінації згідно з даним винаходом дають пацієнтам більшу свободу завдяки багатодозовим режимам медикаментозного лікування і полегшують належне дотримання режиму, яке вимагає пам'ятання і виконання складного розкладу щоденного дозування. Шляхом комбінування тенофовір дизопроксил фумарату та емтрицитабіну у форму одноразової дози потрібний денний режим може бути представлений єдиною дозою або двома чи трьома піддозами на день на день. Комбінацію спільно рецептованих тенофовір-DF та емтрицитабіну вводять у формі однієї пілюлі раз на день. Ще один аспект винаходу стосується комплекту для пацієнта, який включає принаймні один активний інгредієнт: тенофовір дизопроксил фумарат, емтрицитабін або фізіологічно 26 функціональну похідну будь-якої з комбінації сполук та інформаційну упаковку або вкладиш стосовно продукту, які містять вказівки з застосування комбінації згідно з винаходом. Розділення активних інгредієнтів у фармацевтичних порошках та гранула х є широко визнаною проблемою, яка призводить до несумісності дисперсій активних інгредієнтів у кінцевих дозованих формах. Одним з головних чинників, які сприяють розділенню, є розмір, форма та густина частинок. Розділення створює особливі проблеми при спробах рецептування єдиної гомогенної таблетки, яка містить багато активних інгредієнтів, які мають різну густину в різні розміри частинок. Агенти плинності є речовинами, які традиційно застосовують для поліпшення характеристик плинності гранул та порошків шляхом зменшення тертя між частинками. Див. публікацію Lieberman, Lachman, & Schwartz. Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets. Volume 1. p. 177-178 (1989), включену авторами шляхом посилання. Агенти плинності зазвичай додають до фармацевтичних композицій безпосередньо перед пресуванням таблеток для полегшення потоку гранульованого матеріалу у порожнини штампів пресів для таблеток. До агентів плинності належать: колоїдний діоксид кремнію, очищений від азбесту тальк, алюміносилікат натрію, силікат кальцію, порошкова целюлоза, мікрокристалічна целюлоза, кукурудзяний крохмаль, бензоат натрію, карбонат кальцію, карбонат магнію, стеарати металів, стеарат кальцію, стеарат магнію, стеарат цинку, stearowet C, крохмаль, крохмаль 1500, лаурилсульфат магнію та оксид магнію. Типова Композиція таблетки А містить колоїдний діоксид кремнію (Приклади). Агенти плинності застосовують для підвищення та сприяння гомогенності змішаної композиції при рецептуванні ліків проти ВІЛ [патент США №6113920]. Нові композиції згідно з даним винаходом можуть містити агенти плинності для забезпечення і підтримання гомогенності активних інгредієнтів під час обробки до штампування таблеток. Даний винахід забезпечує фармацевтичні композиції шляхом комбінування активних інгредієнтів тенофовір-DF та емтрицитабіну або їх фізіологічно функціональних похідних у достатньо гомогенізованій формі та спосіб застосування таких фармацевтичних композицій. Метою даного винаходу є застосування агентів плинності для зменшення розділення активних інгредієнтів у фармацевтичних композиціях під час обробки матеріалу до штампування. Ще одна мета даного винаходу полягає у забезпеченні фармацевтичної композиції шляхом комбінування активних інгредієнтів тенофовір-DF та емтрицитабіну або їх фізіологічно функціональних похідних з фармацевтично прийнятним агентом плинності, що в результаті забезпечує суміш, яка характеризується фармацевтично прийнятним ступенем гомогенності. До композицій згідно з винаходом належать композиції, придатні для перорального, ректального, назального, місцевого (включаючи 27 81797 крізьшкірне, букальне та під'язикове), вагінального або парентерального (включаючи підшкірне, внутрішньом'язове, внутрішньовенне та внутрішньошкірне) застосування. Композиції можуть існувати у формі дозованої одиниці і можуть бути одержані будь-якими способами, загальновідомими серед спеціалістів у