Похідні 3-циклоалкіламінопіролідину як модулятори рецепторів хемокінів

1. Сполука формули І: C2 2 (19) 1 3 82917 циклічного алкілтіоалкілу, гетероциклічного алкілтіоалкілу, гідроксіалкілу, моно-, ди- або тригалогеналкілу, моно-, ди- або галогеналкокси, нітро, аміно, моно- або дизаміщеного аміно, моно- або дизаміщеного аміноалкілу, амінокарбонілу, моноабо дизаміщеного амінокарбонілу, циклічного амінокарбонілу, аміносульфонілу, моно- або дизаміщеного аміносульфонілу, алкілкарбонілу, циклічного алкілкарбонілу, гетероциклічного алкілкарбонілу, арилкарбонілу, гетероарилкарбонілу, формілу, алкілсульфонілу, циклічного алкілсульфонілу, гетероциклічного алкілсульфонілу, арилсульфонілу, гетероарилсульфонілу, карбонової кислоти, етерифікованої карбонової кислоти, алкілкарбоніламіно, циклічного алкілкарбоніламіно, гетероциклічного алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, ціано, арилалкілу, гетероарилалкілу, арилоксіалкілу, гетероарилоксіалкілу, арилтіоалкілу, гетероарилтіоалкілу, карбамату, моно- або дизаміщеного карбамату, R1b-карбоциклу, R1b-гетероциклу, R1bарилу і R1b-гетероарилу, де R1b являє собою Н, галоген, ОН, аміно, моно- або дизаміщений аміно, моно-, ди- або тригалогеналкіл, алкокси, моно-, диабо тригалогеналкокси, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, аміноалкіл, моно- або дизаміщений аміноалкіл, карбоксамід, сульфонамід, карбамат, сечовину або ціано; R2 незалежно вибраний з групи, яка складається з: Н, аміно, моно- або дизаміщеного аміно, ОН, карбоксилу, етерифікованого карбоксилу, карбоксаміду, N-монозаміщеного карбоксаміду і N,Nдизаміщеного карбоксаміду, ціано, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, алкокси, тіоалкілу, моно-, ди- або тригалогеналкілу, галогену, арилу і гетероарилу; необов'язково R1 і R2 можуть бути сполучені один з одним з утворенням спіроциклу; R3 і R4 незалежно вибрані з групи, яка складається з: Н, аміно, ОН, алкілу, галогеналкілу, дигалогеналкілу, тригалогеналкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, алкокси і тіоалкілу; необов'язково R3 і R4 можуть займати множинні положення в циклоалкільному кільці; необов'язково R1 і R3 можуть бути циклізовані з утворенням карбоциклу або гетероциклу, що має 0-3 замісники Ra, де Ra вибраний з групи, яка складається з галогену, алкілу, алкокси, тіоалкілу, моно-, ди- або тригалогеналкілу, моно-, ди- або тригалогеналкокси, нітро, аміно, карбоксилу, етерифікованого карбоксилу, карбоксамідо, тіокарбоксамідо, ціано, необов'язково моно-, ди- або полізаміщеного арилу або моно-, диабо полізаміщеного гетероциклу, де вказаний заміщений арил і заміщений гетероцикл заміщені 0-3 Rb, де Rb вибраний з групи, яка складається з галогену, алкілу, алкокси, тіоалкілу, моно-, ди- або тригалогеналкілу, моно-, ди- або тригалогеналкокси, нітро, аміно, карбоксилу, етерифікованого карбоксилу, карбоксамідо, тіокарбоксамідо і ціано; необов'язково R3 і R4 можуть бути циклізовані з утворенням місточкової біциклічної системи, що має метиленову або етиленову гр упу або гетероатом, вибраний з групи, яка складається з Ν, Ο і S; 4 необов'язково R3 і R4 можуть бути циклізовані з утворенням спіроциклу; R5 незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, алкілу і формілу; і коли R5 являє собою алкіл, азот необов'язково може бути в формі Nоксиду; R6 і R7, кожний незалежно вибраний з групи, яка складається з Н; С1-С10алкілу, де вказаний С 1С10алкіл може бути необов'язково перерваний киснем, азотом або сіркою; карбоциклу; гетероциклу; алкокси; циклоалкокси; гетероциклоалкокси; моно, ди- або тригалогеналкілу; моно-, ди- або тригалогеналкокси; арилокси; гетероарилокси; арилалкокси; гетероарилалкокси; арилоксіалкілу; гетероарилоксіалкілу; арилалкоксіалкілу; гетероарилалкоксіалкілу: арилу; гетероарилу; арилалкілу; гетероарилалкілу; гідроксіалкілу; алкоксіалкілу; циклоалкілоксіалкілу; гетероциклоалкілоксіалкілу; аміноалкілу; моно- або дизаміщеного аміноалкілу; ариламіноалкілу; гетероариламіноалкілу; алкілтіоалкілу; циклоалкілтіоалкілу; гетероциклоалкілтіоалкілу; арилтіоалкілу; гетероарилтіоалкілу; алкілсульфонілалкілу; циклоалкілсульфонілалкілу; гетероциклоалкілсульфонілалкілу; арилсульфонілалкілу; гетероарилсульфонілалкілу; амінокарбонілу; моно- або дизаміщеного амінокарбонілу; амінокарбонілалкілу; моно- або дизаміщеного амінокарбонілалкілу; алкілкарбонілалкілу; циклоалкілкарбонілалкілу; гетероциклоалкілкарбонілалкілу; алкілкарбоніламіноалкілу; циклоалкілкарбоніламіноалкілу; гетероциклоалкілкарбоніламіноалкілу; арилкарбоніламіноалкілу; гетероарилкарбоніламіноалкілу; арилсульфоніламіноалкілу і гетероарилсульфоніламіноалкілу; необов'язково, R6 і R7 можуть бути циклізовані з утворенням карбоциклу або гетероциклу, або спіроциклу, або спірогетероциклу; R8 і R9 незалежно вибрані з групи, яка складається з Н, ОН, аміно, алкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, арилу, гетероарилу, алкокси, алкенілу, алкінілу, алкоксіалкілу, моно- або дизаміщеного аміно, карбоциклу і гетероциклу; необов'язково R8 і R9 можуть бути циклізовані з утворенням 3-7-членного карбоциклу або гетероциклу; і r=0-3. 2. Сполука формули II: O R6 Y R3 N R2 X Z (ІІ) N R1 R7 R5 R4 , проліки або їх фармацевтично прийнятна сіль, де: X вибраний з групи, яка складається із зв'язку, арилу, моно- або полізаміщеного арилу, гетероциклу, моно- або полізаміщеного гетероциклу, ге тероарилу, моно- або полізаміщеного гетероарилу, карбоциклу, моно- або полізаміщеного карбоциклу і (CR8R9)n, де n=0-5; Υ являє собою зв'язок або вибраний з групи, яка складається з кисню, сірки, азоту, амідного зв'язку, 5 82917 тіоамідного зв'язку, суль фонаміду, кетону, -СНОН-, -СНО-алкілу-, -алкіл-О-алкілу-, оксиму і сечовини; Ζ вибраний з групи, яка складається з карбоциклу, арилу, гетероциклу і гетероарилу, кожний має 0-3 замісники R10, де R10 незалежно вибраний з групи, яка складається з: галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, циклічного алкокси, гетероциклічного алкокси, алкоксіалкілу, циклічного алкоксіалкілу, гетероциклічного алкоксіалкілу, алкілтіоалкілу, циклічного алкілтіоалкілу, гетероциклічного алкілтіоалкілу, тіоалкілу, моно-, ди- або тригалогеналкілу, моно-, ди- або тригалогеналкокси, нітро, аміно, моно- або дизаміщеного аміно, моно- або дизаміщеного аміноалкілу, карбоксилу, етерифікованого карбоксилу, карбоксамідо, моно- або дизаміщеного карбоксамідо, карбамату, моно- або дизаміщеного карбамату, суль фонаміду, моно- або дизаміщеного сульфонаміду, алкілсульфонілу, циклічного алкілсульфонілу, гетероциклічного алкілсульфонілу, арилсульфонілу, гетероарилсульфонілу, алкілкарбонілу, циклічного алкілкарбонілу, гетероциклічного алкілкарбонілу, арилкарбонілу, гетероарилкарбонілу, тіокарбоксамідо, ціано, R10карбоциклу, R10а-ге тероциклу, R10а-арилу і R10aгетероарилу, де R10a являє собою Н, галоген, ОН, аміно, моно- або дизаміщений аміно, моно-, диабо тригалогеналкіл, алкокси, моно-, ди- або тригалогеналкокси, карбоксамід, сульфонамід, карбамат, сечовину або ціано; R1 незалежно вибраний з групи, яка складається з: карбоциклу, гетероциклу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, арилалкенілу, гетероарилалкенілу, арилалкінілу, гетероарилалкінілу, ариламінокарбонілу, ге тероариламінокарбонілу, арилкарбоксамідо, гетероарилкарбоксамідо, арилуреїдо, гетероарилуреїдо, арилокси, гетероарилокси, арилалкокси, гетероарилалкокси, ариламіно і гетероариламіно, де вказаний карбоцикл, гетероцикл, арил або гетероарил заміщений 0-3 замісниками R1a, де R1a незалежно вибраний з групи, яка складається з: галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, циклічного алкокси, гетероциклічного алкокси, алкоксіалкілу, циклічного алкоксіалкілу, гетероциклічного алкоксіалкілу, алкілтіоалкілу, циклічного алкілтіоалкілу, гетероциклічного алкілтіоалкілу, гідроксіалкілу, моно-, диабо тригалогеналкілу, моно-, ди- або тригалогеналкокси, нітро, аміно, моно- або дизаміщеного аміно, моно- або дизаміщеного аміноалкілу, амінокарбонілу, моно- або дизаміщеного амінокарбонілу, циклічного амінокарбонілу, гетероциклічного амінокарбонілу, аміносульфонілу, моно- або дизаміщеного аміносульфонілу, алкілкарбонілу, циклічного алкілкарбонілу, гетероциклічного алкілкарбонілу, арилкарбонілу, гетероарилкарбонілу, формілу, алкілсульфонілу, циклічного алкілсульфонілу, гетероциклічного алкілсульфонілу, арилсульфонілу, гетероарилсульфонілу, карбонової кислоти, етерифікованої карбонової кислоти, алкілкарбоніламіно, циклічного алкілкарбоніламіно, гетероциклічного алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, ціано, арилалкілу, гетероарилалкілу, арилоксіалкілу, гетероарилоксіалкілу, арилтіоалкілу, гетероарилтіоалкілу, карбамату, моно- або дизаміщеного кар 6 бамату, R1b-карбоциклу, R1b-гетероциклу, R1bарилу і R1b-гетероарилу, де R1b являє собою Н, галоген, ОН, аміно, моно- або дизаміщений аміно, моно-, ди- або тригалогеналкіл, алкокси, моно-, диабо тригалогеналкокси, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, аміноалкіл, моно- або дизаміщений аміноалкіл, карбоксамід, сульфонамід, карбамат, сечовину або ціано; R2 незалежно вибраний з групи, яка складається з: Н, аміно, моно- або дизаміщеного аміно, ОН, карбоксилу, етерифікованого карбоксилу, карбоксаміду, N-монозаміщеного карбоксаміду, N,Nдизаміщеного карбоксаміду, ціано, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, алкокси, тіоалкілу, моно-, ди- або тригалогеналкілу, галогену, арилу і гетероарилу; необов'язково R1 і R2 можуть бути сполучені один з одним з утворенням спіроциклу; R3 і R4 незалежно вибрані з групи, яка складається з: Н, аміно, ОН, алкілу, галогеналкілу, дигалогеналкілу, тригалогеналкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, алкокси і тіоалкілу; необов'язково R3 і R4 можуть займати множинні положення в циклоалкільному кільці; необов'язково R1 і R3 можуть бути циклізовані з утворенням карбоциклу або гетероциклу, кожний має 0-3 замісники Ra, де Ra вибраний з групи, яка складається з галогену, алкілу, алкокси, тіоалкілу, моно-, ди- або тригалогеналкілу, моно-, ди- або тригалогеналкокси, нітро, аміно, карбоксилу, етерифікованого карбоксилу, карбоксамідо, тіокарбоксамідо, ціано, необов'язково моно-, ди- або полізаміщеного арилу або моно-, диабо полізаміщеного гетероциклу, де вказаний заміщений арил і заміщений гетероцикл заміщені 0-3 Rb, де Rb вибраний з групи, яка складається з галогену, алкілу, алкокси, тіоалкілу, моно-, ди- або тригалогеналкілу, моно-, ди- або тригалогеналкокси, нітро, аміно, карбоксилу, етерифікованого карбоксилу, карбоксамідо, тіокарбоксамідо і ціано; необов'язково R3 і R4 можуть бути циклізовані з утворенням місточкової біциклічної системи, що має метиленову або етиленову гр упу або гетероатом, вибраний з групи, яка складається з Ν, Ο і S; необов'язково R3 і R4 можуть бути циклізовані з утворенням спіроциклу; R5 незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, алкілу і формілу; і коли R5 являє собою алкіл, азот необов'язково знаходиться в формі Nоксиду; R6 і R7, кожний незалежно вибраний з групи, яка складається з Н; C1-С10алкілу, де вказаний С 1С10алкіл може бути необов'язково перерваний киснем, азотом або сіркою; карбоциклу; гетероциклу; алкокси; циклоалкокси; гетероциклоалкокси; моно, ди- або тригалогеналкілу; моно-, ди- або тригалогеналкокси; арилокси; гетероарилокси; арилалкокси; гетероарилалкокси; арилоксіалкілу; гетероарилоксіалкілу; арилалкоксіалкілу; гетероарилалкоксіалкілу; арилу; гетероарилу; арилалкілу; гетероарилалкілу; гідроксіалкілу; алкоксіалкілу; циклоалкілоксіалкілу; гетероциклоалкілоксіалкілу; аміноалкілу; моно- або дизаміщеного аміноалкілу; ариламіноалкілу; гетероариламіноал 7 82917 кілу; алкілтіоалкілу; циклоалкілтіоалкілу; гетероциклоалкілтіоалкілу; арилтіоалкілу; гетероарилтіоалкілу; алкілсульфонілалкілу; циклоалкілсульфонілалкілу; гетероциклоалкілсульфонілалкілу; арилсульфонілалкілу; гетероарилсульфонілалкілу; амінокарбонілу; моно- або дизаміщеного амінокарбонілу; амінокарбонілалкілу; моно- або дизаміщеного амінокарбонілалкілу; алкілкарбонілалкілу; циклоалкілкарбонілалкілу; ге тероциклоалкілкарбонілалкілу; алкілкарбоніламіноалкілу; циклоалкілкарбоніламіноалкілу; гетероциклоалкілкарбоніламіноалкілу; арилкарбоніламіноалкілу; гетероарилкарбоніламіноалкілу; арилсульфоніламіноалкілу і гетероарилсульфоніламіноалкілу; необов'язково, R6 і R7 можуть бути циклізовані з утворенням карбоциклу або гетероциклу, або спіроциклу, або спірогетероциклу; R8 і R9 незалежно вибрані з групи, яка складається з Н, ОН, аміно, алкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, арилу, гетероарилу, алкокси, алкенілу, алкінілу, алкоксіалкілу, моно- або дизаміщеного аміно, карбоциклу і гетероциклу; і необов'язково R8 і R9 можуть бути циклізовані з утворенням 3-7-членного карбоциклу або гетероциклу. 3. Сполука за п. 1 або 2, де X являє собою зв'язок, гетероцикл, моно- або полізаміщений гетероцикл, гетероарил, моно- або полізаміщений гетероарил, або (CR8R9)n, де n=0-3. 4. Сполука за п. 1 або 2, де X являє собою гетероцикл, моно- або полізаміщений гетероцикл, гетероарил або моно- або полізаміщений гетероарил. 5. Сполука за п. 1 або 2, де X являє собою (CR8R9)n, де n=0-3. 6. Сполука за п. 1 або 2, де X являє собою СН 2. 7. Сполука за п. 1 або 2, де Υ являє собою зв'язок або алкіл-О-алкіл-. 8. Сполука за п. 1 або 2, де Χ-Υ- являє собою (CR8R9)n-NH-CO-, -алкіл-О-алкіл-, гетероцикл або гетероарил. 9. Сполука за п. 1 або 2, де X-Y- являє собою CH2-NH-CO-, -СH2-О-СН2, азетидин, піролідин, піперидин, імідазол або 4,5-дигідроізоксазол. 10. Сполука за п. 1 або 2, де X-Y- являє собою CH2-NH-CO-. 11. Сполука за п. 1 або 2, де Ζ являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-3 замісниками R10. 12. Сполука за п. 1 або 2, де Ζ являє собою 6членний арил або 6-членний гетероарил, кожний заміщений 0-3 замісниками R10. 13. Сполука за п. 1 або 2, де Ζ являє собою феніл, піридил або піримідиніл, кожний заміщений 0-3 замісниками R10. 14. Сполука за п. 1 або 2, де Ζ являє собою феніл, піридил або піримідиніл, кожний заміщений щонайменше одним моно-, ди- або тригалогеналкілом. 15. Сполука за п. 1 або 2, де Ζ являє собою: 8 CF3 N , N CF3 N N CF 3 N , CF 3 , , CF3 CF3 N N або . 16. Сполука за п. 1 або 2, де Ζ являє собою: CF3 . 17. Сполука за п. 1 або 2, де R1 являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-3 R1a. 18. Сполука за п. 1 або 2, де R1 являє собою феніл, піридил, піримідиніл, піридазиніл або тіазоліл, кожний заміщений 0-3 R 1a. 19. Сполука за п. 1 або 2, де R1 являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-3 R1a, алкілом, алкокси, алкоксіалкілом, гідроксіалкілом, моно- або дизаміщеним аміноалкілом, амінокарбонілом, моно- або дизаміщеним амінокарбонілом, циклічним амінокарбонілом, алкілкарбонілом, формілом, карбоновою кислотою, карбаматом, моноабо дизаміщеним карбаматом, R1b-арилом або R1b-гетероарилом. 20. Сполука за п. 1 або 2, де R1 являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-1 R1b-арилом або R1b-гетероарилом. 21. Сполука за п. 1 або 2, де R1 являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений фенілом, піридилом, піримідинілом, оксазолілом, тіазолілом або імідазолілом. 22. Сполука за п. 1 або 2, де R 1 являє собою гетероарил, заміщений фенілом, піридилом, піримідинілом, оксазолілом, тіазолілом або імідазолілом. 23. Сполука за п. 1 або 2, де R2 являє собою Η або ОН. 24. Сполука за п. 1 або 2, де R2 являє собою ОН. 25. Сполука за п. 1 або 2, де R1 являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-1 R1b-арилом або R1b-гетероарилом; і R2 являє собою ОН. 26. Сполука за п. 1 або 2, де R3 і R4 обидва являють собою Н. 27. Сполука за п. 1 або 2, де R5 являє собою Н. 28. Сполука за п. 1 або 2, де R6 і R7 незалежно вибрані з Н, С1-С10алкілу, гідроксіалкілу і алкоксіалкілу. 29. Сполука за п. 1 або 2, де один з R6 і R7 являє собою Η і інший являє собою Н, С1-С10алкіл, гідроксіалкіл або алкоксіалкіл. 30. Сполука за п. 1 або 2, де R6 і R7 обидва являють собою Н. 31. Сполука за п. 1, де r дорівнює 1. 32. Сполука за п. 1, де: X являє собою зв'язок, гетероцикл, моно- або полізаміщений гетероцикл, гетероарил, моно- або полізаміщений гетероарил або (CR8R9)n, де n=0-3; 9 82917 Υ являє собою зв'язок або алкіл-О-алкіл-; Ζ являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-3 замісниками R10; R1 являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-3 R1a; R2 являє собою Н або ОН; R3 і R4 обидва являють собою Η; R5 являє собою водень, алкіл або форміл; R6 і R7 являють собою Н, С1-С10алкіл, гідроксіалкіл або алкоксіалкіл; R8 і R9 обидва являють собою Н; і r дорівнює 1. 33. Сполука за п. 1, де: -X-Y- являє собою (CR8R9)n-NH-CO-, -алкіл-Оалкіл-, гетероцикл або гетероарил; Ζ являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-3 замісниками R10; R1 являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-3 R1a; R2 являє собою Η або ОН; R3 і R4 обидва являють собою Н; R5 являє собою водень; R6 і R7 обидва являють собою Н; R8 і R9 обидва являють собою Н; і r дорівнює 1. 