Кристалічна форма мигдалевої кислоти як інгібітор тромбіну (варіанти)

1. Кристалічна форма сполуки, вибраної з групи: Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe) aбo Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH). 2. По суті кристалічна форма сполуки, вибраної з групи: Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe) aбo Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH). 3. Кристалічна форма сполуки за п. 1 або 2 у безводній формі. 4. Сполука Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-AzePab(OMe), безводна, у кристалічній формі за будьяким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що має криву диференційної сканувальної калориметрії при швидкості нагрівання 10 °С/хвилин у закритій чашці з маленькими отворами під струмом азоту, яка має ендотерм з екстрапольованою температурою початку приблизно 109 °С, температурний пік приблизно 115 °С, та/або рентгенодифрактограмою порошку, що характеризується піками з d 3 97122 Це винахід стосується нових форм твердого стану деяких сполук ліків, фармацевтичних композицій з їх вмістом, способів їх отримання та застосування нових форм твердого стану та композицій з їх вмістом у лікуванні. У складі композиції ліків для ліків важливо бути у формі, у котрій їх можна зручно обробляти та поводитися з ними. Це є важливим не тільки з точки зору отримання комерційно доступних спосіб вироблення, але також з точки зору наступного виробництва фармацевтичної композиції (наприклад, форми пероральної дози, як-то таблетки), що містить активну сполуку. Крім того, у виробництві пероральних композицій ліків важливо забезпечувати надійний та відтворюваний профіль концентрації ліків у плазмі після застосування до пацієнта. Це є особливо важливим у виробництв композицій, що містять анти-тромбозні засоби. Хімічна стабільність, стабільність твердого стану та "строк придатності при зберіганні" активних інгредієнтів є також дуже важливими факторами. Речовина ліків, та композиції з її вмістом, повинні ефективно зберігатися протягом значних періодів часу, без значних змін фізико-хімічних характеристик активного компоненту (наприклад, його хімічного складу, густини, гігроскопічності та розчинності). Більш того, є також важливим отримувати ліки у формі, котра є такою хімічно чистою, як можливо. Аморфні матеріали можуть представляти проблеми в цьому відношенні. Наприклад, з такими матеріалами звичайно важко поводитися та формувати їх, вони виявляють ненадійну розчинність, та, як часто виявляють, є нестабільними та хімічно забрудненими. Фахівцю зрозуміло, що якщо ліки можна легко отримати у стабільній кристалічній формі, ці проблеми можна розв'язати. Тому, у виробництві комерційно доступних, та фармацевтично прийнятних композицій ліків важливо, де можливо, отримувати ліки по суті у кристалічній та стабільній формі. Слід зауважити, однак, що цю задачу досягають не завжди. Справді, звичайно, неможливо передбачити тільки за молекулярною структурою, який повинен бути режим кристалізації сполуки або її солі. Це можна визначити тільки емпірично. Міжнародна заявка WO 02/44145 розкриває ряд сполук, котрі виявлені як корисні як інгібітори тромбіну або проліки інгібіторів тромбіну, ці інгібітори тромбіну мають загальну формулу І I 4 a 1 2 3 (де R , R , R , Υ та R мають значення, надані у WO 02/44145), та їх фармацевтично прийнятних похідних (у тому числі проліків). WO 02/44145 також конкретно розкриває сполуки Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-AzePab(OMe), (що вказано далі, як сполука А), де Азе - (S)-азетидин-2-карбоксилат, а Раb - параамідинобензиламіно, та Ph(3-CI)(5-OCHF2)(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH) (що вказано далі, як сполука В). Сполука В Спосіб синтезу сполук А та В описано у прикладах WO 02/44145, але Рh(3-СІ)(5-OCHF2)(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe) та Ph(3-CI)(5OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH) у кристалічній формі не є розкритими. Сполуки А та В метаболізуються після перорального та/або парентерального застосування до відповідної вільної амідинової сполуки (Сполук С), котру виявлено як інгібітор тромбіну (дивись WO 02/44145, розкриття котрого уведено як посилання). Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab Сполука С Міжнародна заявка WO 03/101957 стосується кристалічної фармацевтично прийнятної кислотноадитивної солі, як-то солі етансульфонової кислоти, н-пропансульфонової кислоти, нбутансульфонової кислоти та бензенсульфонової кислоти, сполуки, як-то сполука А. Однак, залишається потреба знайти кристалічні форми таких активних сполук, котрі не є у формі солей. Такі вільно-основні кристалічні форми дають композиції, що отримують без потреби у проти-іонах (котрі, наприклад, роблять внесок "нетерапевтичної" маси у кінцеву композицію). Наприклад, застосування вільної основи сполуки А за 5 мість бензенсульфонату дає приблизно 30% зменшення маси, з відповідно меншим розміром таблетки. Ми виявили, що Ph(3-CI)(5-OCHF2)(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe) та Ph(3-CI)(5ОСНF2)-(R)СН(ОН)С(О)-Аzе-Раb(ОН) можна отримувати в одній або більше несольових формах, що є по суті кристалічними за природою. Тому, згідно з першим аспектом винаходу запропоновані сполуки Ph(3-CI)(5-OCHF2)(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe) та Ph(3-CI)(5OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH) по суті у кристалічних несольових формах (далі вказані, як "сполуки винаходу" або "тверді або кристалічні форми винаходу"). Ми виявили, що можливе утворення Ph(3CI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe) та Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH) у формах, котрі є більше, ніж на 80% кристалічними, "по суті кристалічні" охоплюють більше, ніж 10% виходу (наприклад, більше 20%), особливо більше 30%, та найбільш особливо більше, ніж 40% кристалічності. Ступінь (%) кристалічності може бути визначена фахівцем, застосовуючи рентгенодифракцію порошку (РДП). Інші способи, як-то ЯМР твердого стану, ПФ-ІЧ, Раманівська спектроскопія, диференційна сканувальна калориметрія (ДСК) та мікрокалориметрія, можна застосовувати також. Сполуки винаходу можуть бути у несольватованій формі (як-то безводній) або у формі сольватів, та усі такі форми є частиною винаходу. Сольвати сполук А або В охоплюють алкоголяти, як-то ізопропанольний сольват (як-то сполука винаходу, котра є у формі ізопропанольного сольвату з вмістом 1/3 молекули ізопропанолу на молекулу сполуки винаходу). Додатково, будь-які таутомери сполук винаходу є також частиною винаходу. Сполуки винаходу можуть мати поліпшені властивості, наприклад, стабільність, наприклад, при порівнянні з Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)Aze-Pab(OMe) та Ph(3-CI)(5-OCHF2)(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH), отриманими, як описано у WO 02/44145. Сполуки винаходу мають відмінні властивості порівняно з їх аморфними формами вільної основи та/або формами кристалічних солей. Наприклад, відмінна розчинність та/або швидкість розчинення (у різних розчинниках, наприклад, водних системах) можуть бути корисними у композиціях, що містять сполуки винаходу (як-то, наприклад, кристалічну форму Ph(3CI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe), описану тут). Згідно з наступним аспектом винаходу, тому запропоновано стабільну кристалічну форму Ph(3CI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe) та стабільну кристалічну форму Ph(3-CI)(5-OCHF2)(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH). Термін "стабільність", як визначено тут, охоплює хімічну стабільність та/або стабільність твердого стану. Під "хімічною стабільністю", ми розуміємо, що відповідні сполуки можна зберігати у виділеній формі, або у формі композиції, у котрих її запропоновано, у суміші з фармацевтично прийнятними 97122 6 носіями, розріджувачами або ад'ювантами (наприклад, у формі пероральної дози, як-то таблетка, капсула тощо), у нормальних умовах зберігання, з обмеженим ступенем хімічного розкладання. Під "стабільністю твердого стану", ми розуміємо, що відповідні сполуки можна зберігати у виділеній твердій формі, або у формі твердої композиції, у котрій її запропоновано, у суміші з фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або ад'ювантами (наприклад, у формі пероральної дози, як-то таблетка, капсула тощо), у нормальних умовах зберігання, з незначним ступенем перетворення твердого стану (як-то, кристалізація, перекристалізація, перетворення фази твердого стану, гідратування, дегідратування, сольватація або десольватація). Приклади "нормальних умов зберігання" охоплюють температури між -80 °С τ а 50 °С (особливо між 0 °С та 40 °С, а більш конкретно кімнатні температури, як-то 15 °С до 30 °С), тиски між 0,1 та 2 бар (особливо при атмосферному тиску), відносні вологості між 5 та 95% (особливо 10 - 75%), та/або освітлення до 460 люкс УФ/видимого світла, протягом тривалих періодів (тобто більших або рівних 6 місяц ям). У так их умов ах, сполуки винаходу, як можна виявити, є менше, ніж на 15%, більш особливо менше, ніж на 10%, та особливо менше, ніж на 5%, хімічно розкладуваними. Фахівцю зрозуміло, що вищезгадані вищі та нижчі обмеження для температури, тиску та відносної вологості представляють екстремальні з нормальних умов зберігання, та що деякі комбінації цих екстремальних умов не повинні бути при нормальному зберіганні (як-то температура 50 °С та тиск 0,1 бар). Сполуки винаходу можна отримувати переважно кристалізацією Ph(3-CI)(5-OCHF2)(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe) або Ph(3-CI)(5OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH), як описано тут. Згідно з наступним аспектом винаходу, запропоновано спосіб утворення сполуки винаходу, котрий полягає у кристалізації Ph(3-CI)(5-OCHF2)(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OMe) або Ph(3-CI)(5OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH) з пересиченого розчину відповідної сполуки з придатними розчинниками. У такому способі є важливим, отримуючи пересичений розчин, змішувати протягом достатнього періоду часу. Тривалість часу залежить від пересичення так, щоб дуже пересичені розчини могли кристалізуватися протягом доби або двох, тоді як менш пересичені розчини можуть кристалізуватися довше (наприклад, тиждень або більше). У середовищі вільних кристалів для засівання виявлено, що випарювання розчинників не призводить до кристалізації, тому є важливим підтримувати постійний рівень пересичення (наприклад, застосуванням закритої посудини). Придатне змішування, наприклад, перемішуванням, є важливим, оскільки створює ділянки для первинного, а також вторинного утворення ядер, тому прискорюючи кристалізацію. При можливості, додавання кристалів для засівання (форми для кристалізації) до пересиченого розчину повинне прискорювати кристалізацію, оскільки час для пе 7 рвинного утворення ядер повинен тоді скорочуватися. Тому, наступний спосіб винаходу стосується утворення сполуки винаходу і полягає у кристалізації Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-AzePab(OMe) або Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)Aze-Pab(OH) з (пересиченого) розчину або кашки сполуки з придатними розчинниками, застосовуючи кристали для засівання відповідної сполуки для ініціювання та/або полегшення кристалізації. Придатні розчинники охоплюють спирти (як-то етанол та ізопропанол), етилацетат, ізопропілацетат, водні системи та придатні їх суміші (наприклад, вода/етанол, ізопропанол/етилацетат та ізопропілацетат/етанол/гептан). Анти-розчинники можна застосовувати також. Особливий спосіб винаходу полягає у застосуванні системи трьох розчинників, що сприяє агрегації кристалів, тобто застосуванні гарних розчинників, помірних розчинників та антирозчинників, як-то гарного розчиннику етанол, помірного розчиннику ізопропілацетат та антирозчиннику гептан. Відповідним чином час кристалізації можна зменшити від кількох діб до доби для досягнення виходу приблизно 90 %. Збільшена кількість кристалів для засівання (наприклад, до 4 мас.