Похідні 1н-імідазолу як модулятори рецепторів канабіноїдів

1. Сполуки загальної формули (І) X C2 1 3 82908 R6 представляє атом водню або С1-3 розгалужену або лінійну алкільну групу, R7 представляє атом водороду, C1-8 розгалужену або лінійну алкільну групу або С3-8-циклоалкіл-С1-2алкільну групу, C1-8 розгалужену або лінійну алкоксигрупу, С3-8-циклоалкільну групу, С5-10біциклоалкільну групу, С5-10-біциклоалкіл-С1-2алкільну групу, С6-10-трициклоалкільну групу, С6-10трициклоалкілметильну групу, які можуть містити один або більше гетероатомів з групи (О, N, S) і можуть бути заміщені гідроксигрупою, 1-3 метильними групами, етильною групою або 1-3 атомами фтору, або R7 представляє фенільну, феніламінну, фенокси, бензильну, фенетильну або фенілпропільну групу, які можуть бути довільно заміщені у фенільному кільці 1-3 замісниками Y, де Y має вищенаведені значення, або R7 представляє піридильну або тієнільну групу, або R7 представляє групу NR8R9, де R8 та R9 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з 4-10 атомами у кільці, причому ця гетероциклічна група містить у кільці один або більше гетероатомів з групи (О, N, S) й може бути заміщена С1-3 розгалуженою або лінійною алкільною групою, фенільною групою, гідроксигрупою, або трифторметильною групою R6 та R7 разом з або або атомом фтору, атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з 4-10 атомами у кільці, причому ця гетероциклічна група містить у кільці один або більше гетероатомів з групи (О, N, S) й може бути заміщена розгалуженою або лінійною С1-3алкільною, фенільною, аміногрупою, гідроксигрупою, трифторметильною групою або та всі їх стереоізомери, а також фармацевтично атомом фтору, прийнятні солі та проліки. 2. Сполуки за п. 1 загальної формули (І), де X представляє підгрупу (іі), а всі інші позначки мають значення, наведені у п. 1. 3. Сполуки за п. 1 формули (І), де X представляє підгрупу (іі), a R представляє феніл, тієніл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл або триазиніл, причому ці групи можуть бути заміщені 1, 2, 3 або 4 однаковими або різними замісниками Y, вибраними з-поміж метильної, етильної, пропільної, метокси, етокси, гідрокси, гідроксиметильної, гідроксіетильної, хлорної, йодної, бромної, фторної, трифторметильної, трифторметокси, метилсульфонільної, фенільної або ціаногруп, або R представляє нафтил, а всі інші позначки мають значення, наведені у п. 1. 4. Сполуки загальної формули (IV) O OR10 N R1 NR 2R3 N R R4 (IV) , де R, R1, R2, R3, R4 мають значення, наведені у п. 1, a R10 представляє атом водню, С1-4 розгалужену або лінійну алкільну групу або 4 бензильну групу, придатні для синтезу сполук загальної формули (І). 5. Сполуки загальної формули (VII) O OR10 N (VII) O N R1 R R4 , де R1 та R4 мають значення, наведені у п. 1, a R представляє С1-8 розгалужену або лінійну алкільну групу, С3.7-циклоалкільну групу, С3.7-циклоалкіл-С12-алкільну групу, С3-8 розгалужену або лінійну гетероалкільну групу, С5-7-гетероциклоалкільну групу або С5-7-гетероциклоалкіл-С1-2-алкільну групу, причому ці групи можуть бути заміщені атомом фтору або групами CF3 або ОН, a R10 представляє С1-4 розгалужену або лінійну алкільну групу або бензильну групу. 6. Фармацевтична композиція, яка містить принаймні одну сполуку, вказану в будь-якому з пп. 1-3, як діючу речовину. 7. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 або її сіль для застосування як лікарського засобу. 8. Застосування сполуки, вказаної в будь-якому з пп. 1-3, для приготування фармацевтичної композиції для лікування розладів, пов’язаних з нейротрансмісією канабіноїдів. 9. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, що зазначеними розладами є психоз, бентежність, депресія, дефіцит уваги, розлади пам’яті, розлади сприйняття, відсутність апетиту, опасистість, зокрема підліткова опасистість та опасистість наркотичного походження, згубні звички, алкоголізм, гіперсексуальність, наркозалежність, неврологічні розлади, як-от нейродегенеративні розлади, недоумство, дистонія, м’язові спазми, тремтіння, епілепсія, множинний склероз, травматичні пошкодження мозку, інсульт, хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера, хвороба Гантінгтона, синдром Туретта, мозкова ішемія, церебральна апоплексія, черепно-мозкова травма, інсульт, травми хребта, нейрозапальні розлади, бляшковий склероз, вірусний енцефаліт, м'язові розлади, а також для лікування больових синдромів, включаючи невропатичні болі, та інших хвороб центральної нервової системи, пов’язаних з нейротрансмісією канабіноїдів, включаючи лікування септичного шоку, глаукоми, раку, діабету, блювання, нудоти, астми, респіраторних захворювань, шлунково-кишкових захворювань, сексуальних розладів, цирозу печінки, виразки шлунку, діареї та серцево-судинних захворювань. 10. Застосування за п. 8, яке відрізняється тим, що зазначеними розладами є розлади харчування, зокрема опасистість, підліткова опасистість та опасистість лікарського походження. 11. Застосування сполуки, вказаної в п. 1, для приготування фармацевтичної композиції для лікування розладів харчування, зокрема опасистості, підліткової опасистості та опасистості лікарського походження, яке відрізняється тим, 5 82908 6 що зазначена фармацевтична композиція містить також принаймні один інгібітор ліпази. 12. Застосування за п. 11, яке відрізняється тим, що зазначеним інгібітором ліпази є орлістат або ліпстатин. Винахід стосується групи похідних 1Hімідазолу, які є модуляторами рецепторів канабіноїдів, способів одержання таких сполук, нових проміжних сполук, придатних для синтезу зазначених похідних імідазолу, способів одержання таких проміжних сполук, фармаційних композицій, які містять один або кілька цих похідних Н-імідазолу в якості діючих речовин, а також застосування цих фармаційних композицій для лікування психічних та нервових розладів, до яких причетні рецептори канабіноїдів. Винахід також стосується застосування описаної тут сполуки для виготовлення лікарського засобу, який дає цілющий ефект. Цей ефект описується у даній заявці або є очевидним для фахівця після ознайомлення з описом та на підставі загальних професійних знань. Зокрема, винахід стосується нового застосування для лікування хвороби або хворобливого стану, яке описується у даній заявці або є очевидним для фахівця після ознайомлення з описом та на підставі загальних професійних знань. У різних варіантах здійснення винаходу окремі сполуки, що описані тут, використовують для виготовлення лікарського засобу. Похідні 1Н-імідазолу як модуляторів рецепторів канабіноїдів CBi відома з WO 03/027076. Однак, сполуки, описані у [WO 03/027076], доволі погано розчиняються у воді. Завданням цього винаходу є поліпшення розчинності похідних 1 Н-імідазолу при збереженні їхньої здатності модулювати рецептори канабіноїдів. Відомий рівень техніки не вказує, як можна досягти цієї мети. Нами несподівано встановлено, що введення 5-амінометильної частини до ядра IH-імідазолу призводить до підвищення його розчинності. Більш того, сполуки, що містять 5-амінометильну частину, зберігають свою здатність модулювати рецептори канабіноїдів як антагоністи, зворотні агоністи або часткові агоністи рецепторів. Винахід стосується сполук загальної формули (І) трифторметоксі, метилсульфонильної, фенільної або ціаногруп, або R представляє нафтил, або R представляє C1-8 розгалужену або лінійну алкільну групу, С3-7 циклоалкільну групу, С3-7 циклоалкіл-С12 алкільну групу, С3-8 розгалужену або лінійну гетероалкільну групу, С5-7 гетероциклоалкільну