34. Сполука за п. 1, де: -Χ-Υ- являє собою CH2-NH-CO-; Ζ являє собою феніл, піридил або піримідиніл, кожний заміщений щонайменше одним моно-, диабо тригалогеналкілом; R1 являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений фенілом, піридилом, піримідинілом, оксазолілом, тіазолілом або імідазолілом; R2 являє собою ОН; R3 і R4 обидва являють собою Н; R5 являє собою водень; R6 і R7 обидва являють собою Н; R8 і R9 обидва являють собою Н; і r дорівнює 1. 35. Сполука за п. 1, де: -Χ-Υ- являє собою CH2-NH-CO-; Ζ являє собою феніл, заміщений щонайменше одним моно-, ди- або тригалогеналкілом; R1 являє собою гетероарил, заміщений піридилом, піримідинілом, оксазолілом, тіазолілом або імідазолілом; R2 являє собою ОН; R3 і R4 обидва являють собою Н; R5 являє собою водень; R6 і R7 обидва являють собою Н; R8 і R9 обидва являють собою Н; і r дорівнює 1. 36. Сполука за п. 1, вибрана з групи, яка складається з: N-(2-{(3S)-3-[(4-гідрокси-4фенілциклогексил)аміно]піролідин-1-іл}-2оксоетил)-3-(трифторметил)бензаміду, N-(2-{(3S)-3-[(4-гідрокси-4-піридин-2ілциклогексил)аміно]піролідин-1-іл}-2-оксоетил)-3(трифторметил)бензаміду, N-(2-{(3S)-3-[(4-гідрокси-4-піридин-2ілциклогексилметил)аміно]піролідин-1-іл}-2оксоетил)-3-(трифторметил)бензаміду, N-{2-[(3S)-3-({4-гідрокси-4-[5(метоксиметил)піридин-2 10 іл]циклогексил}аміно)піролідин-1-іл]-2-оксоетил}-3(трифторметил)бензаміду, N-(2-{(3S)-3-[(4-{5-[(диметиламіно)метил]піридин-2іл}-4-гідроксициклогексил)аміно]піролідин-1-іл}-2оксоетил)-3-(трифторметил)бензаміду, N-[2-((3S)-3-{[4-гідрокси-4-(4метилфеніл)циклогексил]аміно}піролідин-1-іл)-2оксоетил]-3-(трифторметил)бензаміду, N-(2-{(3S)-3-[(4-гідрокси-4-піридин-3ілциклогексил)аміно]піролідин-1-іл}-2-оксоетил)-3(трифторметил)бензаміду, N-(2-{(3S)-3-[(4-гідрокси-4-піридин-4ілциклогексил)аміно]піролідин-1-іл}-2-оксоетил)-3(трифторметил)бензаміду, N-[2-((3S)-3-{[4-гідрокси-4-(5-метилпіридин-2іл)циклогексил]аміно}піролідин-1-іл)-2-оксоетил]-3(трифторметил)бензаміду, N-[2-((3S)-3-{[4-гідрокси-4-(4-метилпіридин-2іл)циклогексил]аміно}піролідин-1-іл)-2-оксоетил]-3(трифторметил)бензаміду, N-[2-((3S)-3-{[4-гідрокси-4-(6-метилпіридин-2іл)циклогексил]аміно}піролідин-1-іл)-2-оксоетил]-3(трифторметил)бензаміду, N-[2-((3S)-3-{[4-гідрокси-4-(6-метоксипіридин-2іл)циклогексил]аміно}піролідин-1-іл)-2-оксоетил]-3(трифторметил)бензаміду, N-[2-((3S)-3-{[4-гідрокси-4-(6-метоксипіридин-3іл)циклогексил]аміно}піролідин-1-іл)-2-оксоетил]-3(трифторметил)бензаміду, 3-(трифторметил)-N-[2-((3S)-3-{[4-гідрокси-4-(5метил-1,3-тіазол-2-іл)циклогексил]аміно}піролідин1-іл)-2-оксоетил]бензаміду, 3-(трифторметил)-N-{2-[(3S)-3-({4-гідрокси-4-[5-(1гідрокси-1-метилетил)-1,3-тіазол-2іл]циклогексил}аміно)піролідин-1-іл]-2оксоетил}бензаміду, 3-(трифторметил)-N-{2-[(3S)-3-({4-гідрокси-4-[5(метоксиметил)-1,3-тіазол-2іл]циклогексил}аміно)піролідин-1-іл]-2оксоетил}бензаміду, 2-(1-гідрокси-4-{[(3S)-1-({[3(трифторметил)бензоїл]аміно}ацетил)піролідин-3іл]аміно}циклогексил)-N-метил-1,3-тіазол-5карбоксаміду, N-етил-2-(1-гідрокси-4-{[(3S)-1-({[3(трифторметил)бензоїл]аміно}ацетил)піролідин-3іл]аміно}циклогексил)-1,3-тіазол-5-карбоксаміду, N-{2-[(3S)-3-({4-гідрокси-4-[5-(піролідин-1ілкарбоніл)-1,3-тіазол-2іл]циклогексил}аміно)піролідин-1-іл]-2-оксоетил}-3(трифторметил)бензаміду, 3-(трифторметил)-N-{2-[(3S)-3-({4-гідрокси-4-[2(метоксиметил)-1,3-тіазол-5іл]циклогексил}аміно)піролідин-1-іл]-2оксоетил}бензаміду, 3-(трифторметил)-N-[2-((3S)-3-{[4-гідрокси-4-(2метил-1,3-тіазол-5-іл)циклогексил]аміно}піролідин1-іл)-2-оксоетил]бензаміду, 3-(трифторметил)-N-[2-((3S)-3-{[4-(2-етил-1,3тіазол-5-іл)-4-гідроксициклогексил]аміно}піролідин1-іл)-2-оксоетил]бензаміду, N-[2-((3S)-3-{[4-гідрокси-4-(2-ізопропіл-1,3-тіазол-5іл)циклогексил]аміно}піролідин-1-іл)-2-оксоетил]-3(трифторметил)бензаміду, 11 N-[2-(3S)-(3-{[4-гідрокси-4-(5-піридин-3-іл-1,3тіазол-2-іл)циклогексил]метил}піролідин-1-іл)-2оксоетил]-3-(трифторметил)бензаміду, N-[2-({(3S)-1-[4-гідрокси-4-(5-піридин-2-іл-1,3тіазол-2-іл)циклогексил]піролідин-3-іл}аміно)-2оксоетил]-3-(трифторметил)бензаміду, N-(2-{(3S)-3-[(4-гідрокси-4-піридазин-3ілциклогексил)аміно]піролідин-1-іл}-2-оксоетил)-3(трифторметил)бензаміду, N-(2-{(3S)-3-[(4-гідрокси-4-піразин-2ілциклогексил)аміно]піролідин-1-іл}-2-оксоетил)-3(трифторметил)бензаміду, N-(2-{(3S)-3-[(4-гідрокси-4-піримідин-2ілциклогексил)аміно]піролідин-1-іл}-2-оксоетил)-3(трифторметил)бензаміду, 6-(1-гідрокси-4-{[(3S)-1-({[3(трифторметил)бензоїл]аміно}ацетил)піролідин-3іл]аміно}циклогексил)-N-метилнікотинаміду, 6-(1-гідрокси-4-{[(3S)-1-({[3(трифторметил)бензоїл]аміно}ацетил)піролідин-3іл]аміно}циклогексил)-N,N-диметилнікотинаміду, N-{2-[(3S)-3-({4-гідрокси-4-[5-(піролідин-1ілкарбоніл)піридин-2іл]циклогексил}аміно)піролідин-1-іл]-2-оксоетил}-3(трифторметил)бензаміду, N-[2-((3S)-3-[4-(5-бромпіридин-2-іл)-4гідроксициклогексил]амінопіролідин-1-іл)-2оксоетил]-3-(трифторметил)бензаміду, N-{2-[(3S)-3-({[4-5-(2-формілфеніл)піридин-2-іл]-4гідроксициклогексил}аміно)піролідин-1-іл]-2оксоетил}-3-(трифторметил)бензаміду, біс(трифторацетат) N-(2-(3S)-3-[(4-гідрокси-4-[5-(2(гідроксиметил)феніл]піридин-2ілциклогексил)аміно]піролідин-1-іл-2-оксоетил)-3(трифторметил)бензаміду, біс(трифторацетат) N-[2-((3S)-3-[4-гідрокси-4-(4піримідин-2-ілфеніл)циклогексил]амінопіролідин-1іл)-2-оксоетил]-3-(трифторметил)бензаміду, N-[2-((3S)-3-{[4-гідрокси-4-(5-фенілпіридин-2іл)циклогексил]аміно}піролідин-1-іл)-2-оксоетил]-3(трифторметил)бензаміду, N-{2-[(3S)-3-({4-гідрокси-4-[5-(1,3-тіазол-2іл)піридин-2-іл]циклогексил}аміно)піролідин-1-іл]-2оксоетил}-3-(трифторметил)бензаміду, N-[2-((3S)-3-{[4-гідрокси-4-(5-піримідин-2-ілпіридин2-іл)циклогексил]аміно}піролідин-1-іл)-2-оксоетил]3-(трифторметил)бензаміду, N-(2-{(3S)-3-[(4-{5-[3-(амінокарбоніл)феніл]піридин2-іл}-4-гідроксициклогексил)аміно]піролідин-1-іл}-2оксоетил)-3-(трифторметил)бензаміду, N-(2-{(3S)-3-[(4-{5-[2-(амінокарбоніл)феніл]піридин2-іл}-4-гідроксициклогексил)аміно]піролідин-1-іл}-2оксоетил)-3-(трифторметил)бензаміду, N-{2-[(3S)-3-({4-[5-(3-ацетилфеніл)піридин-2-іл]-4гідроксициклогексил}аміно)піролідин-1-іл]-2оксоетил}-3-(трифторметил)бензаміду, 3-[6-(1-гідрокси-4-{[(3S)-1-({[3(трифторметил)бензоїл]аміно}ацетил)піролідин-3іл]аміно}циклогексил)піридин-3-іл]бензойної кислоти, N-(2-{(3S)-3-[(4-гідрокси-4-{5-[3(гідроксиметил)феніл]піридин-2іл}циклогексил)аміно]піролідин-1-іл}-2-оксоетил)-3(трифторметил)бензаміду, 82917 12 N-[2-((3S)-3-{[4-гідрокси-4-(5-піримідин-5-ілпіридин2-іл)циклогексил]аміно}піролідин-1-іл)-2-оксоетил]3-(трифторметил)бензаміду, N-[2-((3S)-3-{[4-(3,3'-біпіридин-6-іл)-4гідроксициклогексил]аміно}піролідин-1-іл)-2оксоетил]-3-(трифторметил)бензаміду, N-[2-((3S)-3-{[4-(3,4'-біпіридин-6-іл)-4гідроксициклогексил]аміно}піролідин-1-іл)-2оксоетил]-3-(трифторметил)бензаміду, N-[2-((3S)-3-{[4-гідрокси-4-(5-піразин-2-ілпіридин-2іл)циклогексил]аміно}піролідин-1-іл)-2-оксоетил]-3(трифторметил)бензаміду,N-[2-((3S)-3-{[4-гідрокси-4-(4-ізоксазол-4ілфеніл)циклогексил]аміно}піролідин-1-іл)-2оксоетил]-3-(трифторметил)бензаміду, N-{2-[(3S)-3-({4-гідрокси-4-[4-(1Н-імідазол-1іл)феніл]циклогексил}аміно)піролідин-1-іл]-2оксоетил}-3-(трифторметил)бензаміду, 4'-(1-гідрокси-4-{[(3S)-1-({[3(трифторметил)бензоїл]аміно}ацетил)піролідин-3іл]аміно}циклогексил)біфеніл-2-карбоксаміду, N-[2-((3S)-3-{[4-(2'-формілбіфеніл-4-іл)-4гідроксициклогексил]аміно}піролідин-1-іл)-2оксоетил]-3-(трифторметил)бензаміду, N-{2-[(3S)-3-({4-гідрокси-4-[2'(гідроксиметил)біфеніл-4іл]циклогексил}аміно)піролідин-1-іл]-2-оксоетил}-3(трифторметил)бензаміду, N-{2-[(3S)-3-({4-[5-(3,5-диметилізоксазол-4іл)піридин-2-іл]-4гідроксициклогексил}аміно)піролідин-1-іл]-2оксоетил}-3-(трифторметил) бензаміду, N-{2-[(3S)-3-({4-гідрокси-4-[5-(1,3-оксазол-2іл)піридин-2-іл]циклогексил}аміно)піролідин-1-іл]-2оксоетил}-3-(трифторметил)бензаміду, 1-піридин-2-іл-4-[(3S)-1-(3-[3(трифторметил)феніл]-4,5-дигідроізоксазол-5ілкарбоніл)піролідин-3-іл]аміноциклогексанолу, 1-[5-(1,3-оксазол-2-іл)піридин-2-іл]-4-{[(3S)-1-({3-[3(трифторметил)феніл]-4,5-дигідроізоксазол-5іл}карбоніл)піролідин-3-іл]аміно}циклогексанолу, 1-{5-[(диметиламіно)метил]піридин-2-іл}-4-{[(3S)-1({3-[3-(трифторметил)феніл]-4,5-дигідроізоксазол5-іл}карбоніл)піролідин-3-іл]аміно}циклогексанолу, 1-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-{[(3S)-1-({3-[3(трифторметил)феніл]-4,5-дигідроізоксазол-5іл}карбоніл)піролідин-3-іл]аміно}циклогексанолу, N-(2-{(2R,4S)-4-[(4-гідрокси-4-піридин-2ілциклогексил)аміно]-2-метилпіролідин-1-іл}-2оксоетил)-3-(трифторметил)бензаміду, N-{2-[(2S,4S)-4-[(4-гідрокси-4-піридин-2ілциклогексил)аміно]-2-(метоксиметил)піролідин-1іл]-2-оксоетил}-3-(трифторметил)бензаміду, N-(2-{(2S,4S)-2-(етоксиметил)-4-[(4-гідрокси-4піридин-2-ілциклогексил)аміно]піролідин-1-іл}-2оксоетил)-3-(трифторметил)бензаміду, N-(2-{(2S,4S)-2-(1-гідрокси-1-метилетил)-4-[(транс4-гідрокси-4-піридин-2ілциклогексил)аміно]піролідин-1-іл}-2-оксоетил)-3(трифторметил)бензаміду, N-(2-{(2S,4S)-2-[1-гідроксіетил]-4-[(4-гідрокси-4піридин-2-ілциклогексил)аміно]піролідин-1-іл}-2оксоетил)-3-(трифторметил)бензаміду, N-{2-[(2S,4S)-4-[(4-гідрокси-4-піридин-2ілциклогексил)аміно]-2-(1-метокси-1 13 метилетил)піролідин-1-іл]-2-оксоетил}-3(трифторметил)бензаміду, N-(2-{(2S,4S)-4-[(4-гідрокси-4-піридин-2ілциклогексил)аміно]-2-[(1S)-1метоксіетил]піролідин-1-іл}-2-оксоетил)-3(трифторметил)бензаміду, N-(2-{(4S)-4-[(4-гідрокси-4-піридин-2ілциклогексил)аміно]-2,2-диметилпіролідин-1-іл}-2оксоетил)-3-(трифторметил)бензаміду, N-(2-{(2S,4S)-4-[(4-гідрокси-4-піридин-2ілциклогексил)аміно]-2-ізопропілпіролідин-1-іл}-2оксоетил)-3-(трифторметил)бензаміду, N-{2-[(2S,4S)-4-({4-гідрокси-4-[5(метоксиметил)піридин-2-іл]циклогексил}аміно)-2(метоксиметил)піролідин-1-іл]-2-оксоетил}-3(трифторметил)бензаміду, N-{2-[(2S,4S)-4-[(4-{5[(диметиламіно)метил]піридин-2-іл}-4гідроксициклогексил)аміно]-2(метоксиметил)піролідин-1-іл]-2-оксоетил}-3(трифторметил)бензаміду і N-{2-[(2S,4S)-4-[(4-гідрокси-4-піридин-2ілциклогексил)аміно]-2(ізопропоксиметил)піролідин-1-іл]-2-оксоетил}-3(трифторметил)бензаміду. 37. Сполука за п. 1, вибрана з: N-{2-[(2S,4S)-4-{[4-гідрокси-4-(5-піримідин-2ілпіридин-2-іл)циклогексил]аміно}-2(метоксиметил)піролідин-1-іл]-2-оксоетил}-3(трифторметил)бензаміду; N-(2-{(3S)-3-[[4-гідрокси-4-(5-піразин-2-ілпіридин-2іл)циклогексил](метил)аміно]піролідин-1-іл}-2оксоетил)-3-(трифторметил)бензаміду; N-(2-{(3S)-3-[{4-гідрокси-4-[5-(1,3-оксазол-2іл)піридин-2іл]циклогексил}(метил)аміно]піролідин-1-іл}-2оксоетил)-3-(трифторметил)бензаміду; 1-піридин-2-іл-4-{[(3S)-1-({1-[3(трифторметил)феніл]піперидин-4іл}карбоніл)піролідин-3-іл]аміно}циклoгексанолу; 1-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-{[(3S)-1-({1-[3(трифторметил)феніл]піперидин-4іл}карбоніл)піролідин-3-іл]аміно}циклогексанолу; 1-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-{[(3S)-1-({1-[3(трифторметил)феніл]піролідин-3іл}карбоніл)піролідин-3-іл]аміно}циклогексанолу; 1-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-{[(3S)-1-({1-[3(трифторметил)феніл]азетидин-3іл}карбоніл)піролідин-3-іл]аміно}циклогексанолу; 1-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-{[(3S)-1-({1-[6(трифторметил)піридин-2-іл]піперидин-4іл}карбоніл)піролідин-3-іл]аміно}циклогексанолу; 1-піридин-2-іл-4-{[(3S)-1-({1-[6(трифторметил)піридин-2-іл]піперидин-4іл}карбоніл)піролідин-3-іл]аміно}циклогексанолу; 1-(6-піримідин-2-ілпіридин-3-іл)-4-{[(3S)-1-({1-[6(трифторметил)піримідин-4-іл]піперидин-4іл}карбоніл)піролідин-3-іл]аміно}циклогексанолу; 1-піридин-2-іл-4-{[(3S)-1-({1-[6(трифторметил)піримідин-4-іл]піперидин-4іл}карбоніл)піролідин-3-іл]аміно}циклогексанолу; 1-піридин-2-іл-4-{[(3S)-1-({1-[4(трифторметил)піридин-2-іл]піперидин-4іл}карбоніл)піролідин-3-іл]аміно}циклогексанолу; 82917 14 1-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-{[(3S)-1-({1-[4(трифторметил)піридин-2-іл]піперидин-4іл}карбоніл)піролідин-3-іл]аміно}циклогексанолу; 1-[5-(1,3-оксазол-2-іл)піридин-2-іл]-4-{[(3S)-1-({1-[4(трифторметил)піридин-2-іл]піперидин-4іл}карбоніл)піролідин-3-іл]аміно}циклогексанолу; 1-(5-піразин-2-ілпіридин-2-іл)-4-{[(3S)-1-({1-[4(трифторметил)піридин-2-іл]піперидин-4іл}карбоніл)піролідин-3-іл]аміно}циклогексанолу; 1-(5-метилпіридин-2-іл)-4-{[(3S)-1-({1-[4(трифторметил)піридин-2-іл]піперидин-4іл}карбоніл)піролідин-3-іл]аміно}циклогексанолу; 1-(3,3'-біпіридин-6-іл)-4-{[(3S)-1-({1-[4(трифторметил)піридин-2-іл]піперидин-4іл}карбоніл)піролідин-3-іл]аміно}циклогексанолу; 1-(3,4'-біпіридин-6-іл)-4-{[(3S)-1-({1-[4(трифторметил)піридин-2-іл]піперидин-4іл}карбоніл)піролідин-3-іл]аміно}циклогексанолу; 1-(5-метоксипіридин-2-іл)-4-{[(3S)-1-({1-[4(трифторметил)піридин-2-іл]піперидин-4іл}карбоніл)піролідин-3-іл]аміно}циклогексанолу; 1-[5-(метоксиметил)піридин-2-іл]-4-{[(3S)-1-({1-[4(трифторметил)піридин-2-іл]піперидин-4іл}карбоніл)піролідин-3-іл]аміно}циклогексанолу; 6-(1-гідрокси-4-{[(3S)-1-({1-[4(трифторметил)піридин-2-іл]піперидин-4іл}карбоніл)піролідин-3іл]аміно}циклогексил)нікотинаміду; 6-(1-гідрокси-4-{[(3S)-1-({1-[4(трифторметил)піридин-2-іл]піперидин-4іл}карбоніл)піролідин-3-іл]аміно}циклогексил)-Nметилнікотинаміду; 1-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-{[(3S)-1-({1-[4(трифторметил)піримідин-2-іл]піперидин-4іл}карбоніл)піролідин-3-іл]аміно}циклогексанолу; 1-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-{[(3S)-1-({1-[6(трифторметил)піридин-2-іл]піролідин-3іл}карбоніл)піролідин-3-іл]аміно}циклогексанолу; 1-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-{[(3S)-1-({1-[5(трифторметил)піридин-2-іл]піролідин-3іл}карбоніл)піролідин-3-іл]аміно}циклогексанолу; 1-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-{[(3S)-1-({1-[4(трифторметил)піримідин-2-іл]піролідин-3іл}карбоніл)піролідин-3-іл]аміно}циклогексанолу; 1-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-{[(3S)-1-({(3R)-1[4-(трифторметил)піридин-2-іл]піперидин-3іл}карбоніл)піролідин-3-іл]аміно}циклогексанолу; 1-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-{[(3S)-1-({(3S)-1[4-(трифторметил)піридин-2-іл]піперидин-3іл}карбоніл)піролідин-3-іл]аміно}циклогексанолу; 1-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-{[(3S)-1-({1-[4(трифторметил)піридин-2-іл]азетидин-3іл}карбоніл)піролідин-3-іл]аміно}циклогексанолу; 1-(6-піримідин-2-ілпіридин-3-іл)-4-{[(3S)-1-({1-[4(трифторметил)піридин-2-іл]-1Н-імідазол-4іл}карбоніл)піролідин-3-іл]аміно}циклогексанолу; 1-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-{[(3S)-l-({[4(трифторметил)піридин-2іл]метоксі}ацетил)піролідин-3іл]аміно}циклогексанолу і 1-(5-піримідин-2-ілпіридин-2-іл)-4-{[(3S)-1-({[4(трифторметил)2-феніл]метоксі}ацетил)піролідин3-іл]аміно}циклогексанолу. 38. Композиція, що містить сполуку за п. 1 і фармацевтично прийнятний носій. 15 82917 16 39. Спосіб лікування запалення, ревматоїдного артриту, атеросклерозу, невропатичного болю, вовчака, системного червоного вовчака, рестенозу, імунних порушень і відторгнення трансплантата у потребуючого цього ссавця, що включає введення такому ссавцеві терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. 40. Спосіб модуляції активності рецепторів хемокінів у ссавця, що включає введення ефективної кількості сполуки за п. 1. 41. Спосіб лікування стану або захворювання, що опосередковується CCR2, у суб'єкта, де вказаний спосіб включає введення потребуючому такого лікування суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. 42. Спосіб лікування стану або захворювання, що опосередковується CCR5, у суб'єкта, де вказаний спосіб включає введення потребуючому такого лікування суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. 43. Спосіб модуляції активності рецептора хемокінів, що включає контактування вказаного рецептора хемокінів із сполукою за п. 1. 44. Спосіб за п. 43, де вказаний рецептор хемокінів являє собою CCR2 або CCR5. 45. Спосіб за п. 43, де вказана модуляція являє собою інгібування. 46. Спосіб лікування захворювання, пов'язаного з експресією або активністю рецептора хемокінів у хворого, що включає введення вказаному хворому терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. 47. Спосіб за п. 46, де вказаний рецептор хемокінів являє собою CCR2 або CCR5. 48. Спосіб за п. 46, де вказане захворювання являє собою запальне захворювання. 49. Спосіб за п. 46, де вказане захворювання являє собою імунне захворювання. 50. Спосіб за п. 46, де вказане захворювання являє собою ревматоїдний артрит, атеросклероз, вовчак, множинний склероз, невропатичний біль, відторгнення трансплантата, діабет або ожиріння. 51. Спосіб за п. 46, де вказане захворювання являє собою рак. 52. Спосіб за п. 51, де вказаний рак характеризується макрофагами, асоційованими з пухлиною. 53. Спосіб за п. 51, де вказаний рак являє собою рак молочної залози, рак яєчників або множинну мієлому. 54. Спосіб за п. 46, де вказане захворювання являє собою вірусну інфекцію. 55. Спосіб за п. 54, де вказана вірусна інфекція являє собою ВІЛ-інфекцію. 56. Спосіб лікування ВІЛ-інфекції у хворого, що включає введення вказаному хворому терапевтично ефективної кількості сполуки за п. 1. 