%) та вибір часу додавання антирозчиннику може зменшувати час кристалізації утворенням ядер таких кристалів. Згідно з винаходом кристалічну сполуку А або В можна отримувати кристалізацією з пересиченого розчину відповідної аморфної сполуки у придатних розчинниках. Пересичений розчин можна отримувати після розчинення сполуки у придатних розчинниках та випарювання, отримуючи (аморфну) розглядувану сполуку, а потім отримання придатного пересиченого розчину. Більш переважно, пересичений розчин можна отримувати з розчинів, котрі екстраговані безпосередньо з реакційних розчинів, у котрих утворилася розглядувана сполука; або особливо переважно, безпосередньо з реакційних розчинів, у котрих утворилася розглядувана сполука. Наступна інформація стосовно способів винаходу та продуктів, що можна отримувати з них, описана у прикладах. Кристалічний безводний матеріал можна отримувати, як описано тут, кристалізацією сполуки А або В з одного або більше придатних розчинників або їх сумішей Кристалічний ізопропанольний сольват можна отримувати, як описано тут кристалізацією (наприклад, сполуки В) з системи розчинників, що містить ізопропанол, або комбінацію ізопропанолу та одного або більше інших придатних розчинників. Сполуки винаходу можна виділяти, застосовуючи способи, котрі є добре відомими фахівцям, як-то декантування, фільтрування або центрифугування. Сполуки винаходу можна сушити, застосовуючи стандартні способи. Фахівцю треба розуміти, що температура сушіння та час сушіння можуть впливати на властивості сполук у твердому стані, що є сольватами (наприклад, при підвищеній температурі та/або зменшеному тиску може відбуватися десольватація). 97122 8 Коли сполуки винаходу кристалізують, або перекристалізовують, як описано тут, утворена сполука є у формі, котра має поліпшену хімічну стабільність та/або стабільність твердого стану. Кристалічні форми сполуку винаходу можна легко охарактеризувати, застосовуючи способи рентгенодифракції порошку (РДП), наприклад, як описано далі. Стандартні способи ДСК та TGA можна застосовувати також. Фармацевтичні препарати та медичні застосування Згідно з винаходом кристалічні форми винаходу можна застосовувати перорально, внутрішньовенно, підшкірно, букально, ректально, дермально, назально, трахеально, бронхіально, будь-яким іншим парентеральним шляхом, або інгаляцією, у формі фармацевтичного препарату, що містить сполук винаходу у фармацевтично прийнятній формі дози. Однак ми віддаємо перевагу тому, що сполука винаходу є у формі, котра є придатною для перорального застосування. Залежно від розладу та пацієнта, якого лікують, а також шляху застосування, кристалічні форми винаходу можна застосовувати у різних дозах (дивись нижче). Кристалічні форми винаходу можна далі обробляти перед композицією у придатну фармацевтичну композицію, наприклад, їх можна подрібнювати на менші частинки. Згідно з наступним аспектом винаходу, запропоновано фармацевтичну композицію, що містить кристалічну форму винаходу у суміші з фармацевтично прийнятним ад'ювантом, розріджувачем або носієм. Кількість кристалічної сполуки винаходу, котру застосовують у такій композиції, повинна залежати від стану та пацієнта, якого лікують, а також кристалічної форми, котру застосовують. Згідно з наступним аспектом винаходу, запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку винаходу у композиції з негайним вивільненням, як описано у міжнародній заявці WO 03/101423, відповідне розкриття цього документу уведено як посилання. Термін фармацевтична композиція "з негайним вивільненням" охоплює будь-яку композицію, у котрій швидкість вивільнення ліків з композиції та/або поглинання ліків не затримується фармацевтичними маніпуляціями. У цьому випадку негайне вивільнення можна отримати за допомогою фармацевтично прийнятного розріджувачу або носія, котрі не подовжують значною мірою швидкість вивільнення та/або поглинання ліків. Тому, термін вилучає композиції, котрі є пристосованими для "модифікованого", "контрольованого", "безперервного", "тривалого", "подовженого" або "затриманого" вивільнення ліків. У цьому контексті термін "вивільнення" охоплює постачання ліків з композиції до шлунковокишкового тракту, до тканин тіла та/або у системну циркуляцію. Для вивільнення у шлунковокишковому тракті (у стані натщесерце), вивільнення є при рН = 1 - 3, особливо приблизно при рН = 1. В одному аспекті винаходу композиція, яку описано тут зі сполукою А або В у кристалічній формі 9 (далі "Сполука А або В") вивільняє ліки у межах рН. У другому аспекті винаходу композиція, яку описано тут зі сполукою А або В (у кристалічній формі) вивільняє ліки при рН = 1 - 3, особливо при рН = 1. Тому, композиції винаходу можуть вивільняти принаймні 70% (особливо 80%) активного інгредієнту протягом 4 годин, як-то протягом 3 годин, особливо 2 годин, більш особливо протягом 1,5 годин, та особливо протягом години (як-то протягом 30 хвилин), застосування, перорального або парентерального. Композиції винаходу можна формувати згідно з винаходом різними відомими способами, наприклад, як описано Μ. Ε. Aulton у "Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design" (1988) (Churchill Livingstone), відповідне розкриття цього документу уведено як посилання. Композиції винаходу можуть бути, або можуть бути пристосованими згідно з винаходом стандартними способами як придатні для перорального застосування, наприклад, у формі таблетки з негайним вивільненням, капсули з негайним вивільненням або як рідкої форми дози, що містить активний інгредієнт. Ці композиції є добре відомими фахівцю та їх можна отримувати згідно з винаходом відомими способами. Придатні розріджувачі/носії (котрі можуть також називати "наповнювачами") для застосування у пероральних композиціях винаходу, наприклад, у формі таблетки з негайним вивільненнями, охоплюють моноосновний кальцій фосфат, двоосновний кальцій фосфат (у тому числі двоосновний кальцій фосфат дигідрат та двоосновний безводний кальцій фосфат), триосновний кальцій фосфат, лактоза, мікрокристалічна целюлоза, силікована мікрокристалічна целюлоза, манітол, сорбітол, крохмаль (як-то кукурудзяний, картопляний або рисовий), глюкоза, кальцій лактат, кальцій карбонат тощо. Конкретні розріджувачі/носії охоплюють двоосновний кальцій фосфат та мікрокристалічну целюлозу, котрі можна застосовувати поодинці або у комбінації з другим розріджувачем/носієм, як-то манітол. Композиція винаходу у формі таблетки з негайним вивільненням може містити один або більше наповнювачів для поліпшення фізичних та/або хімічних властивостей кінцевої композиції, та/або для полегшення способу виробництва. Такі наповнювачі є звичайними у композиції з негайним вивільненням для доставки пероральних ліків, та охоплюють одне або більше з нижченаведеного: один або більше лубрикантів (як-то магній стеарат, стеаринова кислота, кальцій стеарат, стеариловий спирт або особливо, натрій стеарил-фумарат); ковзний засіб (як-то тальк або колоїдний силікагель); одне або більше зв'язуючих (як-то полівінілпіролідон, мікрокристалічна целюлоза, поліетиленгліколь (ПЕГ), поліетиленоксид, гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ) низької молекулярної маси, метилцелюлоза (МС) низької молекулярної маси, гідроксипропілцелюлоза (ГПЦ, низької молекулярної маси, гідроксіетилцелюлоза (ГЕЦ, низької молекулярної маси, крохмаль (як-то кукурудзяний, картопляний або рисовий, або натрій карбоксиметилцелюлоза низької молекуляр 97122 10 ної маси; (особливими зв'язуючими є полівінілпіролідон або ГПМЦ низької молекулярної маси); один або більше засобів контролю рН (як-то органічна кислота (наприклад, лимонна кислота) або її сіль з лужним металом (наприклад, натрієм), магній оксид, сіль лужного або лужноземельного металу (як-то натрій, кальцій або калій сульфат, метабісульфат, пропіонат або сорбат); один або більше дезинтеграторів (наприклад, натрій крохмаль-гліколят, перехресно зв'язаний полівінілпіролідон, перехресно зв'язана натрій карбоксиметилцелюлоза, крохмаль (як-то кукурудзяний, картопляний або рисовий, або альгінат); барвник, ароматизатор, модифікатор тонічності, засіб покриття або консервант. Треба розуміти, що деякі з вищезгаданих наповнювачів, котрі можуть бути у кінцевій пероральній композиції винаходу з негайним вивільненням (наприклад, таблетки) можуть мати більше, ніж одну з вищезазначених функцій. У наступному аспекті винаходу рідка композиція винаходу є пристосованою бути придатною для перорального застосування. Придатні рідкі композиції для перорального застосовування охоплюють композиції, у котрих сполук А або В є разом з водним носієм, як-то вода. Композиція заявленого винаходу, що містить водний носій, може крім того містити один або більше наповнювачів, як-то антимікробний консервант; модифікатор тонічності (наприклад, натрій хлорид, манітол або глюкоза); засіб підгонки рН (наприклад, звичайна неорганічна кислота або основа, у тому числі хлоридна кислота або натрій гідроксид); засоби контролю рН (як-то буфер; наприклад, винна кислота, оцтова кислота або лимонна кислота); сурфактант (наприклад, натрій додецилсульфат (НДС) або Solutol™); солюбілізатор, що солюбілізує активний інгредієнт (наприклад, етанол, поліетиленгліколь або гідроксипропіл-β-циклодекстрин або полівінілхлорид (ПВХ)); або антіоксидант. Рідкі пероральні композиції можуть бути у формі суспензії активного інгредієнту з водними розчинниками або більше конкретно водними розчинами (розчинами активної сполуки, у воді як розчиннику). У цьому контексті термін "водний розчин" охоплює композиції, у котри x принаймні 99% активного інгредієнту є у розчині вище 5 °С та атмосферному тиску, а термін "суспензія" означає, що більше, ніж 1% активного інгредієнту не є у розчині у таких умовах. Типовими диспергаторами для суспензії є гідроксипропілметилцелюлоза, АОТ (діоктилсульфосукцинат), ПВХ та НДС. Можуть бути можливими інші альтернативи. У другому аспекті заявлений винахід стосується рідкої пероральної композиції, що містить сполуку А або В, воду та принаймні один додатковий засіб. Додаткові засоби охоплюють: і. поліетиленгліколь (ПЕГ) та необов'язково також етанол та/або винну кислоту та/або лимонну кислоту та/або хлоридну кислоту; або іі. натрій хлорид (котрий повинен бути розчиненим у композиції), та необов'язково також етанол; або 11 ііі. хлоридну кислоту та/або натрій гідроксид для доведення рН до придатного значення (особливо у межах 3 - 8); або iv. ДМА (диметилацетамід) та