фармацевтичній галузі. Такі способи є ще однією особливістю даного винаходу і включають етап зв'язування активних інгредієнтів з носієм, який включає один або кілька допоміжних інгредієнтів, і підтримання хімічної стійкості. Взагалі, композиції одержують шляхом рівномірного і ретельного зв'язування активних інгредієнтів з рідкими носіями або тонко диспергованими твердими носіями, або і тими, й іншими, з наступним формуванням продукту у разі необхідності. Композиції згідно з даним винаходом, придатні для перорального введення, можуть існувати як окремі одиниці, такі як капсули, ампули або таблетки, кожна з яких містить задану кількість активних інгредієнтів; як порошки або гранули; як розчин або суспензія у водній або неводній рідині; або як рідка емульсія "олія у воді" або рідка емульсія "вода в олії". Активний інгредієнт також може існувати як болюс, електуарій або паста. Таблетку виготовляють шля хом пресування або лиття, необов'язково з одним або кількома допоміжними інгредієнтами. Штамповані таблетки одержують шляхом пресування у відповідній машині активних інгредієнтів у вільносипкій формі, такій як порошки або гранули, необов'язково змішані зі зв'язувальною речовиною (наприклад, повідоном, желатином, гідроксипропіл метилцелюлозою), мастилом, інертним розріджувачем, консервантом, дезінтегратором (наприклад, натрій крохмалем гліколятом, зшитим повідоном, зшитою натрійкарбоксиметилцелюлозою), поверхнево-активною або диспергуючою речовиною. Відлиті таблетки виготовляють шляхом лиття суміші порошкової сполуки, зволоженої інертним рідким розріджувачем, у відповідній машині. Таблетки необов'язково можуть бути вкритими або мати насічки і можуть бути рецептовані таким чином, щоб забезпечувати уповільнене або контрольоване вивільнення активних інгредієнтів, які в них містяться, з застосуванням, наприклад, похідних етеру целюлози (наприклад, гідроксипропіл метилцелюлози) або похідних метакрилату у різних пропорціях для забезпечення потрібного профілю вивільнення. Таблетки необов'язково можуть мати розчинне у кишечнику покриття для забезпечення вивільнення у частинах травної системи, крім шлунка. До композицій, придатних для місцевого введення у ротову порожнину, належать пастилки, які включають активні інгредієнти в ароматичній основі, такій як цукроза та гуміарабік або транакант; пастилки, які включають активний інгредієнт в інертній основі, такій як желатин та гліцерин, або цукроза та гуміарабік; та рідини для промивання ротової порожнини, які включають активний інгредієнт у відповідному рідкому носії. Композиції для ректального введення можуть 28 існувати у формі супозиторіїв на відповідній основі, яка включає, наприклад, масло какао або саліцилати. Місцеве введення також здійснюють за допомогою крізьшкірного засобу іонтофорезу. Композиції, придатні для вагінального введення, можуть існувати у формі песаріїв, тампонів, кремів, гелів, паст, пін або аерозольних композицій, які містять, додатково до активного інгредієнта, носії, які спеціалістами у даній галузі вважаються прийнятними. Композиції, придатні для пенільного застосування для профілактичного або терапевтичного застосування можуть існувати у формі презервативів, кремів, гелів, паст, пін або аерозольних композицій, які містять, додатково до активного інгредієнта, носії, які спеціалістами у даній галузі вважаються прийнятними. Фармацевтичні композиції, придатні для ректального введення, в яких носій є твердим, у найкращому варіанті існують у формі однодозових супозиторів. Прийнятними носіями є масло какао та інші матеріали, які зазвичай застосовують у даній галузі. Супозиторії формують шляхом домішування активної комбінації з розм'якшеним(и) або розплавленим(и) носієм (носіями) після охолодження та формування у формах. До композицій, придатних для парентерального введення, належать водні та неводні ізотонічні стерильні розчини для ін'єкцій, які