Діазадициклічні арильні похідні як модулятори холінергічних рецепторів

1. Діазадициклічне арильне похідне формули І, будь-який із його енантіомерів або будь-яка суміш його енантіомерів, або його фармацевтично прийнятна сіль, C2 2 (19) 1 3 84585 4 5. Діазадициклічне арильне похідне за п. 4, де А роксил, алкоксил, ціаноалкіл, галоген, тригалогефеніл, тіадіазоліл, піридил або піридазиніл. налкіл, тригалогеналкоксил, ціано, аміно, нітро та 6. Діазадициклічне арильне похідне за будь-яким NН(СО)-алкіл; а із пп. 1-5, де В - феніл, нафтил, 5-6-членна аромаL - -O-, -S-, -S-CH 2-, -SO-, -С º С-, -NHCO-, тична моноциклічна гетероциклічна група або NHCONH- або -NH(SO2)-. ароматична дициклічна гетероциклічна група, ця 12. Діазадициклічне арильне похідне за п. 11, де n ароматична група, як варіант, може бути заміще= 2; А - феніл; ною одним або більше замісниками: алкіл, циклоВ - феніл, як варіант, заміщений замісниками, вибалкіл, циклоалкілалкіл, гідроксил, алкоксил, ціанораними з групи: алкіл, циклоалкіл, гідроксил, алкоалкіл, галоген, тригалогеналкіл, ксил, ціаноалкіл, галоген, тригалогеналкіл, тригатригалогеналкоксил, ціано, аміно, нітро, логеналкоксил, ціано, аміно, нітро та -NН(СО)CONR'''R"", -NR'''(C=Z)R"" та -NR'''(C=Z)NR'"R'"'; де алкіл; а Z - O, S aбo NR'""; де L - -О-, -S-, -S-CH2-, -SO-, -С º С-, -NHCO-, R"'" - гідроген, алкіл або ціано; NHCONH- або -NH(SO2)-. R"' - гідроген або алкіл; а 13. Діазадициклічне арильне похідне за п. 12, яким R"" - гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, є: циклоалкеніл або моноциклічна карбоциклічна чи N-[4-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]гетероциклічна група, як варіант, заміщена одним бензамід; або більше замісниками: алкіл, циклоалкіл, цикло1-[4-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]-3алкілалкіл, гідроксил, алкоксил, гідроксіалкоксил, фенілсечовина; алкоксіалкіл, алкоксіалкоксил, циклоалкоксил, цикN-[4-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]-2лоалкоксіалкіл, циклоалкоксіалкоксил, галоген, нітробензамід; тригалогеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано, нітро, N-[4-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]-3аміно, оксо, карбоксил, карбамоїл, амідо, сульфанітробензамід; моїл, феніл або бензил. N-[4-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]-47. Діазадициклічне арильне похідне за п. 6, де В нітробензамід; фенільна група, тіадіазолільна група, піридильна 2-аміно-N-[4-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)група або піридазинільна група; причому ароматифеніл]-бензамід; чна група, як варіант, може бути заміщеною одним 3-аміно-N-[4-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)або більше замісниками: алкіл, циклоалкіл, гідрофеніл]-бензамід; ксил, алкоксил, ціаноалкіл, галоген, тригалогенал4-аміно-N-[4-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)кіл, тригалогеналкоксил, ціано, аміно, нітро та феніл]-бензамід; NH(CO)R"''; де R"" - гідроген, алкіл або циклоалкіл. 2-ацетиламіно-N-[4-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-48. Діазадициклічне арильне похідне за п. 1, де n = іл)-феніл]-бензамід; 2; 3-ацетиламіно-N-[4-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4А - 5-членна ароматична моноциклічна гетероцикіл)-феніл]-бензамід; лічна група формули 4-ацетиламіно-N-[4-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4іл)-феніл]-бензамід; X N-[4-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]-3метоксибензамід; N N ; N-[4-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]де X - О, S або Se або 6-членна ароматична монобензолсульфонамід; циклічна гетероциклічна група, як-то: N-[4-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]-4N N N N метоксибензамід; N-[4-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]-3, та , а ціанобензамід; В - фенільна група, тіадіазолільна група, піридиN-[4-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]-4льна група або піридазинільна група; ця ароматиціанобензамід; чна група, як варіант, може бути заміщеною одним N-[4-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]-3або більше замісниками: алкіл, циклоалкіл, гідрофлуорбензамід; ксил, алкоксил, ціаноалкіл, галоген, тригалогеналN-[4-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]-4кіл, тригалогеналкоксил, ціано, аміно, нітро та флуорбензамід; NH(CO)R""; де R"" - гідроген, алкіл або циклоалкіл. N-[4-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]-29. Діазадициклічне арильне похідне за п. 1, де L - флуорбензамід; О-, -S-, -S-CH2-, -CH2-S-, -SO-, -SO 2-, -NR"'"", -CH2-, N-[4-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]-4-CH2-CH2-, -СН Н -, -С º С-, -NR''''''CO-, = С нітробензолсульфонамід або NR"""CONR''''''- або -NR"""(SO2)-; 4-аміно-N-[4-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)де R'""" - гідроген або алкіл. феніл]-бензолсульфонамід; 10. Діазадициклічне арильне похідне за п. 1, де L або його енантіомери чи суміш енантіомерів, або -О-, -S-, -S-CH2-, -SO-, -C º C-, -NHCO-, -NHCONHйого фармацевтично прийнятна сіль. або NH(SO2)-. 14. Діазадициклічне арильне похідне за п. 1, де n = 11. Діазадициклічне арильне похідне за п. 1, де n = 2; 2; і А - тіадіазоліл, піридил або піридазиніл; А - феніл, тіадіазоліл, піридил або піридазиніл; В - феніл або піридил, як варіант, заміщені замісниками, вибраними з групи: алкіл, циклоалкіл, гідВ - феніл або піридил, як варіант, заміщені замісниками, вибраними з групи: алкіл, циклоалкіл, гідроксил, алкоксил, ціаноалкіл, галоген, тригалоге 5 84585 6 налкіл, тригалогеналкоксил, ціано, аміно, нітро та цевтично прийнятної адитивної солі для виробниNН(СО)-алкіл; а цтва фармацевтичної композиції/медикаменту для L - -О, -S-, -S-CH2-, -SO-, -С≡С-, -NHCO-, лікування, попередження або пом'якшення хвороNHCONH- або -NH(SO2)-. би, розладу або стану ссавця, охоплюючи людину, 15. Діазадициклічне арильне похідне за п. 14, де А якщо хвороба, розлад або стан є чутливими до - тіадіазоліл. модуляції холінергічних рецепторів та/або рецеп16. Діазадициклічне арильне похідне за п. 15, яким торів моноамінів. є 21. Застосування за п. 20, де хвороба, розлад або 4-(5-бензилсульфаніл-[1.3.4]-тіадіазол-3-іл)-1,4стан стосується центральної нервової системи. діазадицикло[3.2.2]нонан; 22. Застосування за п. 21, де хворобою, розладом або його енантіомери чи суміш енантіомерів, або або станом є тривожність, розлади здатності до його фармацевтично прийнятна сіль. пізнання, недостатня здатність до навчання, дефі17. Діазадициклічне арильне похідне за п. 14, де А цит та дисфункція пам'яті, хвороба Альцгеймера, - піридил або піридазиніл. дефіцит уваги, гіперактивний розлад із дефіцитом 18. Діазадициклічне арильне похідне за п. 17, котуваги, хвороба Паркінсона, хвороба Гентингтона, ре представляє: бічний аміотрофний склероз, синдром Жиля де ла 4-(6-фенілетинілпіридазин-3-іл)-1,4Туретта, депресія, манія, маніакальна депресія, діазадицикло[3.2.2]нонан; шизофренія, обесивно-компульсивні розлади 4-[6-(4-амінофенілетиніл)-піридазин-3-іл]-1,4(OCD), панічні розлади, розлади харчування, як-то діазадицикло[3.2.2]нонан; нервово-психічна анорексія, булімія та ожиріння, 4-[6-(3-флуорфенілетиніл)-піридазин-3-іл]-1,4нарколепсія, ноцицепція, СНІД-деменція, сенільна діазадицикло[3.2.2]нонан; деменція, периферійна невропатія, аутизм, дисле4-[6-(4-метоксифенілетиніл)-піридазин-3-іл]-1,4ксія, пізня дискінезія, гіперкінезія, епілепсія, булідіазадицикло[3.2.2]нонан; мія, пост-травматичний синдром, соціальна фобія, 4-[6-(3-піридинілетиніл)-піридазин-3-іл]-1,4розлади сну, псевдодеменція, синдром Гансера, діазадицикло[3.2.2]нонан; передменструальний синдром, синдром пізньої 4-(6-фенілсульфанілпіридазин-3-іл)-1,4лютеальної фази, синдром хронічної втоми, мудіазадицикло[3.2.2]нонан; тизм, трихотиломанія та порушення добового рит4-(6-фенілсульфінілпіридазин-3-іл)-1,4му організму. діазадицикло[3.2.2]нонан; 23. Застосування за п. 20, де хвороба, розлад або 4-(6-феноксипіридазин-3-іл)-1,4стан асоційовані зі скороченням гладеньких м'язів, діазадицикло[3.2.2]нонан; охоплюючи конвульсивні розлади, стенокардію, 1-[6-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин-3-іл]передчасні пологи, конвульсії, діарею, астму, епі3-(2-нітрофеніл)-сечовина-i-N-оксид; лепсію, пізню дискінезію, гіперкінезію, передчасну N-[6-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин-3-іл]еякуляцію та тр уднощі ерекції. бензамід; 24. Застосування за п. 20, де хворобою, розладом 1-[6-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин-3-іл]або станом, що стосуються ендокринної системи, 3-фенілсечовина; є тиреотоксикоз, феохромоцитома, гіпертензія та N-[6-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин-3-іл]аритмія. 4-нітробензамід; 25. Застосування за п. 20, де хворобою, розладом N-[6-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин-3-іл]або станом є нейродегенеративні розлади, охоп3-нітробензамід; люючи тимчасову аноксію та індуковану нейроде4-аміно-N-[6-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)генерацію. піридин-3-іл]-бензамід; 26. Застосування за п. 20, де хворобою, розладом 3-аміно-N-[6-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)або станом є запальний розлад, охоплюючи запапіридин-3-іл]-бензамід; льні розлади шкіри, як-то вугри та рожеві вугри, 4-ацетиламіно-N-[6-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4хворобу Крона, запальну хворобу кишечнику, виіл)-піридин-3-іл]-бензамід; разковий коліт та діарею. 3-ацетиламіно-N-[6-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-427. Застосування за п. 20, де хворобою, розладом іл)-піридин-3-іл]-бензамід; або станом є слабкий, помірний або навіть сувоN-[6-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин-3-іл]рий біль гострого, хронічного або рецидивного 3-метоксибензамід; характеру, а також біль, викликаний мігренню, пісN-[6-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин-3-іл]ляопераційний біль та біль фантомних кінцівок. 