необов'язково також помірно-ланцюговий тригліцерид (як-то мігліол); або ν. β-циклодекстрин (як-то гідроксипропіл-βциклодекстрин); vi. модифікатор тонічності, як-то натрій хлорид та/або манітол. У наступному аспекті заявлений винахід стосується перорального розчину, що містить сполуку А або В, воду та принаймні один додатковий засіб, визначений у пп. (і) - (vi) вище. У другому аспекті винахід стосується водної композиції сполуки А або В, що містить солюбілізатор, як-то поліетиленгліколь, β-циклодекстрин (як-то гідроксипропіл-β-циклодекстрин), сорбітол або етанол. У наступному аспекті заявлений винахід стосується композиції перорального розчину, що містить сполуку А або В та етанол. Ця композиція може крім того містити помірно-ланцюговий тригліцерид (як-то мігліол). У ще одному аспекті заявлений винахід стосується перорального розчину композиції, що містить сполуку формули (І) та ДМА. Ця композиція може крім того містити помірно-ланцюговий тригліцерид (як-то мігліол). У наступному аспекті винаходу композиція винаходу є пристосованою бути придатною для парентерального застосування. Термін "парентеральне" охоплює будь-яке застосування, що не полягає у пероральному застосуванні до шлунково-кишкового тракту та охоплює застосування підшкірно, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, трансдермально, назально, букально, внутрішньошкірно, внутрішньом'язово, інтраліпоматозно, інтраперитонеально, ректально, сублінгвально, місцево, інгаляцією, або будь-яким іншим парентеральним шляхом. Придатні композиції винаходу для застосовування парентерально, охоплюють композиції, у котрих сполука А або В є разом з водним носієм, як-то вода. Композиція заявленого винаходу, що містить водний носій, може крім того містити один або більше наповнювачів, як-то антимікробний консервант; модифікатор тонічності (наприклад, натрій хлорид, манітол або глюкоза); засіб підгонки рН (як-то звичайна неорганічна кислота або основа, у тому числі хлоридна кислота або натрій гідроксид); засоби контролю рН (як-то буфер; наприклад, винна кислота, оцтова кислота або лимонна кислота); сурфактант (наприклад, натрій додецилсульфат (НДС) або Solutol™); солюбілізатор, що солюбілізує активний інгредієнт (наприклад, етанол, поліетиленгліколь або гідроксипропіл-βциклодекстрин або полівінілхлорид (ПВХ)); або антіоксидант. Парентеральні композиції можуть бути у формі суспензії активного інгредієнту разом з водними розчинниками, або більш конкретно, водними розчинами (що є розчинами активної сполуки, у тому числі водними, як розчинниками). У цьому контекс 97122 12 ті термін "водний розчин" охоплює композиції, у котрих принаймні 99% активного інгредієнту є у розчині вище 5 °С та атмосферному тиску, а термін "суспензія" означає, що більше, ніж 1% активного інгредієнту не є у розчині у таких умовах.. Типовими диспергаторами для суспензії є гідроксипропілметилцелюлоза, АОТ (діоктилсульфосукцинат), ПВХ та НДС, але є можливими інші альтернативи. Число наповнювачів, застосованих у пероральних та парентеральних композиціях винаходу, залежить від багатьох факторів, як-то природа та кількість активного інгредієнту, та кількість розріджувачу/носія (водні розчинники або інакше). У другому аспекті заявлений винахід стосується парентеральної композиції, що містить сполуку А або В, воду та принаймні один додатковий засіб. Додаткові засоби охоплюють: і. поліетиленгліколь (ПЕГ) та необов'язково також етанол та/або винну кислоту та/або хлоридну кислоту; або іі. натрій хлорид (котрий повинен бути розчиненим у композиції), та необов'язково також етанол; або ііі. хлоридну кислоту та/або натрій гідроксид для доведення рН до придатного (особливо у межах 3,5-8); або iv. ДМА (диметилацетамід) та необов'язково також помірно-ланцюговий тригліцерид (як-то мігліол); або ν. β-циклодекстрин (як-то гідроксипропіл-βциклодекстрин); vi. модифікатор тонічності, як-то натрій хлорид та/або манітол. У наступному аспекті заявлений винахід стосується розчину для ін'єкцій, що містить сполуку А або В, воду та принаймні один додатковий засіб, визначений у пп. (і) - (vi) вище. У другому аспекті винахід стосується водної композиції сполуки А або В, що містить солюбілізатор, як-то поліетиленгліколь, β-циклодекстрин (як-то гідроксипропіл-β-циклодекстрин), сорбітол або етанол. У наступному аспекті заявлений винахід стосується парентеральної композиції, що містить сполуку А або В та етанол. Ця композиція може крім того містити помірно-ланцюговий тригліцерид (як-то мігліол). У ще одному аспекті заявлений винахід стосується парентеральної композиції, що містить сполуку формули (І) та ДМА. Ця композиція може крім того містити помірно-ланцюговий тригліцерид (якто мігліол). У ще одному аспекті заявлений винахід стосується твердої композиції, що містить мікрокристалічну целюлозу та полівінілпіролідон (ПВХ); або містить мікрокристалічну целюлозу та натрій крохмаль-гліколят. Композиції винаходу, як-то парентеральні композиції, що містять солі, можна отримувати додаванням розріджувачу/носія до прийнятної попередньо отриманої солі. Композиції, що містять активний інгредієнт, можуть також бути у твердій формі, придатній для застосування при отриманні композиції винаходу 13 (наприклад, розчину, як-то водного розчину, наприклад, для парентерального застосування). Такі композиції можуть бути у формі твердого матеріалу, що містить активний інгредієнт, необов'язково у присутності одного або більше інших наповнювачів, які визначені вище, та необов'язково до 10 мас.% розріджувачу та/або носія, які визначені вище, ці композиції є далі вказаними, як "тверді композиції винаходу". Тверді композиції винаходу можна отримувати видаленням розріджувачу/носія (наприклад, розчинників) з композиції винаходу, або концентрованої композиції винаходу, що може наприклад, бути у формі розчину, як-то водного розчину. У другому аспекті заявлений винахід стосується пероральної придатної для застосування композиції для негайного вивільнення, що містить сполуку А або В, носій (як-то мікрокристалічна целюлоза), дезинтегратор (як-то натрій крохмальгліколят), зв'язуюче (як-то полівінілпіролідон) та лубрикант (як-то натрій стеарил-фумарат). Така композиція може також містити додатковий носій (або наповнювач), як-то манітол. Композиції винаходу, що є у формі таблетки з негайним вивільненнями, можна отримувати асоціацією активного інгредієнту з розріджувачем/носієм, застосовуючи стандартні способи, та, застосовуючи стандартне обладнання, відоме фахівцю, у тому числі вологе або сухе гранулювання, безпосереднє пресування, сушіння, подрібнення, змішування, таблетування та покриття, а також комбінації цих способів, наприклад, як описано далі. В одному аспекті винаходу, кислотноадитивні солі сполуки формули (І) у кристалічній формі формують у таблетки. Тому запропоновано спосіб утворення твердої композиції, придатної для застосування при отриманні композиції винаходу (наприклад, розчину, як-то водного розчину), спосіб полягає у видаленні розріджувачу/носія (наприклад, розчинників) з композиції винаходу, або концентрованої композиції винаходу. Розчинники можна видаляти різними способами, відомими фахівцям, наприклад, випарюванням (під зменшеним тиском або інакше), сушінням сублімацією, або видаленням будь-яких розчинників (сушіння) способом, що видаляє розчинники (як-то воду), підтримуючи цілісність активного інгредієнту. Прикладом сушіння є сушіння сублімацією. Тому згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано висушена сублімацією (ліофілізована) тверда композиція винаходу. При отриманні твердої композиції винаходу, фахівцю зрозуміло, що прийнятні додаткові наповнювачі можна додавати на придатному етапі перед видаленням розріджувачу/носія. Наприклад, у випадку водних розчинів, рН можна контролювати та/або доводити, як вище описано. Більш того, прийнятний додатковий наповнювач можна додавати з огляду на допомогу утворення твердої композиції винаходу протягом видалення розріджувачу/носія (як-то манітол, сахароза, глюкоза, маноза або трегалоза). Тверда композиція сполуки А або В, тому охоплює композицію, у котрій вміст розчинників (на 97122 14 приклад, води), інший, ніж розчинників кристалізації, є не більше, ніж 10%, як-то менше, ніж 2% незв'язаних розчинників, як-то води. Композиції винаходу можна стерилізувати, наприклад, стерильним фільтруванням або автоклавуванням, та/або заповнювати ними первинні упаковки, як-то колби, картриджі та попередньо заповнені шприци. Такі етапи обробки можуть також мати місце перед сушінням з утворенням твердої композиції винаходу. Перед застосуванням висушену тверду склад можна відтворювати та/або розбавляти, наприклад, у воді, фізіологічному розчині, розчині глюкози або будь-якому іншому придатному розчині. Кількість розріджувачу/носія у пероральній (наприклад, таблетки з негайним вивільненням) композиції винаходу залежить від багатьох факторів, як-то природа та кількість активного інгредієнту, що застосовують, та природа та кількості, будьяких інших складових (наприклад, наповнювачів), що є у композиції, але є звичайно до 40 мас.%, особливо до 30%, більш особливо до 20%, та особливо до 10 мас.% кінцевої композиції. Кількість додаткових наповнювачів у такій пероральній композиції винаходу також залежить від факторів, якто природа та кількість активного інгредієнту, що застосовують, а також природа, та кількості, будьяких інших складових (наприклад, розріджувачів/носіїв та/або інших наповнювачів), що є у композиції, але для лубрикантів та ковзних засобів звичайно є до 5 мас.%, а для зв'язуючих та дезинтеграторів є звичайно до 10 мас.