Модулятори глюкагон рецептора

Реферат: Представлений винахід стосується сполуки формули (І) UA 106839 C2 ДЕРЖАВНА СЛУЖБА ІНТЕЛЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ УКРАЇНИ UA 106839 C2 A4 A1 A2 B3 O B1 B2 N B4 A3 L R 1 R R 3 2 I 1 2 3 1 2 3 4 1 2 3 4 або її фармацевтично прийнятної солі, де R , R , R , A , A , A , A , L, В , В , В та В є такими, як визначено в даному документі. Виявлено, що сполуки формули діють як антагоністи глюкагону або зворотні агоністи. Внаслідок цього, сполуки формули І та їх фармацевтичні композиції є корисними для лікування захворювання, розладів або станів, опосередкованих глюкагоном. A4 A3 B4 B3 O B1 B2 N L R1 A1 A2 R2 R3 UA 106839 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Представлений винахід стосується сполук, які є антагоністами, змішаними агоністами/антагоністами, частковими агоністами, негативними алостеричними модуляторами або зворотними агоністами ґлюкаґонового рецептору, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, та застосування сполук та композицій. Передумови створення винаходу Цукровий діабет викликає серйозне занепокоєння з приводу громадської охорони здоров'я через зростання його поширеності та пов'язаного з ним ризиками для здоров'я. Захворювання характеризується метаболічними пошкодженнями у продукуванні та використанні вуглеводів, що в результаті призводить до неможливості підтримувати відповідні рівні глюкози в крові. Розрізняють дві основні форми цукрового діабету. Цукровий діабет типу І, або інсулін-залежний цукровий діабет (IDDMT1DM), є результатом повної недостатності інсуліну. Цукровий діабет типу ІІ, або не інсулін-залежний цукровий діабет (NIDDM T2DM), часто виникає при нормальному або навіть підвищених рівнях інсуліну, і виявляється, є результатом нездатності тканин та клітин належним чином реагувати на інсулін. Необхідно здійснювати рішучий контроль NIDDM T2DM за допомогою ліків, в іншому випадку він може прогресувати до βклітинної недостатності та інсулінової залежності. Ґлюкаґон є пептидом з двадцяти дев'яти амінокислот, який секретується α-клітинами підшлункової залози в печінковій воротній вені, тим самим піддаючи печінку дії більш високих рівнів цього гормону, ніж не печінкові тканини. Рівні ґлюкаґону в плазмі знижуються у відповідь на гіперглікемію, гіперінсулінемію, підвищенні рівні неестерифікованих жирних кислот у плазмі та соматостан, при цьому секреція ґлюкаґону зростає у відповідь на гіпоглікемію та підвищенні рівні амінокислот у плазмі. Ґлюкаґон, шляхом активації свого рецептора, є потенційним активатором продукування глюкози в печінці шляхом активації глікогенолізу і глюконеогенезу. Рецептором ґлюкаґону є 62 кДа протеїн, який активується ґлюкаґоном та є представником класу B родини рецепторів, кон'югованих з G-протеїном. Інший тісно пов'язані рецептори, кон'юговані з G-протеїном, включають рецептор ґлюкаґон-подібного пептиду-1 (GLP-1), рецептор ґлюкаґон-подібного пептиду -2 (GLP-2) та рецептор шлункового інгібіторного поліпептиду. Рецептор ґлюкаґону кодується GCGR геном в організмі людини та ці рецептори в основному є експресованими в печінці, в менших кількостях знайдені в нирці, серці, жировій тканині, селезінці, тимусі, надниркових залозах, підшлунковій залозі, корі головного мозку та шлунково-кишковому тракті. Стимуляція рецептору ґлюкаґону в результаті призводить до активації аденілатциклази та підвищених рівнів внутрішньоклітинного цAMФ. В повідомленнях показано, що незвичайна міссенс-мутація в GCGR гені корелює з цукровим діабетом типу 2 та в одному повідомлялось про інактивуючу мутацію рецептору ґлюкаґону в організмі людини, що викликає резистентність до ґлюкаґону, та є пов'язаною з гіперплазією αклітин підшлункової залози, незидиобластозом, гіперґлюкаґонемією та панкреатичними нейроендокринними пухлинами. В дослідженнях на гризунах з мишами з нокаутованим GCGR геном та мишами, обробленими GCGR антисмисловими олігонуклеотидами, миші демонстрували покращені рівень глюкози натще, толерантність до глюкози та функцію β-клітин підшлункової залози. Як у здорових контрольних тварин, так і в тваринних моделях цукрового діабету типу 1 та типу 2, видалення циркулюючого ґлюкаґону із селективними та специфічними антитілами в результаті призвело до зниження глікемічного рівня. Більш конкретно, було показано, що лікування як мишей, так і яванських макак GCGR-антагонізуючими антитілами (mAb B та mAb Ac) покращує глікемічний контроль, не викликаючи гіпоглікемію. Недавні дослідження на мишах, крім того, показали, що антагонізм рецептору ґлюкаґону в результаті призводить до покращеного гомеостазу глюкози завдяки механізму, в який залучено функціональний GLP-1 рецептор. Антагонізм рецептору ґлюкаґону в результаті призводить до компенсаторного надлишкового продукування GLP-1, ймовірно, з панкреатичних α-клітин, та це може відігравати важливу роль у внутрішньоострівковому регулюванні та збереженні функції βклітин. Перспективна галузь дослідження діабету включає застосування низькомолекулярних антагоністів, змішаних агоністів/антагоністів, часткових агоністів, негативних алостеричних модуляторів або зворотніх агоністів ґлюкаґонового рецептору, щоб знизити рівень циркулюючого ґлюкаґону і тим самим знизити глікемічний рівень. Терапевтично, передбачається, що інактивація рецептору ґлюкаґону буде ефективною стратегією для зниження глюкози в крові за рахунок зниження продукування глюкози в печінці та нормалізації стимульованої глюкозою секреції інсуліна. Тому, антагоністи ґлюкаґону, змішані агоністи/антагоністи, частковий агоніст, негативний алостеричний модулятор або зворотній агоніст може забезпечити терапевтичне лікування для NIDDM T2DM та пов'язаних з ним 1 UA 106839 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 ускладнень, зокрема, гіперглікемії, дисліпідемії, синдрому резистентності до інсуліну, гіперінсулінемії, гіпертензії та ожиріння. Декілька лікарських засобів в п'яти основних категоріях, кожен з яких активує різні механізми, є корисними для лікування гіперглікемія та, як наслідок, NIDDM T2DM (Moller, D. E., "New drug targets for Type 2 diabetes and the metabolic syndrome" Nature 414; 821-827, (2001)): (A) Засоби, що підвищують секрецію інсуліну, включаючи сульфонал-сечовини (наприклад, гліпізид, глімепірид, глібенкламід) та меглітиніди (наприклад, натеглінид та репаглінід), підвищують секрецію інсуліну за рахунок дії на панкреатичні бета-клітини. Незважаючи на те, що дана терапія може знижувати рівень глюкози в крові, вона має обмежену ефективність та переносимість, викликає збільшення ваги та часто викликає гіпоглікемію. (B) Вважають, що бігуаніди (наприклад, метформін) переважно діють шляхом зниження продукування глюкози в печінці. Бігуаніди часто викликають шлунково-кишкові розлади та лактоцидоз, що додатково обмежує їх застосування. (C) Інгібітори альфа-глюкозидази (наприклад, акарбоза) знижують кишкову абсорбцію глюкози. Дані агенти часто викликають шлунково-кишкові розлади. (D) Тіазолідиндіони (наприклад, піоглітазон, розиглітазон) діють на специфічний рецептор (гама рецептор, що активується проліфератором пероксисом) в печінковій, м'язовій та жировій тканинах. Вони регулюють ліпідний метаболізм, підвищуючи відповідь цих тканин на дії інсуліну. Часте застосування цих лікарських засобів може призводити до збільшення ваги та можуть викликати набряк та анемію. (E) Інсулін застосовують в більш важких випадках, або окремо, або у поєднанні з зазначеними вище агентами. Ідеально, ефективне нове лікування NIDDM T2DM повинно відповідати наступним критеріям: (a) не повинне мати значні побічні ефекти, включаючи виникнення гіпоглікемії; (b) не повинне викликати збільшення ваги; (c) повинне, щонайменше, частково заміняти інсулін дією через механізм(и), що є незалежними від дій інсуліну; (d) бажано, щоб він був метаболічно стабільним, що дозволяло б меншу частоту застосування; та (e) був би прийнятний до застосування в комбінації з допустимими кількостями будь-яких категорій лікарських засобів, зазначених в даному документі. З'явився ряд публікацій, які розкривають не пептидні