57. Спосіб за п. 56, що додатково включає одночасне або послідовне введення щонайменше одного противірусного агента. Даний винахід відноситься до модуляторів рецепторів хемокінів, наприклад, до антагоністів, і їх застосування як медичних агентів. Даний винахід додатково відноситься до нових сполук і медичних способів лікування запалення і інших порушень, особливо тих, які пов'язані з акумуляцією лімфоцитів або моноцитів, таких як ревматоїдний артрит, вовчак, захворювання «трансплантат проти хазяїна» і/або відторгнення трансплантату. Більш конкретно даний винахід відноситься до похідних 3-циклоалкіламінопіролідину і їх застосуванню як модуляторів рецепторів хемокінів. Більш конкретно, даний винахід відноситься до нових протизапальних і імуномодуляторних біологічно активних речовин і їх фармацевтичних композицій, які діють як антагоністи рецептора CCR2 (також відомого як рецептор MCP-1) і тому ведуть до інгібування хемоатрактантного білка-1 моноцитів (MCP-1). Нові сполуки являють собою похідні 3-циклоалкіламінопіролідину. Винахід додатково відноситься до нових сполук для застосування в композиціях, до способів їх отримання, до проміжних продуктів, що застосовуються при їх отриманні і до їх застосування як терапевтичних агентів. Модулятори/антагоністи рецепторів хемокінів винаходу можуть бути ефективними як терапевтичні агенти і/або профілактичні агенти для таких захворювань, як атеросклероз, астма, фіброз легенів, міокардит, виразковий коліт, псоріаз, астма, виразковий коліт, нефрит (нефропатія), множин ний склероз, вовчак, системний червоний вовчак, гепатит, панкреатит, саркоїдоз, трансплантація органів, хвороба Крона, ендометріоз, застійна серцева недостатність, вірусний менінгіт, ішемічний інсульт, нейропатія, хвороба Кавасакі і сепсис, при яких інфільтрація лейкоцитами крові, такими як моноцити і лімфоцити, грає головну роль в ініціації, прогресії або підтримці захворювання. У даному винаході запропоновані також імуномодуляторні біологічно активні сполуки і їх фармацевтичні композиції, які діють як антагоністи рецептора CCR5. Міграція і транспорт лейкоцитів з кровоносних судин в уражені тканини, очевидно, є вирішальним компонентом ініціації нормальної боротьби із захворюванням у вигляді запальних відповідей. Процес, також відомий як рекрутування лейкоцитів, відноситься також до настання і прогресії небезпечного для життя запалення, а також до підриваючих здоров'я аутоімунних захворювань. Підсумкова патологія при даних захворюваннях виникає через дію захисної імунної системи організму на нормальні тканини. Відповідно, запобігання або блокування рекрутування лейкоцитів в тканині-мішені при запальному і аутоімунному захворюванні повинно бути високоефективним підходом терапевтичного втручання. Різні класи лейкоцитарних клітин, залучених до клітинних імунних відповідей, включають моноцити, лімфоцити, нейтрофіли, еозинофіли і базофіли. У більшості випадків лімфоцити с класом 17 82917 лейкоцитів, який ініціює, координує і підтримає хронічні запальні відповіді, і. таким чином, вони звичайно є найбільш важливим класом клітин для блокування їх входу в місця запалення. Лімфоцити залучають в тканинні ділянки моноцити, які спільно з лімфоцитами відповідають за велику частину тканинного пошкодження, яке наступає при запальному захворюванні. Інфільтрація лімфоцитов і/або моноцитів, як відомо, веде до широкого спектра хронічних аутоімунних захворювань, а також до відторгнення трансплантату органу. Дані захворювання включають, але не обмежуються ними, ревматоїдний артрит, хронічний контактний дерматит, запальне захворювання кишечнику, вовчак, системний червоний вовчак, множинний склероз, атеросклероз, псоріаз, саркоїдоз, ідіопатичний фіброз легенів, дерматоміозит, шкірний пемфігоїд (наприклад, pemphigus vulgaris. p. foliacious, p. erythemalosis), гломерулонефрити, васкуліти, гепатит, діабет, відторгнення алотрансплантату і реакція трансплантату проти хазяїна. Спосіб, за допомогою якого лейкоцити покидають кровоток, акумулюються в місцях запалення і ініціюють захворювання, має, щонайменше, три стадії, які описані як (1) перекатування, (2) активація/стійка адгезія, (3) трансендотеліальна міграція [Springer, T.A., Nature 346:425-433 (1990); Lawrence і Springer, Cell 65:859-873 (1991); Butcher, E.C., Cell 67:1033-1036 (1991)]. Друга стадія опосередковується на молекулярному рівні рецепторами хемоаттрактантів. Рецептори хемоаттрактантів на поверхні лейкоцитів потім зв'язують хемоаттрактантні цитокіни, які секретуються клітинами в місці пошкодження або інфекції. Зв'язування з рецептором активує лейкоцити, збільшує адгезивність молекул адгезії, які опосередковують трансендотеліальну міграцію, стимулює направлену міграцію клітин у напрямі до джерела хемоаттрактантного цитокіна. Цитокіни, що здійснюють хемотаксис (хемоаттрактанти лейкоцитів/активуючі фактори), відомі також як хемокіни, відомі також як інтеркрини і SIS цитокіни, є групою запальних/імуномодуляторних поліпептидних факторів з молекулярною масою 615кДа, які секретуються широким спектром клітин, таких як макрофаги, моноцити, еозинофіли, нейтрофіли, фібробласти, ендотеліальні клітини судин, гладком'язові клітини і огрядні клітини, в місцях запалення [огляди Luster, New Eng. J Med., 338, 436-445 (1998) і Rollins, Blood, 90, 909-928 (1997)]. Хемокіни описані також [Oppenheim, JJ. et al., Annu. Rev Immunol., 9: 617-648 (1991); Schall і Bacon, Curr. Opin. Immunol, 6: 865-873 (1994); Baggiolini, M., et al., і Adv. Immunol.. 55: 97-179 (1994)]. Хемокіни володіють здатністю стимулювати направлену клітинну міграцію, процес, відомий як хемотаксис. Кожний хемокін містить чотири цистеїнових залишки (C) і дві внутрішніх дисульфідних містки. Хемокіни можуть бути згруповані в дві підродини на основі або двох безпосередньо прилеглих амінокінцевих цистеїнових залишків (сімейство CC), або розділених однією амінокислотою (сімейство CXC). Ці відмінності корелюють з організацією двох підродин в окремі кластери генів. У межах кожного кластера генів хемокіни звичайно 18 характеризуються схожістю послідовностей від 25 до 60%. Хемокіни CXC, такі як інтерлейкін-8 (IL-8), білок-2, що активує нейтрофіли (NAP-2) і білок, стимулюючий ростову активність меланоми (MGSA), здійснюють хемотаксис насамперед у відношенні нейтрофілів і Т-лімфоцитів, в той час як хемокіни CC, такі як RANTES, MIP-1α, МІР-1β, білки хемотаксиса моноцитів (MCP-1, МСР-2, МСР-3, МСР-4 і МСР-5) і еотаксини (-1 і -2) здійснюють хемотаксис серед інших клітинних типів у відношенні макрофагів, T-лімфоцитів, еозинофілів, дендритних клітин і базофілів. Існують також хемокіни лімфотактин-1, лімфотактин-2 (обидва хемокіни C) і фракталкін (хемокін CXXXC). які не попадають в яку-небудь з головних підродин хемокінів. MCP-1 (також відомий як MCAF (абревіатура для фактора хемотаксису і активації макрофагів) або JE) являє собою хемокін CC, що продукується моноцитами/макрофагами, гладком'язовими клітинами, фібробластами і клітинами ендотелію судин, і він викликає клітинну міграцію і клітинну адгезію моноцитів [див., наприклад, Valente, A.J., et al., Biochemistry, 1988, 27, 4162; Matsushima, K., et al., J. Exp. Med., 1989, 169, 1485; Yoshimura, T., et al., J. Immunol., 1989, 142, 1956; Rollins, B.J., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1988, 85, 3738; Rollins, B.J., et al., Blood, 1991, 78, 1112; Jiang, Y., et al., J. Immunol, 1992, 148, 2423; Vaddi, K., et al., J. Immunol., 1994, 153, 4721], Т-лімфоцитів пам'яті [див., наприклад, Carr, M.W., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 3652], Т-лімфоцитів [див., наприклад, Loetscher, P., et al., FASEB J., 1994, 8, 1055] і клітин природних кілерів [див., наприклад, Loetscher, P., et al., J. Immunol., 1996, 156, 322; Allavena, P., et al., Eur. J. Immunol., 1994, 24, 3233], а також опосередковує секрецію гістаміну базофілами [див., наприклад, Alam, R., et al., J. Clin. Invest., 1992, 89, 723; Bischoff, S.C., et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 1271; Kuna, P., et al., J. Exp. Med., 1992, 175, 489]. Крім того, повідомлялося про високу експресію MCP-1 при захворюваннях, при яких, як вважається, акумуляція моноцитів/макрофагом або Т-клітин важлива для ініціації або прогресії захворювань, таких як атеросклероз [див., наприклад, Hayes, I.M., et al., Artenoscler. Thromb. Vase. Biol., 1998, 18, 397; Takeya, M. et al., Hum. Pathol., 1993, 24, 534; Yla-Herttuala, S., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 5252; Nelken, N.A., J. Clin. Invest., 1991, 88, 1121], ревматоїдний артрит [див., наприклад, Koch, А.Е., et al., J. Clin. Invest., 1992, 90, 772; Akahoshi, Т., et al., Arthritis Rheum., 1993, 36, 762; Robinson, E., et al, Clin. Exp. Immunol, 101, 398], нефрит [див.. наприклад, Noris, M., et al, Lab. Invest., 1995, 73, 804; Wada, T., at al, Kidney Int., 1996, 49, 761, Gesualdo, L., et al, Kidney Int., 1997, 51, 155], нефропатія [див., наприклад, Saitoh, A., et al, J. Clin. Lab. Anal, 1998, 12. 1; Yokoyama, H., et al, J. Leukoc. Biol. 1998, 63, 493], фіброз легенів, саркоїдоз легенів [див., наприклад. Sugiyama, Y., et ah, Internal Medicine, 1997, 36, 856], астма [див., наприклад, Kаrіnа, M., et ah, J. Invest. Allergol. Clin. Immunol., 1997, 7, 254; Stephene, Т.Н., Am. J. Respir. Crit. Care Med., 1997, 156, 1377; Sousa, A.R., et ah, Am. J. Respir. Cell 19 82917 Моl. Biol., 1994, 10, 142], множинний склероз [див., наприклад, McManus, 3., et al, J. Neuroimmunol, 1998, 86, 20], псоріаз [див., наприклад, Gillitzer, R., et al, J. Invest. Dermatol., 1993, 101, 127], запальне захворювання кишечнику [див., наприклад, Grimm, M. C, et al., J. Leukoc. Віоl, 1996, 59, 804; Reinecker, H. C, et al., Gastroenterology, 1995, 106, 40], міокардит [див., наприклад, Seino, Y., et al., C ytokine, 1995, 7, 301], ендометріоз [див., наприклад, Jolicoeur, 3., et al., Am. J. Pathol., 1998, 152, 125], внутрішньочеревинне рубцове зрощення [див., наприклад, Zeyneloglu, H.В., et al., Human Reproduction, 1998, 13, 1194], застійна серцева недостатність [див., наприклад, Aurust, P., et al., Circulation, 1998, 97, 1136], хронічне захворювання печінки [див., наприклад, Marra, F., et al., Am. J. Pathol., 1998, 152, 423], вірусний менінгіт [див., наприклад, Lahrtz, F., et al., Eur. J. Immunol., 1997, 27, 2484], хвороба Кавасакі [див., наприклад, Wong, M.; et al., J. Rheumatol., 1997, 24, 1179] і сепсис [див., наприклад, Salkowski, CA.; et al., Infect. Immun., 1998, 66, 3569]. Більш того антитіло проти MCP-1, як повідомлялося, володіє інгібіторним ефектом або терапевтичним ефектом на тваринних моделях ревматоїдного артриту [див., наприклад, Schimmer, R.C., et al., J. Immunol., 1998, 160, 1466; Schrier, D.J., J. Leukoc. Biol., 1998, 63, 359; Ogata, H., et al., J. Pathol., 1997, 182, 106], множинного склерозу [див., наприклад, Karpus, W.J., et al., J. Leukoc. Biol., 1997, 62, 681], нефриту [див., наприклад, Lloyd, СМ., et al., J. Exp. Med., 1997, 185, 1371; Wada, Т., et al., FASEB J., 1996, 10, 1418], астма [див., наприклад, Gonzalo, J.-A., et al., J. Exp. Med., 1998, 188, 157; Lukacs, N. W., J. Immunol., 1997, 158, 4398], атеросклерозу [див., наприклад, Guzman, L.A., et al., Circulation, 1993, 88 (suppl.), 1-371], гіперчутливості відставленого типу [див., наприклад, Rand, M.L., et al., Am. J. Pathol., 1996, 148, 855], легеневої гіпертензії [див., наприклад, Kimura, H., et al., Lab. Invest., 1998, 78, 571] і внутрішньочеревинного рубцового зрошення [див., наприклад, Zeyneloglu, H.В., et al., Am. J. Obstet. Gynecol., 1998, 179, 438]. Пептидний антагоніст MCP-1, MCP-1(9-76), як також повідомлялося, інгібує артрит на мишачій моделі [див. Gong, J.H., J. Exp., 4ed., 1997, 186, 131], а також дослідження на мишах, де фіцитних по MCP-1, показали, що MCP-1 істотний для рекрутування моноцитів in vivo [див. Lu, В., et al., J. Exp. Med., 1998, 187, 601; Gu, L., etal., Moll. Cell, 1998, 2, 275]. В опублікованій літературі вказується, що хемокіни, такі як MCP-1 і MIP-1α. залучають моноцити і лімфоцити до місць захворювання і опосередковують їх активацію і, таким чином, як вважається, є безпосередньо залученими до ініціації, прогресії і підтримки захворювань, тісно пов'язаних із залученням моноцитів і лімфоцитів, таких як атеросклероз, рестеноз, ревматоїдний артрит, псоріаз, астма, виразковий коліт, нефрит (нефропатія), множинний склероз, фіброз легенів, міокардит, гепатит, панкреатит, саркоїдоз, хвороба Крона, ендометріоз, застійна серцева недостатність, вірусний менінгіт, ішемічний інсульт, нейропатія, хвороба Кавасакі і сепсис [див., наприклад, Rovin, В. H., et al., Am. J. Kidney, dis., 1998, 31, 20 1065; Lloyd, C, et al., Curr. Opin. Nephrol. Hypertens., 1998, 7, 281; Conti, P., et al., Allergy і Asthma Proc, 1998, 19, 121; Ransohoff, R. M., et al., Trends Neurosci., 1998, 21, 154; MacDermott, R. P., et al., Inflammatory Bowel diseases, 1998, 4, 54]. Хемокіни зв'язуються зі специфічними рецепторами клітинної поверхні, що належать до сімейства білків, які містять сім трансмембранних доменів, зв'язаних з G-білками [розглянутих в Horuk, Trends Pharm. ScL, 15, 159-165 (1994)], які називають «рецепторами хемокінів». При зв'язуванні з лігандами, що впізнають їх, рецептори хемокінів передають внутрішньоклітинний сигнал через пов'язані з ними тримерні G-білки, що веде серед інших відповідей до швидкого збільшення внутрішньоклітинної концентрації кальцію, змін в формі клітин, збільшеній експресії молекул клітинної адгезії, дегрануляції і стимуляції клітинної міграції. Гени, що кодують рецептори конкретних хемокінів, клоновані, і в цей час відомо, що дані рецептори є семидоменними трансмембранними рецепторами, зв'язаними з G-білками, які присутні у різних популяцій лейкоцитів. До теперішнього часу ідентифіковано, щонайменше, п'ять рецепторів CXC хемокінів (CXCR1-CXCR5) і вісім рецепторів CC хемокінів (CCR1-CCR8). Наприклад, IL-8 є лігандом CXCR1 і CXCR2, MIP-1α є лігандом для CCR1 і CCR5, і MCP-1 є лігандом для CCR2A і CCR2B [як посилання див., наприклад, Holmes, W.E., et al., Science 1991, 253, 1278-1280; Murphy P.M., et al., Science, 253, 1280-1283; Neote, K. et al, Cell, 1993, 72, 415-425; Charo, I. F., et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91, 2752-2756; Yamagami, S., et al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 1994, 202, 1156-1162; Combadier. 3., et al., The Journal of Biological Chemistry, 1995, 270. 16491-16494, Power, CA., et al., J. Biol. Chem, 1995. 270, 1949519500; Samson. M, et al, Biochemistry, 1996, 35, 3362-3367; Murphy, P.M., Annual Review of Immunology, 1994, 12, 592-633]. Повідомлялося, що запалення легенів і утворення гранулеми придушується у мишей, дефіцитних по CCR1 [див. Gao, J.-L, et al, J. Exp. Med, 1997, 185, 1959; Gerard, C, et al., J. Clin. Invest., 1997, 100, 2022], і що рекрутування макрофагів і утворення атеросклеротичного пошкодження знижуються у мишей, дефіцитних по CCR2 [див. Boring, L, et al., Nature, 1998, 394, 894; Kuziel, W. A., et al., Proc. Natl. Acad. ScL, USA, 1997, 94, 12053; Kurihara, Т., et al., J. Exp. Med., 1997, 186, 1757; Boring, L., et al., J. CIm. Invest, 1997, 100, 2552]. Відповідно, лікарські засоби, які інгібують зв'язування хемокінів, таких як MCP-1 і/або MIP-1α, зі своїми рецепторами, наприклад, антагоністи рецепторів хемокінів, можуть бути корисні як фармацевтичні агенти, які інгібують дію хемокінів, таких як MCP-1 і/або MIP-1α, на клітині-мішені, але в попередньому рівні техніки не повідомляється про похідні 3-циклоалкіламінопіролідину, що володіють такою фармакологічною дією. Ідентифікація сполук, які модулюють функцію CCR2 і/або CCR5, являє собою відмінний підхід до дизайну лікарських засобів для розробки фармакологічних агентів для лікування запальних станів і захворювань, пов'язаних з активацією CCR2 і/або CCR5, такими 21 82917 як ревматоїдний артрит, вовчак і інші запальні захворювання. У даномувинаході запропоновані рішення потреби, що давно є в галузі модуляторів і антагоністів рецепторів хемокінів. Маючи на увазі вказане вище, метою даного винаходу є забезпечення антагоністів рецепторів хемокінів і модуляторів рецепторів хемокінів для лікування ревматоїдного артриту. Іншою головною метою винаходу с забезпечення антагоністів рецепторів хемокінів і їх застосування як медичних агентів. Додатковою метою винаходу є забезпечення модуляторів рецепторів хемокінів і їх застосування як медичних агентів. Іншою метою даного винаходу є забезпечення похідних 3-циклоалкіламінопіролідину. Інша мета винаходу відноситься до нових сполук і медичних способів лікування запалення. Ще однією метою винаходу є забезпечення нових протизапальних і імуномодуляторних біологічно активних сполук і їх фармацевтичних композицій, які діють як антагоністи рецептора CCR2. Додатковою метою винаходу є забезпечення похідних 3-циклоалкіламінопіролідину і їх застосування як модуляторів рецепторів хемокінів. Ще однією метою винаходу є забезпечення похідних 3-циклоалкіламінопіролідину і їх застосування для лікування і профілактики атеросклерозу і рестенозу. Іншою метою винаходу є забезпечення похідних 3-циклоалкіламінопіролідину і їх застосування як модуляторів рецептора CCR5. Інші цілі і варіанти здійснення даного винаходу будуть обговорюватися нижче. Однак важливо зазначити, що багато які додаткові варіанти здійснення даного винаходу, не описані в даному описі, можуть бути, проте, включені в суть і об'єм даного винаходу і/або формулу винаходу. Даний винахід направлений на сполуку