групу або С5-7 гетероциклоалкіл-С1-2 алкільну групу, причому ці групи можуть бути заміщені атомом фтору або групами CF3 або OH,- R2 та R3 є однакові або різні й представляють C1-5 розгалужену або лінійну алкільну групу, яка може бути заміщена гідроксігрупою або 1 -3 атомами фтору, або R2 представляє C1-3 розгалужену або лінійну алкоксігрупу за умови, що R3 представляє H або метильну групу, - R2 та R3 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену неароматичну, моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з 5-10 атомами у кільці, причому ця гетероциклічна група містить у кільці один або два однакові або різні гетероатоми з групи (N, O, S) й може бути заміщена C1-3 аткільною групою, гідроксігрупою або атомом фтору, 4 представляє H або метильну, етильну, - R пропильну, ізопропильну або п-бутильну групу, - X представляє одну з підгруп (і) або (іі), де: - R та R1 є однакові або різні й представляють феніл, тієніл. піридишл, пірімидиніл, піразиніл, піридазиніл або триазиніл, причому ці групи можуть бути заміщені 1, 2, 3 або 4 однаковими або різними замісниками Y, обраними з-поміж метальної, етильної, пропильної, метоксі, етоксі, гідроксі, гідроксіметил, гідроксіетил, хлорної, йодної, бромної, фторної, трифторметильної, де: - R5 представляє атом водню, або C1-8 розгалужену або лінійну алкільну групу, C1-3 -алкілSO2- C1-4 алкільну групу, C3-7 циклоалкільну групу, C3-7 циклоалкілC1-2алкільну групу, С5-7 гетероциклоалкіл- C1-2алкільну групу, причому ці групи можуть бути заміщені гідроксі, метильною або трифторметильною групою або атомом фтору, а C5-7-гетероциклоалкіл- C1-2 алкільна група містить один або два гетероатоми з групи (O, N, S), або Rs представляє фенільну, бензильну, фенетильну або фенілпропильну групу, які можуть бути заміщені у фенільному кільці 1 -3 замісниками Y, де Y має вищенаведені значення, або Rs представляє піридильну або тієнильну групу, R6 представляє атом водню або C1-3 розгалужену або лінійну алкільну групу, - R7 представляє атом водню, C1-8 розгалужену або лінійну алкільну групу або C38циклоалкіл- C1-2-алкільну групу, C1-8 розгалужену або лінійну алкоксігрупу, C3-8циклоалкільну групу, C5-10біциклоалкільну групу, C1-2біциклоалкіл- C610алкільну групу, C 6-10трициклоалкільну групу, Сбю трициклоалкілметильну групу, які можуть 7 містити один або більше гетероатомів із групи (O, N, S) і можуть бути заміщені гідроксігрупою, 1 -3 метильними групами, етильною групою або 1 -З атомами фтору, або R7 представляє фенільну, феніламінну, феноксі, бензильну, фенетильну або фенілпропильну групу, які можуть бути довільно заміщені у фенільному кільці 1-3 замісниками Y, де Y має вищенаведені значення, або R7 представляє піридильну або тієнильну групу, або R7 представляє групу NR8R9, де R8 та R9 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з 4-10 атомами у кільці, причому ця гетероциклічна група містить у кільці один або більше гетероатомів із групи (O, N, S) й може бути заміщена C1-3 розгалуженою або лінійною алкільною групою, фенільною групою, гідроксігрупою, трифторметильною групою або атомом фтору, або R6 та R7 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють насичену або ненасичену моноциклічну або біциклічну, гетероциклічну групу з 4-10 атомами у кільці, причому ця гетероциклічна група містить у кільці один або більше однакові або різні гетероатоми з групи (O, N, S) й може бути заміщена C1-3 алкільною фенільною, аміногрупою, гідроксігрупою, трифторметильною групою або атомом фтору, та їх фармаційно прийнятні солі та проліки. Винахід охоплює всі сполуки формули (1), рацемати, суміші діастереомерів та окремі стереоізомери. Отже, сполуки, у яких замісники потенційно асиметричних атомів вуглецю знаходяться у R-конфігурації