можуть містити антиоксиданти, буфери, бактеріостати та розчинені речовини, які надають розчинові ізотонічності з кров'ю реципієнта, для якого його призначено; водні та неводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендуючі агенти та загусники; ліпосоми або інші мікрочастинкові системи, призначені для спрямування сполуки на компоненти крові або один або кілька органів. Композиції можуть існувати у запечатаних вмістищах для однієї або кількох доз, наприклад, ампулах та флаконах, і можуть зберігатися у висушеному заморожуванням (ліофілізованому) стані, який вимагає лише додавання стерильного рідкого носія, наприклад, води для ін'єкцій, безпосередньо перед застосуванням. Приготовлені для негайного приймання розчини та суспензії для ін'єкцій одержують зі стерильних порошків, гранул та таблеток будь-якого вищеописаного типу. Типовими дозованими композиціями є ті, які містять денну дозу або денну піддозу активних інгредієнтів, як вказано вище, або їх відповідні частини. Слід розуміти, що додатково до інгредієнта, конкретно вказаного вище, композиції згідно з цим винаходом можуть включати інші традиційні у даній галузі агенти, які мають відношення до типу даної композиції, наприклад, до агентів, які є придатними для перорального введення, можуть належати такі агенти, як підсолоджувачі, загусники та ароматизатори. Сполуки комбінації згідно з даним винаходом одержують традиційним шляхом, відомим спеціалістам у даній галузі. Тенофовір дизопроксил фумарат одержують, наприклад, як описано у патенті США №5977089. Способи 29 81797 одержання FTC описано у патенті WO 92/14743, включеному авторами шляхом посилання. ЗАСТОСУВАННЯ КОМПОЗИЦІЇ Композиції згідно з даним винаходом вводять людині або іншим ссавцям у безпечній і ефективній кількості, як описано авторами. Ця безпечна і ефективна кількість може бути різною, залежно від типу та розміру ссавця, якого піддають лікуванню, і потрібних результатів лікування. Будь-які з різних відомих спеціалістам у даній галузі способів пакування таблеток, пілюль або інших твердих дозованих форм, придатних для перорального введення, які запобігають розпаданню компонентів згідно з даним винаходом, є прийнятними для застосування при пакуванні. Комбінації упаковують у скляні або пластикові пляшки. Таблетки, пілюлі або інші тверді дозовані форми, придатні для перорального введення, можуть бути упаковані й міститись у різних пакувальних матеріалах, які необов'язково включають вологопоглинач, наприклад, силікагель. Упаковка може бути передбачена у формі блістерної упаковки для одиничних доз. Наприклад, упаковка може містити один блістерний лотік з тенофовір-DF і другий блістерний лотік пілюлями, таблетками або капсулами емтрицитабіну. Пацієнт має прийняти одну дозу, наприклад, пілюлю, з одного лотока і одну з іншого. В альтернативному варіанті упаковка може містити блістерний лотік спільно рецептованої комбінації тенофовір-DF та емтрицитабіну в єдиній пілюлі, таблетці або капсулі. Як і інших комбінаціях та упаковках, комбінації згідно з винаходом передбачають фізіологічно функціональні похідні тенофовір-DF та FTC. Пакувальний матеріал також може мати маркування та надруковану інформацію, яка стосується фармацевтичної композиції. Крім того, комплект від виробника може містити брошуру, повідомлення, примітку, буклет або проспект, що містить інформацію про продукт. Така форма інформації про фармацевтичний засіб у фармацевтичній промисловості має назву "рекламний вкладиш." Рекламний вкладиш може бути доданий або включений до фармацевтичного виробу. Рекламний вкладиш та будь-яке маркування виробів повідомляють інформацію, яка стосується фармацевтичної композиції. Інформація та маркування дають різні форми інформації, яка використовується лікарями та пацієнтами, включаючи інформацію про опис складу, дозування та різні інші параметри, які вимагаються регулюючими органами, такими як Управління