формул І і II: або їх енантіомери, діастереомери, енантіомерно збагачені суміші. їх рацемічні суміші, проліки, кристалічні форми, некристалічні форми, їх аморфні форми, їх сольвати, їх метаболіти і їх фармацевтично прийнятні солі, де варіанти заступників вказані нижче. Даний винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, які включають протизапальні і/або імуномодуляторні сполуки формул І і II, як показано вище, які діють як антагоністи рецептора CCR2, (також відомого як рецептор MCP-1), отже, 22 інгібуючи хемоатрактантний білок-1 моноцитів (MCP-1). Даний винахід також направлений на фармацевтичні композиції, які включають протизапальні і/або імуномодуляторні сполуки формул І і II, як показано вище, які діють як антагоністи рецептора CCR5, (також відомого як рецептор MCP-1), отже, інгібуючи хемоатрактантний білок-1 моноцитів (MCP-1). Даний винахід також направлений на сполуки формул І і II, які є модуляторами функції рецептора CCR2 хемокінів і корисні для профілактики або лікування запальних станів і захворювань, таких як ревматоїдний артрит, алергічні захворювання, псоріаз, атопічний дерматит, вовчак і астма. У даному винаході також описані сполуки формул І і II, які є модуляторами функції рецептора CCR5 хемокінів і придатні для профілактики або лікування запальних станів і захворювань, таких як ревматоїдний артрит, алергічні захворювання, псоріаз, атопічний дерматит, вовчак і астма. У винаході також запропоновані фармацевтичні композиції, що включають сполуки, вибрані з групи формул І і II, і застосування даних сполук і композицій для профілактики або лікування захворювань, в які залучені рецептори CCR5 хемокінів. У винаході додатково запропонований спосіб лікування запалення, ревматоїдного артриту, вовчака, системного червоного вовчака, атеросклерозу, рестенозу, ім>нних порушень і відторгнення трансплантату у потребуючого цього ссавця, що включає введення такому ссавцеві терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції, що містить сполуки формул І і II в суміші з фармацевтично прийнятним ексципієнтом, розріджувачем або носієм. У даному винаході додатково запропоновані композиції, що включають сполуки винаходу і фармацевтично прийнятний носій. У даному винаході додатково запропоновані способи модуляції активності рецептора хемокінів, що включають контактування вказаного рецептора хемокіну із з'єднанням винаходу. У даному винаході додатково запропоновані способи лікування захворювання, пов'язаного з експресією або активністю рецептора хемокіну у хворого, що включають введення хворому терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу. У даному винаході додатково запропоновані сполуки формул І і II для застосування в терапії. У даному винаході додатково запропоновано застосування сполуки формул І і II для отримання лікарського засобу для лікування захворювання, пов'язаного з експресією або активністю рецептора хемокіну. Даний винахід відноситься до сполуки формули І: 23 82917 включаючи її енантіомери, діастереомери, енантіомерно збагачені суміші, їх рацемічні суміші, проліки, кристалічні форми, некристалічні форми, їх аморфні форми, їх сольвати, їх метаболіти і фармацевтично прийнятні солі, де: X вибраний з групи, яка складається із зв'язку, арилу, моно- або полізаміщеного арилу, гетероциклу, моно- або полізаміщеного гетероциклу, ге тероарилу, моно- або полізаміщеного гетероарилу, карбоциклу, моно- або полізаміщеного карбоциклу і (CR8R9)n, де n=0-5; Y являє собою зв'язок або вибраний з групи, яка складається з кисню, сірки, азоту, амідного зв'язку, тіоамідного зв'язку, сульфонаміду, кетону, -CHOH-, -CHO-алкілу-, -алкіл-О-алкілу, оксиму і сечовини; Z вибраний з групи, яка складається з карбоциклу, арилу, гетероциклу і гетероарилу, причому кожний має 0-3 замісники R10, де R10 незалежно вибраний з групи, яка складається з галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, циклічного алкокси, гетероциклічного алкокси, алкоксіалкілу, циклічного алкоксіалкілу, гетероциклічного алкоксіалкілу, алкілтіоалкілу, циклічного алкілтіоалкілу. гетероциклічного алкілтіоалкілу, тіоалкілу, моно-, ди- або тригалогеналкілу, моно-, ди- або тригалогеналкокси, нітро, аміно, моно- або дизаміщеного аміно, моно- або дизаміщеного аміноалкілу, карбоксилу, етерифікованого карбоксилу, карбоксамідо, моно- або дизаміщеного карбоксамідо, карбамату, моно- або дизаміщеного карбамату, сульфонаміду. моно- або дизаміщеного сульфонаміду. алкілсульфоншу, циклічного алкілсульфонілу, гетероциклічного алкілсульфонілу, арилсульфонілу, гетероарилсульфонілу, алкілкарбонілу, циклічного алкілкарбонілу, гетероциклічного алкілкарбонілу, арилкарбонілу, гетероарилкарбонілу, тіокарбоксамідо. ціано, R10aкарбоциклу, R10a-ге тероциклу, R10a-apилу і R10aгетероарилу, де R10а являє собою H, галоген, OH, аміно, моно- або дизаміщений аміно, моно-, диабо тригалогеналкіл, алкокси, моно-, ди- або тригалогеналкокси, карбоксамід, сульфонамід, карбамат, сечовину або ціано; R1 незалежно вибраний з групи, яка складається з: карбоциклу, гетероциклу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, арилалкенілу, гетероарилалкенілу, арилалкінілу, гетероарилалкінілу, ариламінокарбонілу, гетероариламінокарбонілу, арилкарбоксамідо, гетероарилкарбоксамідо, арилуреїдо, гетероарилуреїдо, арилокси, гетероарилокси, арилалкокси, гетероарилалкокси, ариламіно і гетероариламіно, де вказаний карбоцикл, гетероцикл, арил або гетероарил заміщений 0-3 R1a, де R1a незалежно вибраний з групи, яка складається з: галогену, алкілу, алкенілу, алкінілу, алкокси, циклічного алкокси, гетероциклічного алкокси, алкоксіалкілу, циклічного алкоксіалкілу, гетероциклічного алкоксіалкілу, алкілтіоалкілу, циклічного алкілтіоалкілу, гетероциклічного алкілтіоалкілу, гідроксіалкілу, моно-, диабо тригалогеналкілу, моно-, ди- або тригалогеналкокси, нітро, аміно, моно- або дизаміщеного аміно, моно- або дизаміщеного аміноалкілу, амінокарбонілу, моно- або дизаміщеного амінокарбонілу, 24 циклічного амінокарбонілу, аміносульфонілу, моно- або дизаміщеного аміносульфонілу, алкілкарбонілу, циклічного алкілкарбонілу, гетероциклічного алкілкарбонілу, арилкарбонілу, гетероарилкарбонілу, формілу, алкілсульфонілу, циклічного алкілсульфонілу, гетероциклічного алкілсульфонілу, арилсульфонілу, гетероарилсульфонілу, карбонової кислоти, етерифікованої карбонової кислоти, алкілкарбоніламіно, циклічного алкілкарбоніламіно, гетероциклічного алкілкарбоніламіно, арилкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, ціано, арилалкілу, гетероарилалкілу, арилоксіалкілу, гетероарилоксіалкілу, арилтіоалкілу, гетероарилтіоалкілу, карбамату, моно- або дизаміщеного карбамату, R1b-карбоциклу, R1bгетероциклу, R1b-арилу і R1b-ге тероарилу, де R1b являє собою H, галоген, OH, аміно. моно- або дизаміщений аміно, моно-, ди- або тригалогеналкіл, алкокси, моно-, ди- або тригалогеналкокси, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, аміноалкіл, моно- або дизаміщений аміноалкіл, карбоксамід, сульфонамід, карбамат, сечовину або ціано; R2 незалежно вибраний з групи, яка складається з: H, аміно, моно- або дизаміщеного аміно, OH, карбоксилу, етерифікованого карбоксилу, карбоксаміду, N-монозаміщеного карбоксаміду і N,Nдизаміщеного карбоксаміду, ціано, алкілу, алкенілу, алкінілу, циклоалкілу, циклоалкенілу, алкокси, тіоалкілу, моно-, ди- або тригалогеналкілу, галогену, арилу і гетероарилу; необов'язково R1 і R2 можуть бути пов'язані один з одним з утворенням спіроциклу; R3 і R4 незалежно вибрані з групи, яка складається з: H, аміно, OH, алкілу, галогеналкілу, дигалогеналкілу, тригалогеналкілу, алкенілу, алкінілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, алкокси і тіоалкілу; необов'язково R3 і R4 можуть займати множинні положення в кільці циклоалкілу; необов'язково R1 і R3 можуть бути циклізовані з утворенням карбоциклу або гетероциклу, що має 0-3 замісника Ra, де Ra вибраний з групи, яка складається з галогену, алкілу, алкокси, тіоалкілу, моно-, ди- або тригалогеналкілу, моно-, ди-або тригалогеналкокси, нітро, аміно, карбоксилу, етерифікованого карбоксилу, карбоксамідо, тіокарбоксамідо, ціано, необов'язково моно-, ди- або полізаміщеного арилу або моно-, диабо полізаміщеного гетероциклу, де вказаний заміщений арил і заміщений гетероцикл заміщені 0-3 Rb, де Rb вибраний з групи, яка складається з галогену, алкілу, алкокси, тіоалкілу, моно-, ди- або тригалогеналкілу, моно-, ди-або тригалогеналкокси, нітро, аміно, карбоксилу, етерифікованого карбоксилу, карбоксамідо, тіокарбоксамідо і ціано; необов'язково R3 і R4 можуть бути циклізовані з утворенням місточкової біциклічної системи, що має метиленову або етиленову груп у, або гетероатом, вибраний з групи, яка складається з N, O і S; необов'язково R3 і R4 можуть бути циклізовані з утворенням спіроциклу; R5 незалежно вибраний з групи, яка складається з водню, алкілу і формілу; і коли R являє собою алкіл, азот необов'язково може бути в формі N-оксиду; 25 82917 R6 і R7 кожний незалежно вибраний з групи, яка складається з H; С1-С10алкілу, де вказаний С 1С10алкіл може бути необов'язково перерваний киснем (O), азотом (NH) або сіркою (S); карбоциклу; гетероциклу; алкокси; циклоалкокси; гетероциклоалкокси; моно-, ди- або тригалогеналкілу; моно-, ди- або тригалогеналкокси; арилокси; гетероарилокси; арилалкокси; гетероарилалкокси; арилоксіалкілу; гетероарилоксіалкілу; арилалкоксіалкілу; гетероарилалкоксіалкілу; арилу; гетероарилу; арилалкілу; гетероарилалкілу; гідроксіалкілу; алкоксіалкілу; циклоалкілоксіалкілу; гетероциклоалкілоксіалкілу; аміноалкілу; моно- або дизаміщеного аміноалкілу; ариламіноалкілу; гетероариламіноалкілу; алкілтіоалкілу; циклоалкілтіоалкілу; гетероциклоалкілтіоалкілу; арилтіоалкілу; гетероарилтіоалкілу; алкілсульфонілалкілу; циклоалкілсульфонілалкілу; гетероциклоалкілсульфонілалкілу; арилсульфонілалкілу; гетероарилсульфонілалкілу; амінокарбонілу; моно- або дизаміщеного амінокарбонілу; амінокарбонілалкілу; моно- або дизаміщеного амінокарбонілалкілу; алкілкарбонілалкілу; циклоалкілкарбонілалкілу; гетероциклоалкілкарбонілалкілу; алкілкарбоніламіноалкілу; циклоалкілкарбоніламіноалкілу; гетероциклоалкілкарбоніламіноалкілу; арилкарбоніламіноалкілу; гетероарилкарбоніламіноалкілу; арилсульфоніламіноалкілу і гетероарилсульфоніламіноалкілу; необов'язково R6 і R7 можуть бути циклізовані з утворенням карбоциклу або гетероциклу, або спіроциклу, або спірогетероциклу; R8 і R9 незалежно вибрані з групи, яка складається з H, OH, аміно, алкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, арилу, гетероарилу, алкокси, алкенілу, алкінілу, алкоксіалкілу, моно- або дизаміщеного аміно, карбоциклу і гетероциклу; необов'язково R8 і R9 можуть бути циклізовані з утворенням 3-7-членного карбоциклу або гетероциклу; і r=0-3. У додатковому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули II: включаючи її енантіомери, діастереомери, енантіомерно збагачені суміші, їх рацемічні суміші, проліки, кристалічні форми, некристалічні форми, їх аморфні форми, їх сольвати, їх метаболіти і фармацевтично прийнятні солі, де варіанти замісників вказані вище. У деяких варіантах здійснення X може бути вибраний з арилу, моно- або полізаміщеного арилу, ге тероциклу, гетероарилу, моно- або полізаміщеного гетероарилу, карбоциклу, моно- або полізаміщеного карбоциклу і (CR8R9)n, де n=0-5 (наприклад, п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4 або 5). У деяких варіантах здійснення X являє собою зв'язок, гетероцикл, моно- або полізаміщений гетероцикл, гетероарил, моно- або полізаміщений гетероарил або (CR8R9)n, де n=0-3. 26 У деяких варіантах здійснення X являє собою гетероцикл, моно- або полізаміщений гетероцикл, гетероарил або моно- або полізаміщений гетероарил. У деяких варіантах здійснення X являє собою (CR8R9)n, де n=0-3. У деяких варіантах здійснення X являє собою CH2. У деяких варіантах здійснення Y являє собою зв'язок або -алкіл-О-алкіл-. У деяких варіантах здійснення X-Y- являє собою -(CR8R9)n-NH-CO-, -алкіл-О-алкіл-, гетероцикл або гетероарил. У деяких варіантах здійснення X-Y- являє собою -CH2-NH-CO-, -CH2-O-CH2-, азетидин, піролідин, піперидин, імідазол або 4,5-дигідроізоксазол. У деяких варіантах здійснення X-Y- являє собою -CH2-NH-CO-. У деяких варіантах здійснення Z являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-3 замісниками R10. У деяких варіантах здійснення Z являє собою 6-членний арил або 6-членний гетероарил, кожний заміщений 0-3 замісниками R10. У деяких варіантах здійснення Z являє собою феніл, піридил або шримідиніл, кожний заміщений 0-3 замісниками R10. У деяких варіантах здійснення Z являє собою феніл, піридил або піримідиніл, кожний заміщений, щонайменше, одним моно-, ди- або тригалогеналкілом. У деяких варіантах здійснення Z являє собою: У деяких варіантах здійснення Z являє собою: У деяких варіантах здійснення карбоциклічний замісник у R1 розглядається як такий, що включає, наприклад, циклоалкіл з 3-10 вуглецевими атомами, і біциклічні і поліциклічні місточкові системи, такі як норборнаніл, адамантил і біцикло[2.2.2]октил. Карбоцикл R1 може бути також додатково заміщений гетероциклом або гетероарильним кільцем, таким як піридил, піролідиніл і всіма такими замісниками, як визначено для X вище. Конкретні приклади замісників R1 включають феніл, піридин-2-іл, 4-метилфеніл, 3-метилфеніл, 2-метилфеніл, 4-бромфеніл, 3-бромфеніл, 4хлорфеніл, 3-хлор феніл, 4-трифторметилфеніл, 3трифторметилфеніл, 2-трифторметилфеніл, 2метоксифеніл, 3-піридил, 4-піридил, 2-метокси-5піридил, 2-етокси-5-піридил, 3,4метилендіоксифеніл, 4-фторфеніл, 3трифторметил-1H-піразол-1-іл, 3-фторфеніл, 4метоксифеніл, 3-метоксифеніл, піридин-4-іл, піридин-3-іл, 5-метилпіридин-2-іл, 6-метилпіридин-2-іл, хінолін-4-іл, 3-метил-1H-піразол-1-іл. 3,5-диметил1H-піразол-1-іл, 4-трифторметилфеніл, 3 27 82917 трифторметилфеніл, 3,4-метилендіоксифеніл, 4ціанофеніл, 4-(метиламінокарбоніл)феніл, 1оксидопіридин-4-іл, піридин-2-іл, піридин-3-іл, піридин-4-іл, 4-метилпіридин-2-іл, 5-метилпіридин-2іл, 6-метилпіридин-2-іл, 6-метоксипіридин-2-іл, 6метоксипіридин-3-іл, 6-метилпіридин-3-іл, 6етилпіридин-3-іл. 6-ізопропілпіридин-3-іл, 6циклопропілпіридин-3-іл, 1-оксидопіридин-3-іл, 1оксидопіридин-2-іл, 3-ціанофеніл, 3(метиламінокарбоніл)феніл, 4-(морфолін-4ілкарбоніл)феніл. 5-(морфолін-4ілкарбоніл)піридин-2-іл, 6-(морфолін-4ілкарбоніл)піридин-3-іл, 4-(4-метилпіперазин-1ілкарбоніл)феніл, 6-(азетин-1-іл)піридин-3-іл, 5ціанопіридин-2-іл, 6-ціанопіридин-3-іл, 5(метоксиметил)піридин-2-іл, 5-(1-гідрокси-1метилетил)піридин-2-іл, 5-диметиламінометил, 4етиламінокарбонілфеніл, 4ізопропіламінокарбонілфеніл, 4-третбутиламінокарбонілфеніл, 4диметиламінокарбоніл феніл, 4-(азетидин-1-іл )карбоніл феніл, 4-(піролідин-1-іл)карбонілфеніл, 4-(морфолін-4-іл)карбонілфеніл, 4(диметиламінокарбоніл)-2-метилфеніл, 2-метил-4(метиламінокарбоніл)феніл, 3-метил-4(метиламінокарбоніл)феніл, 4(диметиламінокарбоніл)-3-метилфеніл, 3-метил-4(піролідин-1-ілкарбоніл)феніл, 4(диметиламінокарбоніл)-3-фторфеніл, 4-[(2,2,2трифторетил)амінокарбоніл]феніл, 3-фтор-4метиламінокарбоніл-феніл, 4-етиламінокарбоніл3-фторфеніл, 3-метиламінокарбонілфеніл, 3диметиламінокарбонілфеніл, 5диметиламінокарбоніл-2-метоксифеніл, 2-метокси5-метиламінокарбонілфеніл, 3(метиламінокарбоніламіно)феніл, 6-(морфолін-4іл)піридин-3-іл, 6-диметиламінопіридин-3-іл, 6ізопропіламінопирид-3-іл, 6-(піролідин-1іл)піридин-3-іл, 6-циклопропіламінопіридин-3-іл, 6етоксипіридин-3-іл, 6-(2-фторетокси)піридин-3-іл, 6-(2,2-дифторетокси)піридин-3-іл, 6-(2,2,2трифторетокси)піридин-3-іл, 4-йодфеніл, 5(піролідин-1-ілкарбоніл)-2-піридил, 5-(морфолін-4ілкарбоніл)-2-піридил, 5-диметиламінокарбоніл-2піридил, 4-метиламінокарбоніламінофеніл, 6-(1гідрокси-1-метилетил)піридин-3-іл, 4-(1-гідрокси-1метилетил)феніл, 4-(метоксиметил)феніл, 3-фтор4-(метоксиметил)феніл, 4-(диметиламіно)феніл, 4(диметиламіно)-3-фторфеніл, 1H-індазол-5-іл, 1метил-1H-індазол-5-іл, 2-метил-1H-індазол-5-іл, 1,3-тіазол-2-іл. 5-етил-1,3-тіазол-2-іл, 5(метиламінокарбоніл)-1,3-тіазол-2-іл, 1,3-тіазол-5іл, 2-(метоксикарбоніламіно)-1,3-тіазол-5-іл, 2ізопропіл-1,3-тіазол-5-іл, 5-(піридин-3-іл)-1,3тіазол-2-іл, 5-(морфолін-4-ілкарбоніл)-1,3-тіазол-2іл, 5-амінокарбоніл-1,3-тіазол-2-іл, 5диметиламінокарбоніл-1,3-тіазол-2-іл, 5(піролідин-1-ілкарбоніл)-1,3-тіазол-2-іл, 5-аліл-1,3тіазол-2-іл, 5-пропіл-1,3-тіазол-2-іл, 5етиламінокарбоніл-1,3-тіазол-2-іл, 5-феніл-1,3тіазол-2-іл, 5-метил-1,3-тіазол-2-іл, 5гідроксиметил-1,3-тіазол-2-іл, 5-(1-гідрокси-1метилетил)-1,3-тіазол-2-іл, 5-метоксиметил-1,3тіазол-2-іл, 5-(2-піридил)-1,3-тіазол-2-іл, 2(піролідин-1-іл)-1,3-тіазол-4-іл, 2-(морфолін-4-іл) 28 1,3-тіазол-4-іл, 2-метил-1,3-тіазол-5-іл, 2-(1гідрокси-1-метилетил)-1,3-тіазол-5-іл, 2-(піролідин1-іл)-1,3-тіазол-5-іл, 2-етокси-1,3-тіазол-5-іл, 2етил-1,3-тіазол-5-іл, 2-(піролідин-1-ілметил)-1,3тіазол-5-іл, 2-(морфолін-4-іл)-1,3-тіазол-5-іл, 2метоксиметил-1,3-тіазол-5-іл, 2-ізобутил-1,3тіазол-5-іл, 2-етиламінокарбоніл-1,3-тіазол-5-іл, 2(піролідин-1-ілкарбоніл)-1,3-тіазол-5-іл, 2(морфолін-4-ілкарбоніл)-1,3-гіазол-5-іл,2-(3піридил)-1,3-тіазол-5-іл, 2-(2-піридил)-1,3-тіазол-5іл, 4-метил-1,3-тіазол-2-іл, 