3-ціанобензамід або 28. Застосування за п. 20, де хвороба, розлад або N-[6-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин-3-іл]стан асоційовані із симптомами абстиненції, ви4-ціанобензамід; кликаними припиненням застосування речовин, або його енантіомери або суміш енантіомерів, або що викликають звикання, охоплюючи продукти з його фармацевтично прийнятна сіль . нікотином, як-то тютюн, опіоїди, як-то героїн, кока19. Фармацевтична композиція, яка містить тераїн та морфін, бензодіазепіни та бензодіазепінопопевтично ефективну кількість діазадициклічного дібні ліки і алкоголь. арильного похідного за будь-яким із пп. 1-18 або 29. Спосіб лікування, попередження або пом'якйого фармацевтично прийнятної адитивної солі шення хвороби, розладу або стану тварини, у тому разом принаймні з одним фармацевтично прийнячислі людини, якщо ці хвороба, розлад або стан є тним носієм або розріджувачем. чутливими до модуляції холінергічних рецепторів 20. Застосування діазадициклічного арильного та/або рецепторів моноамінів, спосіб полягає у похідного за будь-яким із пп. 1-18 або його фармавведенні тварині, у тому числі людині, якій це не 7 84585 обхідно, ефективної кількості діазадициклічного пп. 1-18. арильного похідного винаходу за будь-яким із Цей винахід стосується нових діазадициклічних арильних похідних, котрі виявлені як холінергічні ліганди нікотинових рецепторів ацетилхоліну та модулятори рецепторів та переносників моноаміну. За вдяки своєму фармакологічному профілю сполуки винаходу можуть бути корисними для лікування розладів або хвороб, таких різноманітних, як і ті, що мають відношення до холінергічної системи центральної нервової системи (ЦНС), периферійної нервової системи (ПНС), хвороб або розладів, які мають відношення до скорочення гладеньких м'язів, ендокринних хвороб або розладів, хвороб або розладів, що мають відношення до нейродегенерації, хвороб або розладів, які мають відношення до запалення, болю та симптомів абстиненції, викликаних припиненням зловживання хімічними речовинами. Ендогенний холінергічний нейротрансмітер ацетилхолін здійснює свою біологічну дію через два типи холінергічних рецепторів - мускаринові рецептори ацетилхоліну (mAChR) та нікотинові рецептори ацетилхоліну (nAChR). Чітко встановлено, що мускаринові рецептори ацетилхоліну кількісно домінують над нікотиновими рецепторами ацетилхоліну у зоні мозку, важливій для пам'яті та пізнання, та що багато досліджень, спрямованих на розробку засобів лікування, що мають відношення до розладів пам'яті, зосереджено на синтезі модуляторів мускаринових рецепторів ацетилхоліну. Нещодавно, однак, виник інтерес до розробки модуляторів nAChR. Асоційовані з дегенерацією холінергічної системи декілька хвороб, тобто сенільна деменція типу Альцгеймера, васкулярна деменція та порушення здатності до пізнання при хворобі органічного пошкодження мозку, що має безпосереднє відношення до алкоголізму. Дійсно, декілька розладів ЦНС можна віднести до холінергічної недостатності, допамінергічної недостатності, адренергічної недостатності або серотонергічної недостатності. [US 5478939 (American Cyanamid) та WO 00/34284 (Sanofi-Synthelabo)] описують похідні 2,5діазадицикло[2,2,1]гептану, які мають спорідненість до нікотинових рецепторів. [WO 00/34279, WO 01/92259, WO 01/92260 та WO 01/92261 (Sanofi-Synthelabo)], описують похідні 1,4-діазадицикло[3.3.2]нонану, які мають спорідненість до нікотинових рецепторів. [WO 00/44755 (Abbott)] описує діазадициклічні похідні, корисні як ліганди нікотинового рецептору ацетилхоліну. Заявлений винахід стосується нових модуляторів нікотинових та/або моноамінових рецепторів, ці модулятори корисні для лікування розладів або хвороб, що мають відношення до холінергічних рецепторів, а зокрема, нікотинового рецептору ацетилхоліну (n AChR), рецептору серотоніну (5HTR), рецептору допаміну (DAR) та рецептору 8 норепінеприну (NER), та переносників біогенних амінів серотоніну (5-HT), допаміну (DA) та норепінефрину (NE). Завдяки фармакологічному профілю сполуки винаходу можуть бути корисними для лікування розладів або хвороб як відмінних, так і ти х що мають відношення до холінергічної системи центральної нервової системи (ЦНС), периферійної нервової системи (ПНС), хвороб або розладів, що мають відношення до скорочення гладеньких м'язів, ендокринних хвороб або розладів, хвороб або розладів, що мають відношення до нейродегенерації, хвороб або розладів, що мають відношення до запалення, болю, та симптомів абстиненції, викликаних припиненням зловживання хімічними речовинами. Сполуки винаходу також можуть бути корисними як діагностичні засоби або засоби контролю у різних діагностичних способах, а зокрема, для відображення (нейровідображення) рецептору in vi vo, та їх можна застосовувати у міченій або неміченій формі. Згідно з першим аспектом винахід стосується нових діазадициклічних похідних формули І будь-якого з їх енантіомерів або будь-якої суміші їх енантіомерів, або їх фармацевтично прийнятної солі, де n=1, 2 або 3; А - ароматична моноциклічна або дициклічна карбоциклічна або гетероциклічна група, карбоциклічні, або гетероциклічні групи, як варіант, заміщені одним або більше із замісників: алкіл, циклоалкіл, циклоалкіл-алкіл, гідроксил, алкоксил, ціаноалкіл, галоген, тригалогеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано, аміно та нітро; В - фенілльна або нафтильна група; 5-6членна ароматична моноциклічна гетероциклічна група; або ароматична дициклічна гетероциклічна група; ці ароматичні групи можуть, як варіант, бути заміщеними одним або більше: алкіл, циклоалкіл, циклоалкіл-алкіл, гідроксил, алкоксил, ціаноалкіл, галоген, тригалогеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано, аміно, нітро, -CONR'''R'''', -NR'''(C=Z)R'''' та NR'''(C=Z)NR'''R''''; де Z - O, S або NR'''''; де R''''' гідроген, алкіл або ціано; R''' - гідроген або алкіл; a R'''' - гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, або моноциклічна карбоциклічна, або гетероциклічна група, як варіант, заміщена одним або більше: алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гідроксил, алкоксил, гідроксіалкоксил, алкоксіалкіл, алкоксіалкоксил, циклоапкоксил, циклоалкоксіалкіл, циклоалкоксіалкоксил, галоген, трига 9 84585 10 логеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано, нітро, аміціаноалкіл, галоген, тригалогеналкіл, тригалогенано, оксо, карбоксил, карбамоїл, амідо, сульфамолкоксил, ціано, аміно та нітро; їл, феніл або бензил; а В - феніл або нафтил; 5-6-членна ароматична L - одинарний (ковалентний) зв'язок (тобто L моноциклічна гетероциклічна група; або аромативідсутня); зв'язувальна група, вибрана з -CH2-, чна дициклічна гетероциклічна група; причому ароматичні групи можуть, як варіант, бути заміщеCH2-CH2-, -CH=CH-, -CºC-, -Y-(CH2)m-, -(CH2) m-Y-, ними одним або більше замісниками: алкіл, циклоCONR''''''-, -NR''''''CO-, -NR''''''CONR''''''-, -(SO2)NR''''''та -NR''''''(SO 2)-; де R'''''' - гідроген або алкіл; Y - -Oалкіл, циклоалкіл-алкіл, гідроксил, алкоксил, ціаноалкіл, галоген, тригалогеналкіл, , -S-, -S-CH2-, -SO-, -SO 2-, -NR'''''''-; де R''''''' - гідротригалогеналкоксил, ціано, аміно, нітро, ген або алкіл; a m дорівнює 0, 1, 2 або 3. CONR'''R'''', -NR'''(C=Z)R'''' та -NR'''(C=Z)NR'''R''''; де Згідно із другим аспектом винахід стосується Z - O, S або NR'''''; де R''''' - гідроген, алкіл або ціафармацевтичних композицій, які містять терапевтично ефективну кількість діазадициклічного арино; R''' - гідроген або алкіл; a R'''' - гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, або льного похідного винаходу, або його фармацевтимоноциклічна карбоциклічна, або гетероциклічна чно прийнятної адитивної солі, разом принаймні з група, як варіант, заміщена одним або більше: одним фармацевтично прийнятним носієм або алкіл, циклоалкіл, циклоалкіл-алкіл, гідроксил, алрозріджувачем. Згідно з наступним аспектом винахід стосуєтькоксил, гідроксіалкоксил, алкоксіалкіл, алкоксіалкоксил, циклоалкоксил, циклоалкоксіалкіл, циклоася застосування діазадициклічного арильного полкоксіалкоксил, галоген, тригалогеналкіл, хідного винаходу, або його фармацевтично прийнтригалогеналкоксил, ціано, нітро, аміно, оксо, карятної адитивної солі, для виробництва боксил, карбамоїл, амідо, сульфамоїл, феніл або фармацевтичної композиції/медикаменту для лікування, попередження або пом'якшення хвороби, бензил; а L - одинарний (ковалентний) зв'язок (тобто L розладу або стану ссавця, охоплюючи людину, відсутня); зв'язувальна група, вибрана з -CH2-, якщо хвороба, розлад або стан є чутливими до модуляції холінергічних рецепторів та/або рецепCH2-CH2-, -CH=CH-, -CºC-, -Y-(CH2)m-, -(CH2) m-Y-, торів моноамінів. CONR''''''-, -NR''''''CO-, -NR''''''CONR''''''-, -(SO2)NR''''''Згідно з останнім аспектом винахід стосується та -NR''''''(SO 2)-; де R'''''' - гідроген або алкіл; Y - -Oспособів лікування, попередження або пом'якшен, -S-, -S-CH2-, -SO-, -SO2-, -NR'''''''-; де R''''''' - гідроня хвороб, розладів або станів тварини, у тому ген або алкіл; a m дорівнює 0, 1, 2 або 3. числі людини, якщо хвороба, розлад або стан є У переважному втіленні діазадициклічне аричутливими до модуляції холінергічних рецепторів льне похідне є сполукою формули І де n=1, 2 або та/або рецепторів моноамінів, спосіб має етап за3. У більш переважному втіленні n=1 або 2. У ще стосування терапевтично ефективної кількості більш переважному втіленні n=2. діазадициклічного арильного похідного винаходу У другому втіленні діазадициклічне арильне до такої тварини, якій це потрібно. похідне є сполукою формули І де А - ароматична Інші об'єкти будуть ясними фахівцям із настумоноциклічна або дициклічна карбоциклічна або пного детального опису та прикладів. гетероциклічна група, ці карбоциклічні або гетероДіазадициклічне арильне похідне циклічні групи, як варіант, заміщено одним або Згідно з першим аспектом запропоновано нові більше із замісників: алкіл, циклоалкіл, циклоалкілдіазадициклічні арильні похідні. Діазадициклічні алкіл, гідроксил, алкоксил, ціаноалкіл, галоген, арильні похідні винаходу, будь-який з їх енантіотригалогеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано, аміно мерів або будь-яка суміш їх енантіомерів, або їх та нітро. фармацевтично прийнятну сіль можна репрезенВ одному переважному втіленні А - фенільна тувати загальною формулою І група; або 5-членна ароматична моноциклічна гетероциклічна група, як-то: фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, триазоліл та тіадіазоліл; або 6-членна ароматична моноциклічна гетероциклічна група, як-то: піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл та триазиніл; або ароматична дициклічна гетероциклічна група, як-то: індоліл, бензо[b]фураніл, бензо[b]тієніл, та бензоде тіазоліл. n=1, 2 або 3; У ще одному переважному втіленні А - феніА - ароматична моноциклічна або дициклічна льна група; або 5-членна ароматична моноциклічкарбоциклічна або гетероциклічна група, ці карбона гетероциклічна група, як-то: циклічні або гетероциклічні групи, як варіант, заміщено одним або більше із замісників: алкіл, циклоалкіл, циклоалкіл-алкіл, гідроксил, алкоксил, 11 84585 12 де X - O, S або Se; a R' - гідроген або алкіл; або 6-членна ароматична моноциклічна гетероциклічна група, як-то: У третьому переважному втіленні А - фенільна група; або 5-членна ароматична моноциклічна гетероциклічна група, як-то: де X - O, S або Se; та R' - гідроген або алкіл; або 6-членна ароматична моноциклічна карбоциклічна або гетероциклічна група, вибрана з 13 84585 14 У найпереважнішому втіленні А - фенільна група. У четвертому переважному втіленні А - 5-членна ароматична моноциклічна гетероциклічна група, як-то: де X - O, S або Se; a R' - гідроген або алкіл. У п'ятому переважному втіленні А - 5-членна ароматична моноциклічна гетероциклічна група, як-то: де X - O, S або Se; a R' - гідроген або алкіл. У шостому переважному втіленні А де X - O, S або Se. У найпереважнішому втіленні А - тіадіазолільна група. У сьомому переважному втіленні А - 5-членна ароматична моноциклічна гетероциклічна група, як-то: де X - O, S або Se; a R' - гідроген або алкіл. У восьмому переважному втіленні А - 6-членна ароматична моноциклічна гетероциклічна група, як-то: 15 84585 16 У дев'ятому переважному втіленні А - 6-членна ароматична моноциклічна гетероциклічна група, як-то: У десятому переважному втіленні А - фенільна група; або 5-членна ароматична моноциклічна гетероциклічна група, як-то: фураніл, тієніл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, триазоліл та тіадіазоліл; або 6-членна ароматична моноциклічна гетероциклічна група, як-то: піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл та триазиніл. У найпереважнішому втіленні А - феніл, тіадіазоліл, піридил або піридазиніл. У другому втіленні діазадициклічне арильне похідне є сполукою формули І, де В - феніл, нафтил, 5-6-членна ароматична моноциклічна гетероциклічна група, або ароматична дициклічна гетероциклічна група, причому ароматична група, як варіант, може бути заміщеною одним або більше замісниками: алкіл, циклоалкіл, циклоалкіл-алкіл, гідроксил, алкоксил, ціаноалкіл, галоген, тригалогеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано, аміно, нітро, CONR'''R'''', -NR'''(C=Z)R'''' та -NR'''(C=Z)NR'''R'''; де Z - O, S або NR'''''; де R''''' - гідроген, алкіл або ціано; R''' - гідроген або алкіл; a R'''' - гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, або моноциклічна карбоциклічна чи гетероциклічна група, як варіант, заміщена одним або більше замісниками з групи: алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гідроксил, алкоксил, гідроксіалкоксил, алкоксіалкіл, алкоксіалкоксил, циклоалкоксил, циклоалкоксіалкіл, циклоалкоксіалкоксил, галоген, тригалогеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано, нітро, аміно, оксо, карбоксил, карбамоїл, амідо, сульфамоїл, феніл або бензил. У більш переважному втіленні В - феніл або нафтил, причому ароматична група, як варіант, може бути заміщеною одним або більше замісниками: алкіл, циклоалкіл, циклоалкіл-алкіл, гідроксил, алкоксил, ціаноалкіл, галоген, тригалогеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано, аміно, нітро, CONR'''R'''', -NR'''(C=Z)R'''' та -NR'''(C=Z)NR'''R''''; де Z - O, S або NR'''''; де R''''' - гідроген, алкіл або ціано; R''' - гідроген або алкіл; a R'''' - гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, або моноциклічна карбоциклічна, або гетероциклічна група, як варіант, заміщена одним або більше замісниками з групи: алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гідроксил, алкоксил, гідроксіалкоксил, алкоксіалкіл, алкоксіалкоксил, циклоалкоксил, циклоалкоксіалкіл, циклоалкоксіалкоксил, галоген, тригалогеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано, нітро, аміно, оксо, карбоксил, карбамоїл, амідо, сульфамоїл, феніл або бензил; або В - 5-6-членна ароматична моноциклічна гетероциклічна група, причому ароматична група, як варіант, може бути заміщеною одним або більше замісниками з групи: алкіл, циклоалкіл, циклоалкіл-алкіл, гідроксил, алкоксил, ціаноалкіл, галоген, тригалогеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано, аміно, нітро, -CONR'''R'''', NR'''(C=Z)R'''' та -NR'''(C=Z)NR'''R''''; де Z - O, S або NR'''''; R''''' - гідроген, алкіл або ціано; R''' - гідроген або алкіл; a R'''' - гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, або моноциклічна карбоциклічна, або гетероциклічна група, як варіант, заміщена одним або більше замісниками з групи: алкіл, циклоалкіл, циклоалкіл-алкіл, гідроксил, алкоксил, гідроксіалкоксил, алкоксіалкіл, алкоксіалкоксил, циклоалкоксил, циклоалкоксіалкіл, циклоалкоксіалкоксил, галоген, тригалогеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано, нітро, аміно, оксо, карбоксил, карбамоїл, амідо, сульфамоїл, феніл або бензил; або В - ароматична дициклічна гетероциклічна група, причому дициклічна гетероциклічна група може, як варіант, бути заміщеною одним або більше із замісників: алкіл, циклоалкіл, циклоалкілалкіл, гідроксил, алкоксил, ціаноалкіл, галоген, тригалогеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано, аміно, нітро, -CONR'''R'''', -NR'''(C=Z)R'''' та NR'''(C=Z)NR'''R''''; де Z - O, S або NR'''''; де R''''' гідроген, алкіл або ціано; R''' - гідроген або алкіл; a R'''' - гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, або моноциклічна карбоциклічна, або гетероциклічна група, як варіант, заміщена одним або більше замісниками з групи: алкіл, циклоалкіл, циклоалкіл-алкіл, гідроксил, алкоксил, гідроксіалкоксил, алкоксіалкіл, алкоксіалкоксил, циклоалкоксил, циклоалкоксіалкіл, циклоалкоксіалкоксил, галоген, тригалогеналкіл, тригалогенал 17 84585 18 коксил, ціано, нітро, аміно, оксо, карбоксил, карним-трьома алкілами, гідроксилами, алкоксилами, бамоїл, амідо, сульфамоїл, феніл або бензил. галогенами, тригалогеналкілами, карбамоїлами У третьому переважному втіленні В - феніл та/або амідо-групами; або фуран-3-іл, ізоксазол-3або нафтил, причому ароматична група, як варііл, ізоксазол-5-іл, 1,3-тіазол-2-іл, 1,3-тіазол-5-іл, ант, може бути заміщеною одним або двома оргаізотіазоліл, 1.3.4-тіадіазол-2-іл, 1,2,4-тіадіазол-5-іл, нізму замісниками: алкіл, циклоалкіл, циклоалкілімідазол-2-іл, піразол-1-іл, піридин-3-іл, або піриалкіл, гідроксил, алкоксил, ціаноалкіл, галоген, дин-4-іл, ця гетероциклічна група може, як варіант, тригалогеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано, аміно, бути заміщеною алкілом, гідроксіалкілом, циклоалнітро, -CONR'''R'''' та -NR'''(C=Z)NR'''R''''; де Z - O, S кілом, гідроксилом, алкоксилом, алкоксіалкілом, або NH; R''' - гідроген, алкіл або ціано; a R'''' галогеном, тригалогеналкілом, ціаногрупою або гідроген, алкіл, алкеніл, алкініл, циклоалкіл, циклофенілом. алкеніл, або моноциклічна карбоциклічна, або геУ восьмому переважному втіленні В - 5-6тероциклічна група, як варіант, заміщена одним членна ароматична моноциклічна гетероциклічна або більше замісниками з групи: алкіл, циклоалкіл, група, причому ароматична група, як варіант, може циклоалкіл-алкіл, гідроксил, алкоксил, гідроксіалбути заміщеною одним або більше замісниками: коксил, алкоксіалкіл, алкоксіалкоксил, циклоалкокалкіл, циклоалкіл, циклоалкіл-алкіл, гідроксил, алсил, циклоалкоксіалкіл, циклоалкоксіалкоксил, гакоксил, ціаноалкіл, галоген, тригалогеналкіл, трилоген, тригалогеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано, галогеналкоксил, ціано, аміно, нітро, -CONR'''R'''' нітро, аміно, оксо, карбоксил, карбамоїл, амідо, та -NR'''(C=Z)NR'''R''''; де Z - O, S або NH; R''' - гідсульфамоїл, феніл або бензил. роген, алкіл або ціано; a R'''' - гідроген, алкіл, алкеУ четвертому переважному втіленні В - феніл ніл, алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, або моноциабо нафтил, як варіант, заміщені одним або двома клічна карбоциклічна, або гетероциклічна група, як замісниками: алкіл, циклоалкіл, циклоалкіл-алкіл, варіант, заміщена одним або більше замісниками з гідроксил, алкоксил, ціаноалкіл, галоген, тригалогрупи: алкіл, циклоалкіл, циклоалкіл-алкіл, гідрогеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано, аміно та/або ксил, алкоксил, гідроксіалкоксил, алкоксіалкіл, алнітро. коксіалкоксил, циклоалкоксил, циклоалкоксіалкіл, У п'ятому переважному втіленні В - феніл або циклоалкоксіалкоксил, галоген, тригалогеналкіл, нафтил. тригалогеналкоксил, ціано, нітро, аміно, оксо, карУ шостому переважному втіленні В - феніл або боксил, карбамоїл, амідо, сульфамоїл, феніл або нафтил, як варіант, заміщені -CONR'''R'''' або бензил. NR'''(CO)NR'''R''''; де R''' - гідроген або алкіл; a R'''' У більш переважному втіленні В - фураніл, тієалкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, або цикніл, піроліл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіалоалкеніл, заміщений двома оксо-групами; або золіл, тіадіазоліл, імідазоліл, піразоліл, піридиніл, феніл чи бензил, ці феніл та бензил можуть, як піримідиніл або піридазиніл, ця гетероциклічна варіант, бути заміщеними одним-трьома алкілами, група може, як варіант, бути заміщеною одним або гідроксилами, алкоксилами, галогенами, тригалобільше із замісників: алкіл, циклоалкіл, циклоалкілгеналкілами, тригалогеналкоксилами, аміногрупаалкіл, гідроксил, алкоксил, ціаноалкіл, галоген, ми, нітро-групами, карбамоїлами та/або амідотригалогеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано, аміно, групами; або фураніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіанітро, -CONR'''R'''' та -NR'''(C=Z)NR'''R''''; де Z - O, S золіл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, імідазоліл, піразоліл, або NH; R''' - гідроген або алкіл; a R'''' - алкіл, алкепіридиніл, піримідиніл або піридазиніл, ця гетероніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, або циклоалкеніл, циклічна група може, як варіант, бути заміщеною заміщений двома оксо-групами; або феніл або алкілом, гідроксіалкілом, циклоалкілом, циклоалбензил, ці феніл та бензил можуть, як варіант, кіл-алкілом, гідроксилом, алкоксилом, алкоксіалкібути заміщеними одним-трьома алкілами, гідролом, ціаноапкілом, галогеном, тригалогеналкілом, ксилами, алкоксилами, галогенами, тригалогеналтригалогеналкоксилом, ціаногрупою, аміногрупою, кілами, тригалогеналкоксилами, аміногрупами, нітро-групою або фенілом. нітро-групами, карбамоїлами та/або амідоУ більш переважному втіленні R''' - гідроген групами; або фураніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіаабо алкіл; a R'''' - фуран-3-іл, оксазол-2-іл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, імідазоліл, піразоліл, зол-3-іл, ізоксазол-5-іл, 1,3-тіазол-2-іл, 1,3-тіазолпіридиніл, піримідиніл або піридазиніл, ця гетеро5-іл, ізотіазоліл, 1,3,4-тіадіазол-2-іл, 1,2,4циклічна група може, як варіант, бути заміщеною тіадіазол-5-іл, імідазол-2-іл, піразол-1-іл, піридиналкілом, гідроксіалкілом, циклоалкілом, циклоал3-іл, піридин-4-іл, піримідин-2-іл, піримідин-4-іл кіл-алкілом, гідроксилом, алкоксилом, алкоксіалкіабо піридазин-3-іл, ця гетероциклічна група може, лом, ціаноалкілом, галогеном, тригалогеналкілом, як варіант, бути заміщеною алкілом, гідроксіалкітригалогеналкоксилом, ціаногрупою, аміногрупою, лом, циклоалкілом, циклоалкіл-алкілом, гідроксинітро-групою або фенілом. лом, алкоксилом, алкоксіалкілом, ціаноалкілом, У ще більш переважному втіленні R''' - гідроген галогеном, тригалогеналкілом, тригалогеналкокабо алкіл; a R'''' - фуран-3-іл, оксазол-2-іл, ізоксасилом, ціаногрупою, аміногрупою, нітро-групою зол-3-іл, ізоксазол-5-іл, 1,3-тіазол-2-іл, 1,3-тіазолабо фенілом. 