сполуки, які діють на рецептор ґлюкаґону. Наприклад, WO 03/048109, WO 2004/002480, WO 2005/123668, WO 2005/118542, WO 2006/086488, WO 2006/102067, WO 2007/106181, WO 2007/114855, WO 2007/120270, WO 2007/123581 та Kurukulasuriya et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2004, 14(9), 20472050, кожна з них розкриває не пептидні сполуки, що діють як антагоністи ґлюкаґонового рецептору. Хоча дослідження тривають, як і раніше існує потреба в більш ефективному та безпечному терапевтичному лікуванні цукрового діабету, зокрема NIDDM. Короткий опис креслень На Фігурі 1 наведено порошкову рентгенівську дифрактограму для сполуки прикладу, як зазначено. Реферат винаходу Представлений винахід передбачає сполуки формули I, що діють як модулятори рецептору ґлюкаґону, а саме, антагоністи ґлюкаґону; в наслідок чого, можуть бути застосовані в лікуванні захворювань опосередкованих таким антагонізмом (наприклад, захворювання, пов'язані з цукровим діабетом типу 2, та діабет-пов'язані та ожиріння-пов'язані супутні захворювання). Першим втіленням представленого винаходу є сполуки формули I A4 A3 B4 B3 O B1 B2 N L R1 A1 A2 R2 45 1 50 R3 I або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є 5-членна гетероарильна група, приєднана через атом або карбону, або нітрогенута, яка є необов'язково анельованою з (C 4-C7)циклоалкілом, фенілом абр 6-членним гетероарилом; де необов'язково анельований 5-членний гетероарил є необов'язково заміщеним одним-чотирма замісниками, кожен з яких є незалежно вибраним з a b галогену, -S(O)2-(C1-C3)алкілу, -S-(C1-C3)алкілу, гідрокси, -C(O)NR R , (C3-C5)циклоалкілу, ціано, фенілу, який є необов'язково заміщеним одним-трьома галогенами, ціано, (C1-C3)алкілами або (C1-C3)алкокси; 6-членного гетероарилу, який є необов'язково заміщеним одним-трьома галогенами, ціано, (C1-C3)алкілами або (C1-C3)алкокси; (C1-C6)алкілу, необов'язково заміщеного 2 UA 106839 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 одним-трьома атомами флуору, або (C1-C6)алкокси, необов'язково заміщеного одним-трьома a b 2 3 атомами флуору; R та R кожен незалежно є H або (C1-C3)алкілом; R є H або метил; R є тетразолілом, -CH2-тетразолілом, -(CH2)2SO3H або –(CH2)2CO2H, -CH2CHFCO2H або CH2CHOHCO2H; 1 2 3 4 4 1 2 3 A , A , A та A кожен незалежно є CR або N, за умови, що не більше ніж два з A , A , A та 4 4 A є N; R , в кожному випадку, незалежно є H, галогеном, ціано, (C 1-C3)алкілом, необов'язково заміщеним одним-трьома атомами флуору, або (C1-C3)алкокси, необов'язково заміщеним 5 5 5 одним-трьома атомами флуору; L є –X-CH(R )- або -CH(R )-X-; X є CH2, O або NH; R є (C1-C6)алкілом, який є необов'язково заміщеним одним-трьома атомами флуору, гідрокси або метокси; (C3-C7)циклоалкілом, який є необов'язково заміщеним одним-двома (C1-C3)алкілами, які є необов'язково заміщеними одним-трьома атомами флуору, та де один-два карбони (C3C7)циклоалкілу можуть бути заміщені на NH, N(C1-C3)алкіл, O або S; або (C3-C7)циклоалкіл-(C1C6)алкілом, де (C3-C7)циклоалкільна група згаданого (C3-C7)циклоалкіл-(C1-C6)алкілу є необов'язково заміщеною одним-двома (C1-C3)алкілами, які є необов'язково заміщеними одним1 2 3 4 6 трьома атомами флуору; B , B , B та B кожен незалежно є CR або N, за умови, що не більше 1 2 3 4 6 ніж два з B , B , B та B є N; та R , в кожному випадку, незалежно є H, галогеном, (C 1C3)алкілом, необов'язково заміщеним одним-трьома атомами флуору, або (C1-C3)алкокси, необов'язково заміщеним одним-трьома атомами флуору. Другим втіленням представленого винаходу є сполука з першого втілення або її 1 фармацевтично прийнятна сіль, де R є 5-членним гетероарилом, приєднаним через атом 1 4 1 2 3 4 2 3 нітрогену до карбону між A та A кільця, що містить A , A , A та A ; R є гідрогеном; та R є -(CH2)2CO2H. Третім втіленням представленого винаходу є сполука з першого або другого втілень, або її фармацевтично прийнятна сіль, де X є O. Четвертим втіленням представленого винаходу є сполука з першого або другого втілень, або її фармацевтично прийнятна сіль, де X є NH. П'ятим втіленням представленого винаходу є сполука з першого або другого втілень, або її фармацевтично прийнятна сіль, де X є CH2. Шостим втіленням представленого винаходу є сполука з третього або четвертого втілень, 2 3 5 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є гідрогеном; R є –(CH2)2CO2H; L є -X-CH(R )-; A , 2 3 4 4 4 1 2 3 4 1 4 A , A та A кожен незалежно є CR ; або A є N та кожен з A , A і A є CR ; або кожен з A і A є 2 3 4 2 4 1 3 4 4 N та кожен з A і A є CR ; або кожен з A і A є N та кожен з A і A є CR ; R , в кожному випадку, 1 2 3 4 6 1 2 3 4 6 незалежно є H або метилом; B , B , B і B кожен є CR ; або B є N та кожен з B , B і B є CR ; 2 3 1 4 6 1 4 2 3 6 або кожен B і B є N та кожен з B і B є CR ; або кожен з B і B є N та кожен з B і B є CR ; та 6 R , в кожному випадку, є H. Сьомим втіленням представленого винаходу є сполука з третього втілення або її 2 3 5 1 2 3 фармацевтично прийнятна сіль, де R є гідрогеном; R є –(CH2)2CO2H; L є –X-CH(R )-; A , A , A і 4 4 4 1 2 3 4 1 4 2 3 A кожен є CR ; або A є N та кожен з A , A і A є CR ; або кожен з A і A є N та кожен з A і A є 4 2 4 1 3 4 4 CR ; або кожен з A і A є N та кожен з A і A є CR ; R , в кожному випадку, незалежно є H або 1 2 3 4 6 6 метилом; B , B , B і B кожен є CR ; та R , в кожному випадку, незалежно є H або метилом. Восьмим втіленням представленого винаходу є сполука з четвертого втілення або її 2 3 5 4 фармацевтично прийнятна сіль, де R є гідрогеном; R є –(CH2)2CO2H; L є -CH(R )-X-; A є N та 1 2 3 4 1 4 2 3 4 2 4 A , A і A кожен є CR ; або кожен з A і A є N та кожен з A і A є CR ; або кожен з A і A є N та 1 3 4 4 1 2 3 4 кожен з A і A є CR ; R , в кожному випадку, незалежно є H або метилом; B , B , B і B кожен є 6 6 CR ; та R , в кожному випадку, незалежно є H або метилом. Дев'ятим втіленням представленого винаходу є сполука з четвертого втілення або її 2 3 5 1 2 3 фармацевтично прийнятна сіль, де R є гідрогеном; R є –(CH2)2CO2H; L є -CH(R )-X-; A , A , A і 4 4 4 1 2 3 A кожен незалежно є CR ; R , в кожному випадку, незалежно є H або метилом; один з B , B , B 4 6 6 і B є N та кожен з інших є CR ; та R , в кожному випадку, незалежно є H або метилом. Десятим втіленням представленого винаходу є сполука з шостого по дев'яте втілень або її 5 фармацевтично прийнятна сіль, де R є етилом, пропілом, ізопропілом, ізобутилом, неопентилом, циклопропілом, циклобутилом, диметилциклобутилом, циклопентилом або циклопропілметилом. Одинадцятим втіленням представленого винаходу є сполука з десятого втілення або її 1 фармацевтично прийнятна сіль, де R є імідазолілом, піразолілом, триазолілом або індазолілом, необов'язково заміщеним одним-двома замісниками, кожен з яких є незалежно вибраним з метилу, трифлуорметилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, трет-бутилу, метокси, етокси, ціано, хлору або флуору. Дванадцятим втіленням представленого винаходу є сполука з першого втілення або її 1 фармацевтично прийнятна сіль, де R є імідазолілом, піразолілом, триазолілом або індазолілом, необов'язково заміщеним одним-двома замісниками, кожен з яких є незалежно 3 UA 106839 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 вибраним з метилу, трифлуорметилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, трет-бутилу, метокси, 5 5 етокси, ціано, хлору або флуору; L є –X-CHR -; X є O; та R є етилом, пропілом, ізопропілом, ізобутилом, неопентилом, циклопропілом, циклобутилом, диметилциклобутилом, циклопентилом або циклопропілметилом. Тринадцятим втіленням представленого винаходу є сполука з першого втілення або її 1 фармацевтично прийнятна сіль, де R є імідазолілом, піразолілом, триазолілом або індазолілом, необов'язково заміщеним одним-двома замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з метилу, трифлуорметилу, етилу, пропілу, ізопропілу, бутилу, трет-бутилу, метокси, 5 5 етокси, ціано, хлору або флуору; L є -CHR -X-; X є NH; та R є етилом, пропілом, ізопропілом, ізобутилом, неопентилом, циклопропілом, циклобутилом, диметилциклобутилом, циклопентилом або