1,3-бензотіазол-2-іл, піримідин-5-іл, піримідин-2-іл, піридазин-4-іл, піридазин-3-іл, піразин-2-іл, 2-метоксипіримідин-5-іл, 2етоксипіримідин-5-іл, 2-(2-фторетокси)піримідин-5іл, 2-метилпіримідин-5-іл, 2-етилпіримідин-5-іл, 2ізопропілпіримідин-5-іл, 2-циклопропілпіримідин-5іл, піримідин-4-іл, 4-(піримідин-5-іл)феніл, 4-(1.3оксазол-2-іл)феніл, 4-(1Н-імідазол-1-іл)феніл, 4(морфолін-4-іл)феніл, 5-(піразин-2-іл)піридин-2-іл, 4-(1-метил-1Н-імідазол-5-іл)феніл, 4-(4,6диметилпіримідин-5-іл)феніл, 6-бромпіридин-3-іл, 5-бромпіридин-2-іл, 4'-(метилсульфоніл)біфеніл-4іл, 3'-(метилсульфоніл)біфеніл-4-іл, 3'(метоксикарбоніл)біфеніл-4-іл, 4-(2,3-дигідро-1,4бензодіоксин-6-іл)феніл, 4'-(диметиламіно)біфеніл4-іл, 4-(піридин-3-іл)феніл, 4-(1Н-піразол-4іл)феніл, 4-(3,3'-біпіридин)-6-іл, 4-(3,4'-біпіридин)-6іл, 5-(3-ацетилфеніл)піридин-2-іл, 5-[3(диметиламіно)феніл]піридин-2-іл, 5-[3(трифторметил)феніл]піридин-2-іл, 5-[4(метилсульфоніл)феніл]піридин-2-іл, 5-(4метоксифеніл)піридин-2-іл, 5-(3метоксифеніл)піридин-2-іл, 5-[3(амінокарбоніл)феніл]піридин-2-іл, 5-(4фтор фенш)піридин-2-іл, 5-(3,4дифторфеніл)піридин-2-іл, 5-(3,5диметилізоксазол-4-іл)піридин-2-іл, 5-(1-метил-1Нпіразол-4-іл)піридин-2-іл, 5-(1Н-піразол-4іл)піридин-2-іл, 5-(1-бензофуран-2-іл)піридин-2-іл, 5-(1,3-бензодіоксол-5-іл)піридин-2-іл, 5-(2формілфеніл)піридин-2-іл, 4-(2'-формілбіфеніл)-4іл, 5-(1,3-оксазол-2-іл)піридин-2-іл, 6-(1,3-оксазол2-іл)піридин-3-іл, 4-(1,3-тіазол-2-іл)феніл, 5-(1,3тіазол-2-іл)піридин-2-іл, 6-(1,3-тіазол-2-іл)піридин3-іл, 6-(1Н-імідазол-1-іл)піридин-3-іл], 5-(1Hімідазол-1-іл)піридин-2-іл, 6-фенілпіридин-3-іл, 5(піримідин-5-іл)піридин-2-іл, 5-(піримідин-2іл)піридин-2-іл, 5-(3-амінокарбонілфеніл)піридин-2іл, 4-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)феніл, 4-(1Hімідазол-4-іл)феніл], 5-[2(гідроксиметил)феніл]піридин-2-іл, 2'(гідроксиметил)біфеніл-4-іл, 5-{2[(диметиламіно)метил]феніл}піридин-2-іл, 2і[(диметиламіно)метил]біфеніл-4-іл, 5фторметилпіразин-2-іл, 5-дифторметилпіразин-2іл, 5-метилпіразин-2-іл, 2-метилпіримідин-5-іл, 2фторметилпіримідин-5-іл, 2дифторметилпіримідин-5-іл, 2трифторметилпіримідин-5-іл, 2циклопропілпіримідин-5-іл, ізотіазол-5-іл, 3метилізотіазол-5-іл, 3-фторметилізотіазол-5-іл, 4(диметиламінокарбоніл)феніл, 4(метиламінокарбоніл)феніл, 4-(морфолін-4ілкарбоніл)феніл, 4-(піперидин-1-ілкарбоніл)феніл, 3-фтор-4-(піролідин-1-ілкарбоніл)феніл, 5 29 82917 (піролідин-1-ілкарбоніл)піридин-2-іл, 5(диметиламінокарбоніл)піридин-2-іл, 5-(морфолін4-ілкарбоніл)піридин-2-іл, хінолін-4-іл, 6метоксипіридин-3-іл, 6-(морфолін-4-іл)піридин-3-іл, 4-(диметиламінометил)феніл, 5(диметиламінометил)піридин-2-іл, 5(диметиламінокарбоніл)піридин-2-іл, 4[гідрокси(піридин-3-іл)метил]феніл, 6[(гідрокси(піридин-3-іл)метил]піридин-3-іл, 6(диметиламінокарбоніл)піридин-3-іл, 4-(4гідроксипіперидин-1-ілкарбоніл)феніл, 4-(4метоксипіперидин-1-ілкарбоніл)феніл, 5-(4метоксипіперидин-1-ілкарбоніл)піридин-2-іл, 6-(4метоксипіперидин-1-ілкарбоніл)піридин-3-іл, фенокси, бензилокси, 2-тієніл, 5-(метоксиметил)-1,3тіазол-2-іл, 5-(морфолін-4-ілкарбоніл)-1,3-тіазол-2іл, 2-ізопропіл-1,3-тіазол-5-іл, 2-(метоксиметил)1,3-тіазол-5-іл, 5-(метоксиметил)-1,3-тіазол-2-іл, 4(піримідин-2-іл)феніл, 4-(піримідин-4-іл)феніл і 5(метоксиметил)піридин-2-іл. У деяких варіантах здійснення R1 являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-3 R1a. У деяких варіантах здійснення R1 являє собою феніл, піридил, піримідиніл, піридазиніл або тіазоліл, кожний заміщений 0-3 R 1a. У деяких варіантах здійснення R1 являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-3 R1a, алкіл, алкокси, алкоксіалкіл, гідроксіалкіл, моноабо дизаміщений аміноалкіл, амінокарбоніл, моноабо дизаміщений амінокарбоніл, циклічний амінокарбоніл, алкілкарбоніл, форміл, карбонову кислоту, карбамат, моно- або дизаміщений карбамат, R1b-арил або R1b-гетероарил. У деяких варіантах здійснення R1 являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-1 R1bарилом або R1b-гетероарилом. У деяких варіантах здійснення R1 являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений фенілом, піридилом, піримідинілом, оксазолілом, тіазолілом або імідазолілом. У деяких варіантах здійснення R1 являє собою гетероарил, заміщений фенілом, піридилом, піримідинілом, оксазолілом, тіазолілом або імідазолілом. У деяких варіантах здійснення група R може бути вибрана з H, аміно, моно-або дизаміщеного аміно, OH, карбоксилу, етерифікованого карбоксилу, карбоксаміду, N(С1-С5)монозаміщеного карбоксаміду і N(C1-C5), N(C1-С5)дизаміщеного карбоксаміду, ціано, (С1-C8)алкілу, (С2-С8)алкенілу, (C2С8)алкінілу, (С5-С7)-циклоалкілу, (С5С7)циклоалкенілу, алкокси, алкоксіалкілу. тіоалкілу, моно-, ди- або тригалогеналкілу, галогену, арилу або гетероарилу. У деяких варіантах здійснення R2 являє собою H або OH. У деяких варіантах здійснення R2 являє собою OH. У деяких варіантах здійснення R1 являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-1 R1bарилом або R1b-гетероарилом; і R2 являє собою OH. У деяких варіантах здійснення замісники груп R3 і R4 можуть бути незалежно вибрані з групи, яка складається з: H, аміно, OH, (С1-C8)алкілу, гало 30 ген(С 1-C5)алкілу, дигалоген(С 1-C5)алкілу, тригалоген(С 1-C5)алкілу, (C2-С8)алкенілу, (С2-С8)алкінілу, арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, (С1-C5)алкокси і тіо(С 1-C5)алкілу. У деяких варіантах здійснення R3 і R4 обидва являють собою H. У деяких варіантах здійснення замісник R5 може бути незалежно вибраний з водню, (С1C8)алкілу, формілу, і коли R5 являє собою алкіл, азот може знаходитися необов'язково в формі Nоксиду. У деяких варіантах здійснення R5 являє собою H. У деяких варіантах здійснення замісники R6 і 7 R , кожний може бути незалежно вибраний з групи, яка складається з H, С1-C10алкілу, де вказаний C1-С10алкіл необов'язково може бути перерваний киснем, азотом або сіркою, карбоциклу, гетероциклу, алкокси, моно-, ди- або тригалогеналкілу, моно-, ди- або тригалогеналкокси, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, арилокси, гетероарилокси, арилалкокси, гетероарилалкокси, арилоксіалкілу, гетероарилоксіалкілу, арилалкоксіалкілу або гетероарилалкоксіалкілу; арилу, гетероарилу, арилалкілу, гетероарилалкілу, гідроксіалкілу, алкоксіалкілу, циклоалкілоксіалкілу. гетероциклоалкілоксіалкілу, аміноалкілу, моноабо дизаміщеного аміноалкілу, ариламіноалкілу, гетероариламіноалкілу, алкілтіоалкілу, циклоалкілтіоалкілу, ге тероциклоалкілтіоалкілу, арилтіоалкілу, гетероарилтіоалкілу, алкілсульфонілалкілу, циклоалкілсульфонілалкілу, гетероциклоалкілсульфонілалкілу, арилсульфонілалкілу, гетероарилсульфонілалкілу, амінокарбонілу, моно- або дизаміщеного амінокарбонілу, амінокарбонілалкілу, моно- або дизаміщеного амінокарбонілалкілу, алкілкарбонілалкілу, циклоалкілкарбонілалкілу, гетероциклоалкілкарбонілалкілу, алкілкарбоніламіноалкілу, циклоалкілкарбоніламіноалкілу, гетероциклоалкілкарбоніламіноалкілу, арилкарбоніламіноалкілу, гетероарилкарбоніламіноалкілу, арилсульфоніламіноалкілу і гетероарилсульфоніламіноалкілу. Конкретні приклади замісників R6 і R7 є такими, як визначено для R1 вище. У деяких варіантах здійснення R6 і R7 незалежно вибрані з H, С1-С10алкілу, гідроксіалкілу і алкоксіалкілу. У деяких варіантах здійснення один з R6 і R7 являє собою H і інший являє собою H, С1-С10алкіл, гідроксіалкіл або алкоксіалкіл. У деяких варіантах здійснення R6 і R7 обидва являють собою H. У деяких варіантах здійснення замісники R8 і 9 R незалежно вибрані з групи, яка складається з H, OH, аміно, (C1-С8)алкілу, арилалкілу, гетероарилалкілу, арилу, гетероарилу, (C1-С8)алкокси, (С2С8)алкенілу, (С2-С8)алкінілу, (C1-С8)алкоксіалкілу, моно(C1-С8)- або ди(C1-С8)-заміщеного аміно, карбоциклу і гетероциклу. Коли R8 і R9 циклізовані з утворенням 3-7-членного карбоциклу або гетероциклу, такі групи можуть являти собою, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклопентил, ізоксазоліл, тіазоліл, дигідрооксазоліл, піридил, піримідил або імідазоліл. 31 82917 У деяких варіантах здійснення R8 і R9 обидва являють собою H. У деяких варіантах здійснення r дорівнює 0, 1, 2 або 3. В додаткових варіантах здійснення r дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення: X являє собою зв'язок, гетероцикл, моно- або полізаміщений гетероцикл, гетероарил, моно- або полізаміщений гетероарил або (CR8R9)n, де n=0-3; Y являє собою зв'язок або алкіл-О-алкіл-; Z являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-3 замісниками R10; R1 являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-3 R1a; R2 являє собою H або OH; R3 і R4 обидва являють собою H; R5 являє собою водень, алкіл або форміл; R6 і R7 являють собою H, C1-С10алкіл, гідроксіалкіл або алкоксіалкіл; R8 і R9 обидва являють собою H; і r дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення: -X-Y- являє собою (CR8R9)n-NH-CO-, -алкіл-Оалкіл-, гетероцикл або гетероарил; Z являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений 0-3 замісниками R10; R1 являє собою арил або гетероарил, колений заміщений 0-3 R1a; R2 являє собою H або OH; R3 і R4 обидва являють собою H; R5 являє собою водень; R6 і R7 обидва являють собою H; R8 і R9 обидва являють собою H; і r дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення: -X-Y- являє собою CH2-NH-CO-; Z являє собою феніл, піридил або піримідиніл, колений заміщений, щонайменше, одним моно-, ди- або тригалогеналкілом; R1 являє собою арил або гетероарил, кожний заміщений фенілом, піридилом, піримідинілом, оксазолілом, тіазолілом або імідазолілом; R2 являє собою OH; R3 і R4 обидва являють собою H; R5 являє собою водень; R6 і R7 обидва є H; R8 і R9 обидва являють собою H; і r дорівнює 1. У деяких варіантах здійснення: -X-Y- являє собою CH2-NH-CO-; Z являє собою феніл, заміщений, щонайменше, одним моно-, ди- або тригалогеналкілом; R1 являє собою гетероарил, заміщений піридилом, піримідинілом, оксазолілом, тіазолілом або імідазолілом; R2 являє собою OH; R3 і R4 обидва являють собою H; R5 являє собою водень; R6 і R7 обидва являють собою H: R8 і R9 обидва являють собою H, і r дорівнює 1. У різних місцях опису замісники сполук винаходу розкриті в групах або в рядах. Спеціально мається на увазі, що винахід включає кожну і будьяку індивідуальну підкомбінацію членів таких груп і 32 рядів. Наприклад, термін «С1-6алкіл» спеціально призначений для індивідуального розкриття метилу, етилу, С3алкілу, С4алкілу, С5алкілу і С 6алкілу. Для сполук винаходу, в яких змінна зустрічається більше одного разу, кожна змінна може бути різною частиною, вибраною з групи Маркуша, що визначає змінну. Наприклад, коли структура описується як така, що має дві групи R, які одночасно присутні в одній і тій самій сполуці; дві групи R можуть являти собою різні частини, вибрані з групи Маркуша, що визначає R. Додатково береться до уваги, що певні ознаки винаходу, які для ясності описані в контексті окремих варіантах здійснення, можуть бути також представлені в поєднанні в одному варіанті здійснення. Навпаки, різні ознаки винаходу, які скорочено описані в контексті одного варіанту здійснення, можуть пропонуватися також окремо або в будь-який відповідній підкомбінації. Термін «арильні групи» призначений для включення ароматичних карбоциклічних груп, таких як феніл, біфеніліл, інденіл, нафтил, а також ароматичних карбоциклів, конденсованих з гетероциклом, таких як бензотієніл. бензофураніл, індоліл, хінолініл, бензотіазол, бензоксазол, бензімідазол, ізохінолініл, ізоіндоліл, бензотриазол, індазол і акридиніл. Термін «гетероарил» призначений для включення моно- і поліциклічних ароматичних кілець, що містять від 3 до 20, переважно від 4 до 10 атомів в кільці, щонайменше, один з яких являє собою гетероатом, такий як кисень, сірка, фосфор або азот. Приклади таких гр уп включають фурил, тієніл, піроліл, імідазоліл, триазоліл, тіазоліл, тетразоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, піразоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, триазиніл, хінолініл, ізохінолініл, хіноксалиніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, бензотієніл або бензофурил. Терміни «циклічний алкіл», «циклоалкіл» і «карбоцикл» використовуються в даному описі взаємозамінно для позначення неароматичних, циклічних вуглеводнів (моно і поліциклічних), таких як циклічні алкільні, алкенільні або алкінільні групи. У деяких варіантах здійснення циклоалкільна група являє собою С 3-14, С3-10 , С3-8, С3-7 , С3-6 або C3-5. У деяких варіантах здійснення циклоалкільні частини, кожна має від 3 до 14, від 3 до 10 або від 3 до 7 атомів вуглецю, утворюючи х кільце. У деяких варіантах здійснення циклоалкільна група має 0, 1 або 2 подвійних або потрійних зв'язки. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл і т д.. В даному описі циклоалкіл призначений також для включення місточкових циклічних вуглеводнів, таких як адамантильні групи і тому подібне. Гетероцикли являють собою неароматичні карбоциклічні кільця (моно або поліциклічні), які мають в кільці один або більше гетероатомів, таких як азот, кисень або сірка. У деяких варіантах здійснення кільце може бути трьох, чотирьох, п'яти, шести, семи або восьми-членним. У деяких варіантах здійснення гетероцикл містить 1, 2 або 3 гетероатоми. Гетероцикли можуть бути насиченими або ненасиченими. У деяких варіантах здійснення 33 82917 гетероцикли містять 0, 1 або 2 подвійні або потрійні зв'язки. Утворюючі кільце вуглецеві атоми і гетероатоми можуть також нести оксо або сульфідні замісники (наприклад, CO, CS, SO, SO2, NO і т. д.). Приклади гетероциклів включають тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, морфоліно, тіоморфоліно, азетидиніл, піролідиніл, піперазиніл, піперидиніл, піран, діоксан і тіазолідиніл. Додатково, коли гетероарильні або гетероциклічні групи являють собою гетероцикли, що містять азот, вказаний азот може бути модифікований, щоб знаходитися в формі N→О (N-оксиди) і такі оксиди призначені для включення в об'єм даного винаходу. У випадку гетероциклів, що містять сірку, оксиди сірки також призначені для включення в об'єм даного винаходу. Монозаміщений арил відноситься до арильної групи, що має один замісник. Полізаміщений арил відноситься до арилу, що має 2 або більше замісників (таких як 2-4 замісники). Монозаміщений гетероарил відноситься до гетероарильної групи, що має один замісник. Полізаміщений гетероарил відноситься до гетероарилу, що має 2 або більше замісників (таких як 2-4 замісники). Монозаміщений циклоалкіл (або карбоцикл) відноситься до циклоалкільної групи, що має один замісник. Полізаміщений циклоалкіл (або карбоцикл) відноситься до циклоалкілу, що має 2 або більше замісників (таких як 2-4 замісники). Монозаміщений гетероцикл відноситься до гетероциклу, що має один замісник. Полізаміщений гетероцикл відноситься до гетероциклу, що має 2 або більше замісників (таких як 2-4 замісники). Замісники в арильних гр упах, арилалкільних групах, ге тероарильних гр упах, гетероарилалкільних групах, карбоциклічних (циклоалкільних) групах і гетероциклічних гр упах винаходу можуть бути вибрані з групи, яка складається з галогену. алкілу, алкокси, моногалогеналкокси, дигалогеналкокси, тригалогеналкокси, тіоалкілу і моногалогеналкілу, дигалогеналкілу, тригалогеналкілу, нітро, аміно, карбоксилу, етерифікованого карбоксилу, карбоксаміду, тіокарбоксамідо і ціано. Більш конкретно замісники можуть бути також вибрані з групи, яка складається з трифторметилу, C1-4алкілу, галогену, трифторметокси, фторметокси, дифторметокси, С1-5алкокси, С1-5алканоїлу, С15алканоїлокси, С 1-5алкіламіно, ді(С 1-5алкіл)аміно, С1-5алканоїламіно, нітро, карбокси, карбамоїлу, С15алкоксикарбонілу, С 1-5 тіолу, сульфонамідо, карбамоїлС1-5алкілу, N-(С1-5алкіл)карбамоїл С15алкілу, N-(С 1-5алкіл)2карбамоїл С 1-5алкілу, гідроксіС1-5алкілу і С 1-5алкоксіС 1-4алкілу. Терміни «гало» або «галоген» самі по собі або як частина іншого замісника означають, якщо не вказане інше, фтор, хлор, бром або йод. Аналогічно, терміни, такі як «галогеналкіл», призначені для включення моногалогеналкілу і полігалогеналкілу. Наприклад, термін галогеналкіл такий як галоген(С1-С4)алкіл, призначений для включення трифторметилу, 2,2,2-трифторетилу, 4-хлорбутилу, 3бромпропілу і тому подібне. Термін «алкіл», що використовується самостійно, або як частина, що додається в кінці слова, включає структури з лінійним і розгалуженим лан 34 цюгами, такі як первинні алкільні групи, вторинні алкільні групи і третинні алкільні групи. Дані групи можуть містити до 15, переважно до 8 і більш переважно до 4 вуглецеви х атомів. У деяких варіантах здійснення алкільна група являє собою C1-10, C1-8, С1-6, С1-5, С 1-4 або С1-3. Приклади алкільних радикалів включають групи, такі як метил, етил, нпропіл, ізопропіл, н-бутил. трет-бутил, ізобутил і втор-бутил. Схоже терміни алкеніл і алкініл відносяться до ненасичених структур з лінійним і розгалуженим ланцюгами, що містять, наприклад, від 2 до 12, переважно від 2 до 6 вуглецевих атомів. У деяких варіантах здійснення алкенільна або алкінільна група являє собою C2-10, С2-8, С2- 6, C2-5 , С2-4 або С2-3. Приклади алкенільних і алкінільних груп включають вініл, 2-пропеніл, кротил, 2-ізопентеніл, 2-(бутадієніл), 2,4-пентадієніл, 3-(1,4-пентадієніл), етиніл, 1- і 3-пропініл. 