5-іл, ізотіазоліл, 1.3.4-тіадіазол-2-іл, 1,2,4У сьомому переважному втіленні В - феніл або тіадіазол-5-іл, імідазол-2-іл, піразол-1-іл, піридиннафтил, заміщений R'''(CO)NR'''R''''; де R''' - гідро3-іл, піридин-4-іл, піримідин-2-іл, піримідин-4-іл ген або алкіл; та R'''' - алкіл, алкеніл, циклоалкіл, або піридазин-3-іл, ця гетероциклічна група може, циклоалкеніл, або циклоалкеніл, заміщений двома як варіант, бути заміщеною алкілом, гідроксіалкіоксо-групами; або феніл або бензил, ці феніл та лом, циклоалкілом, циклоалкіл-алкілом, гідроксибензил можуть, як варіант, бути заміщеними одлом, алкоксилом, алкоксіалкілом, ціаноалкілом, 19 84585 20 галогеном, тригалогеналкілом, тригалогеналкокNH; R''' - гідроген або алкіл; a R'''' -алкіл, алкеніл, силом, ціаногрупою, аміногрупою, нітро-групою циклоалкіл, циклоалкеніл, або циклоалкеніл, заміабо фенілом. щений двома оксо-групами; або феніл або бензил, У дев'ятому переважному втіленні В - фуранці феніл та бензил можуть, як варіант, бути замі2-іл, фуран-3-іл, тієн-2-іл, тієн-3-іл, пірол-2-іл, окщеними одним-трьома алкілами, гідроксилами, сазол-2-іл, ізоксазол-3-іл, тіазол-2-іл, ізотіазол-3алкоксилами, галогенами, тригалогеналкілами, іл, 1,3,4-тіадіазол-2-іл, імідазол-2-іл, піразол-3-іл, тригалогеналкоксилами, аміногрупами, нітропіридин-3-іл, піримідин-2-іл або піридазин-3-іл, групами, карбамоїлами та/або амідо-групами; або причому ароматична група, як варіант, може бути фураніл, оксазоліл, ізоксазоліл, тіазоліл, ізотіазозаміщеною -NR'''(CO)NR'''R''''; де R''' - гідроген або ліл, тіадіазоліл, імідазоліл, піразоліл, піридиніл, алкіл; та R'''' - алкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалпіримідиніл або піридазиніл, ця гетероциклічна кеніл, або циклоалкеніл, заміщений двома оксогрупа може, як варіант, бути заміщеною алкілом, групами; або феніл або бензил, ці феніл та бензил гідроксіалкілом, циклоалкілом, циклоалкіл-алкілом, можуть, як варіант, бути заміщеними однимгідроксилом, алкоксилом, алкоксіалкілом, ціаноалтрьома алкілами, гідроксилами, алкоксилами, гакілом, галогеном, тригалогеналкілом, тригалогеналогенами, тригалогеналкілами, карбамоїлами лкоксилом, ціаногрупою, аміногрупою, нітрота/або амідо-групами; або фуран-3-іл, ізоксазол-3групою або фенілом. іл, ізоксазол-5-іл, 1,3-тіазол-2-іл, 1,3-тіазол-5-іл, У більш переважному втіленні R''' - гідроген ізотіазоліл, 1.3.4-тіадіазол-2-іл, 1,2,4-тіадіазол-5-іл, або алкіл; a R'''' - -CH 3, -CH=CH2, -CH=CH-CH=CH2, імідазол-2-іл, піразол-1-іл, піридин-3-іл, або пірициклопента-1-еніл або циклопента-2,4-діеніл; фудин-4-іл, ця гетероциклічна група може, як варіант, ран-3-іл, оксазол-2-іл, ізоксазол-3-іл, ізоксазол-5бути заміщеною алкілом, гідроксіалкілом, циклоаліл, 1,3-тіазол-2-іл, 1,3-тіазол-5-іл, ізотіазоліл, 1.3.4кілом, гідроксилом, алкоксилом, алкоксіалкілом, тіадіазол-2-іл, 1,2,4-тіадіазол-5-іл, імідазол-2-іл, галогеном, тригалогеналкілом, ціаногрупою або піразол-1-іл, піридин-3-іл, піридин-4-іл, піримідинфенілом. 2-іл, піримідин-4-іл або піридазин-3-іл, ця гетероУ десятому переважному втіленні В - аромациклічна група може, як варіант, бути заміщеною тична дициклічна гетероциклічна група, ця дицикалкілом, гідроксіалкілом, циклоалкілом, циклоаллічна гетероциклічна група може, як варіант, бути кіл-алкілом, гідроксилом, алкоксилом, алкоксіалкізаміщеною одним або більше із замісників: алкіл, лом, ціаноалкілом, галогеном, тригалогеналкілом, циклоалкіл, циклоалкіл-алкіл, гідроксил, алкоксил, тригалогеналкоксилом, ціаногрупою, аміногрупою, ціаноалкіл, галоген, тригалогеналкіл, тригалогенанітро-групою або фенілом. лкоксил, ціано, аміно, нітро, -CONR'''R'''' та У дванадцятому переважному втіленні В - інNR'''(C=Z)NR'''R''''; де Z - O, S або NH; R''' - гідродол-2-, 5- або 6-іл; бензофуран-2-, 5- або 6-іл; бенген, алкіл або ціано; a R'''' - гідроген, алкіл, алкеніл, зотієн-2-, 5- або 6-іл; або бензотіазол-2-, 5- або 6алкініл, циклоалкіл, циклоалкеніл, або моноциклічіл; причому дициклічну гетероциклічну гр упу заміна карбоциклічна, або гетероциклічна група, як щено -NR'''(CO)NR'''R''''; де R''' - гідроген або алкіл; варіант, заміщена одним або більше замісниками з та R'''' - алкіл, алкеніл, циклоалкіл, циклоалкеніл, групи: алкіл, циклоалкіл, циклоалкіл-алкіл, гідроабо циклоалкеніл, заміщений двома оксо-групами; ксил, алкоксил, гідроксіалкоксил, алкоксіалкіл, алабо феніл або бензил, ці феніл та бензил можуть, коксіалкоксил, циклоалкоксил, циклоалкоксіалкіл, як варіант, бути заміщеними одним-трьома алкіциклоалкоксіалкоксил, галоген, тригалогеналкіл, лами, гідроксилами, алкоксилами, галогенами, тригалогеналкоксил, ціано, нітро, аміно, оксо, картригалогеналкілами, карбамоїлами та/або амідобоксил, карбамоїл, амідо, сульфамоїл, феніл або групами; або фуран-3-іл, ізоксазол-3-іл, ізоксазолбензил. 5-іл, 1,3-тіазол-2-іл, 1,3-тіазол-5-іл, ізотіазоліл, В одинадцятому переважному втіленні В - ін1.3.4-тіадіазол-2-іл, 1,2,4-тіадіазол-5-іл, імідазол-2доліл, зокрема, індол-2-, 5- або 6-іл; беніл, піразол-1-іл, піридин-3-іл, або піридин-4-іл, ця зо[b]фураніл, зокрема, нзофуран-2-, 5- або 6-іл; гетероциклічна група може, як варіант, бути замібензо[b]тієніл, зокрема, бензотієн-2-, 5- або 6-іл; щеною алкілом, гідроксіалкілом, циклоалкілом, або бензотіазоліл, зокрема, бензотіазол-2-, 5- або гідроксилом, алкоксилом, алкоксіалкілом, галоге6-іл; причому дициклічна гетероциклічна група, як ном, тригалогеналкілом, тригалогеналкоксилом, варіант, може бути заміщеною одним або більше з ціаногрупою або фенілом. замісників: алкіл, циклоалкіл, циклоалкіл-алкіл, У тринадцятому переважному втіленні В - 5гідроксил, алкоксил, ціаноалкіл, галоген, тригалочленна ароматична моноциклічна гетероциклічна геналкіл, тригалогеналкоксил, ціано, аміно, нітро, група, як-то: CONR'''R'''' та -NR'''(C=Z)NR'''R''''; де Z - O, S або 21 84585 де X - O, S або Se; та R'' - гідроген або алкіл; причому 5-членна ароматична моноциклічна гетероциклічна група є, як варіант, заміщеною одним або більше замісниками: алкіл, циклоалкіл, циклоалкіл-алкіл, гідроксил, алкоксил, ціаноалкіл, галоген, тригалогеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано, аміно та нітро. У чотирнадцятому переважному втіленні В - 5членна ароматична моноциклічна гетероциклічна група, як-то: де X - O або S; причому 5-членна ароматична моноциклічна гетероциклічна група є, як варіант, заміщеною одним або більше замісниками: алкіл, гідроксил, алкоксил, галоген, тригалогеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано та нітро. У п'ятнадцятому переважному втіленні В - 6членна ароматична моноциклічна гетероциклічна група, як-то: У сімнадцятому переважному втіленні В - фенільна група, тіадіазолільна група, піридильна група або піридазинільна група; причому ароматична група, як варіант, може бути заміщеною одним або більше замісниками: алкіл, циклоалкіл, гідроксил, алкоксил, ціаноалкіл, галоген, тригалогеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано, аміно, нітро, та NH(CO)R''''; де R'''' - гідроген, алкіл або циклоалкіл. У вісімнадцятому переважному втіленні В фенільна група, тіадіазолільна група, піридильна група або піридазинільна група; причому ароматична група, як варіант, може бути заміщеною одним або більше замісниками: алкіл, циклоалкіл, гідроксил, алкоксил, ціаноалкіл, галоген, тригалогеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано, аміно, нітро та NН(СО)-алкіл. У дев'ятнадцятому переважному втіленні В фенільна група або піридильна група; причому ароматична група, як варіант, може бути заміщеною одним або більше замісниками: алкіл, циклоалкіл, гідроксил, алкоксил, ціаноалкіл, галоген, тригалогеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано, аміно, нітро та -NН(СО)-алкіл. У четвертому втіленні діазадициклічне арильне похідне є сполукою формули І, де n=2; А - 5членна ароматична моноциклічна гетероциклічна група формули де X - O, S або Se; або 6-членна ароматична моноциклічна гетероциклічна група, як-то: 22 В - фенільна група, тіадіазолільна група, піридильна група або піридазинільна група; причому ароматична група, як варіант, може бути заміщеною одним або більше замісниками: алкіл, циклоалкіл, гідроксил, алкоксил, ціаноалкіл, галоген, тригалогеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано, аміно, нітро та -NH(CO)R''''; де R'''' -гідроген, алкіл або циклоалкіл. У шостому втіленні діазадициклічне арильне похідне є сполукою формули І, де n=2; А - 5членна ароматична моноциклічна гетероциклічна група формули де X - O, S або Se; або 6-членна ароматична моноциклічна гетероциклічна група, як-то: В - феніл або нафтил, як варіант, заміщені одним або більше замісниками: алкіл, циклоалкіл, цикл оалкіл-ал кіл, гідроксил, алкоксил, ціаноалкіл, галоген, тригалогеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано, аміно та нітро; або 5-членна ароматична моноциклічна гетероциклічна група, як-то: де X - O, S або Se; причому 5-членна ароматична моноциклічна гетероциклічна група, як варіант, є заміщеною одним або більше замісниками: алкіл, гідроксил, алкоксил, галоген, тригалогеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано та нітро; або 6членна ароматична моноциклічна гетероциклічна група, як-то: причому 6-членна ароматична моноциклічна гетероциклічна група, як варіант, є заміщеною одним або більше замісниками: алкіл, гідроксил, алкоксил, галоген, тригалогеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано та нітро. У сьомому втіленні діазадициклічне арильне похідне є сполукою формули І, де L - одинарний (ковалентний) зв'язок (тобто L - відсутня); зв'язувальна група, вибрана з -CH2-, -CH2-CH2-, -CH=CH, -CºC-, -Y-(CH2)m-, -(CH2) m-Y-, -CONR''''''-, NR''''''CO-, -NR''''''CONR''''''-, -(SO2)NR''''''- та NR''''''(SO 2)-; де R'''''' - гідроген або алкіл; Y - -O-, 23 84585 24 S-, -S-CH2-, -SO-, -SO2-, -NR'''''''-; де R''''''' - гідроген 4-Ацетиламіно-N-[4-(1,4-діазаабо алкіл; та m дорівнює 0, 1, 2 або 3. дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]-бензамід; У більш переважному втіленні L - -O-, -S-, -SN-[4-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]CH2-, -CH2-S-, -SO-, -SO 2-, -NR'''''''-, -CH 2-, -CH23-метокси-бензамід; N-[4-(1,4-Дiaзa-дициклo[3.2.2]нoн-4-iл)-фeнiл]CH2-, -CH=CH-, -CºC-, -NR''''''CO-, -NR''''''CONR''''''бeнзoлcyльфoнaмiд; або -NR''''''(SO2)-; де R''''''' - гідроген або алкіл. N-[4-(1,4-Дiaзa-дициклo[3.2.2]нoн-4-iл)-фeнiл]У ще більш переважному втіленні L - -O-, -S-, S-CH2-, -CH2-S-, -SO-, -SO 2-, -NR'''''''-, -CH=CH-, 4-мeтoкcи-бeнзaмiд; N-[4-(1,4-Дiaзa-дициклo[3.2.2]нoн-4-iл)-фeнiл]CºC-, -NR''''''CO- або -NR''''''CONR''''''-; де R''''''' 3-цiaнo-бeнзaмiд; гідроген або алкіл. N-[4-(1,4-Дiaзa-дициклo[3.2.2]нoн-4-iл)-фeнiл]У ще більш переважному втіленні L - -O-, -S-, 4-цiaнo-бeнзaмiд; S-CH2-, -SO-, -CºC-, -NHCO-, -NHCONH- або N-[4-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]NH(SO2)-. 3-флуор-бензамід; У найпереважнішому втіленні L - -O-, -S-, -SN-[4-(1,4-Дiaзa-дициклo[3.2.2]нoн-4-iл)-фeнiл]CH2-, -SO-, -C=C-, -NHCO- або -NHCONH-. 4-флyop-бeнзaмiд; У восьмому втіленні діазадициклічне арильне N-[4-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]похідне є сполукою формули І, де n=2; А - феніл, 2-флуор-бензамід; тіадіазоліл, піридил або піридазиніл; В - феніл або N-[4-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]піридил, як варіант, заміщені замісниками, вибра4-нітро-бензолсульфонамід; або ними з групи: алкіл, циклоалкіл, гідроксил, алкок4-Аміно-N-[4-(1,4-діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)сил, ціаноалкіл, галоген, тригалогеналкіл, тригалофеніл]-бензолсульфонамід; геналкоксил, ціано, аміно, нітро та -NН(СО)-алкіл; або їх енантіомери або суміш енантіомерів, та L - -O-, -S-, -S-CH 2-, -SO-, -C=C-, -NHCO-, або їх фармацевтично прийнятна сіль. NHCONH- або -NH(SO2)-. У десятому втіленні діазадициклічне арильне У дев'ятому втіленні діазадициклічне арильне похідне є сполукою формули I, де n=2; А - 5похідне є сполукою формули І, де n=2; А - феніл; В членна ароматична моноциклічна гетероциклічна - феніл або нафтил, як варіант, заміщені одним група, як-то: або двома організму замісниками: алкіл, циклоалкіл, циклоалкіл-алкіл, гідроксил, алкоксил, ціаноалкіл, галоген, тригалогеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано, аміно та/або нітро; та L - -O-, -S-, -S-CH2-, CH2-S-, -SO-, -SO2-, -NR'''''''-, -CH 2-, -CH2-CH2-, CH=CH-, -CºC-, -NR''''''CO- або -NR''''''CONR''''''-; де де X - O, S або Se; або 6-членна ароматична R''''''' - гідроген або алкіл. моноциклічна карбоциклічна або гетероциклічна У більш переважному втіленні n=2; А - феніл; група, вибрана з В - феніл або нафтил; та L - -NR''''''CO- або NR''''''CONR''''''-; де R''''''' - гідроген або алкіл. У ще більш переважному втіленні n=2; А - феніл; В - феніл, як варіант, заміщений замісниками, вибраними з групи: алкіл, циклоалкіл, гідроксил, алкоксил, ціаноалкіл, галоген, тригалогеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано, аміно, нітро та В - феніл або нафтил, як варіант, заміщені одним або більше замісниками: алкіл, циклоалкіл, NН(СО)-алкіл; та L - -O-, -S-, -S-CH2-, -SO-, -CºC-, циклоалкіл-алкіл, гідроксил, алкоксил, ціаноалкіл, NHCO-, -NHCONH- або -NH(SO2)-. галоген, тригалогеналкіл, тригалогеналкоксил, У найпереважнішому втіленні діазадициклічними арильними похідними винаходу є ціано, аміно та нітро; або 6-членна ароматична N-[4-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]моноциклічна гетероциклічна група, як-то: бензамід; 1-[4-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]3-феніл-сечовина; N-[4-(1,4-Діаза-дициішо[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]2-нітро-бензамід; N-[4-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]L - зв'язувальна група, вибрана з -O-, -S-, -S3-нітро-бензамід; CH2-, -CH2-S-, -SO-, -SO2-, -NR'''''''-, -CH 2-, -CH2N-[4-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]CH2-, -CH=CH-, -CºC-, -NR'''''''-CO- або -NR'''''''-CO4-нітро-бензамід; NR'''''''-; де R''''''' - гідроген або алкіл. 