циклопропілметилом. Чотирнадцятим втіленням представленого винаходу є сполука з дванадцятого або 1 тринадцятого втілень або її фармацевтично прийнятна сіль, де R є 4-трифлуорметилпіразол-1ілом або 4-трифлуорметилімідазол-1-ілом. П'ятнадцятим втіленням представленого винаходу є сполука, вибрана з групи, що складається з: (+/–)-3-(4-(1-(3-метил-4-(4-(трифлуорметил)-1H-імідазол-1іл)феніламіно)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(3-метил-1-(4-(4(трифлуорметил)-1H-імідазол-1-іл)феніл)бутокси)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(6-(1-(4(4-(трифлуорметил)-1H-піразол-1-іл)фенокси)бутил)нікотинамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(4-метил-1-(4-(4-(трифлуорметил)-1H-піразол-1-іл)феніл)пентан-2іл)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(6-(4-(трифлуорметил)-1H-піразол-1-іл)піридин-3іламіно)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (R)-3-(4-(1-(6-(4-(трифлуорметил)-1H-піразол-1іл)піридин-3-іламіно)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (S)-3-(4-(1-(6-(4-(трифлуорметил)-1Hпіразол-1-іл)піридин-3-іламіно)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(циклопентил(6(4-(трифлуорметил)-1H-імідазол-1-іл)піридин-3-іламіно)метил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(6-(4-(трифлуорметил)-1H-імідазол-1-іл)піридин-3іламіно)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (R)-3-(4-(1-(6-(4-(трифлуорметил)-1H-імідазол-1іл)піридин-3-іламіно)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (S)-3-(4-(1-(6-(4-(трифлуорметил)-1Hімідазол-1-іл) піридин-3-іламіно)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(4(трифлуорметил)-1H-піразол-1-іл)феніламіно)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(3,5-диметил-4-(4-(трифлуорметил)-1H-піразол-1іл)феніламіно)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (R)-3-(4-(1-(3,5-диметил-4-(4(трифлуорметил)-1H-піразол-1-іл)феніламіно)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (S)-3-(4-(1(3,5-диметил-4-(4-(трифлуорметил)-1H-піразол-1-іл)феніламіно)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(4-(трифлуорметил)-1H-імідазол-1іл)феніламіно)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (R)-3-(4-(1-(4-(4-(трифлуорметил)-1Hімідазол-1-іл)феніламіно)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (S)-3-(4-(1-(4-(4(трифлуорметил)-1H-імідазол-1-іл)феніламіно)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4(1-(4-(4-(трифлуорметил)-1H-імідазол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)3-(4-(1-(4-(4-(метилтіо)-1H-піразол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4(1-(4-(3-трет-бутил-1H-піразол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)- 3-(4-(1(4-(4-хлор-3-метил-1H-піразол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1(4-(4-хлор-1H-піразол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(4-етил3-метил-1H-піразол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(3,5діетил-1H-піразол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(4-метил1H-піразол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)- 3-(4-(1-(4-(3-ізопропіл-1Hпіразол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(4-флуор-1H-піразол1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(3-метил-1H-піразол-1іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(2H-1,2,3-триазол-2-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(3-бутил-1H-піразол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(5-етокси-3-метил-1H-піразол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(5-метокси-3-метил-1H-піразол-1іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(4-бутил-1H-імідазол-1іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(2-ціано-3,4,5-триметил-1Hпірол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(3-ціано-2,4-диметил1H-пірол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(2-ціано-3-метил-1H-пірол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)- 3-(6-(1-(4-(3-пропіл-1H-піразол-1-іл)фенокси)бутил)нікотинамідо)пропанової кислоти; (+/–) 4 UA 106839 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3-(4-(1-(4-(3,4-диметил-1H-піразол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4(1-(4-(1H-піразол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(1Hімідазо[1,2-b]піразол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(3-етил1H-піразол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)- 3-(4-(1-(4-(4-хлор-5-метил1H-імідазол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(4,5-діетил-1H-імідазол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(3,5-диметил-1H-піразол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/– )-3-(4-(1-(4-(3-метил-1H-1,2,4-триазол-1-іл)фенокси)бутил) бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)3-(4-(1-(4-(1H-1,2,4-триазол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4(2-бутил-1H-імідазол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(4,5диметил-1H-імідазол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(1пропіл-1H-піразол-4-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(1Hпіразол-3-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(3,5диметилізоксазол-4-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(1-метил-3(трифлуорметил)-1H-піразол-5-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4(1-метил-1H-піразол-4-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(1,5диметил-1H-піразол-4-іл)фенокси)бутил) бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)- 3-(4-(1-(4-(1Hпіразол-4-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(1-метил-1H-піразол5-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(1,3,5-триметил-1H-піразол-4іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(4-(трифлуорметил)-1Hпіразол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (R)-3-(4-(1-(4-(4-(трифлуорметил)1H-піразол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (S)-3-(4-(1-(4-(4(трифлуорметил)-1H-піразол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(6(4-феніл-1H-піразол-1-іл)піридин-3-іламіно)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4(4-флуор-1H-піразол-1-іл)феніламіно)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(6-(3-метил1-(4-(4-(трифлуорметил)-1H-піразол-1-іл)феніл)бутиламіно)нікотинамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(2-циклопропіл-1-(4-(4-(трифлуорметил)-1H-піразол-1іл)фенокси)етил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(циклопентил(4-(4-(трифлуорметил)1H-піразол-1-іл)фенокси)метил)бензамідо)пропанової кислоти; (R)-3-(4-(циклопентил(4-(4(трифлуорметил)-1H-піразол-1-іл)фенокси)метил)бензамідо)пропанової кислоти; (S)-3-(4(циклопентил(4-(4-(трифлуорметил)-1H-піразол-1-іл)фенокси)метил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(циклобутил(4-(4-(трифлуорметил)-1H-піразол-1іл)фенокси)метил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(3-(трифлуорметил)-1Hпіразол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(3,3-диметил-1-(4-(4(трифлуорметил)-1H-піразол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4(4-метил-3-(трифлуорметил)-1H-піразол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/– )-3-(4-(1-(4-(3-(трифлуорметил)-1H-1,2,4-триазол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(3-метил-4-(трифлуорметил)-1H-піразол-1іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(2-метил-4-(трифлуорметил)1H-імідазол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо) пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(циклопропіл(4-(4(трифлуорметил)-1H-піразол-1-іл)фенокси)метил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(2метил-1-(4-(4-(трифлуорметил)-1H-піразол-1-іл)фенокси)пропіл)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(4-(трифлуорметил)-1H-піразол-1-іл)фенокси)пропіл)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(3-метил-1-(4-(4-(трифлуорметил)-1H-імідазол-1іл)феніл)бутокси)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(3-метил-1-(4-(4-(трифлуорметил)1H-піразол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(3,5-диметил-4-(4(трифлуорметил)-1H-піразол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (S)-3-(4-(1-(3,5диметил-4-(4-(трифлуорметил)-1H-піразол-1-іл) фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (R)-3-(4-(1-(3,5-диметил-4-(4-(трифлуорметил)-1H-піразол-1іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(5-(4-(трифлуорметил)-1H-піразол-1-іл)піридин-2ілокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(6-(4-(трифлуорметил)-1H-піразол-1іл)піридин-3-ілокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(6-(4-(трифлуорметил)-1Hімідазол-1-іл)піридин-3-ілокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(4-ціано-1H-піразол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(4,5,6,7-тетрагідро-2H-індазол-2-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(5,6-дигідроциклопента[c]піразол-2(4H)іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(2H-індазол-2іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(1-(4-(4-метил-1H-1,2,3-триазол-1іл)феніламіно)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(2-(3-метил-1-(4-(4 