3-бутиніл і більш високі гомологи і ізомери. «Аралкіл» або «арилалкіл» призначені для позначення алкільної групи, заміщеною арильною групою. Прикладом арилалкільної групи є бензил. «Арилалкеніл» відноситься до алкенільної групи, заміщеної арилом. «Арилалкініл» відноситься до алкінільної групи, заміщеною арильною групою. «Гетероарилалкеніл» відноситься до алкенільної групи, заміщеної гетероарилом. «Гетероарилалкініл» відноситься до алкінільної групи, заміщеної гетероарилом. «Гетероциклоалкіл» або «гетероциклічний алкіл» призначені для позначення алкільної групи, заміщеної гетероциклом. «Цикл оал кіл алкіл» або «гетероциклічний алкілалкіл» призначені для позначення алкільної групи, заміщеною циклоалкільною групою. Приклади циклоалкілалкільних груп включають (циклогексил)метил, циклопропілметил і тому подібне. Терміни «алкокси», «алкіламіно» і «алкілтіо» (або тіоалкокси) використовуються в їх традиційному значенні і відносяться до тих алкільних гр уп, які приєднані до залишку молекули через атом кисню, аміногрупу або атом сірки, відповідно. Отже, такі терміни, як алкокси і тіоалкіл включають алкільні частини, як указано вище, приєднані до відповідної функціональної групи. Інші придатні замісники, які можуть бути використані в багатьох вуглецеви х кільцях даного винаходу, такі як циклоаліфатичне, ароматичне, неароматичне гетероциклічне кільце або бензильна група, включають, наприклад, -OH, галоген (-Br, Cl, -І і -F) -О(алі фатична група, заміщена аліфатична група, бензил, заміщений бензил, феніл, заміщений феніл, ароматична або заміщена ароматична група), -CN, -NO2, -COOH, -NH2, NH(аліфатична група, заміщена аліфатична група, бензил, заміщений бензил, феніл, заміщений феніл, ароматична або заміщена ароматична група), -N(аліфатична група, заміщена аліфатична група, бензил, заміщений бензил, феніл, заміщений феніл, ароматична або заміщена ароматична група)2, -СОО(аліфатична група, заміщена аліфатична група, бензил, заміщений бензил, феніл, заміщений феніл, ароматична або заміщена ароматична група), -CONH2, -СONH(аліфатична гр упа, заміщена аліфатична група, бензил, заміщений бензил, феніл, заміщений феніл, ароматична або заміще 35 82917 на ароматична група), -SH, -S(аліфатична гр упа, заміщена аліфатична група, бензил, заміщений бензил, феніл, заміщений феніл, ароматична або заміщена ароматична група) і -NH-C=NH)-NH2. Заміщене неароматичне гетероциклічне кільце, бензильна група або ароматична група можуть також мати аліфатичну або заміщену аліфатичну груп у як замісник. Заміщена алкільна або аліфатична група може також мати неароматичне гетероциклічне кільце, бензил, заміщений бензил, ароматичну або заміщену ароматичну гр упу як замісник. Заміщене неароматичне гетероциклічне кільце може також мати =O, =S, =NH або =N(аліфатична, ароматична або заміщена ароматична група) як замісник. Заміщене аліфатичне, заміщене ароматичне, заміщене неароматичне гетероциклічне кільце або заміщена бензильна група можуть мати більше одного замісника. Для двовалентних частин, таких як X і Y, термін «амідний зв'язок» відноситься до NHCO-; термін «тіамідний зв'язок» відноситься до NHCS-; термін «сульфонамід» відноситься до NHSO2-; термін «кетон» відноситься до OC-; термін «оксим» відноситься до -C(=N-OH)- і термін «сечовина» відноситься до NHCONH-. «Циклічний алкокси» відноситься до -О(циклоалкілу). «Гетероциклічний алкокси» відноситься до -О-(гетероциклу). «Алкоксіалкіл» відноситься до алкілу, заміщеному алкокси. «Циклічний алкоксіалкіл» відноситься до алкілу, заміщеному О-(циклоалкілом). «Гетероциклічний алкоксіалкіл» відноситься до алкілу, заміщеному -О(гетероциклом). «Алкілтіоалкіл» відноситься до алкілу, заміщеному тіоалкілом. «Циклічний алкілтіоалкіл» відноситься до алкілу, заміщеному -S(циклоалкілом). «Гетероциклічний алкілтіоалкіл» відноситься до алкілу, заміщеному S(гетероциклом). «Моно- або дизаміщений аміно» відноситься до NH2, де або один (наприклад, моно), або обидва (наприклад, ди) водні замінені замісником, таким як С1-8алкіл, OH, CO-(C 1-4алкіл) і т. д. «Моно- або дизаміщений аміноалкіл» відноситься до алкілу, заміщеному моно або дизаміщеним аміно. «Етерифікований карбоксил» відноситься до COOH, де атом водню замінений замісником, таким як С1-8алкіл, карбоцикл, гетероцикл, арил або гетероарил. «Карбоксамідо» відноситься до CONH2. «Моно- або дизаміщений карбоксамід» відноситься до CONH2, де або один (наприклад, моно), або два (наприклад, ди) водні замінені замісником, таким як C18алкіл, OH, CO(C1-4алкіл) і т. д. «Карбамат» відноситься до OCONH2 і «моно- або дизаміщений карбамат» відноситься до OCONH2, де або один (наприклад, моно), або обидва (наприклад, ди) водні замінені замісником, таким як С1-8алкіл, OH, СО-(С1-4алкіл) і т. д. «С ульфонамід» відноситься до -SO2NH2 і «моно або дизаміщений сульфонамід» відноситься до -SO2NH2, де або один (наприклад, моно), або обидва (наприклад, ди) водні замінені замісником, таким як С1-8алкіл, OH, СО-(С1-4алкіл) і т. д. «Алкілсульфоніл» відноситься до -SО2-(алкілу). «Циклічний алкілсульфоніл» відноситься до -SO2(карбоциклу). «Гетероциклічний сульфоніл» відноситься до -SО2-(гетероциклу). «Арилсульфоніл» 36 відноситься до -SО2-(арилу). «Гетероарилсульфоніл» відноситься до SО2-(гетероарилу). «Алкілкарбоніл» відноситься до СО-(алкілу). «Циклічний алкілкарбоніл» відноситься до СО-(циклоалкілу). «Гетероциклічний алкілкарбоніл» відноситься до СО-(гетероциклу). « Арилкарбоніл» відноситься до СО-(арилу). «Гетероарилкарбоніл» відноситься до СО-(гетероарилу). «Тіокарбоксамідо» відноситься до CSNH2. «Ариламінокарбоніл» відноситься до СО-NH-(арилу). «Гетероариламінокарбоніл» відноситься до СО-NH-(гетероарилу). «Арилкарбоксамідо» відноситься до -CO-NH-(арилу). «Гетероарилкарбоксамідо» відноситься до -СО-NH(гетероарилу). «Арилуреїдо» відноситься до уреїдо, заміщеному арилом. «Гетероарилуреїдо» відноситься до уреїдо, заміщеному гетероарилом. «Арилокси» відноситься до -О-(арилу). «Гетероарилокси» відноситься до -О-(гетероарилу). «Арилалкокси» відноситься до алкокси, заміщеному арилом. «Гетероарилалкокси» відноситься до алкокси, заміщеному гетероарилом. «Ариламіно» відноситься до -NH-(арилу). «Гетероариламіно» відноситься до -NH-(гетероарилу). «Гідроксилалкіл» відноситься до алкілу, заміщеному гідроксилом (OH). «Амінокарбонілалкіл» відноситься до алкілу, заміщеному амінокарбонілом. «Моно- або дизаміщений амінокарбонілалкіл» відноситься до алкілу, заміщеному моно- або дизамещенним амінокарбонілом. «Алкілкарбонілалкіл» відноситься до алкілу, заміщеному алкілкарбонілом. «Циклоалкілкарбонілалкіл» відноситься до алкілу, заміщеному -CO-(циклоалкілом). «Гетероциклоалкілкарбонілалкіл» відноситься до алкілу, заміщеному СО-(гетероциклом). «Алкілкарбоніламіноалкіл» відноситься до алкілу, заміщеному -NH-СО(алкілом). «Циклоалкілкарбоніламіноалкіл» відноситься до алкілу, заміщеному -NH-СО(циклоалкілом). «Гетероциклоалкілкарбоніламіноалкіл» відноситься до алкілу, заміщеному -NHСО-(гетероциклом). «Арилкарбоніламіноалкіл» відноситься до алкілу, заміщеному -NH-СО(арилом). «Гетероарилкарбоніламіноалкіл» відноситься до алкілу, заміщеному -NH-СO(гетероарилом). «Арилсульфоніламіноалкіл» відноситься до алкілу, заміщеному -NH-SO2-(арилом). «Гетероарилсульфоніламіноалкіл» відноситься до алкілу, заміщеному NH-SО2-(гетероарилом). «Спіроцикл» відноситься до циклоалкільної групи, що має серед утворююче її кільце атомів один спільний атом з іншою циклоалкільною або гетероциклільною групою. «Спірогетероцикл» відноситься до гетероциклічної групи, що має серед утворюючих її кільце атомів один спільний атом з іншою циклоалкільною або гетероциклільною групою. Фраза «необов'язково R3 і R4 можуть бути циклізовані з утворенням сполученої містком біциклічної системи, що містить метиленову гр упу або етиленову груп у, або гетероатом, вибраний з групи, яка складається з N, O і S» відноситься до того випадку, коли R3 і R4, що знаходяться у різних атомів, разом утворюють двовалентну місточкову частину, таку як, наприклад, метилен, етилен, NH, O, S, метилен-О, метилен-S або метилен-NH. 37 82917 Якщо спеціально не вказано, то мається на увазі, що сполуки, представлені вказаною вище формулою, включають фармацевтично прийнятні солі, їх проліки, енантіомери, діастереомери, їх рацемічні суміші, кристалічні форми, некристалічні форми, їх аморфні форми і їх сольвати. Мається на увазі, що термін «фармацевтично прийнятні солі» включає солі активних сполук, які отримують з відносно нетоксичними кислотами або основами, в залежності від конкретних замісників, що містяться в сполуках, що описуються в даному описі. Коли сполуки даного винаходу містять відносно кислі функціональні групи, адитивні солі основи можуть бути отримані взаємодією нейтральної форми таких сполук з достатньою кількістю бажаної основи або в чистому вигляді, або у придатному інертному розчиннику. Приклади фармацевтично прийнятних адитивних солей основи включають сіль натрію, калію, кальцію, амонію, органічного аміну або магнію, або схожу сіль. Коли сполуки даного винаходу містять відносно основні функціональні групи, адитивні солі кислоти можуть бути отримані взаємодією нейтральної форми таких сполук з достатньою кількістю бажаної кислоти або в чистому вигляді, або у придатному інертному розчиннику. Приклади фармацевтично прийнятних адитивних солей кислоти включають солі, які є похідними неорганічних кислот, таких як хлористоводнева, бромистоводнева, азотна, карбонова, фосфорна, частково нейтралізовані фосфорні кислоти, сірчана кислота, частково нейтралізована сірчана, йодистоводнева або фосфориста кислоти і тому подібне, а також солі, що є похідними відносно нетоксичних органічних кислот, подібних до оцтової, пропіонової, ізомасляної, малеїнової, малонової, бензойної, янтарної, пробкової, фумарової, мигдалевої, фталевої, бензолсульфонової, птолілсульфонової, лимонної, винної, метансульфонової і тому подібне. Включені також солі амінокислот, такі як аргінат і тому подібне, і солі органічних кислот, подібні до глюкуронової або галактуронової кислот і тому подібне. Деякі конкретні сполуки даного винаходу можуть містити як основні, так і кислі функціональні групи, що дозволяє перетворювати сполуки в адитивні солі або основи, або кислоти. Перелік відповідних солей міститься в [Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa, 1985, p.1418 і Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)], кожна з яких включена в даний опис як посилання у всій своїй повноті. Нейтральні форми сполук даного винаходу можуть бути регенеровані взаємодією солі з основою або кислотою і виділення вихідної сполуки традиційним способом. Вихідна форма сполуки відрізняється від різних сольових форм за певними фізичними властивостями, такими як розчинність в полярних розчинниках, але в будь-якому іншому відношенні солі еквівалентні вихідній формі сполуки для цілей даного винаходу. Як відмічалося вище, деякі із сполук даного винаходу містять хіральні або асиметричні вуглецеві атоми (оптичні центри) або подвійні зв'язки; рацемати, діастереомери, геометричні ізомери і 38 індивідуальні оптичні ізомери, всі призначені для включення в об'єм даного винаходу. Деякі із сполук формули І або II можуть знаходитися в несольватованих формах, а також в сольватованих формах, включаючи гідратовані форми. Звичайно сольватовані форми еквівалентні несольватованим формам і розглядаються як такі, що входять в об'єм даного винаходу. Певні сполуки даного винаходу можуть існувати у множинних кристалічних або аморфних формах. Звичайно всі фізичні форми по суті еквівалентні для застосувань, що розглядаються даним винаходом, і розглядаються як такі, що входять в об'єм даного винаходу. У доповнення до сольових форм в даному винаході запропоновані сполуки, які можуть знаходитися в формі проліків. Проліками сполук, що описуються в даному описі, є сполуки, які легко зазнають хімічних змін в фізіологічних умовах з утворенням сполук даного винаходу. Крім того, проліки можуть бути перетворені в сполуки даного винаходу з використанням хімічних або біохімічних способів в умовах e x vi vo. Наприклад, проліки можуть повільно перетворюватися в сполуки даного винаходу при вміщенні в трансдермальний пластир-резервуар з використанням відповідного ферменту або хімічного реагенту. Проліки можуть бути отримані шляхом модифікації функціональних груп, що знаходяться в сполуках, таким чином, що модифікації розщеплюються або шляхом звичайної маніпуляції, або in vivo до вихідних сполук. Проліки включають сполуки в яких гідроксильні, аміно, сульфгідрильні або карбоксильні групи пов'язані з будь-якою групою так, що коли їх вводять суб'єкту-ссавцеві, вони розщеплюються з утворенням вільної гідроксильної, аміно, сульфгідрильної або карбоксильної групи, відповідно. Приклади проліків включають, але не обмежуються ними, ацетатні, форміатні і бензоатні похідні спиртових або функціональних аміногруп в сполуках винаходу. Отримання і застосування проліків обговорюється в [T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drags as Novel Delivery Systems," Vol.14 of the A.C.S. Symposium Series, і в Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and PeR amon Press, 1987], обидві з яких включені в даний опис як посилання у всій їх повноті. Сполуки винаходу, включаючи їх солі, гідрати і сольвати, можуть бути отримані з використанням відомих способів органічного синтезу і можуть бути синтезовані відповідно до будь-яких різноманітних можливих шляхів синтезу. Реакції отримання сполук винаходу можна проводити в придатних розчинниках, які можуть бути легко вибрані фахівцем в галузі органічного синтезу. Придатні розчинники можуть бути по суті інертними до вихідних речовин (реагентами), проміжним сполукам або продуктам при температурах, при яких проводять реакції, наприклад, температурах, які можуть варіюватися від температури замерзання розчинника до температури кипіння розчинника. Дану реакцію можна провести в одному розчиннику або в суміші з більш ніж одного розчинника. У залежності від конкретної 39 82917 стадії реакції можуть бути вибрані відповідні розчинники для конкретної стадії реакції. Отримання сполук винаходу може включати захист і зняття захисту різних хімічних гр уп. Потреба в захисті і знятті захисту і вибір відповідних захисних груп можуть бути легко визначені фахівцем в даній галузі. Хімію захисних груп можна знайти, [наприклад, в T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd. Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (1999)], яка включена в даний опис як посилання у всій своїй повноті. Реакції можна відстежувати відповідно до будь-якого придатного способу, відомого в даній галузі. Наприклад, утворення продукту можна відстежувати з використанням засобів спектроскопії, таких як спектроскопія магнітного резонансу (наприклад, 1H або 13C), інфрачервона спектроскопія, спектрофотометрія (наприклад, в «УФ-видимій області») або мас-спектрометрія, або з використанням хроматографії, такої як високоефективна рідинна хроматографія (ВЕРХ) або тонкошарова хроматографія. Множина 4,4-дизаміщених похідних циклогексанону може бути синтезована з використанням методик, описаних на схемах 1. Сполуки формули 1-2 можуть бути отримані доданням арилMgX або ArX/BuLi до 1,4-циклогександіону 1-1. Альтернативно, сполуки формули 1-2 можуть бути отримані обробкою моноетиленкеталю 1,4-циклогександіону 1-3 apилMgX, ArX/BuLi або тетраметилпіперидином гетероарилН/літієм з подальшим перетворенням кеталю 1-4 в кетон з використанням кислоти, такої як HCl, у водному розчині. Похідні 4-арилциклогексанону формули 2-3 можуть бути синтезовані відповідно до способів, показаних на схемі 2. Проміжні сполуки 1-4 піддають обробці дегідратуючим агентом, таким як тіонілхлорид/піридин, з подальшим відновленням отриманого олефіну гідруванням з використанням каталізатора, такого як Pd-C або PtO2. Перетворення кеталю 2-2 обробкою кислотою дає кетони формули 2-3. 