% кінцевої композиції. Композиції винаходу застосовують до ссавця (у тому числі людей), та згідно з наступним аспектом винаходу тому запропоновано композицію винаходу для застосування як фармацевтичної. Згідно з наступним аспектом винаходу, запропоновано фармацевтичну композицію, що містить сполуку винаходу у композиції з модифікованим вивільненням, як описано у міжнародній заявці WO 03/101424, відповідне розкриття цього документу уведено як посилання. Термін фармацевтична композиція "з модифікованим вивільненням" повинна бути добре відома фахівцям і охоплює будь-які композиції, у котрих початок та/або швидкість вивільнення ліків є зміненими фармацевтичними маніпуляціями, а тому охоплює визначення, запропоноване у United States Pharmacopeia (USP XXII) на стор. хlііі та xliv, відповідне розкриття цього документу уведено як посилання. У цьому випадку модифікованого вивільнення можна досягти за допомогою фармацевтично прийнятного носія, та/або інших засобів, котрі (як прийнятно) впливають на початок та/або швидкість вивільнення активного інгредієнту. Тому, термін, як треба розуміти фахівцям, охоплює композиції, котрі є пристосованими (наприклад, як описано тут), отримуючи для "безперервного", "тривалого" або "подовженого" вивільнення ліків (де ліки вивільняються з достатньо уповільненою швидкість для утворення терапевтичної реакції протягом потрібного періоду часу, необов'язково, у тому числі для постачання початкової кількості ліків, що 15 є доступною протягом попередньо визначеного часу після застосування для виклику початкової потрібної терапевтичної реакції); композицій, котрі забезпечують "затримане" вивільнення ліків (де вивільнення ліків є затриманим до досягнення конкретного регіону шлунково-кишкового тракту, після чого вивільнення ліків може бути пульсуючи або інакше модифікованим, як показано вище); а також композицій так званої "повторюваної дії" (у котрій одна доза ліків вивільняється негайно або через деякий час після застосування, а інші дози вивільняються у пізніший час). Ми віддаємо перевагу тому, щоб композиції винаходу забезпечували затримане вивільнення або більше конкретно, безперервне (що є тривалим або подовженим) вивільнення ліків протягом періоду часу. Більш конкретні композиції винаходу можуть бути пристосованими (наприклад, як описано тут) для отримання достатньої дози ліків протягом інтервалу дозування (незалежно від числа доз на одиницю час) для створення потрібної терапевтичної дії. Вивільнення може бути однорідним та/або постійним протягом подовженого періоду часу, або інакше. Композиції винаходу можуть, наприклад, бути у формі одного або більше з нижченаведеного: (а) Покриті гранули, таблетки або капсули, котрі можуть бути призначеними для вивільнення принаймні деяких ліків, коли розглядувана композиція досягає певного регіону шлунково-кишкового тракту. Такі таблетки можуть, наприклад, бути з шлунко-захисним покриттям, як-то шаром ентеросолюбільного покриття, забезпечуючи вивільнення принаймні частини ліків у композиції у конкретній частині шлунково-кишкового тракту, як-то кишковик. (b) Багаточастинкові системи, котрі можуть бути у формі мікрочастинок, мікросфер або гранул, що містять ліки (багато частинок можуть забезпечувати поступове випорожнення композиції з вмістом ліків зі шлунку у дванадцятипалу кишку та далі крізь тонкий та товстий кишковик, вивільняючи ліки з попередньо визначеною швидкістю). (c) Композиції, що містять дисперсії або тверді розчини активної сполуки у матриці, котра можуть бути у формі воску, смоли або жиру, або особливо, у формі полімеру, у котрій вивільнення ліків має місце внаслідок поступової ерозії поверхні таблетки та/або дифузії. (d) Системи, котрі містять біоадгезивний шар, котрий може забезпечувати тривале збереження композиції винаходу зокрема регіон шлунковокишкового тракту (наприклад, шлунку). Це охоплює флотувальні або осідаючі системи (що є системами низької та високої густини, відповідно), а також так звані "збільшуючі об'єм" системи. (e) Так звані "підвішені" пристрої, у котрих ліки є приєднаними до іонообмінної смоли, що дає поступове вивільнення ліків внаслідок впливу інших іонів у шлунково-кишковому тракті, наприклад, кислотного середовища шлунку. (f) Пристрої, у котрих швидкість вивільнення ліків є контрольованою внаслідок їх хімічного потенціалу (як-то осмотичним насосом). 97122 16 (g) Системи, у котрих ліки вивільняються внаслідок дифузії крізь мембрани, у тому числі багатошарові системи. (h) Пристрої, що діють згідно з винаходом за зовнішнім сигналом, для вивільнення невеликої кількості ліків. (і) Активні самопрограмовані системи, котрі можуть містити чутливий елемент, котрий реагує на конкретне біологічне середовище для модулювання постачання ліків. (j) Силастикові депо з контрольованим вивільненням, де вивільнення ліків є функцією дифузії води та/або шлунково-кишкової рідини у пристрій через отвір, утворений при розчиненні та наступному вивільненні ліків. Вищенаведене обговорено у посиланнях, у тому числі Pharmaceutisch Weekblad Scientific E dition, 6, 57 (1984); Medical Applications of Controlled Release, Vol II, eds. Langer and Wise (1984) Bocaraton, Florida, at pages 1 to 34; Industrial Aspects of Pharmaceuticals, ed. Sandel, Swedish Pharmaceutical Press (1993) at pages 93 to 104; and pages 191 to 211 of "Pharmaceutics: The Science of Dosage Form Design", ed. Μ. Ε. Aulton (1988) (Churchill Livingstone); а також посиланнях у вищезгаданих документах, розкриття усіх цих документів уведено як посилання. У наступному аспекті винахід стосується композиції з модифікованим вивільненням, котра містить желатинувальну матрицю. The матриця зокрема містить гідроксипропілметилцелюлозу (ГПМЦ), йота-карагенін, натрій додецилсульфат (НДС) та/або xanthan gum. Більш особливо матриц містить гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ), йота-карагенін та/або ПЕО. The ГПМЦ мож бути одн або суміш двох або більше ГПМЦ відмінної в'язкості або молекулярної маси (як описано будьде нижче). Винахід також стосується композиції з модифікованим вивільненням, що містить одну або більше ГПМЦ та один або більше інших компонентів, вибраних з групи, що містить: йота-карагенін, мікрокристалічна целюлоза, лубрикант (як-то натрій стеарил-фумарат) або манітол. Винахід крім того стосується, у наступному аспекті, композиції з модифікованим вивільненням, що містить ксантанову камедь; або містить йотакарагенін та ПЕО (як описано нижче). Придатні композиції з модифікованим вивільненням можна тому отримувати згідно з винаходом стандартними способами фармації, як описано тут або у вищезгаданих документах. Зокрема, у композиціях винаходу, активний інгредієнт запропоновано разом з фармацевтично прийнятним носієм. Конкретна композиція винаходу є у формі активного інгредієнту у полімерній матриці. У цьому відношенні, зокрема, композиції винаходу є запропонованими для перорального застосування у формі так званої системи "набрякання" з модифікованим вивільненням, або системи з "желатинувальною матрицею" з модифікованим вивільненням, у котрій активний інгредієнт запропоновано разом з полімером, що набрякає у водному середовищі (що є "гідрофільним желатинувальним 17 компонентом"). Термін "водне середовище", як слід розуміти у цьому контексті, охоплює воду та рідини, типу наявних у шлунково-кишковому тракті ссавця. Такі полімерні системи звичайно містять гідрофільні макромолекулярні структури, котрі у сухій формі можуть бути у склоподібному, або принаймні частково кристалічному стані, та котрі набрякають при контакті з водними середовищами. Модифіковане вивільнення ліків тому виконують одним або більше з наступних способів: транспорт розчинників у полімерну матрицю, набрякання полімеру, дифузія ліків крізь набряклий полімер та/або ерозія полімеру, один або більше з котрих може давати повільне вивільнення ліків з полімерної матриці у водне середовище. Тому, придатні полімерні матеріали (як носії), котрі можна застосовувати, як гідрофільний желатинувальний компонент композиції желатинувальної матриці з модифікованим вивільненням охоплюють матеріали з молекулярною масою вище 5000 г/моль, та, котрі: (a) є принаймні трохи розчинними у водних середовищах; або (b) набрякають при контакті з водними середовищами (як визначено вище), так дають вивільнення ліків з носія. Придатні полімери желатинувальних матриць, котрі можуть бути синтетичними або природними, тому охоплюють полісахариди, як-то мальтодекстрин, ксантанова камедь, склероглюкановий декстран, крохмаль, альгінати, пулюлан, гіалуронова кислота, хітин, хітозан тощо; інші природні полімери, як-то білки (альбумін, желатин тощо), полі-Lлізин; натрій полі(акрилова кислота); полі(гідроксиалкілметакрилати) (наприклад, полі(гідроксіетилметакрилат)); карбоксиполіметилен (наприклад, Carbopol™); карбомер; полівінілпіролідон; камеді, як-то гуарова камедь, гуміарабік, камедь тамаринду, камедь трагаканта, агар, пектин, глютен тощо; полівініловий спирт); етилен вініловий спирт; полі(етиленоксид) (ПЕО); та етери целюлози, як-то гідроксиметилцелюлоза (НМС), гідроксіетилцелюлоза (ГЕЦ), гідроксипропілцелюлоза (ГПЦ), метилцелюлоза (МС), етилцелюлоза (ЕС), карбоксіетилцелюлоза (КЕЦ), етилгідроксіетилцелюлоза (ЕГЕЦ), карбоксиметилгідроксіетилцелюлоза (КМГЕЦ), гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ), гідроксипропілетилцелюлоза (ГПЕЦ) та натрій карбоксиметилцелюлоза (Na КМЦ); а також кополімери та/або (прості) суміші будь-яких вищенаведених полімерів. Деякі вищезгадані полімери можуть крім того бути перехресно зшитими стандартними способами. Для композиції винаходу у формі системи желатинувальної матриці, ми віддаємо перевагу тому, що головним набрякаючим полімером, що застосовують, є ГПЦ, мальтодекстрин, склероглюкан або карбоксиполіметилен, більш конкретно, ПЕО або ксантанова камедь, а особливо, ГПМЦ, а також кополімери та/або (прості) суміші будь-яких вищенаведених полімерів. Йота-карагенін є альтернативою. Коли застосовують ПЕО, ксантанову камедь та ГПМЦ у гідрофільному желатинувальному компо 97122 18 ненті (що є, принаймні одним з полімерів), кращі молекулярні маси (тобто середні молекулярні маси, які визначені стандартними способами, як-то осмометрія, хроматографія з виключенням за розміром з із рефракційним детектор (у котрій молекулярну масу визначають за стандартною калібрувальною кривою), способи за розсіюванням світла та/або ультрацентрифугуванням), для цих полімери є у межах 5000 г/моль - 200000000 г/моль, як-то до 100000000 г/моль, особливо до 25000000 г/моль та більш особливо до 20000000 г/моль. Суміші ПЕО, ксантанової камеді та ГПМЦ-полімери з відмінними молекулярними масами можна застосовувати у цих межах. Придатні ГПМЦ-полімери також охоплюють ті, що утворюють 2 мас.% розчини полімеру у воді з в'язкостями, які виміряні стандартними способами, як-то описаними загалом у United States Pharmacopeia XXIV (USP XXIV/NF19) на стор. 2002 et seq, a також, конкретно, на стор. 843 та 844 (відповідне розкриття цього документу уведено як посилання), між 3 та 150000 спз (при 20 °С), як-то між 10 та 120000 спз, особливо між 30 та 50000 спз та більш особливо між 50 та 15000 спз. Суміші ГПМЦполімерів з відмінними в'язкостями у цих межах можна застосовувати, наприклад, для утворення суміші ГПМЦ, котрі утворюють розчини, які згадано вище з "середніми" в'язкостями (тобто в'язкістю для суміші) у вищезгаданих кращих межах. Подібно, можна застосовувати суміші ГПМЦ-полімерів (із в'язкостями та/або "середніми" в'язкостями у цих межах) з іншими вищезгаданими полімерами. Придатні ГПМЦ-полімери охоплюють наведені у стандартах United States Pharmacopeia, типи 2208, 2906, 2910 та 1828 (дивись USP XXIV/NF19). Придатні ГПМЦ-полімери тому охоплюють полімери METHOCEL™ (Dow Chemical Corporation) або METOLOSE™ (Shin-Etsu). Придатні ксантанові полімери охоплюють ті, що утворюють 1 мас.