санітарного нагляду за якістю харчових продуктів та медикаментів. АН АЛІЗИ КОМБІНАЦІЙ Комбінації згідно з винаходом випробують на in vitro активність проти ВІЛ та чутливість і на цитотоксичність в адаптованих до лабораторних умов лініях клітин, наприклад, МТ2 та мононуклеарах периферичної крові (РВМС) згідно зі стандартними аналізами, розробленими для випробування сполук проти ВІЛ, наприклад, згідно з патентом WO 02/068058 та патентом США 30 №6475491. Аналізи комбінацій здійснюють при різних концентраціях сполука комбінацій для визначення ЕС50 шляхом серійних розведень. ТИПОВІ КОМПОЗИЦІЇ У представлених нижче прикладах також описано і показано конкретні варіанти втілення, які охоплюються обсягом даного винаходу. Способи та композиції, як правило, є описаними у публікації Remington's Pharmaceutical Sciences [Mack Publishing Co., Easton, PA]. Приклади представлено виключно для ілюстрації, і їх не слід розглядати як обмежувальні, оскільки існує можливість багатьох варіантів без відхилення від сутності та обсягу винаходу. Представлені нижче приклади передбачено лише для ілюстрації, і вони жодним чином не обмежують обсягу винаходу. "Активний інгредієнт" означає тенофовір дизопроксил фумарат, емтрицитабін або фізіологічно функціональну похідну будь-якого з них. Композиція таблетки Представлені нижче типові композиції А, В, С, D, Е та F одержують шляхом вологого гранулювання інгредієнта з водним розчином, додавання тонко гранульованих компонентів з наступним додаванням стеарату магнію та пресуванням. Композиція А: мг/таблетка Тенофовір дизопроксил фумарат 300 емтрицитабін 200 Мікрокристалічна целюлоза 200 Моногідрат лактози 175 Кроскармелоза натрію 60 Попередньо желатинізований крохмаль 50 Колоїдний діоксид кремнію 5 Стеарат магнію 10 загалом: 1000 Композиція В: мг/таблетка Тенофовір дизопроксил фумарат 300 емтрицитабін 100 Мікрокристалічна Целюлоза 200 Моногідрат лактози 180 Натрій крохмаль гліколят 60 Попередньо желатинізований крохмаль 50 Стеарат магнію 10 загалом: 900 Композиція С: мг/таблетка Тенофовір дизопроксил фумарат 200 емтрицитабін 200 Мікрокристалічна целюлоза 200 Моногідрат лактози 180 Натрій крохмаль гліколят 60 Попередньо желатинізований крохмаль 50 Стеарат магнію 10 загалом: 900 Композиція D: 31 81797 мг/таблетка Тенофовір дизопроксил фумарат емтрицитабін Мікрокристалічна целюлоза Моногідрат лактози Натрій крохмаль гліколят Попередньо желатинізований крохмаль Стеарат магнію загалом: Композиція Е: 300 25 200 180 60 50 10 825 мг/таблетка Тенофовір дизопроксил фумарат емтрицитабін Мікрокристалічна целюлоза Моногідрат лактози Натрій крохмаль гліколят Попередньо желатинізований крохмаль Стеарат магнію загалом: Композиція F: 200 25 200 180 60 50 10 725 мг/таблетка Тенофовір дизопроксил фумарат 100 емтрицитабін 100 Мікрокристалічна целюлоза 200 Моногідрат лактози 180 Натрій крохмаль гліколят 60 Попередньо желатинізований крохмаль 50 Стеарат магнію 10 загалом: 700 Композиція G (композиція контрольованого вивільнення): Цю композицію приготовляють шляхом вологого гранулювання інгредієнтів з водним розчином з наступним додаванням стеарату магнію та пресуванням. мг/таблетка Тенофовір дизопроксил фумарат 300 емтрицитабін 200 Гідроксипропіл метилцелюлоза 112 Лактоза В.Р. 53 Попередньо желатинізований крохмаль В.Р. 28 Стеарат магнію 7 загалом: 700 Вивільнення медикаменту розпочинається протягом періоду приблизно 6-8 годин і завершується через 12 годин. Композиції капсул Композиція Н: Композицію для капсули приготовляють шляхом домішування інгредієнта та заповнення подвійної твердої желатинової або гідроксипропілметилцелюлозної капсули. мг/капсула Активний інгредієнт 500 Мікрокристалічна целюлоза 143 Натрій крохмаль гліколят 25 Стеарат магнію 2 32 загалом: 670 Композиція І (капсула контрольованого вивільнення): Представлено нижче композицію для капсули контрольованого вивільнення приготовляють шляхом екструдування інгредієнта a, b та с з застосуванням екструдера, з наступною сферонізацією екструдату та висушуванням. Висушені гранули після цього вкривають мембраною, яка контролює вивільнення (d), і заповнюють подвійні тверді желатинові або гідроксипропілметилцелюлозні капсули. мг/капсула (а) Активний інгредієнт 500 (b) Мікрокристалічна Целюлоза 125 (с) Лактоза В.