2-Аміно-N-[4-(1,4-діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)В одинадцятому втіленні діазадициклічне арифеніл]-бензамід; льне похідне є сполукою формули І, де n=2; А 3-Аміно-N-[4-(1,4-діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)група формули феніл]-бензамід; 4-Аміно-N-[4-(1,4-діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)феніл]-бензамід; 2-Ацетиламіно-N-[4-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]-бензамід; 3-Ацетиламіно-N-[4-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]-бензамід; В - феніл або група формули 25 84585 причому феніл або гетероарил, як варіант, є заміщеними галогеном, алкоксилом або аміногрупою; та L - -О-, -S-, -S-CH2-, -SO-, -CºC-, -NH-COабо -NH-CO-NH-. У дванадцятому втіленні діазадициклічне арильне похідне є сполукою формули І, де n=2; А тіадіазоліл, піридил або піридазиніл; В - феніл або піридил, як варіант, заміщені замісниками, вибраними з групи: алкіл, циклоалкіл, гідроксил, алкоксил, ціаноалкіл, галоген, тригалогеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано, аміно, нітро та -NН(СО)-алкіл; та L - -O-, -S-, -S-CH 2-, -SO-, -CºeC-, -NHCO-, NHCONH- або -NH(SO2)-. У більш переважному втіленні n=2; А - тіадіазоліл; В - феніл, як варіант, заміщений замісниками, вибраними з групи: алкіл, циклоалкіл, гідроксил, алкоксил, ціаноалкіл, галоген, тригалогеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано, аміно, нітро та -NH(CO)-алкіл; та L - -O-, -S-, -S-CH 2-, -SO, -CºC-, -NHCO-, -NHCONH- або NH(SO2)-. У тринадцятому втіленні діазадициклічне арильне похідне є сполукою формули І, де n=2; А група формули X - O, S або Se; В - феніл, як варіант, заміщений одним або двома організму замісниками: галоген, тригалогеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано, аміно та/або нітро; та L - -O-, -S-, -S-CH 2-, -SO-, CºC-, -NR'''''''-CO- або -NR'''''''-CO-NR'''''''-; де R''''''' гідроген або алкіл. У переважному втіленні А - тіадіазоліл. У ще одному переважному втіленні В - феніл, як варіант, заміщений замісниками, вибраними з групи: алкіл, циклоалкіл, гідроксил, алкоксил, ціаноалкіл, галоген, тригалогеналкіл, тригалогеналкоксил, ціано, аміно, нітро та -NН(СО)-алкіл. У третьому переважному втіленні L - -O-, -S-, S-CH2-, -SO-, -CºC-, -NHCO-, -NHCONH- або NH(SO2)-. У найпереважнішому втіленні діазадициклічним арильним похідним винаходу є 4-(5-Бензилсульфаніл-[1.3.4]-тіадіазол-3-іл)1,4-діаза-дицикло[3.2.2]нонан; або його енантіомери або суміш енантіомерів, або його фармацевтично прийнятна сіль. У наступному переважному втіленні А - піридил або піридазиніл. У найпереважнішому втіленні діазадициклічним арильним похідним винаходу є 4-(6-Фенілетиніл-піридазин-3-іл)-1,4-діазадицикло[3.2.2]нонан; 4-[6-(4-Аміно-фенілетиніл)-піридазин-3-іл]-1,4діаза-дицикло[3.2.2]нонан; 4-[6-(3-Флуор-фенілетиніл)-піридазин-3-іл]-1,4діаза-дицикло[3.2.2]нонан; 26 4-[6-(4-Метокси-фенілетиніл)-піридазин-3-іл]1,4-діаза-дицикло[3.2.2]нонан; 4-[6-(3-Піридинілетиніл)-піридазин-3-іл]-1,4діаза-дицикло[3.2.2]нонан; 4-(6-Фенілсульфаніл-піридазин-3-іл)-1,4-діазадицикло[3.2.2]нонан; 4-(6-Фенілсульфініл-піридазин-3-іл)-1,4-діазадицикло[3.2.2]нонан; 4-(6-Фенокси-піридазин-3-іл)-1,4-діазадицикло[3.2.2]нонан; 1-[6-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин3-іл]-3-(2-нітро-феніл)-сечовина-1-N-оксид; N-[6-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин3-іл]-бензамід; 1-[6-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин3-іл]-3-феніл-сечовина; N-[6-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин3-іл]-4-нітро-бензамід; N-[6-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин3-іл]-3-нітро-бензамід; 4-Аміно-N-[6-(1,4-діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)піридин-3-іл]-бензамід; 3-Аміно-N-[6-(1,4-діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)піридин-3-іл]-бензамід; 4-Ацетиламіно-N-[6-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин-3-іл]-бензамід; 3-Ацетиламіно-N-[6-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин-3-іл]-бензамід; N-[6-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин3-іл]-3-метокси-бензамід; N-[6-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин3-іл]-3-ціано-бензамід; або N-[6-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин3-іл]-4-ціано-бензамід; або їх енантіомери або суміш енантіомерів, або їх фармацевтично прийнятна сіль. Будь-яка комбінація двох або більше описаних тут втілень охоплено рамками заявленого винаходу. Визначення замісників У контексті цього винаходу галоген - флуор, хлор, бром або йод. Таким чином, тригалогенметил - наприклад, трифлуорметил, трихлорметил та подібні тригалоген-заміщені метили. У контексті цього винаходу алкіл означає одновалентний насичений, лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюг. Вуглеводневий ланцюг переважно містить від одного до вісімнадцяти атомів карбону (С1-18-алкіл), більш переважно - від одного до шести атомів карбону (С1-6-алкіл; нижчий алкіл), охоплюючи пентил, ізопентил, неопентил, третинний пентил, гексил та ізогексил. У переважному втіленні алкіл - C1-4-алкіл, охоплюючи бутил, ізобутил, вторинний бутил, та третинний бутил. У ще одному переважному втіленні цього винаходу алкіл - С1-3-алкіл, який може, зокрема, представляти метил, етил, пропіл або ізопропіл. У контексті цього винаходу циклоалкіл означає циклічний алкіл, який переважно, містить від трьох до семи атомів карбону (С3-7-циклоалкіл), охоплюючи циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил. У контексті цього винаходу циклоалкіл-алкіл, як визначено вище, означає циклоалкіл, причому циклоалкіл є заміщеним на алкілі, який також визначено вище. Приклади переважних циклоалкілів 27 84585 28 винаходу о хоплюють циклопропілметил та циклоіл; ізоіндоліл, зокрема, ізоіндол-2-, 5- або 6-іл; бенпропіл етил. зо[b]фураніл, зокрема, бензофуран-2-, 5- або 6-іл; У контексті цього винаходу алкоксил означає бензо[b]тієніл, зокрема, бензотієн-2-, 5- або 6-іл; "алкіл-О-", де алкіл визначено вище. Приклади бензоімідазоліл, зокрема, бензоімідазол-2-, 5- або переважних алкоксилів винаходу о хоплюють мето6-іл; бензотіазоліл, зокрема, бензотіазол-2-, 5- або ксил та етоксил. 6-іл; пуриніл, зокрема, пурин-2- або 8-іл; хінолініл, У контексті цього винаходу ціаноалкіл означає зокрема, хінолін-2-, 3-, 6- або 7-іл; ізохінолініл, груп у "-алкіл-CN", де алкіл визначено вище. зокрема, ізохінолін-3-, 6- або 7-іл; цинолініл, зокУ контексті цього винаходу ароматична монорема, цинолін-6- або 7-іл; фталазиніл, зокрема, циклічна або дициклічна карбоциклічна група фталазин-6- або 7-іл; хіназолініл, зокрема, хіназоозначає моноциклічну або поліциклічну ароматичлін-2-, 6- або 7-іл; хіноксалініл, зокрема, хіноксану вуглеводневу гр упу. Приклади переважних арилін-2- або 6-іл; 1,8-нафтирідиніл, зокрема, 1,8лів винаходу о хоплюють феніл, інденіл, нафтил, нафтирідин-2-, 3-, 6- або 7-іл; та птеридиніл, зоказуленіл, флуореніл, та антраценіл. рема, птеридин-2-, 6- або 7-іл. У контексті цього винаходу 5-6-членна аромаБільш переважні дициклічні гетероарильні грутична моноциклічна гетероциклічна група означає пи винаходу о хоплюють індоліл, зокрема, індол-2-, 5-6-членний гетероарил, котрий має один або бі5- або 6-іл; бензо[b]фураніл, зокрема, бензофуранльше гетероатомів у структурі його кільця. Пере2-, 5- або 6-іл; бензо[b]тієніл, зокрема, бензотієн-2важні гетероатоми охоплюють нітроген (N), окси, 5- або 6-іл; бензоімідазоліл, зокрема, бензоімідаген (O), та сульфур (S). зол-2-, 5- або 6-іл; бензотіазоліл, зокрема, бензоПереважні 5-6-членні гетероарильні групи витіазол-2-, 5- або 6-іл; та хіноксалініл, зокрема, хінаходу о хоплюють фураніл, зокрема, фуран-2- або ноксалін-2- або 6-іл. 3-іл; тієніл, зокрема, тієн-2- або 3-іл; селенофеніл, Найпереважніші дициклічні гетероарильні грузокрема, селенофен-2- або 3-іл; піроліл (азоліл), пи винаходу о хоплюють індоліл, зокрема, індол-2-, зокрема, пірол-2- або 3-іл; оксазоліл, зокрема, ок5- або 6-іл; бензо[b]фураніл, зокрема, бензофурансазол-2, 4- або 5-іл; тіазоліл, зокрема, тіазол-2, 42-, 5- або 6-іл; бензо[b]тієніл, зокрема, бензотієн-2або 5-іл; імідазоліл, зокрема, імідазол-2- або 4-іл; , 5- або 6-іл; та бензотіазоліл, зокрема, бензотіапіразоліл, зокрема, піразол-3- або 4-іл; ізоксазоліл, зол-2-, 5- або 6-іл. зокрема, ізоксазол-3, 4- або 5-іл;ізотіазоліл, зокФармацевтично прийнятні солі рема, ізотіазол-3-, 4- або 5-іл; оксадіазоліл, зокреДіазадициклічне арильне похідне винаходу ма, 1,2,3-оксадіазол-4- або 5-іл, або 1.3.4можна запропонувати у будь-якій формі, придатній оксадіазол-2-іл; триазоліл, зокрема, 1,2,3-триазолдля призначеного застосування. Придатні форми 4-іл або 1,2,4-триазол-3-іл; тіадіазоліл, зокрема, охоплюють фармацевтично (тобто фізіологічно) 1,2,3-тіадіазол-4- або 5-іл, або 1,3,4-тіадіазол-2-іл; прийнятні солі, та перед- або пролікарняні форми піридил, зокрема, пірид-2-, 3- або 4-іл; піридазиніл, хімічних сполук винаходу. зокрема, піридазин-3- або 4-іл; піримідиніл, зокреПриклади фармацевтично прийнятних адитима, піримідин-2-, 4- або 5-іл; піразиніл, зокрема, вних солей охоплюють, без обмеження, нетоксичні піразин-2- або 3-іл; та триазиніл, зокрема, 1,2,4неорганічні та органічні кислотно-адитивні солі, якабо 1,3,5-триазиніл. то гідрохлорид, гідробромід, нітрат, перхлорат, Більш переважні 5-членні гетероарильні групи фосфа т, сульфа т, форміат, ацетат, аконат, аскорвинаходу о хоплюють фураніл, зокрема, фуран-2бат, бензолсульфонат, бензоат, цинамат, цитрат, або 3-іл; тіеніл, зокрема, тієн-2- або 3-іл; піроліл ембонат, енантат, фумарат, глютамат, гліколят, (азоліл), зокрема, пірол-2- або 3-іл; оксазоліл, зоклактат, малеат, малонат, мигдалат, метансульфорема, оксазол-2, 4- або 5-іл; тіазоліл, зокрема, нат, похідне нафталін-2-сульфонату, фталат, сатіазол-2, 4- або 5-іл; ізоксазоліл, зокрема, ізоксаліцилат, сорбат, стеарат, сукцинат, тартрат, толузол-3, 4- або 5-іл; ізотіазоліл, зокрема, ізотіазол-3-, ол-п-сульфонат тощо. Такі солі можна утворювати 4- або 