Застосування індазолметоксиалканової кислоти для зниження рівнів тригліцериду, холестерину та глюкози

1. Застосування сполуки формули (І): (11) UA в якій R та R', що можуть бути однаковими або різними, являють собою Н або С1-5алкіл, і R" являє собою Н або С1-4алкіл, довільно, коли R" являє собою Н, у вигляді її солі з фармацевтично прийнятною органічною або мінеральною основою, для одержання фармацевтичної композиції для лікування захворювання, пов'язаного з рівнями тригліцеридів, холестерину та/або глюкози в крові, які є вищими за норму, і вибраного з групи, яка , (I) в якій R та R', що можуть бути однаковими або різними, являють собою Н або С1-5алкіл, і R" являє собою Н або С1-4алкіл, довільно, коли R" являє собою Н, у вигляді її солі з фармацевтично прийнятною органічною або мінеральною основою. 5. Спосіб лікування за п. 4, де R" являє собою Н, та R = R' = СН3. 6. Спосіб лікування за п. 4, де R" являє собою Na, та R = R' = СН3. (19) , (I) 97123 R' 3 Галузь винаходу Даний винахід стосується застосування індазолметоксиалканової кислоти для одержання фармацевтичної композиції для зниження рівнів тригліцеридів, холестерину та/або глюкози в крові. Рівень техніки Документ ЕР-В1-0 382 276 описує сполуку формули (1): в якій R та R', що можуть бути однаковими або різними, являють собою Н або С1-5 алкіл, і R" являє собою Н або C1-4 алкіл, довільно, коли R" являє собою Н, у вигляді її солі з фармацевтично прийнятною органічною або мінеральною основою. Вищезгаданий документ також вказує, що сполука формули (І) має болезаспокійливу активність. Заради стислості вищезгадана сполука формули (І), в якій R, R' та R" мають вищезгадані значення, буде зазначатися нижче як сполука формули (І). Таким чином, у ході даного опису, вираз "сполука формули (І), в якій R та R', що можуть бути однаковими або різними, являють собою Н або С1-5 алкіл, і R" являє собою Н або С1-4 алкіл, довільно, коли R" являє собою Н, у вигляді її солі з фармацевтично прийнятною органічною або мінеральною основою" і вираз "сполука формули (І)" є еквівалентними. Документ ЕР-В1-0 510 748 описує застосування сполуки формули (І) для одержання препарату, що є активним при лікуванні аутоімунних хвороб. Крім того, документ ЕР-В1-0 858 337 описує фармацевтичну композицію, що включає сполуку формули (І), в якій R = R' = СН3 та R" = Н, та імунодепресант. Нарешті, документ ЕР-В1-1 005 332 повідомляє, що сполука формули (І) зменшує виробництво білка МСР-1. Більш докладно, згаданий документ описує застосування сполуки формули (1) для одержання фармацевтичної композиції для лікування хвороби, обраної із групи, що включає атеросклероз, інтерстиціальні легеневі хвороби, і постопераційні ускладнення в хірургії серця, трансплантатах, пересадках органів або тканин, або імплантах протезів. Короткий опис винаходу Тепер було виявлено, на подив, що сполука формули (1) знижує рівні тригліцеридів, холестерину і глюкози в крові. Причина для цієї активності ще не була повністю пояснена, але, не бажаючи у такий спосіб обмежувати даний винахід, вважається, що це могло бути пов'язане зі здатністю сполуки формули (І) інгібувати експресію IL-12. 97123 4 Як відомо, IL-12 - цитокін, що продукується моноцитами, макрофагами, нейтрофілами, дендритними клітинами та антитіло-продукуючими Вклітинами, а також кератиноцитами і багатьма пухлинними клітинними лініями (епідермоїдна карцинома). IL-12 модулює активацію клітин "природних кілєрів" (NK) та Т-клітин, та індукцію інтерферонагамма (IFN-), що є цитокіном, який приймає участь в регулюванні імунної відповіді. Детальний опис винаходу У першому аспекті даний винахід стосується застосування сполуки формули (І): в якій R та R', що можуть бути однаковими або різними, являють собою Н або C1-5 алкіл, і R" являє собою Н або С1-4 алкіл, довільно, коли R" являє собою Н, у вигляді її солі з фармацевтично прийнятною органічною або мінеральною основою, для одержання фармацевтичної композиції для зниження рівнів тригліцеридів, холестерину та/або глюкози в крові. У другому аспекті даний винахід стосується способу лікування зниження рівнів тригліцеридів, холестерину та/або глюкози в крові у людського пацієнта, у якого рівні тригліцериду, холестерину та/або глюкози в крові є вищими за норму, зазначений спосіб, що включає введення ефективної дози сполуки формули (I): в якій R та R', що можуть бути однаковими або різними, являють собою Н або C1-5 алкіл, і R" являє собою Н або С1-4 алкіл, довільно, коли R" являє собою Н, у вигляді її солі з фармацевтично прийнятною органічною або мінеральною основою. Переважна сполука формули (І) є такою, в якій R" являє собою Н та R = R' = СН3. Ця сполука відома як "біндаріт". На підставі їхньої здатності нормалізувати рівні тригліцеридів, холестерину і глюкози в крові, фармацевтичні композиції й, відповідно, спосіб 5 97123 6 лікування відповідно до даного винаходу будуть Інші приклади підходящих дозованих форм корисними для лікування хвороб або патологічних включають форми із тривалим вивільненням і що станів, таких як, наприклад, ожиріння, метаболічбазуються на ліпосомах для введення або пероний синдром, серцево-судинні хвороби, діабет, ральним або ін'єкційним шляхом. інсулінорезистентніть та рак. Дозовані форми можуть також містити інші Ожиріння може розглядатись як хронічний пазвичайні компоненти, наприклад консерванти, статологічний стан, що випливає з комплексних взаєбілізатори, сурфактанти, буфери, регулюючі осмомодій між поведінковими, психологічними та генетичний тиск солі, емульгатори, підсолоджувачі, тичними факторами. За минулі тридцять років зріс барвники, ароматизатори та т.п. інтерес у фармакологічному контролі ожиріння та Крім того, у разі потреби для специфічних спопов'язаних зі здоров'ям проблем, крім того через собів лікування, фармацевтична композиція відпосоціальні витрати, пов'язані з цим станом. Багато відно до даного винаходу може також містити інші доказів продемонструвало, що зайва вага або фармакологічно активні компоненти, одночасне ожиріння істотно збільшують ризик смерті, викливведення яких корисне. каної різними станами, включаючи діабет, гіпертеКількість сполуки формули (I) у фармацевтичнзію, дисліпідемію, коронарні кардіопатії, застійну ній композиції відповідно до даного винаходу може серцеву недостатність, міокардіальну інфекцію і змінюватися в межах широкого діапазону як функнавіть певні форми раку. Крім того, вища маса тіла ція відомих факторів, наприклад, типу хвороби, також пов'язана зі зростанням смертності в цілому. яка буде лікуватись, тяжкості хвороби, маси тіла Ожиріння та інсулінорезистентність мають пацієнта, дозованої форми, обраного шляху ввекомплексний взамозв'язок, який призводить до дення, кількості добових введень та ефективності розвитку різних типів метаболічного розладу, обраної сполуки формули (І). Однак, спеціаліст, включаючи діабети типу 2. Адипоцити накопичукваліфікований у галузі, може визначити оптимають тригліцериди та вивільняють вільні жирні кисльну кількість у простий і звичайний спосіб. лоти, які є попередниками холестерину, що моЯк правило, кількість сполуки формули (I) у жуть відігравати важливу роль у розвитку та фармацевтичній композиції відповідно до даного прогресії діабету і пов'язаних з ним розладів. винаходу буде такою, що забезпечує рівень ввеВисокі рівні циркулюючих ліпідів можуть бути дення, який становить від 0.0001 до 100 мг/кг/добу. наслідком різних патологічних станів або, у свою Бажано, рівень введення становить від 0.05 до 50 чергу, можуть бути причиною певних хвороб. мг/кг/добу та ще більш бажано від 0.1 до 10 Розлади, звичайно пов'язані з високими рівнямг/кг/добу. ми ліпідів (гіперліпідемія), включають серцевоДозовані форми фармацевтичної композиції судинні хвороби або стани, включаючи коронарні відповідно до даного винаходу можуть бути підгорозлади, гіпертензію, тромбоз, ішемічні явища, товлені відповідно до способів, які відомі фарманаприклад, інфаркт, інсульти та недостатність орцевтичним хімікам, включаючи змішування, грануганів. лювання, компресію, розчинення, стерилізацію та Крім того, для певних осіб, одночасна присутт.