% розчини полімеру у воді із в'язкостями, які виміряні стандартними способами, як-то описані загалом у United States Pharmacopeia XXIV (USP XXIV/NF19) на стор. 2002 et seq, a також, конкретно, на стор. 2537 та 2538 (відповідне розкриття цього документу уведено як посилання), між 60 та 2000 спз (при 24 °С), наприклад, між 600 та 1800 спз та особливо між 1200 та 1600 спз. Суміші ксантанових полімерів з відмінними в'язкостями у цих межах можна застосовувати, наприклад, для утворення ксантанової суміші, що утворює розчини, як згадано вище із "середніми" в'язкостями (тобто в'язкістю для суміші) у вищезгаданих кращих межах. Подібно, можна застосовувати суміші ксантанових полімерів (із в'язкостями та/або "середніми" в'язкостями у цих межах) з іншими вищезгаданими полімерами. Придатні ксантанові полімери охоплюють полімери XANTURAL™ та KELTROL™ (СРKеlсо), та SATIAXANE™ (Degussa, Texturant Системи). Вибір полімеру треба визначати за природою активного інгредієнту/ліків, що застосовують у композиції винаходу а також потрібною швидкістю вивільнення. Зокрема, фахівцю треба розуміти, наприклад, у випадку ГПМЦ, що вищі молекулярні маси повинні, загалом, забезпечувати повільнішу 19 швидкість вивільнення ліків з композиції. Більш того, у випадку ГПМЦ, відмінні ступені заміщення метоксилгрупи та гідроксипропоксилгрупи повинні збільшувати зміни швидкості вивільнення ліків з композиції. У цьому відношенні та як зазначено вище, може бути бажаним отримувати композиції винаходу у формі системи желатинувальної матриці, у котрій полімерний носій є сумішшю двох або більше полімерів з, наприклад, відмінними молекулярними масами, наприклад, як описано далі, для утворення потрібного профілю вивільнення. Для форми системи желатинувальної матриці ми також виявили, що швидкість вивільнення ліків з композиції винаходу може бути крім того контрольованою співвідношенням ліки:полімер, та співвідношенням площа поверхні:об'єм індивідуальної композиції (наприклад, таблетки), що містить систему ліки та полімер. Композиції винаходу, чи у формі системи желатинувальної матриці або інакше, можуть містити один або більше інших наповнювачів (на додаток до полімеру) для подальшої модифікації вивільнення ліків, для поліпшення фізичних та/або хімічних властивостей кінцевої композиції, та/або для полегшення виробництва. Такі наповнювачі є звичайними у складі композицій з модифікованим вивільненням. Наприклад, композиції винаходу можуть містити один або більше з наступних розріджувачів: кальцій фосфат (монокальцій фосфат, дикальцій фосфат та трикальцій фосфат), лактоза, мікрокристалічна целюлоза, манітол, сорбітол, титан діоксид, алюміній силікат тощо. Конкретні розріджувачі охоплюють мікрокристалічну целюлозу, а також манітол. Композиції винаходу можуть містити один або більше з наступних лубрикантів: магній стеарат, натрій стеарил-фумарат тощо. Композиції винаходу можуть містити ковзний засіб, як-то колоїдний силікагель. Композиції винаходу можуть містити одне або більше з наступних зв'язуючих: полівінілпіролідон, лактоза, манітол, мікрокристалічна целюлоза, поліетиленгліколь (ПЕГ), ГПМЦ низької молекулярної маси, МС низької молекулярної маси, ГПЦ низької молекулярної маси тощо. Конкретні зв'язуючі охоплюють мікрокристалічну целюлозу. Композиції винаходу можуть містити один або більше з наступних засобів контролю рН: органічні кислоти (наприклад, лимонна кислота тощо) або їх солі лужного металу (наприклад, натрію), фармацевтично прийнятні солі неорганічних кислот (наприклад, натрію, магнію або кальцію) (як-то карбонатної кислоти або фосфатної кислоти), оксид магнію, а також сульфати, метабісульфати, пропіонати та сорбати лужного, та лужноземельного металу (наприклад, натрію, кальцію, калію тощо). Інші наповнювачі охоплюють барвники, ароматизатори, солюбілізатори (як-то НДС), засоби покриття, консерванти, тощо Комбінації вищезазначених інших наповнювачів застосовувати можна. Треба розуміти, що деякі вищезгадані інші наповнювачі, котрі можуть бути у кінцевій композиції 97122 20 винаходу, можуть мати більше, ніж одну з вищезазначених функцій. Більш того, інші згадані вище наповнювачі балон також функціонувати, як частина гідрофільного желатинувального компоненту у системі желатинувальної матриці. Загальна кількість інших наповнювачів (за винятком системи желатинувальної матриці), що можуть бути у композиції винаходу, повинна залежати від природи композиції, а також природи та кількості інших складових композиції, та може бути до 85%, наприклад, 0,1 - 75%, як-то 0,2 - 65%, особливо 0,3 - 55%, більш особливо 0,5 -45% та особливо 1 - 40%, як-то 2 - 35 мас.%. У будь-якому випадку вибір та кількість наповнювачів можуть бути визначеними узвичаєно фахівцем. У системі желатинувальної матриці, кількість полімеру у систем повинна гарантувати достатню дозу ліків протягом інтервалу дозування для створення потрібної терапевтичної дії. Тому, для системи желатинувальної матриці ми віддаємо перевагу тому, щоб вона давала протягом принаймні 2 годин (особливо принаймні 4 годин, особливо принаймні 6 годин) 80% виходу (особливо 60%) від початкового вмісту ліків, що вивільняються, до пацієнта після застосування в умовах тесту, описаних далі, та особливо протягом періоду між 8 та 24 годин. Більш конкретно принаймні 80% початкового вмісту ліків вивільняються у час між 8 та 24 годинами. Придатні кількості полімеру залежать серед іншого від активного інгредієнту, що застосовують у композиції, будь-якого наповнювачу, що може бути, та природи полімеру, що застосовують, і є у межах 5 - 99,5%, наприклад, 10 - 95%, особливо 30 - 80 мас.%. У будь-якому випадку вибір та кількість полімеру може бути визначеною узвичаєно фахівцем. У другій особливій композиції ми віддаємо перевагу тому, що сполуки винаходу формують разом у композицію желатинувальної матриці, що містить йота-карагенін та один або більше нейтральних желатинувальних полімерів. Йота-карагенін є зокрема у такому особливому препараті у рівні більш, ніж 15 мас.%. Особливі типи йота-карагеніну охоплюють фармацевтичний тип йота-карагеніну (наприклад, від FMC Віороіумег), котрий має в'язкість не менше, ніж 5 спз, особливо у межах 5 - 10 спз (для 1,5% розчину, що нагрівають до 82 °С, після чого в'язкість вимірюють при 75 °С віскозиметром Brookfield LV при швидкості 30 об/хвил), та технічний йота-карагенін (наприклад, від Fluka Biochemica), котрий зокрема має в'язкість не менше, ніж 14 мПа для 0,3 % водного розчину, нагрітого до 20 °С, після чого в'язкість вимірюють, застосовуючи віскозиметр типу Haake разом з термостатом Lauda C3 та системою Hakke Mess- III, застосовуючи покриті золотом 3 кульки з нержавіючої сталі густиною 7,8 г/ст . Нейтральний желатинувальний полімер може бути і сумішшю більше, ніж одного нейтрального полімеру, що мати желатинувальні властивості та по суті рН-незалежну розчинність. Нейтральний желатинувальний полімер є, зокрема, у композиції при рівні більше, ніж 10% але особливо більше, ніж 20 мас.%. 21 Придатні нейтральні желатинувальні полімери охоплюють похідні поліетиленоксиду (ПЕО), та члени родини ПЕО (наприклад, поліетиленгліколь (ПЕГ)), особливо існуючі природно у твердому стані, придатної молекулярної маси або в'язкості. При застосуванні як окремого нейтрального желатинувального полімеру ПЕО зокрема має MM ≥ 4 мільйонів (4М), відповідно межам в'язкості водного розчину 1650 - 5500 мПа (або 1650 - 5500 спз; виміряної для 1% водного розчину при 25 °С, застосовуючи віскозиметр Brookfield RVF при 2 об/хвил). Інші приклади придатних РЕО охоплюють ПЕО з MM приблизно 5 мільйонів (5М), відповідно межам в'язкості водного розчину 5500 - 7500 мПа або ПЕО MM приблизно 8 мільйонів (8М), відповідно межам в'язкості водного розчину 10000 - 15000 мПа. Ці межі покривають значення для типових в'язкостей розчину (у спз), виміряних при 25 °С, для цього полімеру, у USP 24/NF 19, 2000 видання, pp. 2285 - 2286. Якщо застосовують ПЕГ як окремий нейтральний желатинувальний полімер він зокрема має високу молекулярну масу, наприклад, MM приблизно 20000, відповідно межам в'язкості 2700 - 3500 мПа (або 2700 - 3500 спз), виміряної, застосовуючи 50% водний розчин (за масою) при 20 °С, застосовуючи капілярний віскозиметр (Ubbelohde або еквівалентний). [Ref: rd European Pharmacopoeia 3 Ed., 2000, Supplement, pp. 908 - 909.] Інші придатні нейтральні желатинувальні полімери охоплюють похідні целюлози, як-то гідроксипропілметилцелюлоза (ГПМЦ) або гідроксіетилцелюлоза (ГЕЦ) із відповідним чином висок в'язкості (наприклад, "ГПМЦ 50 спз", "ГПМЦ 10000 спз", "ГПМЦ 15000 спз", "ГЕЦ типу НН" або "ГЕЦ типу Н"). При застосуванні як окремого нейтрального полімеру полімери гідроксипропілметилцелюлози типу "ГПМЦ 10000 спз" та "ГПМЦ 15000 спз" мають, відповідно, в'язкості 7500 - 14000 мПа (або 7500 - 14000 спз), та 11250 - 21000 мПа (або 11250 - 21000 спз), при вимірюванні при 20 °С 2 мас.% водного розчину, розрахованого з посиланням на висушену речовину, застосовуючи капілярний віскозиметр (Ubbelohde або еквівалентний). Один тип полімеру гідроксіетилцелюлози, наприклад, "Natrosol 250 Pharma, тип НН", від Hercules (Aqualon), показує звичайно в'язкість приблизно 20000 мПа застосовуючи прилад Brookfield Synchro-Lectric Model LVF, за умови 1% концентрації розчину, швидкості 30 об/хвил, фактор 200, 25 °С (Дивись Natrosol Physical and Chemical Properties, 33,007-Е6 (1993), p. 21). Особливі композиції, що можуть бути згаданими, охоплюють ті, у котрих сполуку винаходу формують разом з йота-карагеніном та ГПМЦ (10000 спз) у співвідношенні 50:50 (мас.%), або разом з йота-карагеніном та ГПМЦ (50 спз) та ГПМЦ (10000 спз) у співвідношенні 35:60:5 (мас.%), або разом з йота-карагеніном та ПЕО 4М у співвідношенні 50:50 (мас.%). Конкретні додаткові наповнювачі у таких композиціях охоплюють лубриканти, як-то натрій стеарил-фумарат. В одному аспекті винахід стосується композиції винаходу не для ін'єкцій, що містить сполуку А або В; ГПМЦ та лубрикант (як-то натрій стеарил 97122 22 фумарат). У наступному аспекті композиція може містити суміш 2 або більше ГПМЦ відмінної в'язкості (як-то 10000 спз та 50 спз). Крім того, композиція може додатково містити солюбілізатор [як-то натрій додецилсульфат (НДС), натрій лаурилсульфат або поліоксил-40-гідровану рицинову олію]. Придатні кількості активного інгредієнту у композиціях винаходу, чи у формі системи желатинувальної матриці або інакше, залежать від багатьох факторів, як-то природи інгредієнту (вільна основа/сіль тощо), дози, що є потрібною, та природи та кількості інших складових композиції. Однак, вони можуть бути у межах 0,5 - 80%, наприклад, 1 75%, як-то 3 - 70%, особливо 5 - 65%, більш особливо 10 - 60% та особливо 15-55 мас.