5-іл; та тіадіазоліл, зокрема, 1.2.3-тіадіазолспособами, добре відомими та описаними в рівні 4- або 5-іл, або 1,3,4-тіадіазол-2-іл. техніки. Найпереважніші 5-членні гетероарильні групи Солі металу хімічних сполук винаходу охопвинаходу о хоплюють фураніл, зокрема, фуран-2люють солі лужного металу, як-то сіль натрію хіміабо 3-іл; та тієніл, зокрема, тієн-2- або 3-іл. чних сполук винаходу, що містять карбоксильну Більш переважні 6-членні гетероарильні групи груп у. винаходу о хоплюють піридил, зокрема, пірид-2-, 3У контексті цього винаходу "онієві солі" Nабо 4-іл; та піразиніл, зокрема, піразин-2- або 3-іл. вмісних сполук також розглядаються як фармацеУ контексті цього винаходу ароматична дициквтично прийнятні солі. Переважні "онієві солі" охолічна гетероциклічна група означає дициклічну плюють алкіл-онієві солі, циклоалкіл-онієві солі та гетероциклічну груп у, котра має один або більше циклоалкілалкіл-онієві солі. гетероатомів у стр уктур її кільця. У контексті цього Особливо переважні онієві солі винаходу оховинаходу термін "дициклічна гетероциклічна група" плюють ті, що утворені при N'-позиції у формулі l' охоплює бензо-конденсовані п'яти- та шестичленні гетероциклічні кільця, що містять один або більше гетероатомів. Переважні гетероатоми охоплюють нітроген (N), оксиген (O), та сульфур (S). Переважні дициклічні гетероарильні групи винаходу о хоплюють індолізиніл, зокрема, індолізин2-, 5- або 6-іл; індоліл, зокрема, індол-2-, 5- або 6 29 84585 30 Стеричні ізомери мають відношення до хвороб ЦНС, мають відноХімічні сполуки заявленого винаходу можуть шення до хвороб ПНС, хвороб, що мають відноіснувати у (+) та (-) формах а також у рацемічних шення до скорочення гладеньких м'язів, ендокринформах. Рацемати цих ізомерів та індивідуальні їх них розладів, хвороб, що мають відношення до ізомери охоплено рамками заявленого винаходу. нейродегенерації, хвороб, що мають відношення Рацемічні форми можна розділяти на оптичні до запалення, болю та симптомів абстиненції, виантиподи відомими способами та технологіями. кликаних припиненням зловживання хімічними Один шлях розділення діастереомерних солей речовинами. застосування оптично активної кислоти та відщепУ переважному втіленні сполуки винаходу залення оптично активної сполуки аміну обробкою стосовують для лікування хвороб, розладів або основою. Ще один спосіб розділення рацематів на станів, що мають відношення до центральної нероптичні антиподи базовано на хроматографії на вової системи. Такі хвороби або розлади охоплюоптично активному матеріалі. Рацемічні сполуки ють: тривожність, розлади здатності до пізнання, заявленого винаходу, таким чином, можна роздінедостатню здатність до навчання, дефіцит та ляти на їх оптичні антиподи, наприклад, фракційдисфункцію пам'яті, хворобу Альцгеймера, дефіною кристалізацією d- або І-солей (тартратів, мигцит уваги, гіперактивний розлад із дефіцитом увадалатів або камфорсульфонату). ги, хворобу Паркінсона, хворобу Гентингтона, бічХімічні сполуки заявленого винаходу також ний аміотрофний склероз, синдром Жиля де ла можна розділяти утворенням діастереомерних Туретта, депресію, манію, маніакальну депресію, амідів реакцією хімічних сполук заявленого винашизофренію, обесивно-компульсивні розлади ходу з оптично активною активованою карбоновою (OCD), панічні розлади, розлади харчування, як-то кислотою, як-то похідних від (+) або (-) фенілу, (+) нервово-психичну анорексію, булімію та ожиріння, або (-) фенілгліцину, (+) або (-) камфанової кислонарколепсію, ноцицепцію, СНІД-деменцію, сенільти, або утворенням діастереомерних карбаматів ну деменцію, периферійну невропатію, аутизм, реакцією хімічних сполук заявленого винаходу з дислексію, пізню дискінезію, гіперкінеію, епілепсію, оптично активним хлорформіатом, тощо. булімію, пост-травматичний синдром, соціальну Додаткові способи розділення на оптичні ізофобію, розлади сну, псевдодеменцію, синдром мери є відомими у рівні те хніки. Такі способи охоГансера, передменструальний синдром, синдром плюють, описані [Jaques J, Collet А, & Wilen S у пізньої лютеальної фази, синдром хронічної вто"Enantiomers. Racemates, та Resolutions". John ми, мутизм, трихотиломанія, та порушення добоWiley та Sons, New York (1981)]. вого ритму організму. Оптично активні сполуки можна також отримуУ ще одному переважному втіленні сполуки вати із оптично активних ви хідних матеріалів. винаходу можуть бути корисними для лікування Способи отримання діазадициклічних арильхвороб, розладів або станів, асоційованих зі сконих похідних роченням гладеньких м'язів, охоплюючи: конвульДіазадициклічне арильне похідне винаходу сивні розлади, стенокардію, передчасні пологи, можна отримувати звичайними для хімічного синконвульсії, діарею, астму, епілепсію, пізню дискітезу способами, наприклад, описаними у прикланезію, гіперкінезію, передчасну еякуляцію та труддах роботи. Вихідні матеріали для описаних у цій нощі ерекції. заявці на патент способів є відомими або їх можна У ще одному переважному втіленні сполуки легко отримувати звичайними способами з комервинаходу можуть бути корисними для лікування ційно доступних хімікатів. ендокринних розладів, як-то тиреотоксикозу, феоТакож одну сполуку винаходу можна перетвохромоцитоми, гіпертензії та аритмії. рити в ще одну сполуку винаходу звичайними споУ ще одному переважному втіленні сполуки собами. винаходу можуть бути корисними для лікування Описані тут кінцеві продукти реакцій можна нейродегенеративних розладів, охоплюючи тимвиділяти звичайними способами, наприклад, екстчасову аноксію та індуковану нейродегенерацію. ракцією, кристалізацією, дистиляцією, хроматогУ ще одному переважному втіленні сполуки рафією, то що. винаходу можуть бути корисними для лікування Біологічна активність запальних хвороб, розладів або станів, охоплюючи Заявлений винахід стосується нових лігандів запальні розлади шкіри, як-то вугри та рожеві вугта модуляторів нікотинових рецепторів, ці ліганди ри, хворобу Крона, запальну хворобу кишечнику, та модулятори є корисними для лікування розлавиразковий коліт та діарею. дів або хвороб, що мають відношення до холінерУ ще одному переважному втіленні сполуки гічних рецепторів, зокрема, нікотинового рецептовинаходу можуть бути корисними для лікування ру ацетилхоліну (nAChR). Переважні сполуки слабкого, помірного й навіть суворого болю гоствинаходу показують чітко виражену селективність рого, хронічного або рецидивного характеру, а також болю, викликаного мігренню, післяопераційстосовно підтипу a7 нікотинового рецептору аценого болю та болю фантомних кінцівок. тилхоліну. Кінцеві сполуки винаходу можуть бути корисСполуки заявленого винаходу, зокрема, моними для лікування симптомів абстиненції, виклижуть бути агоністами, частковими агоністами, анканих припиненням застосування речовин, що тагоністами та/або алостеоричними модуляторами нікотинового рецептору ацетилхоліну. викликають звикання. Речовини, що викликають звикання, охоплюють продукти з нікотином, як-то Завдяки їх фармакологічному профілю сполутютюн, опіоїди, як-то героїн, кокаїн та морфін, бенки винаходу можуть бути корисними для лікування зодіазепіни та бензодіазепіноподібні ліки та алкохвороб або станів, таких різноманітних, як ті, що 31 84585 32 голь. Відвикання від речовини, що викликають на індивідуальну дозу, переважно приблизно 1звикання, є взагалі травматичною подією, якій 100мг, найпереважно приблизно 1-10мг. притаманна тривожність та фрустрація, гнів, триАктивний інгредієнт можна застосовувати в вожність, труднощі у концентруванні, дисфорія, одній або декількох дозах на добу. Задовільного зменшення серцевого ритму та підвищення апетирезультату можна у деяких випадках отримувати ту й збільшення маси. при такому низькому дозуванні, як 0,1мкг/кг внутУ цьому контексті "лікування" охоплює лікурішньовенно та 1мкг/кг перорально. Вища, як завання, попередження, профілактику та пом'якшенраз вважають, межа дозування складає приблизно ня симптомів відвикання та абстиненції, а також 10мг/кг внутрішньовенно та 100мг/кг перорально. лікування, яке призводить до добровільного зменПереважними рівнями є приблизно 0,1мкг/кгшення вживання речовини, що викликає звичку. 10мг/кг/добу внутрішньовенно, та приблизно Згідно із ще одним аспектом, сполуки винахо1мкг/кг-100мг/кг/добу перорально. ду застосовують як діагностичні засоби, наприСпособи терапії клад, для ідентифікації та локалізації нікотинових Діазадициклічні арильні похідні заявленого вирецепторів у різних тканинах. находу є повноцінними модуляторами нікотинових Фармацевтичні композиції та моноамінових рецепторів, і тому є корисними Згідно із ще одним аспектом винахід стосуєтьдля лікування ряду хвороб, які стосуються холінеся нових фармацевтичних композицій, які містять ргічної дисфункції, а також ряду розладів, чутлитерапевтично ефективну кількість діазадициклічвих до дії модуляторів nAChR. ного арильного похідного винаходу. Згідно із ще одним аспектом винахід стосуєтьХоча хімічну сполуку винаходу для застосуся способу лікування, попередження або пом'яквання у терапії можна застосовувати у формі нешення хвороби, розладу або стану тварини, у тому обробленої хімічної сполуки, краще вводити актичислі людини, якщо хвороба, розлад або стан є вний інгредієнт, як варіант, у формі фізіологічно чутливими до модуляції холінергічних рецепторів прийнятної солі у фармацевтичній композиції рата/або рецепторів моноамінів, при цьому спосіб зом з одним або більше ад'ювантами, наповнюваполягає в застосуванні до такої тварини, у тому чами, носіями, буферами, розріджувачами та/або числі людини, якій це необхідно, ефективної кільіншими звичайними фармацевтичними доповнюкості діазадициклічного арильного похідного винавачами. ходу. У переважному втіленні, винахід стосується У переважному втіленні хвороба, розлад або фармацевтичних композицій, що містять діазадистан стосуються центральної нервової системи. циклічне арильне похідне винаходу, або його фаУ переважному втіленні хворобою, розладом рмацевтично прийнятну сіль чи похідне разом з або станом є тривожність, розлади здатності до одним або більше фармацевтично прийнятними пізнання, недостатня здатність до навчання, дефіносіями, та, як варіант, іншими терапевтичними цит та дисфункція пам'яті, хвороба Альцгеймера, та/або профілактичними інгредієнтами, відомими дефіцит уваги, гіперактивний розлад із дефіцитом та застосовуваними в рівні техніки. Носій повинен уваги, хвороба Паркінсона, хвороба Гентингтона, бути "прийнятним", тобто сумісним з іншими інгребічний аміотрофний склероз, синдром Жиля де ла дієнтами композиції та нешкідливим для реципієнТуретта, депресія, манія, маніакальна депресія, та. шизофренія, обесивно-компульсивні розлади Фармацевтичну композицію винаходу можна (OCD), панічні розлади, розлади харчування, як-то застосовувати будь-яким зручним шляхом, котрий нервово-психична анорексія, булімія та ожиріння, відповідає бажаній терапії. Переважні шляхи занарколепсія, ноцицепція, СНІД-деменція, сенільна стосування охоплюють пероральне застосування, деменція, периферійна невропатія, аутизм, дислезокрема, у таблетці, у капсулі, у драже, у порошку, ксія, пізня дискінезія, гіперкінезія, епілепсія, буліабо у рідких формах, та парентеральне застосумія, пост-травматичний синдром, соціальна фобія, вання, зокрема, шкірне, підшкірну, внутрішньом'я розлади