5 UA 106839 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 (трифлуорметил)-1H-піразол-1-іл)феніл)бутиламіно)піримідин-5-карбоксамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(циклопентил(6-(4-(трифлуорметил)-1H-піразол-1-іл)піридин-3іламіно)метил)бензамідо)пропанової кислоти; (R)-3-(4-(циклопентил(6-(4-(трифлуорметил)-1Hпіразол-1-іл)піридин-3-іламіно)метил)бензамідо)пропанової кислоти; (S)-3-(4-(циклопентил(6-(4(трифлуорметил)-1H-піразол-1-іл)піридин-3-іламіно)метил)бензамідо)пропанової кислоти; (R)-3(4-(циклопентил(6-(4-(трифлуорметил)-1H-імідазол-1-іл)піридин-3іламіно)метил)бензамідо)пропанової кислоти; (S)-3-(4-(циклопентил(6-(4-(трифлуорметил)-1Hімідазол-1-іл)піридин-3-іламіно)метил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(2-(циклогексил(6(4-(трифлуорметил)-1H-імідазол-1-іл)піридин-3-іл)метиламіно)нікотинамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(3,3-диметил-1-(6-(4-(трифлуорметил)-1H-імідазол-1-іл)піридин-3іламіно)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(4-(циклогексил(6-(4-(трифлуорметил)-1Hпіразол-1-іл)піридин-3-іламіно)метил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/–)-3-(6-(3-метил-1-(5метил-6-(4-(трифлуорметил)-1H-піразол-1-іл)піридин-3-іламіно)бутил)нікотинамідо)пропанової кислоти; (R)-3-(4-(1-(4-(4-(трифлуорметил)-1H-піразол-1-іл)феніламіно)бутил) бензамідо)пропанової кислоти; (S)-3-(4-(1-(4-(4-(трифлуорметил)-1H-піразол-1іл)феніламіно)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; або її фармацевтично прийнятної солі. Шістнадцятим втіленням представленого винаходу є сполука, вибрана з групи, що складається з: (+/-)-3-(4-(1-(3,5-диметил-4-(4-(трифлуорметил)-1H-піразол-1іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (S)-3-(4-(1-(3,5-диметил-4-(4-(трифлуорметил)1H-піразол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (R)-3-(4-(1-(3,5-диметил-4-(4(трифлуорметил)-1H-піразол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанової кислоти; (+/-)-3-(4-(циклопентил(6-(4-(трифлуорметил)-1H-імідазол-1-іл)піридин-3іламіно)метил)бензамідо)пропанової кислоти; (R)- 3-(4-(циклопентил(6-(4-(трифлуорметил)-1Hімідазол-1-іл)піридин-3-іламіно)метил)бензамідо)пропанової кислоти; (S)-3-(4-(циклопентил(6(4-(трифлуорметил)-1H-імідазол-1-іл)піридин-3-іламіно)метил)бензамідо)пропанової кислоти; або її фармацевтично прийнятної солі. Сімнадцятим втіленням представленого винаходу є сполука – (-)-3-(4-(1-(3,5-диметил-4-(4(трифлуорметил)-1H-піразол-1-іл)фенокси)бутил)бензамідо)пропанова кислота або її фармацевтично прийнятна сіль. Вісімнадцятим втіленням представленого винаходу є кристалічна форма сполуки із сімнадцятого втілення зі спектром порошкової рентгенівської дифракції, що в значній мірі є такою, як зображено на фігурі 1. 1 Переважні R групи включають необов'язково заміщений піразоліл, імідазоліл та індазоліл. В 1 2 3 4 переважному втіленні, кільце, що містить A , A , A і A , включає феніл; феніл, заміщений метилом; феніл, заміщений диметилом; піридиніл; піримідиніл та піразиніл. В переважних 1 2 3 4 втіленнях, кільце, що містить B , B , B і B , включає феніл, піридиніл, піримідиніл та піразиніл. В 3 переважному втіленні, R є –(CH2)2CO2H. Іншим втіленням представленого винаходу є сполука формули I, відповідно до першого 5 втілення або її фармацевтично прийнятна сіль за виключенням, коли R є (C3-C7)циклоалкілом, який може бути додатково заміщеним одним-трьома атомами флуору. Ще іншим втіленням представленого винаходу є сполука формули I відповідно до першого втілення або її 1 фармацевтично прийнятна сіль, за виключенням, коли R є 5-членним гетероарилом, який може бути анельованим з іншим 5-членним гетероарилом. Ще іншим втіленням представленого винаходу є сполуки, як викладено в прикладах 105-193. Іншим аспектом представленого винаходу є фармацевтична композиція, що містить (1) сполуку за представленим винаходом та (2) фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач або носій. Переважно, композиція містить терапевтично ефективну кількість сполуки за представленим винаходом. Крім того, композиція може містити, щонайменше, один додатковий фармацевтичний агент (описаний в даному документі). Переважні агенти включають агенти проти ожиріння та/або анти діабетичні агенти (описані в даному документі нижче). Ще іншим аспектом представленого винаходу є спосіб лікування захворювання, стану або розладу, опосередкованого ґлюкаґоном, а саме, дезактивацією рецептору ґлюкаґону, у ссавців, що включає стадію введення ссавцям, переважно людині, необхідної для такого лікування терапевтично ефективної кількості сполуки за представленим винаходом або її фармацевтичної композиції. Захворювання, розлади або стани, опосередковані ґлюкаґоном, включають цукровий діабет типу II, гіперглікемію, метаболічний синдром, порушення толерантності до глюкози, глюкозурію, катаракту, діабетичну нейропатію, діабетичну нефропатію, діабетичну ретинопатію, ожиріння, 6 UA 106839 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 дисліпідемію, гіпертензію, гіперінсулінемію та синдром резистентності до інсуліну. Переважні захворювання, розлади або стани включають цукровий діабет типу II, гіперглікемія, порушення толерантності до глюкози, ожиріння та синдром резистентності до інсуліну. Більш переважними є цукровий діабет типу II, гіперглікемія та ожиріння. Найбільш переважним є цукровий діабет типу II. Ще іншим аспектом представленого винаходу є способом відновлення рівню глюкози в крові у ссавців, переважно людини, який включає стадію введення ссавцю необхідної для такого лікування терапевтично ефективної кількості сполуки за представленим винаходом або її фармацевтичної композиції. Сполуки за представленим винаходом можуть вводити в комбінації з іншими фармацевтичними агентами (а саме, агентами проти ожиріння та анти-діабетичними агентами, описаними в даному документі нижче). Комбіновану терапію можуть проводити як введення у вигляді (a) єдиної фармацевтичної композиції, яка містить сполуку за представленим винаходом, щонайменше, один додатковий фармацевтичний агент, описаний в даному документі, та фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач або носій; або (b) двох окремих фармацевтичних композицій, що включає (i) першу композицію, яка містить сполуку за представленим винаходом та фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач або носій, та (ii) другу композицію, що містить, щонайменше, один додатковий фармацевтичний агент, описаний в даному документі, та фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач або носій. Фармацевтичні композиції можуть вводити одночасно або послідовно в будь-якому порядку. Визначення Як використано в даному документі, термін "алкіл" стосується вуглеводневого радикалу загальної формули CnH2n+1. Радикал алкану може бути лінійним або розгалуженим. Наприклад, термін “(C1-C6)алкіл" стосується моновалентної, лінійної або розгалуженої аліфатичної групи, що містить від 1 до 6 атомів карбону (наприклад, метил, етил, н-пропіл, i-пропіл, н-бутил, iбутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, неопентил, 3,3-диметилпропіл, гексил, 2-метилпентил, тощо). Аналогічним чином, алкільна частина (тобто, алкільний фрагмент) алкокси, ацилу (наприклад, алканоїл), алкіламіно, діалкіламіно, алкілсульфонілу та алкілтіогрупи має таке ж саме визначення, як наведене вище. Коли вказано, як такий, що є "необов'язково заміщеним", то алкановий радикал або алкільний фрагмент може бути незаміщений або заміщений одним або більше замісниками (в основному, від одного до трьох замісників, за виключенням випадку галогенових замісників, таких як перхлор- або перфлуоралкіли). Термін "циклоалкіл" стосується неароматичних кілець, які є повністю гідрогеновані та можуть існувати як одинарне кільце, біциклічне кільце або спіро-кільця. Якщо не вказано інше, карбоциклічне кільце, як правило, є 3-8-членним кільцем. Наприклад, (C3-C7)циклоалкіл включає групи, такі як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексеніл, циклогептил, норборнил(біцикло[2.2.1]гептил), тощо. В конкретних втіленнях один або більше з атомів карбону в циклоалкілі можуть бути заміщені на гетероатом, як визначається, на такий як O, S, NH або N-алкіл. Вираз "5-членний гетероарил" або "6-членний гетероарил" означає радикал 5- або 6членного гетероароматичного кільця, відповідно. Гетероароматичне кільце може містити від 1 до 4 гетероатомів, вибраних з N, O або S. 5-6-Членні гетероарильні групи включають піроліл, фураніл, тієніл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, триазоліл, тетразоліл, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, тощо. Переважні 5-6-членні гетероарильні групи включають піразоліл, імідазоліл, піридиніл, піримідиніл або піразиніл. Гетероарильна група може бути анельована з іншим кільцем, якщо зазначено. Наприклад, 5-членний гетероарил, такий як піразол може бути анельованим з фенілом, одержуючи індазол. Вираз "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки за представленим винаходом, що (i) лікує або попереджає конкретне захворювання, стан або розлад, (ii) послаблює, покращує або ліквідує одне або більше симптомів конкретного захворювання, стану або розладу, або (iii) попереджає або затримує початок одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або розладу, описаного в даному документі. Термін "тварина" стосується людей (чоловіка або жінки), домашніх тварин (наприклад, собак, котів та коней), свійських тварин, зоопаркових тварин, морських тварин, птахів та інших подібних видів тварин. "Тварини для виробництва м'яса" стосується свійських тварин, таких як корови, свині, вівці та птиця. Вираз "фармацевтично прийнятний" означає, що речовина або композиція повинна бути сумісною хімічно та/або токсикологічно, з іншими інгредієнтами, що включає препарат, та/або 7 UA 106839 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 лікування ссавців за допомогою них. Терміни "лікуючи", "лікувати" або "лікування" охоплює як попередження, тобто, профілактику, так і паліативне лікування. Терміни "модульований" або "модулювання", або "модулювати", як використано в даному документі, якщо не зазначено інше, стосується змін в активності рецептору ґлюкаґону, як результат дії сполук за представленим винаходом. Терміни "опосередкований" або "опосередкування", або "опосередкувати", як використано в даному документі, якщо не зазначено інше, стосується лікування або попередження конкретного захворювання, стану або розладу, (ii) послаблення, покращення або усунення одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або розладу, або (iii) попередження або затримки початку одного або більше симптомів конкретного захворювання, стану або розладу, описаного в даному документі, шляхом модулювання ґлюкаґону. Термін "сполуки за представленим винаходом" (якщо спеціально не зазначено інше) стосується сполуки формули I та будь-якої фармацевтично прийнятних солей сполук, а також, всіх стереоізомерів (включаючи діастереоізомери та енантіомери), таутомери, конформаційні ізомери та ізотопно-мічені сполуки. Гідрати та сольвати сполук за представленим винаходом розглядаються в композиціях за представленим винаходом, де сполука є асоційованою з водою або розчинником, відповідно. Детальний опис винаходу Сполуки за представленим винаходом можуть бути синтезовані, використовуючи синтетичні підходи, що включають процеси аналогічні до тих, що є добре відомими в хімічній галузі з рівня техніки, особливо в світлі опису, що входить до складу даного документу. Вихідні речовини, як правило, є доступними від комерційних джерел, таких як Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI) або їх легко одержати, використовуючи способи, добре відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки (наприклад, одержані за способами, в основному описаними в Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-19, Wiley, New York (1967-1999 ed.), або Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, включаючи доповнення (також доступні через Beilstein онлайн базу даних)). З ілюстративною метою, зображені нижче схеми реакцій передбачають можливі підходу до синтезу сполук за представленим винаходом, а також ключових проміжних сполук. Для більш детального опису конкретних стадій реакцій, дивись розділ Приклади, нижче. Кваліфікований фахівець в даній галузі усвідомлюватиме, що інші синтетичні підходи можуть бути застосовані для синтезу сполук за винаходом. Хоча конкретні вихідні речовини та реагенти зображені на схемах та обговорюються нижче, інші вихідні речовини та реагенти можуть легко їх замінити для забезпечення різноманітності похідних та/або умов реакції. До того ж, більшість зі сполук, одержаних за способами, описаними нижче, можуть бути, крім того, модифікованими в світлі даного розкриття, застосовуючи традиційні хімічні підходи, добре відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки. В одержанні сполук за представленим винаходом може бути необхідним захист окремих функціональних груп (наприклад, первинного або вторинного аміну) проміжних сполук. Необхідність такого захисту буде змінюватись в залежності від природи окремої функціональної групи та умов способів одержання. Прийнятні аміно-захисні групи (NH-Pg) включають ацетил, трифлуорацетил, трет-бутоксикарбоніл (BOC), бензилоксикарбоніл (CBz) та 9флуоренілметиленоксикарбоніл (Fmoc). Аналогічним чином, "гідрокси-захисна група" стосується замісника гідрокси-групи, що блокує або захищає гідрокси-функціональність. Прийнятні гідроксизахисні групи (O-Pg) включають, наприклад, аліл, ацетил, силіл, бензил, пара-метоксибензил, тритил, тощо. Необхідність такого захисту легко визначить кваліфікований фахівець в даній галузі. Для загального опису захисних груп та їх застосувань, дивись T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, 1991. Схема реакції I зображує загальні методики, які можуть застосовуватися для одержання сполук за представленим винаходом формули I. 8 UA 106839 C2 Схема реакції I B4 B 3 4 3 4 A A R1 M + A A 1 B B2 2 1 B4 B 3 3 O 1 2 1 A A 4 B4 B 3 3 A A гідроліз L R1 2 V VI 4 IV A A R1 Lg A A O R L' A A VII 3 L' 1 O L'' O L 2 B B 1 O R 2 1 A A R1 III 2 B B OH II 2 R1 3' R сполучення та зня ття захисту, я кщо необхідно 5 10 15 20 25 4 B4 B 3 3 A A NH O L 1 2 1 B B2 A A R1 I N R3 R2 Схема реакції I передбачає загальний підхід, який може бути застосований для одержання сполук формули I. Більш конкретні деталі зображених перетворень передбачаються на схемах реакцій II-VII, нижче. Слід розуміти, що схеми реакцій є ілюстративними та не повинні розцінюватися, як такі, що яким-небудь чином є обмежуючими. На стадії один схеми реакції I 1 1 сполучують сполуку R -M формули VII та сполуку формули VI. В сполуці формули VII, R є 5членною необов'язково анельованою та необов'язково заміщеною гетероарильною групою. 