ін. ність симпотомів, описаних вище, які включають Активність сполуки формули (I) була оцінена in гіпертензію, гіперліпідемію і ожиріння, може вказуvitro на людських моноцитах за допомогою методів вати на певну схильність до діабету та до серцеаналізу генної експресії, використовуючи во-судинних розладів, стан, що зараз зазначаєть"GeneChip" та in vivo на щурах Zucker, експеримеся як метаболічний синдром. нтальній моделі діабетів типу 2, що характеризуВ останні десятиліття, поширеність ожиріння ється непереносимістю глюкози та інсулінорезиста пов'язаних з ним розладів збільшилось за екстентністю, що супроводжується гіперглікемією та понентою, досягаючи епідемічних пропорцій у гіперліпідемією. Сполучених Штатах та Європі. Нещодавні оцінки Як відомо спеціалістам, кваліфікованим у гасвідчать, що, незважаючи на тривалі зусилля, що лузі, вищезгадані експериментальні моделі є проприкладаються організаціями охорони здоров'я, гностичними для активності у людей. проблеми здоров'я осіб з ожирінням і зайвою ваТест 1 гою продовжують збільшуватися. Аналіз генної експресії на людських моноцитах Отже, спрямоване та ефективне лікування (Технологія GeneChip) ожиріння -головна ціль фармацевтичної промисОцінювалась здатність біндаріту інгібувати ловості. експресію IL-12 людськими моноцитами, що стиБажано, фармацевтичні композиції даного вимулюється ліпополісахаридом (LPS). находу готують в підходящих дозованих формах, Використовувалися людські моноцити, які бущо включають ефективну дозу принаймні однієї ли ізольовані від здорових донорів шляхом сполуки формули (І) і принаймні один фармацевцентрифугування на градієнті Ficoll та очищені тично прийнятний інертний компонент. двома послідовними кроками центрифугування, Приклади підходящих дозованих форм вклющо супроводжувалося стадією ізоляції за допомочають таблетки, капсули, таблетки, вкриті оболонгою імуномагнітної системи сепарації негативних кою, гранули, розчини та сиропи для перорального клітин (MACS, Miltenyi Biotech) з застосуванням введення; пластирі з лікарським засобом, пасти, специфічних антитіл. креми та мазі для трансдермального введення; Клітини стимулювалися за допомогою LPS супозиторії для ректального введення та стерильні (100 нг/мл) протягом 4 годин у присутності або за розчини для введення шляхом ін'єкції або введенвідсутності біндаріту (300 мкМ). Продукт випробоня у вигляді аерозолю. вувався у вигляді солі натрію, отриманої саліфіка 7 97123 8 цією з еквімолярним гідроксидом натрію та настуШеститижневі гладкі щурі Zucker були роздіпним розведенням у використовуваному середолені на дві групи, одна з яких харчувалася стандавищі. Загальна РНК була екстрагована з клітин, ртною дієтою гризунів, а інша - стандартною дієвикористовуючи TRizol (Invitrogen Life тою гризунів з добавкою 0.5 % біндаріту. Technologies) відповідно до інструкцій виробника, Худі щурі Zucker того ж самого віку використозворотньо-транскрибована та приготована гібривувалися у якості контролю та харчувалися стандизацією GeneChip. дартною дієтою гризунів. Як показано отриманими результатами, навеЗразки крові періодично брали від тварин (в 6, деними на Фігурі 1, біндаріт здатний до істотного 16, 28 та 40 тижнів) для ферментативного визнаінгібування експресії LPS-індукованого IL-12 у чення циркулюючих рівнів тригліцеридів, холестелюдських моноцитах, зменшуючи рівні специфічрину та глюкози. ної мРНК приблизно до 100-кратних. Результати проілюстровані на Фігурах 2, 3 та Подібні результати були отримані з застосу4. ванням біндаріту у кислотній формі, розчиненій в Фігури 2 та 3 показують, що введення біндарідиметилсульфоксиді. ту викликає істотне зниження циркулюючих рівнів Тест 2 тригліцеридів і холестерину. Ефекти біндаріту на циркулюючі рівні, тригліФігура 4 показує, що, як наслідок непереносицеридів, холестерину та глюкози у щурів Zucker мості глюкози та характеристики інсулінорезистенАктивність біндаріту випробовувалась на екстності використовуваних щурів, гладкі тварини периментальній моделі у щурів. Дослідження було показують збільшення глікемії. Лікування біндаріпроведене на щурах, віком 5 тижнів на момент том викликає істотне зниження глікемії. отримання, штамма Zucker гомозиготного на Характеристика діабетичного синдрому гладалель "fa" (fa/fa), інсулінорезистентних, гіперінсуких щурів Zucker показує багато загальних рис із лінемічних і гладких, і на щурах того ж самого віку людським діабетом типу 2 та також супроводжугетерозиготного контрольного штаму Zucker (fa / ється помітною гіперліпідемією. +), фенотипічно нормальних, чутливих до інсуліну Наступні приклади фармацевтичних композита худих. цій наведені, щоб проілюструвати винахід у більших деталях, однак, не обмежуючи його. 9 97123 10 11 97123 12 13 97123 14 15 97123 16 17 Комп’ютерна верстка М. Мацело 97123 Підписне 18 Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601