сну, псевдодеменція, синдром Гансера, зову або вн утрішньовенну ін'єкцію. Фармацевтичну передменструальний синдром, синдром пізньої композицію винаходу можуть виробляти будь-які лютеальної фази, синдром хронічної втоми, муфа хівці застосуванням стандартних способів та тизм, трихотиломанія та порушення добового ритзвичайних способів, прийнятних для потрібної му організму. композиції. Коли потрібно, композиції пристосовуУ ще одному переважному втіленні, хвороба, ють для отримання безперервного виділення акрозлад або стан асоційовані зі скороченням глативного інгредієнту, який застосовують деньких м'язів, охоплюючи конвульсивні розлади, Подальші деталі технології формування та застенокардію, передчасні пологи, конвульсії, діастосування можна виявити у найновішому виданні рею, астму, епілепсію, пізню дискінезію, гіперкіне[Remington's Pharmaceueical Sciences (Maack зію, передчасну еякуляцію та труднощі ерекції. Publishing Co., Easton, PA)]. У третьому переважному втіленні, хвороба, Фактичне дозування залежить від природи та розлад або стан мають відношення до ендокринсуворості лікованої хвороби, та є в компетенції ної системи, як-то тиреотоксикоз, феохромоцитоспеціаліста, і його можна змінювати титруванням ма, гіпертензія та аритмія. дозування до особливих обставин цього винаходу У четвертому переважному втіленні, хвороба, для отримання потрібної терапевтичної дії. Однак, розлад або стан є нейродегенеративними розлатепер вважають, що придатними для терапевтичдами, охоплюючи тимчасову аноксію та індуковану ного лікування є фармацевтичні композиції, які нейродегенерацію. містять приблизно 0,1-500мг активного інгредієнту У п'ятому переважному втіленні, хвороба, роз 33 84585 34 лад або стан є запальним розладом, охоплюючи гідрохлорид (21г; 302ммоль) та натрій ацетат запальні розлади шкіри, як-то вугри та рожеві вуг(СН3СООНх3Н2О; 83г; 610ммоль), суміш переміри, хворобу Крона, запальну хворобу кишечнику, шували при 70°C протягом 1 години та тоді охоловиразковий коліт та діарею. джували до 0°C. Виділений кристалічний матеріал У шостому переважному втіленні, хворобою, відфільтровували (без промивання) та сушили у розладом або станом є слабкий, помірний, і навіть вакуумі, що дало 40,0г оксиму. суворий біль гострого, хронічного, або рецидивноДо попередньо нагрітої до 120°C поліфосфатго характеру, а також біль, викликаний мігренню, ної кислоти* (190г) додавали 3-хінуклідиноноксим післяопераційний біль та біль фантомних кінцівок. (40,0г) протягом 2 годин малими порціями. ТемпеУ сьомому переважному втіленні, хвороба, ратур у розчину протягом реакції тримали при розлад або стан є асоційованими із симптомами 130°C. Після додавання всього оксиму розчин пеабстиненції, викликаними припиненням застосуремішували протягом 20 хвилин при тій самій темвання речовин, що викликають звикання, охоплюпературі, тоді переносили у емальовану посудину ючи продукти з нікотином, як-то тютюн, опіоїди, якта давали досягти кімнатної температури. Кислотто героїн, кокаїн та морфін, бензодіазепіни та бенну суміш нейтралізували розчином калій карбоназодіазепіноподібні ліки і алкоголь. ту (500г у 300мл води), переносили у 2000мл колЗараз припускають придатні рівні дозування бу, розбавляли 300мл води та екстрагували 0,1-1000 міліграмів щодоби, 10-500 міліграмів щохлороформом (3х600мл). Поєднані органічні екстдоби, та особливо 30-100 міліграмів щодоби, заракти сушили натрій сульфатом, розчинник випалежно, звичайно, від точного способу застосуванрювали та твердий залишок сушили у вакуумі, що ня, форми застосування, показання, відносно дало 30,0г (77%) суміші лактамів. котрого спрямовано застосування, залученого суКристалізація отриманої суміші з 1,4-діоксану б'єкта та маси тіла залученого суб'єкта, а крім то(220мл) дала 15,8г (40,5%) 1,4го, розсуду та досвіду відповідального лікаря або діазадицикло[3.2.2]нонан-3-ону як безбарвні великі ветеринара. кристали з т.пл. 211-212°С. У деяких випадках задовільний результат моФільтрат випарювали та залишок хроматогжна отримувати при такому низькому дозуванні, як рафували на колонці з силікагелем (Merck, 9385, 0,005мг/кг внутрішньовенно та 0,01мг/кг перораль230-400меш) з ацетоном як елюентом. Розчинник но Верхня межа дозування складає приблизно випарювали та залишок перекристалізовували з 10мг/кг внутрішньовенно та 100мг/кг перорально етилетаноату, що дало 1,3Переважною межею є приблизно 0,001-1мг/кг внудіазадицикло[3.2.2]нонан-4-он (10,2г; 26%) як безтрішньовенно та приблизно 0,1-10мг/кг пероральбарвні тонкі кристали з т.пл. 125-126°С. но Поліфосфатна кислота* Приклади 85% Ортофосфатн у кислоту (500г; 294мл; Винахід далі ілюстровано наступними прикла4,337моль) поміщали у 2000мл колбу та тоді додами, котрі не обмежують рамок винаходу. давали фосфор пентоксид (750г; 5,284моль) при Приклад 1 кімнатній температурі (співвідношення кислотаПрепаративні приклади пентоксид, 2:3). Суміш перемішували при 200Усі реакції, в яких застосовують чутливі до по220°C протягом 2 годин, що дало 1250г поліфосвітря реагенти або інтермедіати, проводили під фатної кислоти, що містила 80% P2O5 . азотом та у безводних розчинниках. У виконуваних Спосіб А (Ін термедіати) способах застосовували магній сульфат як суСіль 4-(6-Бром-піридазин-3-іл)-1,4шильний засіб, а розчинники випарювали під змедіазадицикло[3.2.2]нонану та фумарової кислоти ншеним тиском. Суміш 3,6-дибром-піридазин (3,77г; 1,4-Діазадицикло[3.2.2]нонан (Інтермедіат) 15,85ммоль) 1,4-діазадицикло[3.2.2]-нонану (2,00г; Заголовну сполуку о тримували згідно з [J. 15,85ммоль) та водного натрій гідроксиду (10мл; Med. Chem. 1993 36 2311-2320] (та згідно з нижче4М) перемішували при 100°C протягом 30 хвилин. наведеним трохи модифікованим способом). Суміш екстрагували дихлорметаном (3х20мл). 1,4-Діазадицикло[3.2.2]нонан (Інтермедіат) Хроматографія на силікагелі дихлорметаном, 10% До розчину 1,4-діазадицикло[3.2.2]нонан-3-ону метанолом та 1% водним аміаком як розчинником (15,8г; 113ммоль) у абсолютному діоксані (130мл) дала заголовну сполуку як масло. Вихід 0,88г додавали під аргоном LiAIH4 (4,9г; 130ммоль). Су(20%). Відповідну сіль отримували додаванням міш гріли при кипінні під зворотним холодильником насиченої фумаровою кислотою суміші діетиловопротягом 6 годин та тоді давали досягти кімнатної го етеру та метанолу (9:1). Т.пл. 164,6-168,9°С. температури. До реакційної суміші додавали крап4-(6-Хлор-піридазин-3-іл)-1,4лями воду (5мл у 10мл діоксану), суміш перемішудіазадицикло[3.2.2]нонан вільна основа вали протягом 0,5 годин та тоді відфільтровували Заголовну сполуку отримували способом А. через скляний фільтр. Розчинник випарювали та Т.пл. 127,0-128,5°C. залишок дистилювали, застосовуючи апарат КюСпосіб В гельрора при 90°C (0,1мбар), що дало 1,4Сіль 4-(6-Фенілетиніл-піридазин-3-іл)-1,4діазадицикло[3.2.2]нонан (11,1г; 78%) як безбарвдіаза-дицикло[3.2.2]нонану та фумарової кислоти ний гігроскопічний матеріал. (Сполука B1) 1,4-Діазадицикло[3.2.2]нонан-3-он (ІнтермедіСуміш 4-(6-бром-піридазин-3-іл)-1,4ат) діазадицикло[3.2.2]нонану (1,0г; 3,5 ммоль), феніДо розчину 3-хінуклідинон гідрохлориду (45г; лацетилену (0,77мл; 7,1ммоль), етилдіізопропіла278ммоль) у 90мл води додавали гідроксиламін міну (0,61мл; 3,5ммоль), паладациклу (66мг; 35 84585 36 0,70ммоль) та діоксану (10мл) перемішували при (Сполука D1) 100°C протягом 15 годин. Додавали водний натрій Суміш 1,4-діазадицикло[3.2.2]нонану (1,0г; гідроксид (10мл; 4М). С уміш екстрагували дихлор7,9ммоль), 2,5-бісметаном (3х20мл). Хроматографія на силікагелі бензилсульфаніл[1.3.4]тіадіазолу та етилдіізопродихлорметаном, 10% метанолом та 1% водним піламіну (2,8мл; 15,8ммоль) перемішували при аміаком як розчинником дала заголовну сполуку як 110°C протягом 15 годин. Т.пл. 138,1-139,2°С. масло. Вихід 0,12г (11%). Відповідну сіль отримуСпосіб E вали додаванням насиченої фумаровою кислотою 1-[4-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]суміші діетилового етеру та метанолу (9:1). Т.пл. 3-феніл-сечовина вільна основа 196,7-197,9°C. (Сполука Е1) 4-[6-(4-Аміно-Фенілетиніл)-піридазин-3-іл]-1,4Суміш 4-(1,4-діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)діаза-дицикло[3.2.2]нонан вільна основа (Сполука феніламіну (0,43г, 2,0ммоль), фенілізоціанату В2) (0,29мл, 2,5ммоль) та метанолу (60мл) перемішуЗаголовну сполуку отримували способом В. вали при кімнатній температурі протягом 40 годин. Т.пл. 181,7-183,4°C. Суміш випарювали та додавали діетиловий етер Сіль 4-[6-(3-Флуор-фенілетиніл)-піридазин-3(30мл), осад фільтрували. Продукт виділяли. Вихід іл]-1,4-діаза-дицикло[3.2.2]нонану та фумарової 0,23г (34%). Т.пл. 145°С (розклад). кислоти (Сполука В3) 4-(4-Нітро-феніл)-1,4-діазаЗаголовну сполуку отримували способом В. дицикло[3.2.2]нонан гідрофлуорид (Інтермедіат) Т.пл. 173,5-175,0°C. Суміш 1,4-діазадицикло[3.2.2]нонану (20,2г, Сіль 4-[6-(4-Метокси-фенілетиніл)-піридазин-3160ммоль), 1-флуор-4-нітробензолу (17,5мл, іл1-1,4-діаза-дицикло[3.2.2]нонану та фумарової 163,3ммоль) та етиленгліколь діетилового етеру кислоти (Сполука В4) (160мл) перемішували при 135°C протягом 18 гоЗаголовну сполуку отримували способом В. дин. Суміш охолоджували до кімнатної температуТ.пл. 208-209°C. ри та додавали діетиловий етер (100мл). Суміш Сіль 4-[6-(3-Піридинілетиніл)-піридазин-3-іл]фільтрували та продукт виділяли фільтруванням. 1,4-діаза-дицикло[3.2.2]нонану та фумарової кисВихід 24,8г (58 %). Т.пл. 122-129°C. лоти (Сполука В5) 4-(5-Нітро-піридин-2-іл)-1,4-діазаЗаголовну сполуку отримували способом В. дииикло[3.2.2]нонан (Інтермедіат) Т.пл. 177,8-181,2°С. 1,4-діазадицикло[3.2.2]нонан (6,3г, 50ммоль) Спосіб C додавали до суміші 2-хлор-нітропіридину (11,9, Сіль 4-(6-Фенілсульфаніл-піридазин-3-іл)-1,475ммоль) та діоксану (250мл) при 0°C. Реакційній діаза-дицикло[3.2.2]нонану та фумарової кислоти суміші давали досягти кімнатної температури. До(Сполука C1) давали воду (100мл). Суміш екстрагували дихлорСуміш 4-(6-хлор-піридазин-3-іл)-1,4метаном (3х50мл). Хроматографія на силікагелі діазадицикло[3.2.2]нонану (0,27г; 1,1ммоль) тіодихлорметаном та 10% метанолом як розчиннифенолу (0,96г; 8,4ммоль), цезій карбонату (369мг; ком дала заголовну сполуку як масло. Вихід 8,1г 1,1ммоль) та ДМФ (1мл) перемішували при 125°С (65%). Т.пл. 143-146°C. протягом 15 годин. Додавали водний натрій гідроСпосіб F ксид (5мл; 4M). Суміш екстрагували дихлормета4-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніламін ном (3x5мл). Хроматографія на силікагелі дихлор(Інтермедіат) метаном, 10% метанолом та 1% водним аміаком Суміш 4-(4-нітро-феніл)-1,4-діазаяк розчинником дала заголовну сполуку як масло. дицикло[3.2.2]нонану (0,50г, 2,0ммоль), паладію на Вихід 0,32г (93%). Відповідну сіль отримували довугіллі (100мг, 10%) та метанолу (60мл) перемішудаванням насиченої фумаровою кислотою суміші вали протягом 15 хвилин під воднем (витрачали діетилового етеру та метанолу (9:1). Т.пл. 102,2°C. 130мл водню). Сиру суміш фільтрували через цеСіль 4-(6-ФенілсульФініл-піридазин-3-іл)-1,4літ та продукт виділяли як масло з кількісним видіаза-дицикло[3.2.2]нонану та фумарової кислоти ходом. (Сполука С2) Сіль 2-Аміно-N-[4-(1,4-діаза-дицикло[3.2.2]нонЗаголовну сполуку отримували з 4-(64-іл)-феніл]-(бензаміду та хлоридної кислоти фенілсульфаніл-піридазин-3-іл)-1,4-діаза(Сполука F1) дицикло[3.2.2]-нонану окисненням MCPBA у хлоОтримували способом F з N-[4-(1,4-діазароформі, а потім відновленням із застосуванням дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]-2-нітро-бензаміду. PPh3 у діоксані під зворотним холодильником. Т.