40 Альтернативно, сполуки формули 2-3 можуть бути синтезовані згідно з схемою 3. Відновлення кетону 1-3 з використанням відновлювального агента, такого як боргідрид натрію, дає спирт 3-1, який перетворюють в мезилат 3-2 обробкою метансульфонілхлоридом. Заміщення мезилату 3-2 гетероциклом, таким як піразол, імідазол, триазол або тетразол, дає проміжну сполуку 2-2, яку перетворюють в сполуку формули 2-3 обробкою кислотою, такою як HCl. Аr=заміщений піразол, імідазол, триазол або тетразол. Введення замісника в ароматичне кільце кетонів формули 1-2 або 2-3 може бути здійснене, виходячи з кетальної проміжної сполуки 1-4 або 2-2, із застосуванням способів, описаних на схемах 48. Коли ароматичне кільце в 1-4 або 2-2 несе ціаногрупу, кеталь 4-1 піддають гідролізу з використанням основи, такої як гідроксид натрію або калію, з отриманням карбонової кислоти 4-2. Поєднання 4-2 з аміном з використанням агента поєднання, такого як BOP, дає амід 4-3. Обробка 4-3 кислотою, такою як HCl, дає кетони формули 4-4. Коли ароматичне кільце кетального проміжного продукту 1-4 або 2-2 несе галоген, такий як бром або йод, галоген може бути перетворений в замісникові з використанням методик, представлених на схемі 5. Обробка 5-1 бутиллітієм з подальшим гасінням електрофілом, таким як алкілгалогенід, альдегід, кетон, хлорформіат або карбонат, 41 82917 дає R-заміщений кеталь 5-2 Поєднання Сузукі 5-1 з бороновою кислотою ARb(OH)2 (Аr=арил або гетероарил) або поєднання 5-1 з ArZnCl, який може бути отриманий in situ обробкою ArX (X=Br, І) бутиллітієм з подальшим гасінням хлоридом цинку, або обробкою 5-1 iPrMgCl з подальшим поєднанням з ArX (X-Br, І) в присутності каталізатора, такого як Ni(CH3COCH(OH)CH3)2-1,2біс(дифенілфосфіно)етан, дає Ar-заміщену кетальну проміжну сполуку 5-4. Обробка 5-2 і 5-4 кислотою дає їх відповідні кетони 5-3 і 5-5. Альтернативно, кетони формули 5-5 можуть бути отримані з використанням методик, представлених на схемі 6. Після перетворення сполуки 5-1 в складний ефір боронової кислоти, отриманий складний ефір боронової кислоти 6-1 поєднують з ArX (X=Br, І) з використанням паладієвого каталізатора, такого як Pd(PPh3)4 з отриманням Arзаміщеного кеталю 5-4, з якого отримують кетони формули 5-5 обробкою кислотою, такою як HCl. Коли група Ar в кетонах формули 1-2 або 2-3 являє собою залишок 2-тіазолу, введення замісника в положення 5 тіазолу може бути здійснене з використанням послідовності, зображеної на схемі 7. Обробка тіазолу 7-1 бутиллітієм з подальшим гасінням моноетиленкеталем 1,4-циклогександіону 1-3 дає третинний спирт 7-2. Обробка спирту 7-2 бутиллітієм з подальшим гасінням аніону 7-3 електрофілом, таким як галогеналкіл, альдегід, кетон, хлорформіат або карбонат, дає кеталь 7-4 із замі 42 сником R в положенні 5 тіазолу. Альтернативно, аніон 7-3 може бути погашений хлоридом цинку, і отриману проміжну сполуку поєднують з ArX (X=Br, І) з використанням паладієвого каталізатора, такого як PdCl2(PPh3)2, з отриманням кеталю 76 із залишком Ar в положенні 5 тіазолу. Кеталі 7-4 і 7-6 потім перетворюють у відповідні кетони формули 7-5 і 7-7 обробкою кислотою, такою як HCl. Коли група Ar в кетонах формули 1-2 або 2-3 являє собою залишок 5-тіазолу. введення замісника в положення 2 тіазолу може бути здійснене з використанням послідовності, зображеної на схемі 7. Літіювання захищеного 2-триметилсилілом тіазолу 8-1 з подальшим гасінням 1-3 дає проміжну сполуку 8-2. Після видалення триметилсилільної групи з використанням TBAF літіювання 8-3 з подальшим гасінням електрофілом, таким як галогеналкіл, альдегід, кетон, ізоціанат, хлорформіат або карбонат, дає 5-R-заміщене похідне тіазолу 8-4. Обробка сполуки 8-4 кислотою, такою як HCl, дає кетон формули 8-5. Множина 3-амінопіролідинових проміжних сполук може бути отримана, як показано на схемах 6-17. Поєднання карбонової кислоти формули 9-1 з комерційно доступними похідним піролідину формули 9-2 з використанням агента поєднання, такого як BOP, дає амід 9-3. Видалення захисної групи P (Р=Вос, бензил або Cbz) з використанням кислоти, такої як ТФО або HCl, або гідруванням з використанням паладієвого каталізатора дає піролідинові проміжні сполуки формули 9-4. 43 82917 4-аміно-2-метипіролідинові похідні формули 10-8 можутьбути отримані з використанням послідовності, описаної на схемі 10. Після захисту аміну з використанням Вос і захисту гідроксилу з використанням TBS метилового ефіру транс-4гідрокси-L-проліну 10-1 складний ефір 10-2 відновлюють до спирту і отриманий спирт перетворюють в тозилат. Видалення тозилатної групи в сполуці 10-3 може бути досягнуте відновленням з використанням триетилборгідриду літію (LiEt3BH). Отриману проміжну сполуку 10-4 піддають зняттю захисту з використанням кислоти, такої як HCl, для видалення груп Вос і TBS. Після поєднання отриманого аміну 10-5 з карбоновою кислотою формули 9-1 з використанням агента поєднання, такого як EDC, за перетворенням гідроксилу в мезилат йде заміщення азидом натрію. Отриману азидну груп у потім відновлюють до аміну гідруванням з отриманням піролідинових проміжних сполук формули 10-8. 4-Амінопіролідинові похідні формули 11-6 можуть бути отримані згідно з схемою 11. Алкілування проміжного продукту 10-2 галогеналкілом (RX) з використанням LHMDS дає R-заміщену проміжну сполуку 11-1. Після відновлення складного ефіру до спирту з використанням гідриду діізобутилалюмінію (DIBAL) спирт перетворюють в тозилат і отриманий тозилат відновлюють з використанням LiEt3BH з отриманням сполуки 11-2. Проміжну сполуку 11-2 потім перетворюють в сполуку формули 11-6 способом, аналогічно представленому на схемі 10. 44 4-Амінопіролідинові похідні формули 12-5 можуть бути синтезовані із застосуванням способу, показаного на схемі 12. Проміжну сполуку 10-2 відновлюють до спирту з використанням відновлювального агента, такого як DIBAL, і отриманий спирт алкілують галогеналкілом (RX) з використанням гідриду натрію з отриманням проміжної сполуки 12-1. З використанням методик, аналогічно представленим на схемі 10, отримують сполуку формули 12-5 з проміжної сполуки 12-1. 4-Амінопіролідинові похідні формули 13-7 можуть бути отримані згідно з схемою 13. Проміжну сполуку 10-2 відновлюють до спирту з використанням відновлювального агента, такого як DIBAL, і отриманий спирт окисляють до альдегіду з використанням окислювального агента, такого як при окисленні по Скручу. Додання реактиву Гріньяра RMgX до альдегіду 13-1 супроводжується алкілуванням отриманого спирту галогеналкілом (RX) з використанням гідриду натрію. Після видалення захисних гр уп Вос і TBS в сполуці 13-2 або 13-3 з використанням кислоти, такої як HCl. отриманий амін 13-4 конденсують з карбоновою кислотою формули 9-1. Мезилування по 4-гідроксилу піролідину з подальшою заміною отриманого мезилату азидом натрію і відновленням азидогрупи гідруванням дає сполуку формули 13-7. 45 82917 4-Амінопіролідинові похідні формули 14-6 можуть бути синтезовані з використанням методики, представленої на схемі 14. Після подвійного приєднання реактиву Гріньяра RMgX до проміжної сполуки 10-2 отриманий третинний спирт 14-1 піддають алкілуванню галогеналкілом (R'X) з отриманням 14-2. Проміжні сполуки 14-1 і 14-2 потім перетворюють в сполуку формули 14-6 способом, аналогічно представленому на схемі 13. 46 Сполуки формули І можуть бути отримані приєднанням амінопіролідинових похідних формули 16-1 до кетонів формули 16-2 шляхом відновного амінування з використанням відновлювального агента, такого як триацетоборгідрид натрію або гідруванням з подальшою обробкою отриманого повторного аміну 16-3 за допомогою відновного амінування альдегідом, або шляхом алкілування галогеналкілом (RX). Альтернативно, сполуки формули І можуть бути отримані з використанням послідовності, представленої на схемі 17. Відновне амінування амінопіролідинових похідних формули 17-1 кетонів формули 16-2 дає вторинний амін 17-2. Після видалення захисної групи P (Р=Вос, бензил або Cbz) з використанням кислоти або за допомогою гідрування з використанням каталізатора, такого як PdC, отриманий амін 17-3 конденсують з карбоновою кислотою формули 9-1 з отриманням сполук формули 17-4. Синтез 4-амінопіролідинових похідних формули 15-5 представлений на схемі 15. Після дегідрування проміжної сполуки 14-1 з подальшим відновленням олефіну гідруванням отриману проміжну сполуку 15-1 перетворюють в сполуку формули 15-5 способом, аналогічно представленому на схемі 10. 47 82917 Альтернативно, сполуки формули І можуть бути отримані з використанням послідовності, описаної на схемі 18. Відновлення циклогексанону 1-2 відновлювальним агентом, таким як алюмогідрид літію, дає цис діол 18-1. Після перетворення вторинного спирту в мезилат отриманий мезилат 18-2 замінюють амінопіролідиновим похідним формули 17-1 з отриманням транс 4-аміно-1циклогексанольного похідного формули 18-3. Видалення захисної групи з використанням кислоти або за допомогою гідрування з подальшим поєднанням отриманого аміну з карбоновою кислотою формули 9-1 дає сполуку формули 18-5. Альтернативно, сполуки формули І можуть бути синтезовані згідно з схемою 19. Заміна мезилату 18-2 азидом натрію дає азидну проміжну сполуку 19-1, яку відновлюють до аміну гідруванням з використанням каталізатора, такого як Pd-C. Заміна мезилату формули 19-3 отриманим аміном 19-2 або відновне амінування 19-2 кетонів формули 194 дає сполуку формули 19-5. Сполуки даного винаходу є модуляторами рецептора MCP-1, наприклад, антагоністами, і здатні інгібувати зв'язування MCP-1 з його рецептором. Несподівано виявилося, що сполуки блокують міграцію Т-клітин in vitro і надають сильну дію на рекрутування клітин запалення на множині моделей запальних захворювань. Отже, сполуки формули І є корисними як агенти для лікування запальних захворювань, особливо тих, які асоційовані з акумуляцією лімфоцитів і/або моноцитів, таких як артрит, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, невропатичний біль, атеросклероз і відторгнення трансплантату. Крім того, ці сполуки можуть бути 48 корисні для лікування порушень алергічної гіперчутливості, таких як астма і алергічний риніт, що характеризуються активацією базофілів і рекрутуванням еозинофілів, а також для лікування рестенозу і хронічних або гострих імунних порушень. Модуляція активності хемокінового рецептора, як це використано в контексті даного винаходу, має на увазі включення антагонізму, агонізму, часткового антагонізму і/або часткового агонізму активності, асоційованої з конкретним хемокіновим рецептором, переважно рецептором CCR2 Термін «композиція», що використовується в даному описі, призначений для включення продукту, який включає описані інгредієнти в описаних кількостях, а також будь-якого продукту, який утворюється прямо або непрямо з поєднання описаних інгредієнтів в описаних кількостях. «Фармацевтично прийнятний» означає, що носій, розріджувач або ексципієнт повинен бути сумісний з іншими інгредієнтами складу і не бути шкідливим для їх реципієнта. Сполуки формули І даного винаходу і їх композиції корисні для модуляції активності хемокінового рецептора, особливо CCR2 Відповідно, сполуками даного винаходу є сполуки, які інгібують, щонайменше, одну функцію або властивість білка ссавців CCR2, наприклад, білка CCR2 людини. Здатність сполуки інгібувати таку функцію може бути продемонстрована при аналізі зв'язування (наприклад, зв'язування ліганду або зв'язування з промотором), аналізі проведення сигналу (наприклад, активації G-білка ссавців, індукції швидкого і короткочасного збільшення концентрації вільного кальцію в цитозолі) і/або аналізі клітинної відповіді (наприклад, стимуляції хемотаксису, екзоцитозу або секреції медіаторів запалення лейкоцитами). Винахід ілюструється наступними прикладами, які жодним чином не призначені для його обмеження. Приклади Реактиви і розчинники, що використовуються нижче, можуть бути отримані з комерційних джерел, таких як Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wis., USA). Результати мас-спектрометрії представлені у вигляді відношення маси до заряду з подальшою вказівкою на вигляд кожного іона (в дужках). У таблицях представлена єдина величина т/е для М+Н (або, якщо це відмічене, M-H) іону, що містить найбільш поширені ізотопи атомів У всіх випадках характер розподілу ізотопів відповідає очікуваній формулі Приклад 1 Стадія А та. (3-Трифторметилбензоїламіно)оцтова кисло До розчину гліцину (15,014г, 0,20моль) в MeCN (400мл) і 2M NaOH (250мл) , що швидко перемішується, при 0°C повільно додавали розчин 3(трифторметил)бензоїлхлориду (41,714г, 0,20моль) в 75мл MeCN протягом 30хв. Каламутний жовтий розчин перемішували при 0°C протя 49 82917 гом 30хв. Реакційну суміш підкисляли з використанням 3М HCl до рН=3 з подальшим видаленням MeCN на роторному випарнику. Отриману суміш потім екстрагували EtOAc (400мл´3). Об'єднані органічні шари сушили, фільтр ували і концентрували з отриманням ясно-жовтої твердої речовини (48,53г), яку розтирали з толуолом (500мл). Після фільтрування твердий продукт промивали холодним толуолом до знебарвлення фільтрату. Після сушіння у високому вакуумі протягом вихідних днів отримували білий порошковий продукт: 44,60г (90%). МС(М+Н+)=248,1. 1H ЯМR (ДМСО-d6) δ 12,70 (ушир.с, 1H), 9,17 (м, 1H), 8,20 (дд, 2Н), 7,94 (дд, 1H), 7,78 (м, 1H), 3,97 (д, 2Н). Стадія В трет-бутил[(3S)-1-({[3(трифторметил)бензоїл]аміно}ацетил)піролідин-3іл]карбамат. До розчину карбонової кислоти (2,7г, 11ммоль) зі стадії А і трет-бутил-(3S)піролідин-3-ілкарбамату (2,0г, 11ммоль) в ДМФА (30мл), охолодженому на крижаній бані, додавали BOP (5г, 11ммоль) і потім триетиламін (3мл, 22ммоль). Суміші давали нагрітися до температури і перемішували протягом ночі. Додавали етилацетат (150мл). Отриманий розчин промивали NaHCO3 і насиченим розчином солі, кожним три рази, сушили над MgSO4 і концентрували. Хроматографія на силікагелі при елююванні EtOAc давала 4,4г (96%) бажаного продукту. МС(М-Вос+Н)+ 316. Стадія С N-{2-[(3S)-3-Амінопіролідин-1-іл]-2-оксоетил}-3(трифторметил)бензамід. Вказаний вище продукт (4,2г) розчиняли в суміші 4н НСІ/діоксан (30мл). Після перемішування протягом 1 години при кімнатній температурі розчин концентрували з отриманням 4,0г вказаної в заголовку сполуки. МС(М+Н)+ 316. Стадія D 8-Феніл-1,4-діоксаспіро[4.5]декан-8-ол. До розчину 1,4циклогексанонмоноетиленкеталю (8,1г, 50ммоль) в ТГФ (20мл) при 10°C додавали 1M розчин фенілмагнійброміду в ТГФ (70мл, 70ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин перед гасінням насиченим розчином NH4Cl. Розчин екстрагували EtOAc 3 рази. Об'єднану органічну фазу промивали насиченим розчином солі, сушили над MgSO4 і концентрували. Хроматографія на силікагелі при елююванні сумішшю 40% ЕtOАс/гексани давала 9,5г (81%) бажаного продукту. МС(М+Н)+ 234. Стадія E 4-Гідрокси-4-фенілциклогексанон. 50 Вказаний вище продукт розчиняли в ТГФ (50мл). До нього додавали суміш 10% НСl/Н2О (50мл). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі і екстрагували EtOAc три рази. Об'єднані екстракти промивали насиченим розчином солі, сушили над MgSO4 і концентрували з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. МС(М+Н)+ 191. Стадія F N-(2-{(3S)-3-[(4-Гідрокси-4фенілциклогексил)аміно]піролідин-1-іл}-2оксоетил)-3-(трифторметил)бензамід. До розчину піролідинового проміжного продукту зі стадії C (0,3г, 0,85ммоль) і кетону зі стадії E (0,16г, 0,85ммоль) в ТГФ (5мл) додавали Na(OAc)3BH (0,35г, 2,5ммоль) і потім триетиламін (0,2мл, 1,5ммоль). Реакцію проводили при кімнатній температурі протягом ночі і гасили додаванням насиченого розчину NaHCO3 Отриманий розчин екстрагували EtOAc, шар EtOAc сушили над MgSO4 і концентрували. Розділення на силікагелі при елююванні сумішшю від 10% до 30% МеОН/EtOAc давало цис (швидко рухома пляма) і транс (повільно рухома пляма) ізомери вказаної в заголовку сполуки. МС(М+Н)+ 490,0. Приклад 2 Стадія A 8-Піридин-2-іл-1,4-діоксаспіро[4.5]декан-8-ол. До розчину 2-бромпіридину (14г, 88,6ммоль) в безводному ефірі (300мл), охолодженого при 78°С, повільно додавали розчин 2,5M н-бутиллітію (36мл). Після додавання перемішування продовжували при 78°С протягом 1 години. Потім повільно додавали розчин 1,4циклогександіонмоноетиленкеталю (15г, 96ммоль) в безводному ефірі (300мл). Після завершення додавання суміші давали нагрітися до 0°C і перемішування продовжували протягом 1 години. Реакцію гасили доданням водного розчину (100мл) хлориду амонію (4,5г). Органічну фазу відділяли, і водну фазу екстрагували метиленхлоридом 4 рази. Об'єднані органічні фази сушили над MgSO 4 і концентрували. Кристалізація з EtOAc давала 7г бажаного продукту. Маточну рідину очи щали на силікагелі при елююванні сумішшю 10% MeOH/EtOAc з отриманням 3г бажаного продукту. МС(М+Н)+ 236,0. Стадія B 4-Гідрокси-4-(піридин-2-іл)циклогексанон. Вказаний вище продукт розчиняли в ТГФ (30мл) і 3н розчині HCl у воді (30мл). Суміш перемішували при 50°C протягом 3 годин Після охолоджування до кімнатної температури до розчину додавали NaHCO3 при перемішуванні до припинення утворення пухирців Органічну фаз у відділя 51 82917 ли і водний шар екстрагували EtOAc три рази. Об'єднану органічну фазу сушили над MgSO 4 і концентрували Залишок розтирали з EtOAc з отриманням 5,5г вказаної в заголовку сполуки МС(М+Н)+ 192. Стадія C N-(2-{(3S)-3-[(4-Гідрокси-4-піридин-2ілциклогексил)аміно]піролідин-1-іл}-2-оксоетил)-3(трифторметил)бензамід. Вказану в заголовку сполуку отримували відновним амінуванням кетону, отриманого вище, похідним піролідину, отриманим на стадії C прикладу 1, з використанням методики, аналогічно описаної для стадії F, приклад 1. МС(М+Н)+ 491. Приклад 3 N-(2-{(3S)-3-[(4-Гідрокси-4-піридин-2ілциклогексилметил)аміно]піролідин-1-іл}-2оксоетил)-3-(трифторметил)бензамід. До розчину N-(2-{(3S)-3-[(4-гідрокси-4-піридин2-ілциклогексил)аміно]піролідин-1-іл}-2-оксоетил)3-(трифторметил)бензаміду (49мг, 0,1ммоль) і формальдегіду (0,3мл, 37% водний розчин) в ТГФ (2мл) додавали Na(OAc)3BH (64мг, 0,3ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі реакцію гасили доданням насиченого розчину NaHCO3. Отриманий розчин екстрагували EtOAc, шар EtOAc сушили (MgSO 4) і концентрували. Очищення препаративною ВЕРХ давало вказану в заголовку сполуку у вигляді солі ТФО. МС(М+Н)+ 505. Приклад 4 Стадія A 2-Бром-5-бромметилпіридин. 