або у S-конфігурації, належать до обсягу винаходу. Проліки є лікарські засоби, які не чинять дії самі по собі, але перетворюються на один або кілька діючих метаболітів. Проліки - то біооборотні похідні молекул лікарських речовин, які використовуються для подолання якихось перешкод на користь молекули вихідної лікарської речовини. До цих перешкод належать, зокрема, розчинність, проникність, стабільність, пресистемний метаболізм та обмеження прицільності [Medicinal Chemistry: Principles та Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F. D. King, p. 215; J. Stella, "Prodrugs as therapeutics", Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004; P.Ettmayer et al., "Lessons learned from marketed and investigational prodrugs", J.Med.Chem., 47, 2393-2404, 2004]. Проліки, тобто сполуки, які при застосуванні для людей будь-яким відомим шляхом, метаболізуються в сполуки формули (1), є частиною даного винаходу. Зокрема, це стосується сполук із первинними чи вторинними амінними або гідроксігрупами. Такі сполуки здатні реагувати з органічними кислотами, даючи сполуки формули (1), де присутня додаткова група, яка легко відщеплюється після введення до організму, наприклад, такі, як амідин, енамін, основа Манніха, похідне гідроксилметилену, похідне О-(ацілоксіметиленкарбамату), карбамату, ефіру, аміду або енамінону. Зокрема, винахід стосується сполук формули (І), де X представляє підгрупу (іі), а всі інші позначки мають значення, наведені вище. 82908 8 Так, винахід стосується сполук формули (І), де X представляє підгрупу (іі), a R представляє феніл, тієніл, піридиніл, пірімидиніл, піразиніл, піридазиніл або триазиніл, причому ці групи можуть бути заміщені 1,2,3 або 4 однаковими або різними замісниками Y, обраними з-поміж метальної, етильної, пропильної, метоксі, етоксі, гідроксі, гідроксіметильної, гідроксіетильної, хлорної, йодної, бромної, фторної, трифторметильної, трифторметоксі, метилсульфонильної, фенільної або ціаногруп, або R представляє нафтил, а всі інші позначки мають значення, наведені вище. Загальний опис синтезу Сполуки формули (І) та синтетичні проміжні сполуки формул (II) та (VI) відповідно можна одержувати різноманітними способами. Синтез структурно близьких імідазолів як модуляторів рецепторів канабіноїдів описано в [WO 03/027076 та WO 03/063781]. Синтез структурно близьких імідазолів як ліків від опасистості описано у [WO 03/040107]. Вибір конкретного способу залежить від таких факторів, як сумісність функціональних груп із застосованими реагентами, можливість застосування захисних груп, каталізаторів, активаторів та зв'язуючих реагентів та особливості структури цільових сполук. Докладніше про способи активації та пов'язування амінів із карбоновими кислотами дивись: a) M. Bodanszky, A. Bodanszky: The Practice of Peptide Synthesis. Sprinrer-Verlar, New York, 1994; ISBN: 0-387-57505-7; b) K. Akaji et al, Tetrahedron Lett. (1994), 35. 3315-3318; c) F. Albericio et al., Tetrahedron Lett. (1997), 38, 4853-4856). Детальніше про активовані триметилалюмінієм А1(СНз)з реакції амідування ефірів див. J.I.Levin, E.Turos, S.M.Weinreb, Synth Commun. 1982, 12, 989-993. Щодо нуклеофілів, електрофілів та вихідних груп див.: [М.В.Smith and J.March: Advanced organic chemistry, p.275, 5* ed., John Wiley & Sons, New York, ISBN: 0-471-58589-0. Докладну інформацію про додання та наступне видалення захисних груп при органічному синтезі див. T.W.Greene and P.G.M.Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3 rd edition, John Wiley & Sons Inc., New York, 1999]. Прийнятним шляхом синтезу сполук за винаходом є наступний: Шлях синтезу А Реакція сполуки формули (II) де R, R1, R4 мають значення, наведені вище, a R10 представляє C1-4 розгалужену або лінійну алкільну групу або бензильну групу з регіоселективною бромуючою сполукою, наприклад, N-бромсукцинімідом (NBS), в 9 82908 10 органічному розчиннику, наприклад, CCl4, у присутності ініціатора - вільного радикала, наприклад, дібензоїлпероксиду, може дати сполуку формули (III), належить власне імідазолу, може дати сполуки формули (VI). Реакція сполуки формули (VI) де R, R1, R4, R10 мають значення, наведені вище. Реакція сполуки формули (III) з аміном загальної формули R2R3NH, може дати сполуку загальної формули (IV), де R та R1 мають значення, наведені вище, a R10 представляє C1-4 розгалужену або лінійну алкільну групу або бензильну групу, з ненуклеофільною основою, наприклад, діізопропиламідом літію (LDA), і після того з електрофілом, наприклад, етилетером мурашиної кислоти, в інертному безводному органічному розчиннику на кшталт THF може дати сполуку загальної формули (VII) де R, R1, R2, R3, R4, R10 мають значення, наведені вище. Сполуки загальної формули (IV), одержані шляхом синтезу А, можна перетворити на сполуки загальної формули (І), де X представляє підгрупу (іі), прийомами, описаними у [WO 03/027076]. Шлях синтезу В Реакція сполуки формули (IV), де R, R1, R2, R3, R4 мають значення, наведені вище, а R10 представляє атом водню, з N-метоксi-N-метиламіном може дати сполуку формули (V) де R, R1, R2, R3 та R4 мають значення, наведені вище. Реакція сполуки формули (V) з металоорганічною сполукою загальної формули R5-MgBr (реактивом Гріньяра) або R5-Li (літійорганічним реактивом) може дати сполуку загальної формули (І), де X представляє підгрупу (і). Таку реакцію переважно ведуть в атмосфері N2 у безводному інертному органічному розчиннику. Шлях синтезу C 2-арил-(1Н)-імідазол-4-карбоксилати можна одержати за методикою, описаною у [Tetrahedron Lett. (1971)], 18, 1339-1440 (Heindel and Chun). Наступна дериватизація (наприклад, Nарилювання або N-алкілювання) атома N, що де R, R1, R4, R10 мають значення, наведені вище на цьому шляху синтезу. Відновлювальне амінування сполуки загальної формули (VII) аміном загальної формули R2R3NH у присутності відновлювального агента, наприклад, NaCNBH3, може дати сполуку загальної формули (IV) де R, R1, R2, R3, R4, R10 мають значення, наведені вище на цьому шляху синтезу. Сполуки загальної формули (IV), одержані за шляхом синтезу C, можна перетворити на сполуки загальної формули (І), де X представляє підгрупу (іі), прийомами, описаними у [WO 03/027076]. Фармаційно прийнятні солі можна одержувати способами, загальновідомими для фахівців, наприклад, змішуванням сполуки за винаходом з відповідною кислотою, наприклад, неорганічною кислотою на кшталт соляної або ж органічною кислотою. Завдяки своїй здатності модулювати рецептори канабіноїдів сполуки за винаходом можуть застосовуватися при лікуванні психічних розладів, як то психоз, бентежність, депресія, дефіцит уваги, розлади пам'яті, розлади сприйняття, відсутність апетиту, опасистість, зокрема, підліткова опасистість та опасистість наркотичного походження, алкоголізм, гіперсексуальність, наркозалежність, неврологічних розладів, як от нейродегенеративні розлади, недоумство, дистонія, м'язові спазми, дрижавка, епілепсія, множинний склероз, травматичні пошкодження мозку, інсульт, хвороба 11 Паркінсона, хвороба Альцгеймера, хвороба Гантінгтона, синдром Туретта, мозкова ішемія, церебральна апоплексія, черепно-мозкова травма, інсульт, травми хребта, нейрозапалювальні розлади, бляшковий склероз, вірусний енцефалит, м'язові розлади, а також більових синдромів, включаючи невропатичні болі, та інших хвороб центральної нервової системи, пов'язаних з нейротрансмісією канабіноїдів, включаючи лікування септичного шоку, глаукоми, раку, діабету, блювання, нудоти, астми, респіраторних захворювань, шлунково-кишкових