%. У будьякому випадку кількість активного інгредієнту може бути визначеною фахівцем узвичаєно. Типова добова доза сполуки А або В є у межах 0,001 - 100 мг/кг маси тіла вільної основи, незалежно від числа індивідуальних доз, що застосовують протягом доби. Конкретна добова доза є у межах 20 - 600 мг. Композиції винаходу, як-то описані вище, можна отримувати згідно з винаходом добре відомими способами, як-то описаними у посиланнях вище. Композиції винаходу, що є у формі системи желатинувальної матриці, можна отримувати стандартними способами, та застосовуючи стандартне обладнання, відоме фахівцю, у тому числі вологе або сухе гранулювання, безпосереднє пресування, сушіння, подрібнення, змішування, таблетування та покриття, а також комбінації цих способів, наприклад, як описано далі. Хоча композиції винаходу є особливо пристосованими для застосовування перорально, їх застосування не є обмеженим цим режимом застосування. Парентеральні композиції з модифікованим вивільненням винаходу охоплюють системи, що є добре відомими фахівцям, як-то на основі полоксамерів, здатних до біорозкладання мікросфер, ліпосом, суспензій та/або емульсій в оліях, їх можна отримувати згідно з винаходом стандартними способами, наприклад, як описано Leung et al in "Controlled Drug Delivery: Fundamentals and Applications" (Drugs and the Pharmaceutical nd Sciences; vol. 29), 2 edition, eds. Robinson and Lee, Dekker (1987) at Chapter 10, page 433, розкриття яких уведено як посилання. Композиції винаходу можна дозувати раз або більше на добу (особливо раз, але не більше, ніж двічі на добу), незалежно від числа індивідуальних одиниць (композиції), що застосовують, як частину одної дози. Композиції винаходу застосовують до ссавця (у тому числі людей) та згідно з наступним аспектом винаходу тому запропоновано композицію винаходудля застосування як фармацевтичної. Сполуки винаходу є корисними, оскільки вони метаболізуються у тілі після застосування з утворенням сполук, котрі виявляють фармакологічну активність. Вони є тому показаними, як фармацевтичні, та зокрема, як проліки фармакологічноактивних сполук. Зокрема, сполуки винаходу метаболізуються у тіла з утворенням потужних інгібіторів тромбіну, 23 наприклад, як продемонстровано у тестах, описаних у WO 02/44145. Сполуки винаходу, як очікувано, є корисними у лікуванні станів, де інгібування тромбіну є потрібним або бажаним, у тому числі описаних у WO 02/44145, розкриття котрого уведено як посилання. Приклад 46 WO 02/44145 розкриває, що сполука прикладу 3 WO 02/44145 (тобто сполука С, розкрита тут), яку тестували у тесті A WO 02/44145, як виявлено, дає значення ІК50ТТ менше, ніж 0,02 мкМ. Приклад 47 WO 02/44145 розкриває, що сполуку прикладу 3 WO 02/44145 (тобто сполука С, розкрита тут), яку тестували у тесті D WO 02/44145, як виявлено, значення ІК50ТТ менше, ніж 1 мкМ. Сполука С утворюється за допомогою метаболізму (in vivo) сполуки заявленого винаходу. Придатні дози сполуки винаходу у терапевтичному та/або профілактичному лікуванні ссавця, особливо людини, є у межах 2 - 600 мг (особливо у межах 20 - 500 мг) на добу при пероральному застосуванні, та 1 - 100 мг на добу при парентеральному застосуванні та/або 0,003 до 60 мг/кг, особливо 0,03 до 15 мг/кг, мас тіла на добу при пероральному застосуванні та 0,0015 до 30 мг/кг, особливо 0,015 до 7,5 мг/кг, мас тіла при парентеральному застосуванні. Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано спосіб лікування стану, де інгібування тромбіну є потрібним, спосіб полягає у застосуванні терапевтично ефективної кількості сполуки винаходу до пацієнта, який потребує такого лікування. Для запобігання невизначеності, під "лікуванням" ми розуміємо терапевтичне лікування, а також профілактику стану (як-то серцево-судинні розлади, у тому числі венозний тромбоз, емболізм легень, артеріальний тромбоз, системний емболізм та передсерцева фібриляція). Також, запропоновано спосіб застосування сполуки С застосуванням сполуки винаходу, та спосіб застосування сполуки винаходу для застосування сполуки С. Також, запропоновано сполуку винаходу для застосування як фармацевтичної, зокрема для застосування у лікуванні серцево-судинного розладу, як-то венозний тромбоз, емболізм легень, артеріальний тромбоз, системний емболізм або передсерцева фібриляція. Сполуки винаходу мають перевагу тим, що вони є у формі, котра поліпшує легкість поводження. Крім того, сполуки винаходу мають перевагу тим, що їх можна утворювати у формі, котра має поліпшену хімічну стабільність та стабільність твердого стану (у тому числі нижчу гігроскопічність). Тому, сполуки можуть бути стабільними при зберіганні протягом тривалих періодів. Сполуки винаходу можуть також мати перевагу тим, що їх можна кристалізувати з гарним виходом, з вищою чистотою, та/або при нижчій вартості, ніж форми Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)Aze-Pab(OMe) або Ph(3-CI)(5-OCHF2)(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH) отримані раніше. Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано сполуку, що можна отримувати будьяким зі способів або прикладів, описаних тут. Приклади 97122 24 Винахід ілюстровано, але без обмеження, нижченаведеними прикладами та з посиланням на Фіг. Наступні скорочення можна застосовувати: Азе = (S)-азетидин-2-карбоксилат (якщо не вказане інше) Вос = трет-бутоксикарбоніл СВА = пара-ціано-бензиламін Pab = пара-амідинобензиламіно EDC = 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодіімід гідрохлорид TBTU = [N,N,N',N'-тетраметил-O(бензотриазол-1-іл)-уроній тетрафлуорборате] SMB = симульована рухомим дном хроматографічна система Загальні способи Аналіз рентгенодифракції порошку (РДП) проводили на зразках, отриманих стандартними способами, наприклад, описаними Giacovazzo, С. et al (1995), FundaMentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. Та Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder DiffractoMetry, John Wiley та Sons, New York; Bunn, С W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; або Klug, H. P. Та Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley та Sons, New York. Рентгенодослідження проводили, застосовуючи дифрактометр Siemens D5000 та/або Philips X'Pert PRO. Деякі зразки були також отриманими перемішуванням осаду для створення кашки, а тоді застосовуючи піпетку Пастера, відбираючи приблизно 0,2 мл цього та заміщаючи це на силіконовий тримач з нульовим фоном. Цю кашку тоді аналізували стандартним шляхом, як вологою, так далі також висушеною. Зразки, отримані відповідним чином, мають "кращий орієнтаційний вплив", ніж отримані, застосовуючи сухий зразок, стандартними способами. Диференційну сканувальну калориметрію (ДСК) проводили, застосовуючи прилад Mettler DSC820 або Perkin ЕІмег DSC7, стандартними способами, наприклад, описаними Hohne, G. W. Η. et al (1996), Differential Scanning СаІогімеЇгу, Springer, Berlin. Термогравіметричний аналіз (ТГА) проводили, застосовуючи прилад Mettler Toledo TGA850 або Perkin ЕІмег TGA7. Форми, отримані згідно з нижченаведеними прикладами, показали "по суті" такі ж рентгенодифрактограми порошку та/або термограми ДСК та/або ТГА, як інші приклади, розкриті нижче, коли це було ясно з відповідних рентгенодифрактограм/термограм (з експериментальною похибкою), що утворилася така ж кристалічна форма. Тому, температури початку ДСК може варіювати у межах ±5 °С (наприклад, ±2 °С), та РДП d-значення можуть варіювати у межах ±2 на останньому десятковому місці. Слід зауважити, що деякі зразки РДП виявляли таку сильну орієнтаційну дію, що інтенсивність деяких піків була повністю послабленою, тоді як інших була набагато посиленою. Дифрактограми, показані у Фіг. показують менше кращу орієнтаційну дію. Отримання вихідних матеріалів 25 Аморфну сполуку А та аморфну сполуку В можна отримувати, як описано, наприклад, способами з WO 02/44145 (відповідні розділи з котрих уведені як посилання). Відповідні вихідні матеріали та інтермедіати можна отримувати, наприклад, як 97122 26 описано у відповідних розділах WO/054168 та WO 06/090153 (відповідні розділи з котрих уведені також як посилання). Аморфну сполуку А можна отримувати згідно з наступною загальною схемою 1... Схема 1 Кінцеве сполучення також проводили у дихлорметані приблизно при 22 °С, застосовуючи DIPEA та TBTU (заміщена бурштинова кислота: 1,08 кг (4,16 моль); (Р2-Р1): 1,40 кг (4,16 моль); дихлорметан: 16,5 л; DIPEA: 2,1 л (12,27 моль); TBTU: 1,37 кг (4,16 моль).). Обробку проводили додаванням ЕtOАс (22 л), концентрацією у вакуумі та екстрагувнням, застосовуючи воду (17 л+ 17,5 л + ЕtOАс 16 л), та промивкою напівнасиченим розчином натрій карбонату (8,5 л). Сирий матеріал очищали хроматографією, застосовуючи колонку, упаковану SiO2 (кондиціоновану елюентом - дихлорме тан/метанол: 20/1) та елювали елюентом дихлорметан/метанол: 20/1. Після концентрації у вакуумі комбінованих фракцій продукту залишок розчиняли у метанолі, фільтрували, концентрували та сушили. Аморфну сполуку В можна отримувати сполученням 3-хлор-5-дифлуорметоксибурштинової кислоти (сіль з пролінамідом - дивись структуру нижче) з Aze-CBA гідрохлоридом (котрий можна отримувати зняттям захисту з Boc-Aze-CBA - дивись структуру нижче). 27 3-хлор-5-дифлуорметоксибурштинова кислота (сіль з пролінамідом) Сполучення проведено таким чином: Сіль з пролінамідом 3-Хлор-5дифлуорметоксибурштинової кислоти (5,699 кг, 15,54 моль) додавали до ЕtOАс (28,5 л) нижче 7°С та тоді додавали НСІ (3,6 %, 28 л) тримаючи температуру нижче 5 °С. Після перемішування протягом 35 хвилин, шари відділяли та водний шар екстрагували, застосовуючи ЕtOАс (27 л). Органічні шари комбінували, фільтрували через MgSO4 (2,1 кг) та промивали ЕtOАс (16 л). До висушеного органічного шару додавали Aze-CBA.НСІ (3,91 кг, 15,54 моль) нижче 22 °С; DIPEA: 8 л(46,62 моль) та TBTU: 7,49 кг (23,31 моль) та суміш перемішували протягом приблизно 17 годин приблизно при 22 °С. Суміш промивали водою (2×29 л), 2×Na2CO3 (27 л+29,5 л), 2×НСІ (3,6 %; 29 л + 28,6 л), 2×NaCI (12 %; 28,2 л + 28,5 л) тоді протягом екстрагувння NaCI (23,1 %: 2 л). Промивку повторювали з NaHCO3 (7,4 %; 2 л) та NaCI (12 %; 28 л) тоді протягом екстрагувння NaCI (23,1 %; 3 л). До органічного об'єму (37 л) додавали ЕtOАс (18 л) та 20 л відганяли. Μетилциклогексан (35 л) додавали, суміш охолоджували до 3 °С, фільтрували через приблизно 16,5 годин та шар на фільтрі промивали сумішшю ЕtOАс/метил циклогексан (1/1; 6 л кожного), отримуючи 5,147 кг твердого матеріалу. Аморфну сполуку В можна тоді отримувати перетворенням ціаногрупи сполученого продукту 3-хлор-5-дифлуорметоксибурштинової кислотиAze-CBA у потрібну гідроксил-амідинофункціональну групу застосуванням NH2OH.HCI та основи Хьюніга (або DIPEA або триетиламіну) в етанолі (при температурі нижче 2 °С). Зокрема, цю реакцію проведено таким чином: Гідроксиламін гідрохлорид (1,49 кг, 21,53 моль) додавали до суміші сполученого продукту 3хлор-5-дифлуорметоксибурштинова кислота-AzeCBA (3,229 кг, 7,18 моль) в етанолі (21 л) приблизно при 2 °С. DIPEA (3,7 л, 21,62 моль) додавали та суміш перемішували протягом приблизно 46 годин приблизно при 2 °С. Обробку проводили додаванням ацетону (1,32 л, 17,95 моль) нижче 5 °С та ЕtOАс (61 л) та води (61 л). Відділений органічний шар екстрагували водою (25 л) та розчином NaCI (23,1 %, 5 л), застосовуваним протягом екстрагувння. Розчинники (30 л) відганяли та тоді додавали ЕtOАс (11 л). Більше розчинників відганяли та додавали МеОН (5 л). Кінцева відгонка дала 3,378 кг твердого матеріалу. 