Р. 125 (d) Етилцелюлоза 13 загалом: 763 Композиція J (Пероральна суспензія): Активні інгредієнти перемішують з інгредієнтом і у вигляді сухого порошку. Додають очищену воду і змішують передсамим застосуванням. Активний інгредієнт 500мг Кондитерський цукор 2000мг Симетикон 300мг Метилпарабен 30мг Пропілпарабен 10мг Ароматизатор, персиковий 500мг Очищена вода q.s. до 5,00мл Композиція К (супозиторій): Одну п'яту частину Witepsol H15 розплавляють у посудині з паровою сорочкою при максимальній температурі 45°С. Активні інгредієнти просіюють крізь 200 мікронне сито і додають до розплавленої основи при перемішуванні, застосовуючи Silverson, оснащений ріжучою головкою, доки не досягають однорідної дисперсії. Тримаючи суміш при температурі 45°С, до суспензії додають решту Witepsol HI5 і перемішують для забезпечення гомогенної суміші. Усю суспензію пропускають крізь 250-мікронне сито з нержавіючої сталі і, продовжуючи перемішування, дають їй охолонути до 40°С. При температурі від 38°С до 40°С поміщають 2,02г суміші у відповідні 2-мілілітрові пластикові форми. Супозиторіям дають охолонути до кімнатної температури. мг/супозиторій Активний інгредієнт 500 Твердий жир, В.Р. (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) 1770 загалом: 2270 КОМБІНОВАНА ТАБЛЕТКА З ФІКСОВАНОЮ ДОЗОЮ Комбінована таблетка з фіксованою дозою 300мг тенофовір дизопроксил фумарату (TDF) / 200мг емтрицитабіну рецептували за допомогою процесу вологого гранулювання / висушування у псевдорозрідженому шарі, застосовуючи традиційні способи. Див.: US 5935946; L. Young (editor). Tableting Specification Manual 5 th ed., American Pharmaceutical Association, Washington, DC, (2001); L. Lachman, H. Lieberman (editors). Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Vol 2), Marcel Dekker Inc., New York, 185-202 (1981); J. T. 33 81797 Fell and J. М. Newton, J. Pharm. Pharmacol. 20, 657659 (1968); US Pharmacopeia 24-National Formulary 19, "Tablet Ламкість", Chapter , Page 2148 (2000). Вплив рівня води при грануляції (від 40% до 50% (маса/маса)) та час утворення сирої маси досліджували на фізико-хімічних властивостях кінцевої порошкової суміші та її характеристиках щодо однорідності суміші та її здатності до пресування (згущування таблетки). Крім того, визначали однорідність вмісту, стійкість та характеристики розчинності для комбінованих таблеток з фіксованою дозою TDF/емтрицитабіну. Обладнання для рецептування Обладнання включало змішувач з високим зрізальним зусиллям, оснащений резервуаром високого тиску та розпилювальною насадкою для додавання гранулюючої води, а сушильник з псевдорозрідженим шаром, подрібнювач, барабанний змішувач, роторний прес для таблеток та пилоосаджувач. Процес рецептування Висушений, тонко перемелений порошок змішували з тонко гранульованою мікрокристалічною целюлозою та кроскармелозою натрію, а потім змішували зі стеаратом магнію. Зразки порошку забирали після змішування зі стеаратом магнію. Зразки суміші оцінювали на насипну густин у, гранулометричний склад та здатність до пресування. Порошкову суміш, змішану зі стеаратом магнію, пресували у таблетки на штампувальній установці. Матеріали У представленій нижче Таблиці 1 дається кількісний склад композиції таблетки з TDF/емтрицитабіну. 