2-Бром-5-метилпіридин (5,00г, 29,1ммоль) і Nбромсукцинімід (5,22г, 29,3ммоль) розчиняли в чотирихлористому вуглеці (40мл) в атмосфері азоту. Додавали бензоїлпероксид (0,35г, 1,4ммоль) і суміш кип'ятили із зворотним холодильником протягом чотирьох годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтр ували і промивали NaHCO3/H2O. Суміш адсорбували на силікагель і потім хроматографували при елююванні градієнтом від гексану до суміші 10% етилацетат/гексан. Очищені фракції об'єднували і концентрували з отриманням бажаного монобромованого продукту у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, 3,60г (49%). РХ/МС (М+Н)+ m/z=249,8, 251,8,253,8. Стадія B 2-Бром-5-(метоксиметил)піридин. 2-Бром-5-бромметилпіридин, 4 (3,58г, 14,3ммоль) розчиняли в метанолі (20мл) в атмос 52 фері азоту. Додавали метоксид натрію (0,89г, 15,7ммоль, 95%) і суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 3 години, метанол видаляли на роторному випарнику, і залишок розчиняли в дихлорметані і промивали водою. Органічний екстракт адсорбували на силікагель і хроматографували. Колонку елюювали градієнтом від гексану до суміші 20% етилацетат/гексан. Очищені фракції об'єднували і концентрували з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла, 2,62г (90%). РХ/МС (М+Н)+ m/z=202,0. Стадія C 4-Гідрокси-4-[5-(метоксиметил)піридин-2іл]циклогексанон. Розчин 2-бром-5-(метоксиметил)піридину (2,61г, 12,9ммоль) розчиняли в безводному ТГФ (40мл) в атмосфері азоту і охолоджували до 78°С. По краплях додавали н-бутиллітій (6,20мл, 15,5ммоль, 2,5M в гексані) протягом 10 хвилин з утворенням чорного розчину. Через 15 хвилин по краплях додавали розчин 1,4діоксаспіро[4.5]декан-8-ону (2,21г, 14,1ммоль) в ТГФ протягом 2 хвилин, і суміш поступово нагрівали до кімнатної температури протягом 3 годин. ТШХ (суміш 50% етилацетат/гексан) і РХ/МС показали повне перетворення. Додавали водну HCl (14мл, 6,0M), суміш перемішували протягом 3 годин при кімнатній температурі і потім нейтралізували NaHCO3/H2O. Суміш екстрагували 3 рази етилацетатом, об'єднані екстракти адсорбували на силікагелі і хроматографували. Колонку елюювали градієнтом від гексану до суміші 40% етилацетат/гексан Очищені фракції об'єднували і концентрували з отриманням вказаної в заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини, 1,00г (33%). РХ/МС (М+Н)+ m/z=236,1 Стадія D N-{2-[(3S)-3-({4-Гідрокси-4-[5(метоксиметил)піридин-2іл]циклогексил}аміно)піролідин-1-іл]-2-оксоетил}-3(трифторметил)бензамід. Вказану в заголовку сполуку отримували з кетону зі стадії C з використанням методики, аналогічно описаній в прикладі 1. МС(М+Н)+ 535. Приклад 5 Стадія A 6-Бром-піридин-3-карбальдепд. 2,5-Дибромпіридин 9,48г (40ммоль) розчиняли в 60мл ТГФ і 150мл безводного ефіру. Після охолоджування розчину до 78°С повільно по краплях додавали 16мл н-бутиллітію (2,5M, 40ммоль) за допомогою шприца протягом 30хв. Після перемішування при 78°C протягом 30 хвилин додавали N,N-диметилформамід (3,5г, 48ммоль). Реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури протя 53 82917 гом двох годин і потім гасили доданням 10мл води. Суміш екстрагували двічі EtOAc. Об'єднані екстракти сушили і концентрували. Після колонкової флеш-хроматографії з використанням 30-40% EtOAc в гексані отримували 2,80г білої твердої речовини (вихід 28%), MC: (М+Н)+ 186,0, 188,0. Стадія B 1-(6-Бромпіридин-3-іл)-N,N-диметилметанамід. До розчину тетраізопропоксиду титану (6,4г, 22ммоль) і 2,0M диметиламіну в метанолі (22мл, 44ммоль) додавали 6-бром-піридин-3карбальдегід (2,10г, 11ммоль) в 20мл метанолу. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 5 годин додавали боргідрид натрію (0,43г, 11ммоль) і суміш перемішували протягом ночі. Реакцію гасили доданням 10мл води і екстрагували двічі EtOAc. Об'єднані екстракти сушили і концентрували. Після колонкової флешхроматографії з використанням 20-40% метанолу в EtOAc і 0,5% NH4OH отримували 1,15г масла (вихід 47%), MC: (М+Н)+ 214,0, 216,0. Стадія C 8-{5-[(Диметиламіно)метил]піридин-2-іл}-1,4діоксаспіро[4,5]декан-8-ол. 1-(6-Бромпіридин-3-іл)-N,N-диметилметанамін (1,15г, 5,4ммоль) розчиняли в 30мл ТГФ і 80мл безводного ефіру. Після охолоджування розчину до 780C повільно по краплях додавали за допомогою шприца 2,60мл н-бутиллітію (2,5M, 6,40ммоль) протягом 10хв. Після перемішування при 78°С протягом 30 хвилин додавали 1,4циклогександіонмоноетиленкеталь (1,01г, 6,4ммоль). Реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури протягом двох годин і потім гасили доданням 10мл води. Суміш екстрагували двічі EtOAc. Об'єднані екстракти сушили і концентрували. Після колонкової флеш-хроматографії з використанням 20-40% метанолу в EtOAc і 0,5% NH4OH отримували 0,85г масла (вихід 54%), MC: (М+Н)+ 293,2. Стадія D 4-{5-[(Диметиламіно)метил]піридин-2-іл}-4гідроксициклогексанон. 8-{5-[(Диметиламіно)метил]піридин-2-іл}-1,4діоксаспіро[4,5]декан-8-ол (0.85 і, 2,9ммоль) розчиняли в 10мл ТГФ і додавали 10мл 2н розчину HCl. Після перемішування протягом двох годин реакційну суміш нейтралізували до рН~8-9 доданням насиченого водного розчину NaHCO3 і екстрагували двічі EtOAc. Об'єднані екстракти сушили і концентрували з отриманням 0,37г білої твердої речовини (вихід 51%), MC: (М+Н)+ 249,2. Стадія E 54 N-(2-{(3S)-3-[(4-{5[(Диметиламіно)метил]піридин-2-іл}-4гідроксициклогексил)аміно]піролідин-1-іл}-2оксоетил)-3-(трифторметил)бензамід. Вказану в заголовку сполуку отримували з вказаного вище кетону відповідно до методики, описаної в прикладі 1. МС(М+Н)+ 548. Наступні сполуки прикладів 6-13 отримували аналогічно попередньому прикладу 5. Приклад 6 N-[2-((3S)-3-{[4-Гідрокси-4-(4метилфеніл)циклогексил]аміно}піролідин-1-іл)-2оксоетил]-3-(трифторметил)бензамід. МС(М+Н)+ 504. Приклад 7 N-[2-{(3S)-3-[(4-Гідрокси-4-піридин-3ілциклогексил)аміно]піролідин-1-іл}-2-оксоетил)-3(трифторметил)бензамід. МС(М+Н)+ 491. Приклад 8 N-(2-{(3S)-3-[(4-Гідрокси-4-піридин-4ілциклогексил)аміно]піролідин-1-іл}-2-оксоетил)-3(трифторметил)бензамід. МС(М+Н)+ 491. Приклад 9 N-[2-((3S)-3-{[4-Гщрокси-4-(5-метилпiридин-2іл)циклогексил]аміно}піролідин-1-іл)-2-оксоетил]-3(трифторметил)бензамід. МС(М+Н)+ 505. Приклад 10 N-[2-((3S)-3-{[4-Гідрокси-4-(4-метилпіридин-2іл)циклогексил]аміно}піролідин-1-іл)-2-оксоетил]-3(трифторметил)бензамід. МС(М+Н)+ 505. Приклад 11 55 82917 N-[2-((3S)-3-{[4-Гідрокси-4-(6-метилпіридин-2іл)циклогексил]аміно}піролідин-1-іл)-2-оксоетил]-3(трифторметил)бензамід. МС(М+Н)+ 505. Приклад 12 N-[2-((3S)-3-{[4-Гідрокси-4-(6-метоксипіридин2-іл)циклогексил]аміно}піролідин-1-іл)-2-оксоетил]3-(трифторметил)бензамід. МС(М+Н)+ 521. Приклад 13 N-[2-((3S)-3-{[4-Гідрокси-4-(6-метоксипіридин3-іл)циклогексил]аміно}піролідин-1-іл)-2-оксоетил]3-(трифторметил)бензамід. MC(M-H)+ 521. Приклад 14 Стадія A 8-(1,3-Тіазол-2-іл)-1,4-діоксаспіро[4.5]декан-8ол. Розчин н-бутиллітію (8,1мл 1,6М розчину в гексані, 12,92ммоль) додавали до тіазолу (1,0г, 11,75ммоль) в ТГФ (10мл) при -78°С при перемішуванні в атмосфері N2. Після перемішування при -78°C протягом 1 години до розчину літійованої сполуки за допомогою шприца додавали розчин 1,4-циклогександіонмоноетиленкеталю (1,84г, 11,75ммоль) в ТГФ (10мл) і перемішували протягом 3 годин при -78°С. Додавали воду (5мл), реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і екстрагували EtOAc (3 х). Об'єднані органічні шари сушили (MgSO4), фільтрували, концентрували у вакуумі і хроматографували з отриманням 2,531г 8-(1,3-тіазол-2-іл)-1,4-діоксаспіро[4.5]декан-8-олу з виходом 89%. MC(EI) (М+Н)+=242,2. Стадія B 8-(5-Метил-1,3-тіазол-2-іл)-1,4діоксаспіро[4.5]декан-8-ол. Розчин н-бутиллітію (5,70мл 1,6М розчину в гексані, 9,12ммоль) додавали до 8-(1,3-тіазол-2іл)-1,4-діоксаспіро[4.5]декан-8-олу (1,00г, 4,14ммоль) в ТГФ (10мл) при -78°С при перемішуванні в атмосфері N2. Після перемішування при 78°С протягом 1 години до розчину літійованої сполуки за допомогою шприца при -78°C додавали метилйодид (0,71мл, 9,12ммоль). Реакційній суміші давали повільно нагрітися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Додавали воду і EtOAc. Водний шар екстрагували EtOAc (3х). Об'єднані органічні шари промивали насиченим NaC1, сушили (MgSO4), концентрували і піддавали флеш-хроматографії з використанням суміші 20% EtOAc/гексан з отриманням 0,77г вказаної в заголовку сполуки з виходом 71%. MC(EI) (М+Н)+=256,1. 56 Стадія C 4-Гідрокси-4-(5-метил-1,3-тіазол-2іла)циклогексанон. Розчин 8-(5-Метил-1,3-тіазол-2-іл)-1,4діоксаспіро[4.5]декан-8-олу (1,0г, 4,14ммоль) в 20мл суміші ТГФ/3н HCl (1:1) перемішували протягом 1 години при 50°C. Після охолоджування до кімнатної температури суміш обробляли Na2CO3 до рН8 і екстрагували EtOAc (3 х). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином NaC1, сушили (MgSO4) і концентрували з отриманням 0,82г 4-гідрокси-4-(5-метил-1,3-тіазол-2іл)циклогексанону з виходом 99%. MC(EI) (М+Н)+=212,2. Стадія D 3-(Трифторметил)-N-[2-((3S)-3-{[4-гідрокси-4(5-метил-1,3-тіазол-2-іл) циклогексил]аміно}піролідин-1-іл)-2-оксоетил]бензамід. Вказану в заголовку сполуку отримували з кетону зі стадії C з використанням методики, аналогічно описаній в прикладі 1. MC(EI) (М+Н)+ 511,1. Наступні сполуки прикладів 15-16 отримували аналогічно прикладу 14. Приклад 15 3-(Трифторметил)-N-{2-[(3S)-3-({4-гідрокси-4[5-(1-гідрокси-1-метилетил)-1,3-тіазол-2іл]циклогексил}аміно)піролідин-1-іл]-2оксоетил}бензамід. MC(EI): (М+Н)+ 555,2. Приклад 16 3-(Трифторметил)-N-{2-[(3S)-3-({4-гідрокси-4[5-(метоксиметил)-1,3-тіазол-2іл]циклогексил}аміно)піролідин-1-іл]-2оксоетил}бензамід. MC(EI): (М+Н)+ 541,1. Приклад 17 Стадія A 2-(8-Гідрокси-1,4-діоксаспіро[4.5]дец-8-ил)-1,3тіазол-4-карбонова кислота. Розчин н-бутиллітію (17,1мл 1,6М розчину в гексані, 27,35ммоль) додавали до 8-(1,3-тіазол-2іл)-1,4-діоксаспіро[4.5]декан-8-олу (3,00г, 12,43ммоль) в ТГФ (50мл) при -780C при перемішуванні в атмосфері N2. Після перемішування при -78°С протягом 1 години до розчину літійованої сполуки додавали сухий лід (10г, 227ммоль) і пе 57 82917 ремішували протягом 2 годин при -78°C. Додавали воду, і розчин нагрівали до кімнатної температури. Суміш потім обробляли 1н HCl до рН від 3 до 4 і екстрагували EtOAc (3 х). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином NaC1, сушили (MgSO4), концентрували і хроматографували (від EtOAc до суміші 1% АсОН/ЕtOАс) з отриманням 3,23г 2-(8-гідрокси-1,4-діоксаспіро[4.5]дец-8-ил)1,3-тіазол-4-карбонової кислоти. MC(EI) (М+Н)+=286,0. Стадія B 2-{8-Гідрокси-1,4-діоксаспіро[4.5]дец-8-ил)-Nметил-1,3-тіазол-4-карбоксамід. До розчину 2-(8-гідрокси-1,4діоксаспіро[4.5]дец-8-ил)-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти (0,30г, 1,05ммоль) і метиламіну (2М в ТГФ, 2мл, 4ммоль) , що перемішується в СН2Сl2 (10мл), додавали Et3N (0,5мл, 3,6ммоль) і потім EDC (0,242г, 1,262ммоль) і HOBt (0,193г, 1,26ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Потім реакційну суміш розбавляли EtOAc і промивали насиченим Na2CO3 і насиченим розчином солі. Органічний шар сушили (MgSO4), концентрували і піддавали флеш-хроматографії (суміш 50% EtOАс/гексани) з отриманням 0,16г вказаної в заголовку сполуки з виходом 50%. MC(EI) (M+H)+=299,0. Стадія C 2-(1-Гідрокси-4-оксоциклогексил)-N-метил-1,3тiазол-4-карбоксамiд. Вказану в заголовку сполуку отримували перетворенням кеталю зі стадії В в кетон з використанням способу, аналогічно описаному для стадії C прикладу 14. MC(EI) (М+Н)+=255,0. Стадія D 2-(1-Гідрокси-4-{(3S)[-1-({[3(трифторметил)бензоїл]аміно}ацетил)піролідин-3іл]аміно}циклогексил)-N-метил-1,3-тіазол-5карбоксамід. Вказану в заголовку сполуку отримували з кетону зі стадії C з використанням способу, описаного в прикладі 1. MC(EI): (М+Н)+ 553. Наступні сполуки прикладів 18-19 отримували способом, аналогічно прикладу 17. Приклад 18 N-Етил-2-(1-гідрокси-4-{[(3S)-1-({[3(трифторметил)бензоїл]аміно}ацетил)піролідин-3 58 іл]аміно}циклогексил)-1,3-тіазол-5-карбоксамід. MC(EI): (М+Н)4 567,1. Приклад 19 N-{2-[(3S)-3-({4-Гідрокси-4-[5-(піролідин-1ілкарбоніл)-1,3-тіазол-2іл]циклогексил}аміно)піролідин-1-іл]-2-оксоетил}-3(трифторметил)бензамід. MC(EI): (М+Н)+594,1. Приклад 20 Стадія A 8-(1,3-Тіазол-5-іл)-1,4-діоксаспіро[4,5]декан-8ол. 2-ТМS-тіазол (2,5г, 15,89ммоль) додавали до розчину н-бутиллітію (11,9мл 1,6М розчини в гексані, 19,07ммоль) в ТГФ (20мл) при -78°С при перемішуванні в атмосфері N2. Після перемішування при -78°C протягом 0,5 годин до розчину літійованої сполуки додавали розчин 1,4циклогександіонмоноетиленкеталю (2,48г, 15,89ммоль) в ТГФ (20мл) за допомогою шприца і перемішували протягом 1 години при -78°С. Додавали воду (5мл) і EtOAc, реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і екстрагували EtOAc (3х). Об'єднані органічні шари сушили (MgSO4), фільтрували і кристалізували з EtOAc з отриманням 3,4г 8-(1,3-тіазол-5-іл)-1,4діоксаспіро[4,5]декан-8-олу з виходом 90%. MC(EI) (М+Н)+=242,1. Стадія B 4-Гідрокси-4-[2-(морфолін-4-ілкарбоніл)-1,3тіазол-5-іл]циклогексанон. Розчин н-бутиллітію (2,90мл 1,6М в гексані, 4,64ммоль) додавали до 8-(1,3-тіазол-5-іл)-1,4діоксаспіро[4,5]декан-8-олу (1,00г, 4,10ммоль) в ТГФ (20мл) при -78°С в атмосфері N2. Після перемішування при -780C протягом 1 години до розчину літійованої сполуки додавали 4морфолінкарбонілхлорид (0,93г, 6,15ммоль) за допомогою шприца і перемішували протягом 2 годин при -78°C. Додавали воду (5мл) і реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли водою і EtOAc. Водний шар екстрагували EtOAc (3х). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі, сушили (Na2SO4) і концентрували з отриманням кетальної проміжної сполуки. Потім проміжну сполуку обробляли 20мл суміші ТГФ/1н HCl (1:1) протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційний розчин доводили до рН10 з використанням Na2CO3 і екстрагували EtOAc (3 х). Об'єднані органічні шари промивали насиченим розчином солі, сушили (Na2SO4), концентрували і піддавали флешхроматографії з використанням суміші 20% EtOАс/гексани з отриманням 309мг вказаної в заголовку сполуки. MC(EI) (М+Н)+=311,0. 59 82917 Стадія C 3-(Трифторметил)-N-{2-[(3S)-3-({4-гідрокси-4[2-(метоксиметил)-1,3-тіазол-5іл]циклогексил}аміно)піролідин-1-іл]-2оксоетил}бензамід. Вказану в заголовку сполуку отримували з кетону зі стадії В з використанням способів, аналогічно описаним в прикладі 14. MC(EI): (М+Н)+ 541,1. Наступні сполуки прикладів 21-23 отримували способом, аналогічно прикладу 20. Приклад 21 3-(Трифторметил)-N-[2-((3S)-3-{[4-гідрокси-4(2-метил-1,3-тіазол-5іла)циклогексил]аміно}піролідин-1-іл)-2оксоетил]бензамід. MC(EI): (М+Н)+ 511,1. Приклад 22 3-(Трифторметил)-N-[2-((3S)-3-{[4-(2-етил-1,3тіазол-5-іл)-4-гідроксициклогексил]аміно}піролідин1-іл)-2-оксоетил]бензамід. MC(EI): (М+Н)+ 525,2. Приклад 23 N-[2-((3S)-3-{[4-Гідрокси-4-(2-ізопропіл-1,3тіазол-5-іл)циклогексил]міно}піролідин-1-іл)-2оксоетил]-3-(трифторметил)бензамід. MC(EI): (М+Н)+ 539,2. Приклад 24 Стадія A 8-(5-Піридин-3-іл-1,3-тіазол-2-іл)-1,4діоксаспіро[4.5]декан-8-ол. Розчин н-бутиллітію (7,8мл 1,6М розчину в гексані, 12,45ммоль) додавали до 8-(1,3-тіазол-5-іл)1,4-діоксаспіро[4,5]декан-8-олу (1,0г, 4,15ммоль) в ТГФ (20мл) при -78°С при перемішуванні в атмосфері N2 Після перемішування при -78°C протягом 0,5 годин додавали 12,5мл 0,5М розчину ZnCl2 (6,23ммоль) в ТГФ. Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 годин і додавали суміш 3-бромпіридину (0,40мл, 4,15ммоль) і PdCl2(PPh3)2 (0,11г, 0,16ммоль) в 5мл ТГФ за допомогою шприца. Після кип'ятіння із зворотним холодильником протягом ночі реакцію гасили 10мл насиченого розчину NH4Cl. Водний шар екстрагували EtOAc (3 х). Об'єднані органічні шари 60 сушили (MgSO4). фільтрували, концентрували у вакуумі і хроматографували з отриманням 0,68г вказаної в заголовку сполуки з виходом 52%. MC(EI) обчислено: (М+Н)+=319,1; знайдено: 319,1. Стадія B N-[2-(3S)-(3-{[4-Гiдpoкcи-4-(5-піpидин-3-iл-1,3тiaзoл-2-iл)циклoгeкcил]метил}піролідин-1-іл)-2оксоетил]-3-(трифторметил)бензамід. Вказану в заголовку сполуку отримували з кеталю зі стадії А відповідно до способів, описаних в прикладі 14. MC(EI): (М+Н)+ 574,2. Приклад 25 N-[2-({(3S)-1-[4-Гідрокси-4-(5-піридин-2-іл-1,3тіазол-2-іл)циклогексил] піролідин-3-іл}аміно)-2оксоетил]-3-(трифторметил)бензамід. Вказану в заголовку сполуку отримували відповідно до способів, описаних в прикладі 24. MC(EI): (М+Н)+ 574,2. Приклад 26 Стадія A 8-Піридазин-3-іл-1,4-діоксаспіро[4.5]декан-8ол. До розчину піридазину (17,7ммоль, 1,28мл) в ТГФ (60мл) додавали 2,2,6,6-тетраметилпіперидин літію (71ммоль, 10г) при 780C. Реакційну суміш потім перемішували протягом 6хв. і додавали 1,4діоксаспіро[4.5]декан-8-он (71ммоль, 11г). Реакційну суміш перемішували протягом 5 годин при 780C і в цей момент реакцію гасили з використанням розчину етанолу, хлористоводневої кислоти і ТГФ (30мл, 1:1:1). Отриманий розчин екстрагували EtOAc. Органічні шари об'єднували, сушили над MgSO4 і концентрували. Залишок очищали флешхроматографією з отриманням бажаного спирту (44%, 1,84г). МС(М+Н)+ 237,1. Стадія B 4-Гідрокси-4-піридазин-3-ілциклогексанон. До продукту стадії А (7,79ммоль, 1.84г) в ТГФ (15мл) додавали HCl (45ммоль, 15мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі і потім гасили з використанням Nа2СО3. Розчин потім екстрагували EtOAc (3´100мл). Органічні шари об'єднували, сушили і концентрували у вакуумі з отриманням бажаного кетону (780мг, 52%). МС(М+Н)+ 193,1.) Стадія C