пл. 238°C (розклад). Т.пл. 162°С. Сіль 3-Аміно-N-[4-(1,4-діаза-дицикло[3.2.2]нонСіль 4-(6-Фенокси-піридазин-3-іл)-1,4-діаза4-іл)-феніл]-(бензаміду та хлоридної кислоти дицикло[3.2.2]нонану та фумарової кислоти (Спо(Сполука F2) лука С3) Отримували способом F з N-[4-(1,4-діазаЗаголовну сполуку отримували способом C, дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]-3-нітро-бензаміду. застосовуючи NaH як основу, паладацикл (5%) та Т.пл. >250°С (розклад). мідь (5екв.) при 160°C протягом 10 діб. Т.пл. 146Сіль 4-Аміно-N-[4-(1,4-діаза-дицикло[3.2.2]нон156°С. 4-іл)-феніл]-(бензаміду та хлоридної кислоти Спосіб D (Сполука F3) Сіль 4-(5-Бензилсульфаніл-[1.3.4]-тіадіазол-3Отримували способом F з N-[4-(1,4-діазаіл)-1,4-діаза-дицикло[3.2.2]нонану та фумарової дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]-4-нітро-бензаміду. кислоти Т.пл. >250°С (розклад). 37 84585 38 Сіль 4-Аміно-N-[6-(1,4-діаза-дицикло[3.2.2]нонОтримували способом G з 4-(1,4-діаза4-іл)-піридин-3-іл]-(бензаміду та хлоридної кислоти дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніламіну та 4(Сполука F4) метоксибензоїлхлориду. Т.пл. >275°С. Отримували способом F з N-[6-(1,4-діазаСіль N-[4-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин-3-іл]-4-нітрофеніл]-3-ціано-(бензаміду та хлоридної кислоти бензаміду. Т.пл. >272°С (розклад). (Сполука G8) Сіль 3-Аміно-N-[6-(1,4-діаза-дицикло[3.2.2]нонОтримували способом G з 4-(1,4-діаза4-іл)-піридин-3-іл]-(бензаміду та хлоридної кислоти дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніламіну та 3(Сполука F5) ціанобензоїлхлориду. Т.пл. 250°C (розклад). Отримували способом F з N-[6-(1,4-діазаСіль N-[4-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин-3-іл]-3-нітрофеніл]-4-ціано-(бензаміду та хлоридної кислоти бензаміду. Т.пл. >244°С (розклад). (Сполука G9) 6-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин-3Отримували способом G з 4-(1,4-діазаіламін (Інтермедіат) дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніламіну та 4Отримували способом F. ціанобензоїлхлориду. Т.пл. 250°C (розклад). 4-Аміно-N-[4-(1,4-діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)Сіль N-[4-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)феніл]-бензолсульфонамід хлоридна кислота феніл]-3-флуор-(бензаміду та хлоридної кислоти (Сполука F6) (Сполука G10) Отримували способом F з N-[4-(1,4-ДіазаОтримували способом G з 4-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]-4-нітродицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніламіну та 3бензолсульфонаміду. Т.пл. >265°С флуорбензоїлхлориду. Т.пл. >270°С (розклад). Спосіб G Сіль N-[4-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)Сіль N-[4-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)феніл]-4-флуор-(бензаміду та хлоридної кислоти феніл]-(бензаміду та хлоридної кислоти (Сполука G11) (Сполука G1) Отримували способом G з 4-(1,4-діаза4-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніламін дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніламіну та 4(0,76г, 3,5ммоль), бензоїлхлорид (0,41г, 3,5ммоль) флуорбензоїлхлориду. Т.пл. >270°С (розклад). та дихлорметан (33мл) перемішували при кімнатСіль N-[4-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)ній температурі протягом 17 годин. Суміш випарюфеніл]-2-флуор-(бензаміду та хлоридної кислоти вали та розтирали з діетиловим етером (50мл). (Сполука G12) Кристали перекристалізовували з метанолу Отримували способом G з 4-(1,4-діаза(40мл). Виділяли сіль хлоридної кислоти. Вихід дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніламіну та 20,54г (44%). Т.пл. 260°C (розклад). флуорбензоїлхлориду. Т.пл. >268°С (розклад). Сіль N-[4-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)N-[6-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридинфеніл1-2-нітро-бензаміду та хлоридної кислоти 3-іл]-(бензаміду та хлоридної кислоти сіль (Сполу(Сполука G2) ка G13) Отримували способом G з 4-(1,4-ДіазаОтримували способом G з 6-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніламіну та 2дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин-3-іламіну. Т.пл. нітробензоїлхлориду. Т.пл. >280°С. 285°C (розклад). Сіль N-[4-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)1-[6-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридинфеніл]-3-нітро-бензаміду та хлоридної кислоти 3-іл]-3-(2-нітро-феніл)-сечовина-1-N-оксид (Сполу(Сполука G3) ка G14) Отримували способом G з 4-(1,4-ДіазаОтримували способом G з 6-(1,4-діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніламіну та 3дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин-3-іламіну та 2нітробензоїлхлориду. Т.пл. >280°С. нітрофенілізоціанату. Т.пл. 139°С (розклад). Сіль N-[4-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)Сіль 1-[6-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)феніл]-4-нітро-бензаміду та хлоридної кислоти піридин-3-іл]-3-феніл-сечовини та хлоридної кис(Сполука G4) лоти Отримували способом G з 4-(1,4-діаза(Сполука G15) дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніламіну та 4Отримували способом G з 6-(1,4-діазанітробензоїлхлориду. Т.пл. >280°С. дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин-3-іламіну та феніСіль N-[4-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)лізоціанату. Т.пл. 235°C (розклад). феніл]-3-метокси-(бензаміду та хлоридної кислоти Сіль N-[6-[1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)(Сполука G5) піридин-3-іл]-4-нітро-бензаміду та хлоридної кисОтримували способом G з 4-(1,4-діазалоти (Сполука G16) дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніламіну та 3Отримували способом G з 6-(1,4-діазаметоксибензоїлхлориду. Т.пл. 260°C. дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин-3-іламіну та 4N-[4-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]нітробензоїлхлориду. Т.пл. >310°С (розклад). бензолсульфонамід вільна основа Сіль N-[6-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)(Сполука G6) піридин-3-іл]-3-нітро-бензаміду та хлоридної кисОтримували способом G з 4-(1,4-діазалоти (Сполука G17) дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніламіну та фенілсульОтримували способом G з 6-(1,4-діазафонілхлориду. Т.пл. 267°С. дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин-3-іламіну та 3Сіль N-[4-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)нітробензоїлхлориду. Т.пл. >280°С (розклад). феніл]-4-метокси-(бензаміду та хлоридної кислоти Сіль N-[4-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)(Сполука G7) феніл]-4-нітро-бензолсульфонаміду та хлоридної 39 84585 40 кислоти (Сполука G18) нікотинових рецепторів. Отримували способом G з 6-(1,4-діазаa-Бунгаротоксин є пептидом, виділеним з отдицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин-3-іламіну та 4рути змії Elapidae Bungarus multicinctus. Він має нітрофенілсульфонілхлориду. Т.пл. >300°С (розвисоку спорідненість до нейрональних та нейроклад). м'язових нікотинових рецепторів, де він діє як сиСіль N-[6-(1.4-Діаза-дииикло[3.2.2]нон-4-іл)льнодіючий антагоніст. 3Н-a-Бунгаротоксин мітить піридин-3-іл]-3-метокси-(бензаміду та хлоридної нікотинові рецептори ацетилхоліну, утворені виявкислоти (Сполука G19) леною у мозку ізоформою субелементу a 7 та a 1 Отримували способом G з 6-(1,4-діазаізоформою у нейром'зовому сполученні. дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин-3-іламіну та 3Отримання тканин метоксибензоїлхлориду. Т.пл. >265°С (розклад). Отримання проводять при 0-4°C. Кору голоСіль N-[6-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)вного мозку самців щурів Wistar (150-250г) гомогепіридин-3-іл]-3-ціано-(бензаміду та хлоридної киснізували протягом 10с у 15мл 20ммоль Гепеслоти (Сполука G20) буферу, що містив 118ммоль NaCI, 4,8ммоль KCI, Отримували способом G з 6-(1,4-діаза1,2ммоль MgSO4 та 2,5ммоль CaCI2 (рН 7,5), задицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин-3-іламіну та 3стосовуючи гомогенізатор Ultra-Turrax. Суспензію ціанобензоїлхлориду. Т.пл. >265°С (розклад). тканин піддавали центрифугуванню при 27000хg Сіль N-[6-(1,4-Діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)протягом 10 хвилин. Надосадеовий шар відкидали піридин-3-іл]-4-ціано-(бензаміду та хлоридної киста брикет осаду двічі промивали центрифугуванлоти (Сполука G21) ням при 27000хg протягом 10 хвилин у 20мл свіжоОтримували способом G з 6-(1,4-діазаго буферу, а тоді кінцевий брикет осаду ресуспендицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин-3-іламін та 4дували у свіжому буфері, який містив 0,01% ціанобензоїлхлориду Т.пл. >300°С. альбуміну бичачої сироватки (35мл на г вихідної Спосіб Н тканини) та застосовували для досліджень зв'язу2-Ацетиламіно-N-[4-(1,4-діазавання. дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]-бензамід вільна Дослідження основа Аліквоти по 500мкл гомогенату додавали до (Сполука H1) 25мкл тест-розчину та 25мкл 3Н-a-Бунгаротоксину Оцтову кислоту (2мл) додавали до суміші солі (2нмоль, кінцева концентрація) та перемішували 2-Аміно-N-[4-(1,4-діаза-дицикло[3.2.2]нон-4-іл)та інкубували протягом 2 годин при 37°С. Неспефеніл]-(бензаміду та хлоридної кислоти (365мг, цифічне приєднання визначали, застосовуючи (-)1,1ммоль), натрій ацетату (4,4г, 54,2ммоль) та нікотин (1ммоль, кінцева концентрація). Після інводи (100мл) при 0°C. Суміш робили лужною докубації до зразків додавали 5мл льодяного Гепесдаванням насиченого натрій гідрокарбонату буферу, який містив 0,05% PEI та виливали безпо(20мл). Суміш екстрагували етилацетатомом середньо на скловолоконні фільтри Whatman GF/C (3X50мл). Продукт виділяли. Вихід 95мг (23 %). (попередньо просочені у 0,1% ПЕІ протягом, приТ.пл. 191°С. наймні, 6 годин) з відсмоктуванням, та негайно 3-Ацетиламіно-N-[4-(1,4-діазапромивали льодяним буфером 2х5мл. дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]-бензамід вільна Кількість радіоактивності на фільтрах визнаоснова чали звичайним рідинним сцинтиляційним лічиль(Сполука Н2) ником. Специфічне приєднання є загальним приОтримували способом H. Т.пл. 184-187°С. єднанням мінус неспецифічне приєднання. 4-Ацетиламіно-N-[4-(1,4-діазаТест-величину наведено як IК50 (концентрація дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-феніл]-бензамід вільна тест-речовини, котра на 50% інгібує специфічне основа (Сполука Н3) приєднання 3Н-a-бунгаротоксину). Отримували способом H. Т.пл. >240°С. Результати цих експериментів наведено ниж4-Ацетиламіно-N-[6-(1,4-діазаче у таблиці. дицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин-3-іл]-бензамід вільна основа (Сполука Н4) Таблиця Отримували способом H. Т.пл. 255°C (розклад). Інгібування приєднання 3Н-a-Бунгаротоксину 3-Ацетиламіно-N-[6-(1,4-Діазадицикло[3.2.2]нон-4-іл)-піридин-3-іл]-бензамід віСполука № IК50 (мкмоль) льна основа (Сполука Н5) В1 0,060 Отримували способом H. Т.пл. 60°C. В4 0,18 Приклад 2 3 B5 0,15 Інгібування приєднання Н-a-Бунгаротоксин у мозку щура in vitro У цьому прикладі визначено спорідненість сполук винаходу для приєднання до a 7-підтипу Комп’ютерна в ерстка О. Гапоненко Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601