34 кількох місць у змішувачі. Аналіз однорідності суміші здійснювали на одному зразку з кожного місця. Розмір частинок аналіз кінцевої порошкової суміші визначали шляхом просіювання кількаграмового зразка крізь сито, застосовуючи ультразвуковий фільтр. Кількість кінцевої порошкової суміші, яка утримується на кожному ситі і у колекторі тонкої фракції визначали шляхом розрахунку різниці маси між ситами та колектором тонкої фракції до та після випробування. Середнє геометричне діаметра частинок розраховували шляхом логарифмічного зважування розсипу просіяного матеріалу. Насипну густину визначали шляхом наповнення градуйованого циліндра кінцевою порошковою сумішшю та вимірювання перепаду маси між порожнім та заповненим градуйованим циліндром на одиницю об'єму. Таблетки характеризували на ламкість, застосовуючи пристрій для визначення ламкості, пристрій для випробування твердості, мікрометр для вимірювання товщини, оснащений принтером, та терези. Характеристики компресії визначали, застосовуючи роторний прес для таблеток, оснащений перфоратором зі скошеними крайками та плоскою поверхнею, розрахований на масу 400мг. Порошкові суміші пресували, застосовуючи заданий тиск верхнього перфоратора приблизно від 100 до 250МПа. Визначали видиму нормалізовану силу викидання і нормалізували для товщини та діаметра таблетки. Твердість таблетки визначали, застосовуючи пристрій для визначення твердості. Товщину таблетки, визначали, застосовуючи мікрометр, а масу таблетки визначали, застосовуючи аптечні терези. Таблиця 1 Вологе гранулювання Порошки змішували у грануляторі, а потім Формула для ядра Кількість на порцію Інгредієнт % (маса/маса) гранулювали, застосовуючи воду. таблетки (мг/таблетка) 12кг (кг) Швидкість 300,0 імпелера та подрібнювача Тенофовір дизопроксил фумарата 30,0 3,60 Емтрицитабін а 20,0 підтримували у змішувачі на постійному низькому 200,0 2,40 рівні під час операцій гранулювання та утворення Попередньо желатинізований крохмаль, 5,0 сирої маси. Після додавання води 0,60 50,0 імпелер та NF/EP подрібнювач зупиняли і бачок гранулятора Кроскармелоза натрію, NP/EP 6,0 60,0 0,72 для перевірки консистенції та Моногідрат лактози, NF/EPa 8,0 відкривали 80,0 0,96 структури гранул. Кришку закривали і здійснювали Мікрокристалічна Целюлоза, 30,0 300,0 3,60 фазу утворення сирої маси. Прийнятні гранули NF/EPс мали 40% (маса/маса) та 60% (маса/маса) води, Стеарат магнію, NF/EP 1,0 відповідно. 10,0 0,12 Очищена вода, USP/EP b b b Вологе перемелювання Загалом 100,0 1000,0 Для полегшення процесу 12,00 рівномірного висушування кожен вологий гранулят піддавали a Фактичну масу регулюють на основі Фактора вмісту медикаменту (DCF) тенофовір дизопроксил деагломерації за допомогою подрібнювача, фумарату та емтрицитабіну. оснащеного ситом та імпелером. Перемелені b Вода, видалена під час висушування. вологі гранули завантажували у сушильник з псевдорозрідженим шаром відразу після вологого Обладнання для характеризації перемелювання. Вологовміст вимірювали за усушкою, Висушування у псевдорозрідженому шарі застосовуючи систему нагрівна лампа/ваги. Зразок Перемелені вологі гранули висушували, порошкової суміші відбирали за допомогою застосовуючи задану температуру вхідного пробовідбирача, оснащеного камерами для повітря приблизно 70°С і швидкість повітряного визначення однорідності порошкової суміші. потоку приблизно 100 cfm. Заданий LOD становив Зразки у дво х примірниках брали з кожного з приблизно 1,0% у діапазоні не більше (NMT) 1,5%. 35 81797 Загальний час висушування у псевдорозрідженому шарі становив від 53 до 75 хвилин. Кінцевий LOD становив від 0,4% до 0,7% для всіх висушених порцій. Кінцева температура відкачування газів для всіх порцій становила від 47°С до 50°С. Сухе подрібнення Усі висушені гранули подрібнювали, пропускаючи крізь перфороване сито. Подрібнювач оснащали квадратним імпелером і вмикали. Партії перемелювали і вручну переносили до V-змішувача. Змішування Кожну партію змішували, застосовуючи Vзмішувач. В одній групі з трьох композицій, при вихідній кількості 12кг матеріалів, після змішування отримували кінцеву порошкову суміш для пресування у кількості від 10,5кг (87,5%) до 