захворювань, сексуальних розладів, цирозу печінки, виразки шлунка, діареї та серцево-судинних захворювань. Здатінсть сполук за винаходом модулювати рецептори канабіноїдів робить їх особливо корисними при лікуванні опасистості, підліткової опасистості та опасистості наркотичного походження, у сполученні з інгібіторами ліпази. Серед сполук, які можуть входити до такого сполучення, можна навести, наприклад, орлістат синтетичний інгібітор ліпази, інгібітори ліпази, виділені з мікроорганізмів, наприклад, ліпстатин (з Streptomyces toxytricini), ебеластон В (з Streptomyces aburaviensis), синтетичні похідні цих сполук, а такрж екстракти рослин, відомих здатністю інгібувати ліпазу, як екстракти Alpinia officinaram, або сполуки, виділені з цих екстрактів, наприклад, 3-метилетергалантин (з A.officinaram). Сполуки за винаходом можна вводити у формах, придатних до засвоєння, відомими способами за участю допоміжних речовин та/або рідких або твердих носіїв. Сполуки за винаходом звичайно вводять у складі фармаційних композицій, які становлять важливу частину винаходу і мають новизну завдяки наявності сполук, зокрема, окремих сполук за цим винаходом. Серед видів фармаційних композицій можна навести, зокрема, таблетки, жувальні таблетки, капсули, розчини, парентеральні розчини, супозиторії, суспензорії та інші, описані тут або очевидні для фахівця після ознайомлення з описом на підставі загальних професійних знань. У варіантах здійснення винаходу передбачається фармаційний набір в одному або кількох контейнерах, заповнених одним або кількома компонентами фармаційної композиції згідно з винаходом. До таких контейнерів можуть додаватися різноманітні друковані матеріали, наприклад, інструкції з застосування, або повідомлення за формою, встановленою державним органом, який регулює виробництво, застосування або продаж фармаційної продукції, що містить дозвіл цього органу на виготовлення, застосування або продаж препарату Фармакологигні методи для споживання людьми або тваринами. Спорідненість до рецепторів канабіноїдів CB1 in vitro Спорідненість сполук за винаходом до рецепторів канабіноїдів CB] можна визначити за допомогою препаратів з мембран клітин яєчників китайського хом'яка (ЯКХ), у яких людський рецептор канабіноїдів CBi стабільно трансфектується у зв'язку з [3Н]СР-55,940 як радіоліганд. Після інкубування свіжоприготованих 82908 12 препаратів клітинних мембран з [3Н]-лігандом, з доданням сполук за винаходом або без них, зв'язані та вільні ліганди розділяють фільтрацією крізь фільтри із скловолокна. Радіоактивність фільтра вимірюють лічильником сцинтиляцій у рідині. Спорідненість до рецепторів канабіноїдів СВ2 in vitro Спорідненість сполук за винаходом до рецепторів канабіноїдів СВr можна визначити за допомогою препаратів з мембран клітин яєчників китайського хом'яка (ЯКХ), у яких людський рецептор канабіноїдів СВr стабільно трансфектується у зв'язку з [3Н]СР-55,940 як радіоліганд. Після інкубування свіжоприготованих препаратів клітинних мембран з [3Н]-лігандом, з доданням сполук за винаходом або без них, зв'язані та вільні ліганди розділяють фільтрацією крізь фільтри із скловолокна Радіоактивність фільтра вимірюють лічильником сцинтиляцій у рідині. Антагонізм до рецепторів канабіноїдів CB1 in vitro Антагонізм до рецепторів CB1 in vitro визначають на людському рецепторі CB1, клонованому в клітинах яєчника китайського хом'яка (ЯКХ). Клітини ЯКХ вирощують у модифікованому за Дульбекко середовищі Ігла (DMEM) з доданням 10% інактивованої нагріванням сироватки телячого зародку. Середовище відсмоктують і замінюють DMEM, до якої замість сироватки телячого зародку додана [3Н]-арахідонова кислота, та інкубують усю ніч у пічці з культурою клітин (5% СОг/95% повітря; 37 0 C; атмосфера