1 Група M може бути або гідрогеном, коли приєднаний до нітрогену в гетероарильній групі R , або 1 відповідними видами металу, коли приєднаний до карбону в гетероарильній групі R . Коли M є 1 металом, приєднаним до карбону в групі R , реакцію сполучення можуть проводити, застосовуючи паладієвий каталізатор реакції-сполучення. Коли M є гідрогеном, приєднаним до 1 нітрогену в гетероарильній R групі, реакцію нуклеофільного заміщення, щоб утворити сполуку формули V, можуть проводити у відповідному розчиннику в присутності основи. В сполуці формули VI Lg є відповідною групою, що відщеплюється, такою як галогенід або трифлат. Далі, сполука формули V може реагувати зі сполукою формули IV, одержуючи сполуку формули III. В сполуці формули V L" є групою-попередником, яка разом з R" в сполуці формули IV перетворюється в лінкер L сполуки формули III. Потім сполука формули III може бути гідролізована з одержанням вільної кислоти формули II, яка потім може бути перетворена до 3' 2 аміду реакцією сполучення з аміном R R NH, з наступним зняттям захисту, якщо необхідно, 3" 3' 2 3 щоб одержати сполуку формули I. Група R в аміні R R NH може бути, або R самою по собі, 3 або захищеним варіантом R , яка може бути згодом піддаватися зняттю захисту з одержанням 3 R. Схема реакції II зображує іншу загальну методику, яка може бути застосована для одержання сполуки за представленим винаходом, що має формулу I. 9 UA 106839 C2 Схема реакції II R1 4 3 4 A A B B 3 M 4 3 1 2 O A A O R A A 4 B B L 1 O L 1 2 B B2 A A Lg 3 R1 H IIIa R1 1 B B2 O R III 2 R1 гідроліз 4 3 4 A A B B 3 O L 1 1 2 B B2 A A R1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 OH 3' 4 O L сполучення та зня ття захисту, я кщо необхідно 1 2 1 B B2 A A R1 II B4 B 3 3 A A R NH I N R3 R2 Естер сполуки формули III можуть одержувати реакцією відповідної гетероарильної сполуки 1 1 1 R -H або метальованої гетероарильної сполуки R -M зі сполукою формули IIIa. Реакцію з R -H 1 1 можуть застосовувати, коли гідроген, зображений в R -H є приєднаним до нітрогену в R гетероарильній групі. Реакцію можуть проводити у відповідному розчиннику, такому як диметилсульфоксид та з основою, такою як карбонат калію, в присутності купруму(I) йодиду. 1 Реакцію між сполукою формули IIIa та R -M можуть проводити за реакцією сполучення, яка 1 каталізується паладієм. Переважно, реакцію проводять між боронатним естером R -M (де M є B(OR")2 та R" є H або нижчим алкілом, або обидва R" разом утворюють відповідну циклічну групу) та сполукою формули IIIa (де Lg є OSO 2CF3, Cl, Br або I), застосовуючи прийнятний паладієвий каталізатор, прийнятний фосфіновий ліганд та прийнятну основу в присутності прийнятного розчинника при температурі, як правило, від кімнатної температури аж до близько температури дефлегмації (або при температурах вище точки кипіння розчинника, наприклад 120 °C, використовуючи умови дії мікрохвильового випромінення). Прийнятним паладієвим каталізатором є три(дибензиліденацетон)дипаладій, біс(дибензиліденацетон)паладій, паладію ацетат або (1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен) дихлорпаладій. Прийнятним фосфіновим лігандом є трициклогексилфосфін, трифенілфосфін або 2-дициклогексилфосфіно-2",6'-диметоксибіфеніл. Прийнятною основою є натрію карбонат, калію карбонат, калію фосфат або натрію гідрокарбонат, та розчинниками є DME, 1,4-діоксан або ТГФ/вода. Альтернативно, крос-сполучення можуть проводити між триметилстананом загальної 1 формули R -M (де M є SnMe3) та сполукою формули IIIa, застосовуючи прийнятний каталізатор, такий як тетра(трифенілфосфін)паладій, необов'язкове джерело купруму(I), таке як купруму(I) хлорид, прийнятну основу, таку як цезію флуорид, та прийнятний розчинник, такий як N, Nдиметилформамід, при температурі, як правило, від близько 80 °C до 120 °C. Крім того, можуть 1 застосовувати додаткові альтернативні способи, із використанням метальованих сполук R -M (де M є MgX′ або ZnX′ та X" є галогенідом) з похідною IIIa, застосовуючи прийнятний паладієвий каталізатор, прийнятну фосфінову основу, необов'язкове джерело купруму(I), та прийнятну основу в присутності прийнятного розчинника при температурі, як правило, близько точки дефлегмації. Прийнятними паладієвими каталізаторами є три(дибензиліденацетон)дипаладій, біс(дибензиліденацетон)паладій, паладію ацетат або (1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен)дихлорпаладій. Прийнятними фосфіновими основами є трициклогексилфосфін або 2-дициклогексилфосфіно-2",6'-диметоксибіфеніл. Прийнятним джерелом купруму(I) є купруму(I) хлорид. Прийнятними основами є калію карбонат або натрію гідрокарбонат. Прийнятними розчинниками є DME, 1,4-діоксан або ТГФ/вода. Сполуку формули III потім піддають гідролізу, одержуючи сполуку формули II. В залежності від того, яка R група є присутньою в естері формули III, відповідної кислоти або основи, що каталізує, гідроліз можуть проводити, одержуючи відповідну вільну кислоту сполуки формули II. Наприклад, коли R є метилом, гідроліз, як правило, проводять з водним гідроксидом натрію або гідроксидом літію в суміші метанолу та тетрагідрофурану при температурі від кімнатної температури аж до 80 °C протягом від 15 хвилин до 24 годин. Перетворення сполуки формули II з одержанням сполуки формули I можуть проводити, застосовуючи стандартні умови амідного сполучення. Амідне сполучення проводять, 10 UA 106839 C2 5 10 15 20 25 застосовуючи стандартні літературні умови. Кислоту формули II можуть перетворювати у відповідний хлорангідрид кислоти, застосовуючи прийнятний хлоруючий агент, такий як оксалілхлорид або тіонілхлорид, в прийнятному розчиннику, такому як дихлорметан або толуол, необов'язково в присутності каталітичної кількості ДМФ, при прийнятній температурі, як правило, від 0 °C до кімнатної температури. Далі, хлорангідрид кислоти може реагувати з 3' аміном загальної формули R -NH2 в присутності основи, такої як триетиламін або діізопропілетиламін, в прийнятному розчиннику, такому як дихлорметан або толуол, при 3" 3 температурі від 0 °C до кімнатної температури. R може бути, або R сам по собі, або 3 3 захищеним варіантом R , з якого згодом можуть зняти захист з одержанням R . Альтернативно, кислоту формули II можуть перетворювати в прийнятні активовані види за допомогою . конденсуючого агенту, такого як EDCI HCl, HBTU, HATU, PyBop, DCC або CDI, в прийнятному розчиннику, такому як дихлорметан, ацетонітрил або ДМФ. Як правило, HOBT додають в . присутності of EDCI HCl. EDCI є 1-етил-3-(3-диметиламінопропіл)карбодіімідом; HBTU є Oбензотриазол-N, N,N",N'-тетраметилуронію гексафлуорфосфатом; HATU є O-(7азабензотриазол-1-іл)-N, N,N",N'-тетраметилуронію гексафлуорфосфатом; PyBop є бензотриазол-1-ілокситрипіролідинофосфонію гексафлуорфосфатом; DCC є дициклогексилкарбодіімідом; CDI є N, N'-карбонілдіімідазолом, та HOBT є 1гідроксибензотриазолом. Крім того, застосовують прийнятну основу, таку як триетиламін або діізопропілетиламін, та реакцію, як правило, проводять при кімнатній температурі. У випадку, 3" 3 коли R є захисним варіантом R , потім, згодом проводять зняття захисту, використовуючи 3 3 способи, відомі в даній галузі з рівня техніки, одержуючи R . Наприклад, коли R є естером, відповідний гідроліз, який каталізується кислотою або основою, проводять з одержанням вільної кислоти сполука формули I. Схема реакції III зображує загальні методики, які могли бути застосовані для одержання сполук за представленим винаходом, що мають формулу Ia. Сполуки формули Ia є з формули I, 5 2 де L є -C(R )-X-, X є NH та R є H. Схема реакції III 4 O 1 O R B B3 4 R5 M 3 A A R1 Va 4 B B 3 A A 3 A A R1 4 B B O 4 3 1 2 A A A A R1 IIIa 4 B B A A 3' R NH 2 сполучення та зня ття захисту, я кщо необхідно 3 OH R5 IIa O HN 1 B B2 1 O HN 1 R5 3 3 B B2 O R 4 IVa' R5 гідроліз 1 2 B B2 IVa HN B B2 1 2 NH2 A A R1 4 1 відновлення 2 A A 3 A A Va' N 1 4 Lg 2 A A HN R3 R5 R1 Ia 30 35 5 Нітрил формули Va реагує з відповідним реагентом Гріньяра R -M, де M є галогенідом магнію, таким як магнію хлорид або магнію бромід. Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як тетрагідрофуран або суміш тетрагідрофурану та діетилового етеру. Реакцію, як правило, проводять при температурі від 0 °C до 100 °C, та переважно реакційну суміш піддають мікрохвильовому випроміненню. По завершенню реакції Гріньяра реакційну суміш далі піддають відновленню, застосовуючи відповідний відновлюючий агент, такий як натрію боргідрид у відповідному розчиннику, такому як метанол, одержуючи амін сполуки 11 UA 106839 C2 формули IVa. Сполуку формули IVa далі перетворюють в сполуку формули Ia, як попередньо описано для схеми реакції II. 5 Схема реакції IV передбачає одержання сполук, в яких L є –XCHR - та X є NH, як зображено. 