97122 28 Продукт очищали змішуванням з ізопропанолом, нагріванням при кипінні під зворотним холодильником протягом приблизно 4 годин, охолодженням та фільтруванням. Зрештою, твердий матеріал суспендували у метанолі та випарювали, з наступним застосуванням етилацетату як розчиннику та випарюванням. Резюме фіг. Кристали, отримані, як описано тут, аналізували за допомогою рентгенодифракції та результати наведені нижче (ВІ - відносна інтенсивність) та є показаними у відповідних фіг. Фіг. 1 показує рентгенодифрактограму порошку кристалічної безводної сполуки А. Таблиця 1 безпосередньо нижче показує найбільш значні піки у рентгенодифрактограмі кристалічної безводної сполуки А. Ряд слабких та дуже слабких піків пропущені. ВІ-значення у скобках показують, на який пік краще піддається орієнтаційній дії. Внаслідок кращої орієнтаційної дії деяк зі слабких пропущених піків можуть стати більш значними. d-значення/А 15,2 10,8 6,8 6,0 5,4 5,2 4,79 4,46 4,37 ВІ п п п п сл (дc) с с (дc) сл (дcл) п (дcл) d-значення/А 4,23 3,98 3,79 3,62 3,57 3,43 3,20 3,10 ВІ с (п) с (дc) сл сл (дcл) сл (п) п (дcл) п (сл) сл Фіг. 2 показує рентгенодифрактограму порошку кристалічної безводної сполуки В. Таблиця 2 безпосередньо нижче показує найбільш значні піки у рентгенодифрактограмі кристалічної безводної сполуки В. Ряд слабких та дуже слабких піків пропущені. ВІ сл сл сл сл сл сл п п d-значення/ Å 10,8 9,4 8,8 7,2 6,7 5,8 5,4 4,51 d-значення/ Å 4,41 4,08 3,94 3,83 3,59 3,47 3,22 ВІ с п дс п с п п Фіг. 3 показує рентгенодифрактограму порошку кристалічного 1/3-ізопропанолат сполуки В. Таблиця 3 безпосередньо нижче показує найбільш значні піки у рентгенодифрактограмі кристалічного ізопропаноляту сполуки В. Ряд слабких та дуже слабких піків пропущені. d-значення/ Å 18,9 12,7 11,7 9,6 8,5 6,4 5,0 ВІ сл п с п п с сл d-значення/ Å 4,78 4,28 4,10 3,97 3,91 3,82 ВІ п с (широкий) с с п п 29 Скорочення дс = дуже сильний; с = сильний; п = помірний; сл = слабкий; дсл = дуже слабкий; широкий = кілька піків перекриті. Особливі аспекти винаходу охоплюють (і) Сполуку Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)Aze-Pab(OMe), безводну у кристалічній формі з рентгенодифрактограмою порошку, що характерізується by піки з d-значеннями при 5,2 Å, 4,79 Å, 4,23 Å та 3,98 Å. (іі) Сполуку Ph(3-CI)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)Aze-Pab(OH), безводну у кристалічній формі з рентгенодифрактограмою порошку, що характерізується піками з d-значеннями при 4,41 Å, 3,94 Å та 3,59 Å. (ііі) Сполуку Ph(3-CI)(5-OCHF2)(R)CH(OH)C(O)-Aze-Pab(OH)-1/3 ізопропанолат у кристалічній формі з рентгенодифрактограмою порошку, що характерізується піками з dзначеннями при 11,7 Å, 6,4 Å, 4,1 Å та 3,97 Å. Фіг. 4 показує профіль вивільнення з композиції желатинувальної матриці 150 мг та 200 мг для прикладу 26. Приклад 1: Кристалізація сполуки В Аморфну сполуку В (31,21 мг) додавали до суміші етанолу/води 20:80 за масою (3,06 г) та зразок струшували годину. Коли твердий матеріал майже повністю розчинявся, ще додавали 10 мг аморфної сполуки В та утворену суспензію струшували протягом 5 діб. Насичений розчин тоді декантували та твердий зразок клали у холодильник на дві годин перед його аналізом за допомогою РДП. Зразок був кристалічним та утворена дифрактограма є показаною у Фіг. 2. Далі зразок аналізували за допомогою ТГА та ДСК. Втрата маси між 25 - 110 °С була 0,13 %, а ДСКтермограма мала один ендотермічний пік при початковій температурі 170 °С та ентальпію 106 Дж/г. Приклад 2: Кристалізація сполуки В Аморфну сполуку В розчиняли в ізопропанолі та перемішували протягом 2 годин у закритій посудині. У цій час відбулася кристалізація. Зразок аналізували за допомогою РДП та мікроскопії з поляризованим світлом, він виявлений як тільки частково кристалічній. Його тому залишали у кашці протягом більше двох діб, також у закритій посудині. Зразок тоді переносили на скляний фільтр (пористість 4) та аналізували за допомогою РДП. Він був зараз високо кристалічним, а отриману рентгенодифрактограму показано у Фіг. 3. Аналіз за допомогою ДСК дав один ендотермічний пік при 95 °С, початок при 82 °С та ентальпію 127 Дж/г. ТГА-аналіз дав втрату маси до 105 °С 8 %. Зразок тоді сушили протягом 2 доби при 22 °С у вакуумі та знов аналізували. ДСК дала ендотермічний пік при 97 °С (початок значення = 84 °С) та ентальпію 112 Дж/г. За ТГА втрата маси нижче 105 °С була 6,8 %. Приклад 3: Кристалізація сполуки А 2,5 мл ізопропанолу змішували та перемішували з аморфною сполукою А (75 мг) у закритій посудині. Через 17 годин вона кристалізувалася. Невелику кількість ізопропанолу додавали та перемішували з утворенням кашки, котру тоді фільт 97122 30 рували на скляному фільтрі з пористістю 4. Отриманий твердий продукт сушили під вакуумом при 22 °С та утворення кристалів контролювали за допомогою мікроскопії з поляризованим світлом (візуальною перевіркою кристалів між перехрещеними поляризаторами). Приклад 4: Кристалізація сполуки В Аморфну сполуку В (0,5 г) змішували з 5 мл ізопропанолу у закритій посудині. Через кілька годин утворився густий осад. Трохи ізопропанолу додавали так, щоб перемішування було легшим. Осад перевіряли за допомогою мікроскопії з поляризованим світлом так, як у прикладі 2 вище, було виявлено, що кристали змішані з аморфним гелем. Суміш перемішували протягом 2 діб (також у закритій посудині) та тоді аналізували за допомогою мікроскопії з поляризованим світлом, що показала, що аморфні зони зникли, а зразок був високо кристалічним. Зразок переносили на скляний фільтр з пористістю 4 та сушили у вакуумі при 22 °С та далі аналізували. ДСК-термограма мала один ендотермічний пік при 95 °С (початок = 86 °С) з ентальпією 64 Дж/г, а за ТГА втрата маси нижче 105 °С була 7,1 %. Нижча ентальпія, отримана у цьому прикладі порівняно з прикладом 1 вище є результатом вихідного рівня дії. Приклад 5: Кристалізація сполуки А Приблизно 10 мл аморфної сполуки А в етилацетаті випарювали до гелю. До цього додавали 2 мл ізопропанолу в трохи кристалів для засівання сполуки А (з прикладу 3), та суміш перемішували протягом ночі у закритій посудині. Наступного ранку це кристалізувалося, як перевірено за допомогою мікроскопії з поляризованим світлом (візуальною перевіркою кристалів між перехресними поляризаторами). Приклад 6: Великомасштабна кристалізація сполуки А 1 л аморфної сполуки А в етилацетаті випарювали до густого жовтуватого гелю. До цього додавали 30 мл ізопропанолу та зразок тоді перемішували до розчинення. Перемішування тоді продовжували у закритій посудині та через одну добу спостерігали деяке осадження. Оскільки прогрес був повільним трохи додавали кристалів для засівання сполуки А (з прикладу 5), та зразок тоді перемішували також у закритій посудині. Через 3 доби суміш кристалізувалася у густу тверду грудку. Приблизно 50 мл + 50 мл ізопропанолу додавали так, щоб твердий матеріал можна було знов диспергувати та фільтрували через скляний фільтр з пористістю 3. Зразок тоді переносили з фільтру у велику скляну ємність, у котрій його сушили у вакуумі при 50 °С протягом 1 доби (матеріал виймали та грудки зрідка подрібнювали вручну). Зразок був кристалічним та мав рентгенодифрактограму порошку, дуже подібну до рентгенодифрактограми у Фіг. 1 (дивись Приклад 20). ДСК-термограма містила один ендотермічний пік при 112 °С (початок =106 °С) з ентальпією плавлення 89 Дж/г, а за ТГА втрата маси нижче 120 °С була 0,1 %. Приклад 7: Розчинність сполуки А в етилацетаті 31 Надлишок сполуки А з прикладу 3 вище суспендували в етилацетаті протягом доби. Частину насиченого розчину тоді видаляли крізь фільтр 0,5 мкм у попередньо зважену Е-колбу. Ε-колбу зважували та тоді відкривали та випарювали на повітрі, а тоді сушили у вакуумі при 40 °С до постійної маси. Масу розчину, масу сухої речовини, масу розчинників та об'єм розчинників визначали (застосовуючи густину етилацетату при 22 °С = 0,90 г/мл). Розчинність (як мг сполуки А на мл етилацетату) = 36 мг/мл. Розчинність, як мас % = 4 мас.%. Приклад 8: Розчинність сполуки В в ізопропанолі Надлишок сполуки В з прикладу 2 вище суспендували в ізопропанолі протягом доби у закритій посудині. Частину насиченого розчину тоді видаляли крізь фільтр 0,5 мкм у попередньо зважену Ε-колбу. Е-колбу зважували та тоді відкривали та випарювали на повітрі, а тоді сушили у вакуумі при 40 °С до постійної маси. Масу розчину, масу сухої речовини, масу розчинників та об'єм розчинників визначали (застосовуючи густину ізопропанолу при 22 °С = 0,79 г/мл). Розчинність (як мг сполуки В на мл ізопропанолу) = 3 мг/мл. Розчинність, як мас % = 0,4 мас.%. Приклад 9: Розчинність безводної сполуки А в ізопропанолі Надлишок сполуки А з прикладу 6 вище суспендували в ізопропанолі протягом доби у закритій посудині. Частину насиченого розчину тоді видаляли крізь фільтр 0,5 мкм у попередньо зважену Е-колбу. Е-колбу зважували та тоді відкривали та випарювали на повітрі, а тоді сушили у вакуумі при 40 °С до постійної маси. Масу розчину, масу сухої речовини, масу розчинників та об'єм розчинників визначали (застосовуючи густину ізопропанолу при 22 °С = 0,79 г/мл). Розчинність (як мг сполуки А на мл ізопропанолу) = 15 мг/мл. Розчинність, як мас % = 2 мас.%. Приклад 10: Кристалізація сполуки А в ізопропанолі Аморфну сполуку А (100,1 мг) зважували у тест-тубу та тоді перемішували та додавали 1,00 мл ізопропанолу. Тубу покривали тугою кришкою та тоді ставили на магнітну мішалку при 22 °С. Твердий матеріал розчинявся через кілька хвилин перемішування та зразок тоді перемішували. Через 17,5 годин тубу перевіряли та було виявлено,що осадилася велика кількість твердого матеріалу. Для більш повного осадження зразок перемішували протягом більше 3 діб та тоді зразок кашки переносили краплями на силіконовий тримач з нульовим фоном. Зразок залишали сохнути та тоді аналізували за допомогою РДП, що дала дифрактограму, подібну дифрактограмі у Фіг. 1 (дивись Приклад 20), але з кращою орієнтаційною дією. Приклад 11: Кристалізація сполуки А в ізопропанолі Аморфну сполуку А (80,1 мг) зважували у тесттубу та тоді перемішували та додавали 1,00 мл ізопропанолу. Тубу покривали тугою кришкою та 97122 32 тоді ставили на магнітну мішалку при 22 °С. Твердий матеріал розчинявся через кілька хвилин перемішування та зразок тоді перемішували. Через 17,5 годин тубу перевіряли та було виявлено, що осадилася велика кількість твердого матеріалу. Для більш повного осадження зразок перемішували протягом більше 3 діб та тоді зразок кашки переносили краплями на силіконовий тримач з нульовим фоном. Зразок залишали сохнути та тоді аналізували за допомогою РДП, що дала дифрактограму, подібну дифрактограмі у Фіг. 1 (дивись Приклад 20), але з кращою орієнтаційною дією. Приклад 12: Кристалізація сполуки А в ізопропанолі Аморфну сполуку А (59,8 мг) зважували у тесттубу та тоді перемішували та додавали 1,00 мл ізопропанолу. Тубу покривали тугою кришкою та тоді ставили на магнітну мішалку при 22 °С. Твердий матеріал розчинявся через кілька хвилин перемішування та зразок тоді перемішували. Через 17,5 годин тубу перевіряли та було виявлено, що осадилася велика кількість твердого матеріалу. Для більш повного осадження зразок перемішували протягом більше 3 діб та тоді зразок кашки переносили краплями на силіконовий тримач з нульовим фоном. Зразок залишали сохнути та тоді аналізували за допомогою РДП, що дала дифрактограму, подібну дифрактограмі у Фіг. 1 (дивись Приклад 20), але з кращою орієнтаційною дією. Приклад 13: Кристалізація сполуки А в ізопропанолі Аморфну сполуку А (40,9 мг) зважували у тесттубу та тоді перемішували та додавали 1,00 мл ізопропанолу. Тубу покривали тугою кришкою та тоді ставили на магнітну мішалку при 22 °С. Твердий матеріал розчинявся через кілька хвилин перемішування та зразок тоді перемішували. Через 17,5 годин тубу перевіряли, але жодного твердого матеріалу не осадилося. Зразок перемішували протягом більше 3 діб та тоді помічали слабке осадження. Через більше 3 діб зразок містив велику кількість твердого матеріалу. Зразок кашки видаляли та переносили краплями на силіконовий тримач з нульовим фоном. Зразок залишали сохнути та тоді аналізували за допомогою РДП, що дала дифрактограму, подібну дифрактограмі у Фіг. 1 (дивись Приклад 20), але з кращою орієнтаційною дією. Приклад 14: Кристалізація сполуки А в ізопропанолі Аморфну сполуку А (19,6 мг) зважували у тесттубу та тоді перемішували та додавали 1,00 мл ізопропанолу. Тубу покривали тугою кришкою та тоді ставили на магнітну мішалку при 22 °С. Твердий матеріал розчинявся через кілька хвилин перемішування та зразок тоді перемішували. У результаті слабкого