11,1кг (92,5%). Кінцева насипна густина порошкової суміші становила від 0,48 до 0,58г/см 3, і середньогеометричний діаметр частинок становив від 112 до 221мкм. Відсоток води та час утворення сирої маси впливали на розмір частинок та насипну густин у кінцевої порошкову суміші. Змішування порошків як для тенофовір-DF, так і для емтрицитабіну, давало середній (n=10) показник міцності для тенофовір-DF у межах від 100,6% до 102,8% заданої міцності для партій, і відносне середнє відхилення (RSD) становило від 0,5% до 1,7%. Середній показник міцності (n=10) для емтрицитабіну становив від 101,3% до 104,1% заданої міцності для партій з відносним середнім відхиленням (RSD) від 0,6% до 1,7%. Рівень вологості кінцевої порошкової суміші становив від 0,8% до 1,1% LOD. Штампування таблеток Кінцеві суміші пресували, застосовуючи роторний прес для таблеток, і таблетки вкривали плівкою. Три композиції по 300г (Таблиця 2) гранулювали у грануляторі, оснащеному бачком 1L. Кількість внутрішньогранулярних компонентів визначалася загальним розміром партії 300г. Композиції у партіях 1 та 2 відрізнялися за кількістю мікрокристалічної целюлози, яка становила 30% та 20% (маса/маса), відповідно. Партії 2 та 3 були ідентичні, за винятком типу зв'язувальної речовини. Партія 2 містила 5% (маса/маса) попередньо желатинізованого крохмалю, а партія 3 містила 5% (маса/маса) повідону як зв'язувальної речовини. Інгредієнт Тенофовір дизопроксил фумарат Емтрицитабін Попередньо желатинізований крохмаль, NF/EP Повідон, USP/NF (С-30) Кроскармелоза натрію, NF/EP Моногідрат лактози, NF/EP Мікрокристалічна целюлоза, NF/EPa Стеарат магнію, NF/EP 36 Очищена вода, USP/EP Загалом а Воду видаляли під час висушування. Після додавання води імпелер та подрібнювач зупиняли і бачок гранулятора відкривали для перевірки консистенції та структури гранул. Для досягнення аналогічної консистенції гранул партії 1, 2 та 3 гранулювали з 45%, 40% та 30% (маса/маса) води, відповідно. Кришку закривали і здійснювали фазу утворення сирої маси. Усі партії мали час утворення сирої маси 30 сек, в результаті якого досягали прийнятного гранулювання. Вологі гранули з усіх партій просіювали вручну крізь сито для деагломерації. Одержанів результаті гранули висушували на піддонах у конвекційній печі, установленій на 60°С, протягом приблизно 20 годин до LOD - 5%) а 100,0 37 81797 відсотка вказаної міцності тенофовір-DF або емтрицитабіну через шість місяців при 40°С/75% RH при пакуванні та зберіганні з десикантом. Збільшення загальної кількості продуктів розпаду становило 1,5% для тенофовір-DF і 0,6-0,7% для емтрицитабіну через шість місяців при 40°С/75% RH при пакуванні та зберіганні з 3 грамами десиканту. Усі наведені авторами публікації та патентні заявки є включеними шляхом посилання, так само, як це було б, якби кожна окрема публікація або патентна заявка була конкретно і окремо вказана як включена шляхом посилання. Хоча ви ще було детально описано конкретні варіанти втілення, спеціалістам у даній галузі стане зрозумілою можливість численних модифікацій у формулі винаходу без відхилення від її сутності. Усі ці модифікації охоплюються обсягом формули винаходу. Варіанти втілення винаходу: А1. Фармацевтична композиція, яка включає ефективну кількість сполуки формули: де R1 та R2 незалежно вибирають з-поміж Н, C1-С6 алкілу, С1-С6 заміщеного алкілу, С6-С20 арилу, С6-С20 заміщеного арилу, С6-С20 арилалкілу, С6-С20 заміщеного арилалкілу, ацилоксиметильних естерів -СН2OC(=O)R9 та ацилоксиметилкарбонатів -СН2OC(=O)OR 9, де R9 є С1-С6 алкілом, С1-С6 заміщеним алкілом, С6-С20 арилом та С6-С20 заміщеним арилом; R3 є вибраним з-поміж Н, С1-С6 алкілу, С 1-С6 заміщеного алкілу або СН 2OR8, де R8 є С1-С6 алкілом, С1-С6 гідроксіалкілом та C1-С6 галоалкілом; R4 та R5 незалежно вибирають з-поміж H, NH2, NHR та NR2, де R є С1-С6 алкілом; і R6 та R7 незалежно вибирають з-поміж H та С1-С6 