5 Схема реакції IV відновлення a) IVb' IVb" b) IVb" IIIb гідроліз сполучення та зняття захисту, якщо необхідно IIb 10 15 20 25 30 35 Ib Амін формули IVb можуть одержувати відновленням, таким як гідрогенування, відповідної нітро-похідної. Амін формули IVb можуть перетворювати в сполуку формули IIIb двома способами. Перший спосіб включає реакцію аміну з альдегідом формули IVb" з наступним 5 алкілуванням з одержанням в результаті альдіміну з відповідним алкілуючим реагентом R -M формули IVb". Реакцію аміну формули IVb з альдегідом формули IVb", з одержанням відповідного альдіміну, виконують у відповідному розчиннику, такому як толуол, як правило, в присутності молекулярних сит, при температурі від кімнатної температури аж до 100 °C протягом періоду від 1 до 24 годин. Реакційну суміш, що містить альдімін, можуть фільтрувати та концентрувати. Одержаний в результаті залишок потім можуть повторно розчиняти в розчиннику, прийнятному для реакції алкілування, такому як тетрагідрофуран. Як правило, 5 застосовують відповідний алкілуючий агент, що містить метал, такий як реагент Гріньяра R -M формули IVb", де M є металом, таким як магнію галогенід. Реакцію алкілування можуть проводити при температурі від 0 °C до 60 °C протягом періоду від 1 до 24 годин, одержуючи 5 сполуку формули IIIb. Коли R -M є реагентом Гріньяра, може бути необхідним додавання цинку хлориду до реакційної суміші для підвищення виходу сполуки формули IIIb (дивись Ishihara, K. et al.; JACS, 2006, 128, 9998). Альтернативно, сполуку формули IIIb можуть одержувати реакцією аміну формули IVb та кетону формули IVb'” з наступним відновленням одержаного в результаті іміну. Реакцію можуть проводити за стандартних для відновного амінування умов, одержуючи сполуку формули IIIb. Наприклад, амін формули IVb та кетон IVb'” у відповідному розчиннику, такому як диметоксіетан, та в присутності молекулярних сит та пара-толуїлсульфонової кислоти, можуть реагувати при температурі від кімнатної температури аж до 120 °C (запаяна трубка) протягом від 1 до 24 годин. Далі реакційній суміші дають охолонути до кімнатної температури та обробляють відповідним відновлюючим агентом, таким як натрію ціаноборгідрид в метанолі, та в присутності оцтової кислоти протягом від 1 до 24 годин, одержуючи сполуку формули IIIb. Сполуку формули IIIb можуть піддавати гідролізу, одержуючи вільну кислоту сполуки формули IIb за способами, які раніше описані для одержання сполуки формули IIa на схемі реакції II. Далі вільну кислоту сполуки формули IIb можуть піддавати умовам амідного 12 UA 106839 C2 5 сполучення, з наступним зняттям захисту, якщо необхідно, одержуючи сполуку формули Ib, як раніше описано для перетворення сполуки формули IIa до сполуки формули Ia на схемі реакції II. Схема реакції V зображує загальні методики, які можуть застосовувати для одержання сполук за представленим винаходом, що мають формулу Ic. Сполуки формули Ic є сполуками 5 2 формули I, де L є –X-C(R )-, X є O та R є H. Схема реакції V Vc' Vc гідроліз IIIc IIc сполучення та зняття захисту, якщо необхідно Ic 10 15 20 25 Сполуку формули IVc одержують реакцією альдегіду формули Vc з відповідною 5 5 метальованою алкілуючою сполукою R -M (Vc"). Як правило, R -M є реагентом Гріньяра, в якому M є галогенідом магнію, таким як магнію хлорид або магнію бромід. Реакцію виконують у відповідному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, при температурі від близько -78 °C до кімнатної температури протягом періоду від 15 хвилин до 24 годин, одержуючи спирт формули IVc. Спирт IVc далі сполучають з фенолом формули IVc", застосовуючи фенольний етер в умовах реакції Міцунобу (дивись, наприклад, Mitsunobu, O.; Synthesis, 1981, 1; Lepore, S.D. et al. J. Org. Chem, 2003, 68(21), 8261-8263), одержуючи сполуку формули IIIc. Дану реакцію, як правило, виконують у відповідному розчиннику, такому як тетрагідрофуран, в присутності відповідного конденсуючого реагенту, такого як діетилазодикарбоксилат (DEAD) або діізопропілазодикарбоксилат (DIAD), та фосфінового ліганду, такого як трифенілфосфін. Реакція, як правило, проходить при температурі від близько 0 °C до кімнатної температури протягом від 1 до 24 годин. Потім сполуку IIIc можуть гідролізувати до сполуки формули IIc з наступним утворенням аміду та зняттям захисту, якщо необхідно, одержуючи сполуку формули Ic, як раніше було описано для відповідних стадій на схемі реакції II. Схема реакції VI зображує загальні методики, які можуть застосовувати для одержання сполук за представленим винаходом, що мають формулу Id. Сполуки формули Id є сполуками 5 2 формули I, в яких L є -C(R )-X-, X є O та R є H. 30 13 UA 106839 C2 Схема реакції VI IVd' Vd IVd гідроліз IIId IId сполучення та зняття захисту, якщо необхідно Id 5 Сполуку формули Id одержують способом аналогічним до способу одержання сполуки формули Ic на схемі реакції V шляхом заміни сполуки формули Vd, Vd", IVd, IVd", IIId та IId на сполуки Vc, Vc", IVc, IVc", IIIc та IIc, як описано раніше. Схема реакції VII зображує загальні методики, які могли застосовувати для одержання сполук за представленим винаходом, що мають формулу Ia. Сполуки формули Ia є сполуками 1 5 2 формули I, в яких R знаходиться в пара положенні, L є –X-C(R )-, X є CH2 та R є H. 10 Схема реакції VII a) основа b) VIIe VIe VII VIe' гідроліз IVe Ve гідрогенування сполучення IIIe IIe зняття захисту Ie 15 Фосфонію бромід сполуки формули VIIe можуть обробляти відповідною основою та потім піддавати взаємодії з кетоном похідною формули VIIe", одержуючи олефінову сполуку формули VIe. Сполуку формули VIIe, як правило, обробляють основою, такою як літію біс(триметилсиліл)амід (LHMDS) у відповідному розчиннику, такому як толуол при від -78 °C аж 14 UA 106839 C2 5 10 15 20 25 до кімнатної температури. Інші основи, що можуть бути застосовані, включають літію аміди, такі як літію діізопропіламід (LDA), літію 2,2,6,6-тетраметилпіперидид (LiTMP) або літію діетиламід, а також алкіл літії, такі як метиллітій або н-бутиллітій. 1 Далі сполуку формули VIe можуть піддавати реакції з гетероарильною сполукою R -M (VIe", де M є гідрогеном, коли приєднаний до нітрогену, або відповідний метал, коли приєднаний до 1 карбону). Коли M є метал, приєднаний до карбону в гетероарилі, представленому як R , то реакція є, як правило, реакцією сполучення, що каталізується паладієм, як було описано раніше для першої стадії на схемі реакції II, одержуючи сполуку формули Ve. Коли M є гідрогеном, 1 приєднаним до нітрогену в гетероарилі R , реакцію нуклеофільного заміщення, як правило, проводять у відповідному розчиннику в присутності основи. Сполуку формули Ve далі піддають гідролізу, як правило, в метанолі та тетрагідрофурані, застосовуючи натрію гідроксид, як основу, при температурі від 0 °C до кімнатної температури протягом періоду від 1 до 24 годин, одержуючи вільну кислоту формули IVe. Вільна кислота формули IVe далі можуть піддавати 3' реакції з аміном R -NH2, застосовуючи умови амідного сполучення, раніше описані для схеми реакції II, одержуючи сполуку формули IIIe. Сполуку формули IIIe далі піддають гідрогенуванню, щоб відновити олефіновий фрагмент та одержати сполуку формули IIe. Гідрогенування, як правило, проводять в присутності відповідного каталізатора гідрогенування, такого як 10 % паладій на вугіллі (Pd/C), у відповідному розчиннику, такому як метанол при температурі від кімнатної температури аж до 50 °C. Обладнання для гідрогенування, таке як гідрогенатор ThalesNano H-Cube® (ThalesNano, Budapest, Hungary) з 10 % Pd/C картриджем можуть застосовувати для цієї стадії. Далі, якщо необхідно, в сполуці формули IIe можуть знімати захист, так як раніше описано для схеми реакції II, одержуючи сполуку формули Ie. Схема реакції VIII зображує іншу загальну методику, яку можуть застосовувати для одержання сполук за представленим винаходом, що мають формулу Ic. Сполуки формули Ic є 5 2 сполуками формули I, в якій L є –X-C(R )-, X є O та R є H. Схема реакції VIII A4 A 3 OH 1 A 4 B 1 B2 B 3 R5 CHO O Lg B Vf' HN R3' A R1 30 35 40 45 B 4 B 3 B2 B R1 O IVc' HN R3' O 3 1 B B2 4 B 1 B2 R5 4 A 1 A A R1 IIIf B 3 O 3 A HN R3' 2 B O гідроліз A O 1 1 HO 3 IVf R5 A B B Vf 4 4 R5 2 A HN R3 2 A Ic 3" Сполуку формули Vf, в якій Lg є відповідним галогенідом, переважно йодид, та R є 3 3 захищеною R групою (такою як естер відповідної R карбоксикислотної групи) можуть обробляти магнієм у відповідному розчиннику, одержуючи відповідний реагент Гріньяра. 