пересичення через 1,5 місяці зразок не осаджувався. Приклад 15: Додаткові аналізи зразків з експериментів 10 - 13 Через 7,5 діб перемішування зразків у прикладах 10 до 13 їх збирали в один зразок на фільтр з пористістю 1,2 мкм. Зразок сушили протягом 1 години у вакуумній шафі при 50 °С та тоді намазували на силіконовий тримач з нульовим фоном та 33 аналізували за допомогою РДП. Рентгенодифрактограма була дуже подібною рентгенодифрактограмі у Фіг. 1 (дивись Приклад 20). Частину висушеного зразку тоді аналізували за допомогою ТГА. Не показано значної втрати маси нижче 200 °С. Зразок тоді аналізували за допомогою ДСК, застосовуючи швидкість 10 °С/хвилин, та було виявлено ендотерм плавлення зі скоректованою температурою початку плавлення 109 °С. Приклад 16: Кристалізація сполуки А в етилацетаті Аморфну сполуку А (160,5 мг) зважували у тест-тубу та тоді перемішували та додавали 1,00 мл етилацетату. Тубу покривали тугою кришкою та тоді ставили на магнітну мішалку при 22 °С. Твердий матеріал розчинявся через кілька хвилин перемішування та зразок тоді перемішували. Через 17,5 годин тубу перевіряли та було виявлено, що осадилася невелика кількість твердого матеріалу. Для більш повного осадження зразок перемішували протягом більше 3 діб та тоді зразок кашки переносили краплями на силіконовий тримач з нульовим фоном. Після сушіння проводили РДПаналіз, котрий дав дифрактограму, подібну дифрактограмі у Фіг. 1 (дивись Приклад 20), але з кращою орієнтаційною дією. Приклад 17: Кристалізація сполуки А в етилацетаті Аморфну сполуку А (140,8 мг) зважували у тест-тубу та тоді перемішували та додавали 1,00 мл етилацетату. Тубу покривали тугою кришкою та тоді ставили на магнітну мішалку при 22 °С. Твердий матеріал розчинявся через кілька хвилин перемішування та зразок тоді перемішували. Через 17,5 годин тубу перевіряли та було виявлено, що осадилася невелика кількість твердого матеріалу. Для більш повного осадження зразок перемішували протягом більше 3 діб та тоді зразок кашки переносили краплями на силіконовий тримач з нульовим фоном. Після сушіння проводили РДПаналіз, котрий дав дифрактограму, подібну дифрактограмі у Фіг. 1 (дивись Приклад 20), але з кращою орієнтаційною дією. Приклад 18: Кристалізація сполуки А в етилацетаті Аморфну сполуку А (120,3 мг) зважували у тест-тубу та тоді перемішували та додавали 1,00 мл етилацетату. Тубу покривали тугою кришкою та тоді ставили на магнітну мішалку при 22 °С. Твердий матеріал розчинявся через кілька хвилин перемішування та зразок тоді перемішували. Через 17,5 годин тубу перевіряли та було виявлено, що осадилася невелика кількість твердого матеріалу. Для більш повного осадження зразок перемішували протягом більше 3 діб та тоді зразок кашки переносили краплями на силіконовий тримач з нульовим фоном. Після сушіння проводили РДПаналіз, котрий дав дифрактограму, подібну дифрактограмі у Фіг. 1 (дивись Приклад 20), але з кращою орієнтаційною дією. Приклад 19: Кристалізація сполуки А в етилацетаті Аморфну сполуку А (99,5 мг) зважували у тесттубу та тоді перемішували та додавали 1,00 мл етилацетату. Тубу покривали тугою кришкою та 97122 34 тоді ставили на магнітну мішалку при 22 °С. Твердий матеріал розчинявся через кілька хвилин перемішування та зразок тоді перемішували. Через 17,5 годин тубу перевіряли, але жодного твердого матеріалу не осадилося. Зразок перемішували протягом більше 3 діб та тоді помічали слабке осадження. Через більше 3 діб зразок містив велику кількість твердого матеріалу. Зразок кашки видаляли та переносили краплями на силіконовий тримач з нульовим фоном. Зразок залишали сохнути та тоді аналізували за допомогою РДП, котра дала дифрактограму, подібну дифрактограмі у Фіг. 1 (дивись Приклад 20), але з кращою орієнтаційною дією. Приклад 20: Кристалізація сполуки А в етилацетаті Аморфну сполуку А (80,4 мг) зважували у тесттубу та тоді перемішували та додавали 1,00 мл етилацетату. Тубу покривали тугою кришкою та тоді ставили на магнітну мішалку при 22 °С. Твердий матеріал розчинявся через кілька хвилин перемішування та зразок тоді перемішували. Через 17,5 годин тубу перевіряли, але жодного твердого матеріалу не осадилося. Через 7,5 діб починалося слабке осадження. Кількість була однак надто невеликою для аналізу. Через 40 діб зразок осадився більш повно. Твердий матеріал збирали на фільтр з пористістю 1,2 мкм. Зразок сушили протягом 1 години у вакуумній шафі при 50 °С та тоді намазували на силіконовий тримач з нульовим фоном та аналізували за допомогою РДП. Рентгенодифрактограму показано у Фіг. 1. Приклад 21: Аналізи зразків з експериментів 16 - 19 Через 7,5 діб перемішування зразків у експериментах 16 до 19 вище їх збирали в один зразок на фільтр з пористістю 1,2 мкм. Зразок сушили протягом 1 години у вакуумній шафі при 50 °С та тоді намазували на силіконовий тримач з нульовим фоном та аналізували за допомогою РДП. Рентгенодифрактограма була дуже подібною рентгенодифрактограмі у Фіг. 1 (дивись Приклад 20). Частину висушеного зразку тоді аналізували за допомогою ТГА. Не показано значної втрати маси нижче 200 °С. Зразок тоді аналізували за допомогою ДСК, застосовуючи швидкість 10 °С/хвилин та було виявлено ендотерм плавлення зі скоректованою температурою початку плавлення 109 °С. Приклад 22: Розчинність сполуки А в етанолі Надлишок сполуки А з прикладу 6 вище суспендували в етанолі протягом доби у закритій посудині. Частину насиченого розчину тоді видаляли крізь фільтр 0,5 мкм у попередньо зважену Еколбу. Ε-колбу зважували та тоді відкривали та випарювали на повітрі, а тоді сушили у вакуумі при 40 - 50 °С до постійної маси. Масу розчину, масу сухої речовини, масу розчинників та об'єм розчинників визначали (застосовуючи густину етанолу при 22 °С = 0,79 г/мл). Розчинність (як мг сполуки А на мл етанолу) = 87 мг/мл. Розчинність, як мас % = 10 мас.%. Приклад 23: Розчинність сполуки А у метанолі Надлишок сполуки А з прикладу 6 вище суспендували у метанолі протягом доби у закритій 35 посудині. Частину насиченого розчину тоді видаляли крізь фільтр 0,5 мкм у попередньо зважену Εколбу. Е-колбу зважували та тоді відкривали та випарювали на повітрі, та тоді сушили у вакуумі при 40 - 50 °С до постійної маси. Масу розчину, масу сухої речовини, масу розчинників та об'єм розчинників визначали (застосовуючи густину метанолу при 22 °С = 0,79 г/мл). Розчинність (як мг сполуки А на мл метанолу) = 655 мг/мл. Розчинність, як мас % = 45 мас.%. Приклад 24: Розчинність сполуки А в ацетоні Надлишок сполуки А з прикладу 6 вище суспендували в ацетоні протягом доби у закритій посудині. Частину насиченого розчину тоді видаляли крізь фільтр 0,5 мкм у попередньо зважену Еколбу. Е-колбу зважували та тоді відкривали та випарювали на повітрі, а тоді сушили у вакуумі при 40 °С до постійної маси. Масу розчину, масу сухої речовини, масу розчинників та об'єм розчинників визначали (застосовуючи густину ацетону при 22 °С = 0,82 г/мл). Розчинність (як мг сполуки А на мл ацетону) = 398 мг/мл. Розчинність, як мас % = 33 мас.%. Приклад 25: Композиція гранул з ентеросолюбільним покриттям Сполуку А, кристалічну безводну (223 г), суспендували у 750 г 2,5 % (за масою) розчині ГПМЦ (6 спз)/вода змішуванням у міксері Silverson протягом більше 4 годин. Мікрокристалічну целюлозу (МСС) (170 г; Celphere 305, Asahi Casei) було застосовувано як вихідний матеріал, а нашарування розпиленням проводили в обладнанні з псевдозрідженим шаром Wurster, отримуючи 370 г гранул. Етилцелюлозу (16,7 г) та гідроксипропілцелюлозу (15,6 г) розчиняли у 450 г 99,5% ЕtOН. 360 г гранул тоді покривали розчином ЕС/ГПЦ /ЕtOН, отримуючи 389 г покритих гранул. Ці гранули (350 г) зрештою покривали водною дисперсією Eudragit L30D (Degussa), відповідній 56 г сухого матеріалу та отримали 401 г покритих ентеросолюбільним покриттям гранул. Профіль вивільнення композиції з гранул досліджували, застосовуючи стандартні способи (РХ застосовували для визначення матеріалу, що вивільняється,) при рН 1 (0,1 Μ НСІ) та рН 6,8 (фосфатний буфер). Результати показують, що при рН 1 фактично нема активного матеріалу інгредієнту, що вивільняється, (приблизно 1 - 2%) з композиції протягом 24 годин. Однак, при рН 6,8 приблизно 21% активного матеріалу вивільняється протягом 3 годин; 39% м 6 годин; 49% протягом 8 годин; 79% протягом 16 годин; 88% протягом 20 годин та 99% протягом 32 годин. Приклад 26: Композиція желатинувальної матриці Отримання гранулювального розчину Гранулювальну рідину було отримано розчиненням гідроксипропілцелюлози в етанолі при перемішуванні. Гранулювання 97122 36 Гідроксипропілметилцелюлозу та сполуку А, кристалічну безводну, тоді змішували у міксері Mini Diosna з посудиною на 1 л. При змішуванні додавали гранулювальну рідину протягом 4 - 6 хвилин. Якщо необхідно, додають більше етанолу. Сушіння та подрібнення The вологу масу сушили у сушильній шафі та висушену масу розмелювали, застосовуючи Quadro Comill 1,57 мм меш. Кінцеве змішування та таблетування Гранулят тоді змішували з 2% натрій стеарилфумарату у міксері Turbula. Гранулят пресували у Excenterpress, застосовуючи пуансони 9 мм. Маса таблетки 273 мг, твердість таблетки > 60 N. Кінцева композиція Компонент мг/таблетку Сполука А, кристалічна безводна 150 Гідроксипропіл-метилцелюлоза 50 мПа 109 Гідроксипропілцелюлоза LF 8,2 Натрій стеарил-фумарат 5,5 Етанол 99,5 % (випарюється при обробці) за потребою % 55 40 3 2 Профіль вивільнення 150 мг та 200 мг композиції желатинувальної матриці досліджували, застосовуючи стандартні способи (РХ застосовували для визначення матеріалу, що вивільняється,) при рН 1 (0,1 Μ НСІ) та рН 6,8 (фосфатний буфер). Результати ілюстровані у Фіг. 4 для прикладу 26. Приклад 27: Кристалізація сполуки А у суміші ізопропілацетат/етанол/гептан Ізопропілацетатний розчин (165,27 г) з вмістом сполуки А (40 г) фільтрували крізь скляний фільтр при температурі довкілля. Фільтр промивали 36 мл етанолу та два розчини виливали разом у реактор на 0,5 л, опоряджений механічною мішалкою, та нагрівали до 30 °С. Через приблизно 20 хвилин додавали при перемішуванні кристали для засівання кристалічної безводної сполуки А (4 мас.%, на основі 100 % продукт) до розчину для ініціювання кристалізації. Через ще 15 хвилин, 120 мл гептану додавали протягом 2 годин. Кашку перемішували протягом приблизно 14 годин, при 30 °С та тоді проводили протягом 2 годин друге додавання гептану (160 мл). Кашку охолоджували до 20 °С протягом цього додавання (2 години час охолодження). Через ще 10 годин. Тверду речовину виділяли фільтруванням. Шар на фільтрі промивали двічі сумішшю 25 мл ізопропілацетату, 6 мл етанолу та 49 мл гептану. Зрештою це сушили протягом ночі під вакуумом при 40 °С (вихід 38,2 г). РДП показала безводну сполуку А, розкриту тут. Кристали для засівання, застосовувані вище, було отримано подібними вищенаведеними експериментами, застосовуючи нижчу кількість кристалів сполуки А для засівання (такі кристали для засівання отримані у вищенаведених подібних експериментах, проведених протягом довшого часу). Кристали сполуки А для засівання для вищенаведених подібних експериментів отримували з подібних експериментів, у тому числі описаних тут. 37 97122 38 39 Комп’ютерна верстка Т. Чепелева 97122 Підписне 40 Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601