алкілу; або її фізіологічно функціональна похідна; у комбінації з ефективною кількістю сполуки формули 38 де В є вибраним з-поміж аденіну, гуаніну, цитозину, урацилу, тиміну, 7-деазааденіну, 7деазагуаніну, 7-деаза-8-азагуаніну, 7-деаза-8азааденіну, інозину, небуларину, нітропіролу, нітроіндолу, 2-амінопурину, 2-аміно-6хлоропурину, 2,6-діамінопурину, гіпоксантину, псевдоуридину, 5-фтороцитозину, 5хлороцитозину, 5-бромоцитозину, 5-йодоцитозину, псевдоцитозину, псевдоізоцитозину, 5пропінілцитозину, ізоцитозину, ізогуаніну, 7деазагуаніну, 2-тіопіримідину, 6-тіогуаніну, 4тіотиміну, 4-тіоурацилу, О6-метилгуаніну, N6метиладеніну, O4-метилтиміну, 5,6-дигідротиміну, 5,6-дигідроурацилу, 4-метиліндолу та піразоло[3,4D]піримідину; і R є вибраним з-поміж Н, C1-C18 алкілу, C1-C18 заміщеного алкілу, С2-С18 алкенілу, С2-C18 заміщеного алкенілу, С2-C18 алкінілу, С2-C18 заміщеного алкінілу, С6-С20 арилу, С6-С2 заміщеного арилу, С2-С20 гетероциклу, С2-С20 заміщеного гетероциклу, фосфонату, фосфо фосфонату, дифосфо фосфонату, фосфату, дифосфату, три фосфату, поліетиленокси; або її фізіологічно функціональної похідної; і фармацевтично прийнятний носій. В2. Композиція згідно з варіантом втілення А1, у якій у формулі 1 R1 та R2 незалежно вибирають з-поміж Н, С1-С6 алкілу, C1-C6 заміщеного алкілу, С6-С20 арилу, С6-С20 заміщеного арилу, С6-С20 арилалкілу, С6-С20 заміщеного арилалкілу, ацилоксиметильних естерів -СН2OC(=O)R9 та ацилоксиметилкарбонатів -СН2OC(=O)OR 9, де R9 є С1-С6 алкілом, C1-С6 заміщеним алкілом, С6-С20 арилом та С 6-С20 заміщеним арилом; і R3, R4, R5, R6 та R7 незалежно є H або С1-С6 алкілом. С3. Композиція згідно з варіантом втілення А1, у якій у формулі 2 В є цитозином або 5галоцитозином. D4. Композиція згідно з варіантом втілення А1, у якій у формулі 1 R1 та R2 незалежно вибирають з-поміж Н, C1-C6 алкілу, C1-C6 заміщеного алкілу, С6-С20 арилу, С6-С20 заміщеного арилу, С6-С20 арилалкілу, С6-С20 заміщеного арилалкілу, ацилоксиметильних естерів -СН2OC(=O)R9 та ацилоксиметилкарбонатів -СН2ОС(=О)OR9, де R9 є С1-С6 алкілом, С1-С6 заміщеним алкілом, С6-С20 арилом та С 6-С20 заміщеним арилом; і R3, R4, R5, R6 та R7 незалежно є H або C1-C6 алкілом; і у формулі 2 В є цитозином або 5-галоцитозином. Е5. Композиція згідно з варіантом втілення D 4, у якій у формулі 1 R1 та R2 незалежно вибирають з-поміж Н, ацилоксиметильних естерів СН2OC(=O)R9 та ацилоксиметилкарбонатів СН2OC(=O)OR 9, де R9 є C1-C6 алкілом; і R3, R4, R5, R6 та R7 незалежно є H або C1-C6 алкілом; і у 39 81797 формулі 2 В є цитозином або 5-галоцитозином, і R є Н. F6. Композиція згідно з варіантом втілення Е5, у якій у формулі 1 R1 та R2 незалежно вибирають з-поміж H та -СН2OC(=O)OCH(CH 3)2; R3 є -СН3; і R4, R5, R6 та R7 є Н; і у формулі 2 В є 5фтороцитозином, і R є Н. G7. Фармацевтична композиція, яка включає фармацевтично ефективну кількість фумарату діізопропоксикарбонілоксиметилового естеру [2-(6аміно-пурин-9-іл)-1-метил-етоксиметиліфосфонової кислоти (тенофовір дизопроксил фумарату) або його фізіологічно функціональної похідної та фармацевтично ефективну кількість (2R, 5S,)-4-аміно-5-фторо-1-(2-гідроксиметил-1,3оксатіолан-5-іл)-(1Н)-піримідин-2-ону (емтрицитабіну) або його фізіологічно функціональної похідної; і фармацевтично прийнятний носій. Н8. Фармацевтична композиція згідно з варіантами втілення з А1 по G7, яка також включає третій активний інгредієнт, вибраний із групи, яка складається з інгібітора протеази, нуклеозидного або нуклеотидного інгібітора зворотної транскриптази, ненуклеозидного інгібітора зворотної транскриптази та інгібітора інтегрази. 19. Фармацевтична композиція згідно з варіантами втілення з А1 по Н8 у формі дозованої одиниці. J10. Спосіб лікування або профілактики симптомів або впливу ВІЛ-інфекції у інфікованої тварини, який включає введення вищезгаданій тварині фармацевтичної композиції згідно з варіантами втілення з А1 по 19. 40