насичена водою). Протягом цього часу [3H]-арахідонова кислота вкорінюється до фосфоліпідів мембран. У день випробування середовище відсмоктують і тричі промивають клітини 0.5 мл DMEM з вмістом 0.2% альбуміну бичачої сироватки (BSA). Стимуляція рецепторів CB1 WIN 55,212-2 призводить до активації РLА2 з наступним виділенням [3 H]-арахідонової кислоти до середовища. Цьому спричиненому WIN 55,2122 виділенню протидіють антагоністи рецептора CB1 Антагонізм довід своєї концентрації. у залежності рецепторів CB1 in vivo Антагонізм до CB1 in vivo визначається за допомогою спричиненої СР-5 5,940 гіпотензії у щурів. Самців щурів з нормальним тиском (225300 г; фірми Harlan, м.Горст, Нідерланди) анестезують пентобарбіталом (80мг/кг підшкірно). Вимірюють кров'яний тиск через канюлю, вставлену до лівої сонної артерії, апаратом Spectramed DTX-plus (Spectramed B.V., Білтховен, Нідерланди). Після підсилення у підсилювачі Nihon Kohden (тип AP-621G; Nihon Kohden B.V., Амстердам, Нідерланди), сигнал про кров"яний тиск реєструється на персональному комп'ютері (Compaq Deskpro 386s), за допомогою програми збору даних Po-Ne-Mah (Po-Ne-Mah Inc., м.Сторрс, США). Пульс вираховують з пульсуючого сигналу про тиск. Усі сполуки вводять орально у вигляді мікросуспензії у 1% метилцелюлозі за 30 хвилин до анестезії, тобто за 60 хвилин до введення агоніста рецептора CB] СР-55,940. Обсяг ін'єкції 10 мл кг-1. Після гемодинамічної стабілізації вводять агоніст рецептора CBi СР-55,940 (0.1 мг кг'1 13 внутрішньовенно) та визначають гіпотензивну дію. [Warner, J.A.; Jarai, Z,; Batkai, Z.; Kunos, G. Hemodynamic effects of cannabinoids: coronary та cerebral vasodilation mefliated by cannabinoid CBl receptors. Eur. J. Pharmacol. 2001, 423, 203-210; Lange, J.H.M. etal, J.Med.Chem. 2004, 47, 627-643]. (Частковий) агонізм до рецепторів канабіноїдів CB1 in vivo. Агоністичну або частково агоністичну активність сполук за винаходом щодо рецепторів канабіноїдів можна визначати за опублікованими методиками, наприклад, дослідженням канабіміметичних ефектів in vivo [Wiley, J. L. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 296, 1013]. Визначення розчинності у води Сполуки розчиняють у ДМСО, одержуючи вихідні розчини 10мг/мл. їх розподіляють на кілька пластин. Виконують кілька розбавлень ДМСО до 5, 2,5, 1,25, 0,625 та 0,3125мг/мл відповідно. Вихідний та кожний з розбавлених розчинів розбавлюють у 100 разів водою або водою з вмістом буферу. У кожному разі отримують водний розчин, що містить 1об.% ДМСО та 100, 50, 25, 12,5, 6,25 та 3,125 мкг сполуки/мл відповідно. На кожній пластині визначають обсяг осаду. Вимірювання провадять при рН=7 з буфером HEPES та при рН=2 з соляною кислотою. Розчинність у воді виражена у мкг/мл у нижченаведеній таблиці. Окремі сполуки, синтез яких описано далі, докладніше ілюструють винахід, але ніяким чином не обмежують його обсяг. Приклад 1: Синтез окремих сполук Синтез сполуки 1 Частина А: Етил-5-бромметил-1-(4хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-1Н-імідазол-4карбоксилат. До суміші 2,05 г (5,00 ммолів) етил-1(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5-метил-1Німідазол-4-карбоксилату у 25мл CCLt додають з магнітним перемішуванням 1,34г (7,53ммолів) Nбромсукциніміду (NBS) та 10,0 мг (0,0310 ммоля) 75% дібензоїлпероксиду та нагрівають одержану суміш із зворотним холодильником 38 годин Одержаний осад відфільтровують. Фільтрат послідовно промивають розсолом та водою, сушать над MgSO4, фільтрують та концентрують у вакуумі. Осад очищують випарювальною хроматографією (СН2Сl2/ацетон = 98:2 об.), одержуючи 1,29г (вихід 53%) етил-5-бромметил-1(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-1H-імідазол-4карбоксилату у вигляді аморфної твердої маси. 1НЯМР (200 МГц, CDCl3): 5 1,45 (t, J = 7 Гц, ЗН), 4,48 (q, J = 7 Гц, 2H), 4,72 (s, 2H), 7,18-7,43 (m, 7H). Частина В: До розчину 11,69г (23,9ммолів) етил-5-бромметил-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4діхлорфеніл)-1Н-імідазол-4-карбоксилату в 40 мл ацетонітрилу додають з магнітним перемішуванням 5,2 мл (30 ммолів) діізопропилетиламіну (DIPEA) та 1,7г (23,9ммолів) піролі дину й витримують одержаний розчин при кімнатній температурі 2 години. Додають 250г води та тричі екстрагують одержану суміш діхлорметаном. Діхлорметанові фази зливають разом, сушать над Na2SO4, фільтрують та концентрують у вакуумі. Після очищення випарювальною хроматографією (петролейний 82908 14 етер/EtOAc 20 : 80 об.) одержують 3,7г (вихід 32%) етил-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-5(піролідин-1-ілметил)-1Н-імідазол-4-карбоксилату. 1 Н-ЯМР (200 МГц, CDCl3): 5 1,42 (t, J = 7 Гц, 3Н),1,62-1,72 (m, 3H), 2,42-2,50 (m, 4H), 3,83 (s, 2H), 4,43 (q, J = 7 Гц, 2Н), 7,17-7,40 (т, 7Н). Частина C: 0,91мл (8 ммолів) циклогексиламіну розчинюють у 20мл діхлорметану та додають 4мл (8ммолів) 2М розчину (CH3)3Аl в гептані. Суміш перемішують 10 хв. при кімнатній температурі та додають 1,8 г (3,8 ммолів) етил-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)5-(піролідин-1-ілметил)-1Н-імідазол-4карбоксилату. Одержану суміш перемішують при кімнатній температурі 16 годин, виливають до водного розчину NaHCO3, перемішують 30хв. та фільтрують крізь Hyflo Фільтрат двічі екстрагують діхлорметаном Органічні фази сушать над Na2SO4, фільтрують та концентрують у вакуумі. Після очищення випарювальною хроматографією (петролейний етер/ 20:80 об.) одержують 1,06г (вихід 53%) N-циклогексил-1-(4-хлорфетл)-2-(2,4діхлорфеніл)-5-(піролідин-1-ілметил)-1Н-імідазол4-карбоксаміду - сполуки 1. Точка топлення 1551570C. Подібним чином одержують сполуки 2-6: 2. N-циклогексил-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4діхлорфеніл)-5-(N-етил, N-метиламінметил)-1Hімідазол-4-карбоксамід. Точка топлення 135-1360C. 3. N[-(піперидин-1-іл)-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4діхлорфеніл)-5-N,N-діметиламінметил)-1Hімідазол-4-карбоксамід. Точка топлення163-1660C. 15 82908 4. К-циклогексил-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4діхлорфеніл)-5-(N,N-діметиламінметил)-1Hімідазол-4-карбоксамід. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): 5 1,12-1,68 (m, 6H), 1,72-1,80 (m, 2H), 1,99-2,06 (m, 2H), 2,18 (s, 6H), 3,65 (s, 2H), 3,88-4,00 (m. IH), 7,22-7.37 (m, 8H). 5. N-(піперидин-1-іл)-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4діхлорфеніл)-5-(піролідин-1-ілметил)-1H-імідазол4-карбоксамід. 2 HCl. 1Н-ЯМР (400 МГц, DMSOd6): 5 1,46-1,56 (m, 2H), 1,79-1,96 (m, 8H), 2,90-3,00 (m, 2H), 3,36-3,50 (m, 6H), 4,57 (br s, 2H), 7,45-7,60 (m, 6H), 7,70 (d, J=8 Гц, IH), 10,95 (br s, 2H). Приклад 3: Фармакологічні дані Результати фармакологічних випробувань підмножини сполук за винаходом, одержаних за Комп’ютерна верстка В. Клюкін 16 6. N-(піперидин-1-іл)-1-(4-хлорфеніл)-2-(2,4діхлорфеніл)-5-(N-етил, N-метиламінметил)-1Hімідазол-4-карбоксамід. 1Н-ЯМР (400 МГц, CDCl3): d 0,86 (t, J=7 Гц, 3Н), 1,38-1,46 (m, 2H), I 5,72-1,78 (m, 4H), 2,14 (s, 3Н), 2,36 (q, J=7 Гц, 2H), 2,82-2,86 (m, 4H), 3,72 (s, 2H), 7,21-7,31 (m, 6H), 7,34 (d, J=2 Гц, IH), 8,16 (br s, IH). Приклад 2: Визначення розчинності у воді Розчинність у воді двох зі сполук загальної формули (І), а саме сполук 1 та 4, і сполуки 1 -(4хлорфеніл)-2-(2,4-діхлорфеніл)-М-циклогексил-1 Н-імідазол-4-карбоксамід (сполука 3 за [WO 03/063781]) визначають за методикою, що наведена вище. Результати представлені у табл.1. наведеною вище табл.2. Підписне методикою, представлені Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 у