5 Реагент Гріньяра далі може реагувати з альдегідом R -CHO з одержанням сполуки формули IVf. Сполуку формули IVf можуть піддавати сполученню Міцунобу зі сполукою формули IVc" як раніше описано для схеми реакції V, одержуючи сполуку формули IIIf. Зняття захисту в сполуці формули IIIf, наприклад, гідролізом естеру, як раніше описано, потім призводить до одержання сполуки формули Ic. Сполуки за представленим винаходом можуть виділяти та застосовувати такими як є, або, коли можливо, в формі її фармацевтично прийнятної солі. Термін "солі" стосується неорганічних та органічних солей сполуки за представленим винаходом. Дані солі можуть одержувати in situ під час кінцевого виділення та очистки, або шляхом окремого реагування сполуки з прийнятною органічною або неорганічною кислотою або основою, та виділення, таким чином утвореної солі. Типові представники солей включають гідроброміди, гідрохлориди, гідройодиди, сульфати, бісульфати, нітрати, ацетати, трифлуорацетати, оксалати, безилати, пальмітати, памоати, малонати, стеарати, лаурати, солі яблучної кислоти, борати, бензоати, лактати, фосфати, 15 UA 106839 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гексафлуорфосфати, бензосульфонати, тозилати, форміати, цитрати, малеати, фумарати, сукцинати, тартрати, нафтилати, мезилати, глюкогептонати, лактобіонати та лаурилсульфонатні солі, тощо. Вони можуть включати катіони на основі лужних та лужноземельних металів, таких як натрій, літій, калій, кальцій, магній, тощо, а також нетоксичного амонію, четвертинного амонію, та амінні катіони, що включають, але не обмежуються цим, амоній, тетраметиламоній, тетраетиламоній, метиламін, диметиламін, триметиламін, триетиламін, етиламін, тощо. Дивись, наприклад, Berge, et al., J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977). Сполуки за представленим винаходом можуть містити асиметричні або хіральні центри, та, внаслідок цього, існують в різних стереоізомерних формах. Якщо не вказано інше, мається на увазі, що всі стереоізомерні форми сполук за представленим винаходом, а також їх суміші, включаючи рацемічні суміші, утворюють частину представленого винаходу. Крім того, представлений винахід охоплює всі геометричні та позиційні ізомери. Наприклад, якщо сполука за представленим винаходом включає подвійний зв'язок або анельоване кільце, як цис- так і транс- форми, а також суміші, є охопленою межами винаходу. Діастереомерні суміші можуть бути розділені на їх індивідуальні діастереоізомери на основі їх фізико-хімічних відмінностей, використовуючи способи, добре відомі кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки, такі як хроматографія та/або фракційна кристалізація. Енантіомери можуть бути розділені шляхом перетворення енантіомерної суміші в діастереомерну суміш реакцією з відповідною оптично активною сполукою (наприклад, хіральною допоміжною речовиною, такою як хіральний спирт або хлорангідрид кислоти Мошера), розділення діастереоізомерів та перетворення (наприклад, гідролізування) індивідуальних діастереоізомерів у відповідні чисті енантіомери. Крім того, деякі з сполук за представленим винаходом можуть бути атропоізомерами (наприклад, заміщені біарили) та розглядаються як частина даного винаходу. Енантіомери, крім того, можуть бути розділені шляхом застосування хіральної ВЕРХ колонки. Альтернативно, конкретні стереоізомери можуть бути синтезовані, застосовуючи оптично активні вихідні речовини, шляхом асиметричеоно синтезу, застосовуючи оптично активні реагенти, субстрати, каталізатори або розчинники, або шляхом перетворення одного стереоізомера в інший шляхом асиметричної трансформації. Крім тог, можливо, проміжні сполуки та сполуки за представленим винаходом можуть існувати в різних таутомерних формах, та всі такі форми є охопленими межами винаходу. Термін "таутомер" або "таутомерна форма" стосується структурних ізомерів різних енергій, які є взаємноперетворюваними через низькоенергетичний бар'єр. Наприклад, протонні таутомери (також відомі як прототропні таутомери) включають взаємні перетворення через міграцію протона, такі як кето-єнольна та імін-єнамінна ізомеризації. Конкретним прикладом протонного таутомеру є імідазольний фрагмент, де протон може мігрувати між двома кільцевими нітрогенами. Валентні таутомери включають взаємні перетворення шляхом перегрупування декількох зі зв'язуючих електронів. Наприклад, піримідонове кільце за даним винаходом, крім того, може існувати в своїй гідроксипіримідиновій формі. Обидві такі форми є включеними в сполуки формули I. Конкретні сполуки за представленим винаходом можуть існувати в різних стабільних конфірмаційних формах, які можуть бути розділені. Асиметрія обертання, зумовлена обмеженим обертанням навколо асиметричного простого зв'язку, наприклад, через стеричні утруднення та напруження циклу, може дозволити розділення різних конформерів. Представлений винахід, крім того, охоплює ізотопно-мічені сполуки за представленим винаходом, які є ідентичними до тих, що наведені в даному документі, але фактично, в яких один або більше атомів замінені на атом, що має атомну масу або масовий номер відмінний від атомної маси або масового номера, що зазвичай виявляють в природі. Приклади ізотопів, що можуть бути введені в сполуки за винаходом, включають ізотопи гідрогену, карбону, нітрогену, 2 3 11 13 14 13 15 15 оксигену, фосфору, сульфуру, флуору, йоду та хлору, такі як H, H, C, C, C, N, N, O, 17 18 31 32 35 18 123 125 36 O, O, P, P, S, F, I, I та Cl, відповідно. 3 Конкретні ізотопно-мічені сполуки за представленим винаходом (наприклад, ті, що мічені H 14 та C) є корисними для аналізу розподілення сполуки та/або субстрату в тканинах. Ізотопи 3 14 тритій (тобто, H) та карбон-14 (тобто, C) є особливо переважними через легкість одержання та здатність до виявлення. Крім того, заміщення на більш важкі ізотопи, такі як дейтерій (тобто, 2 H) можуть надавати певні терапевтичні переваги, що є результатом більшої метаболічної стабільності (наприклад, підвищений in vivo період напів-виведення або знижені дозовані вимоги) та в зв'язку з цим можуть бути переважними за деяких обставин. Позитронно-активні 15 13 11 18 ізотопи, такі як O, N, C та F, є корисними для досліджень позитрон-емісійною томографією (PET) для контролю розподілення речовини. Ізотопно мічені сполуки за представленим 16 UA 106839 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 винаходом, як правило, можуть одержувати за наступними методиками, аналогічними до тих, що розкриті в схемах та/або прикладах даного документу, зазначених нижче, шляхом заміни ізотопно-міченим реагентом неізотопно міченого реагента. Конкретні сполуки за представленим винаходом можуть існувати в більш, ніж одній кристалічній формі (зазвичай, зазначаються як "поліморфи"). Поліморфи можуть одержувати шляхом кристалізації за різних умов, наприклад, застосовуючи різні розчинники або різні суміші розчинників для перекристалізації; кристалізація при різних температурах; та/або різні способи охолодження, змінюючи діапазон від дуже швидкого до дуже повільного охолодження під час кристалізації. Крім того, поліморфи можуть отримувати шляхом нагрівання або плавлення сполуки за представленим винаходом з наступним поступовим або швидким охолодженням. Присутність поліморфів можуть визначати за допомогою твердофазної ЯМР спектроскопії, ІЧ спектроскопії, диференціальної скануючої калориметрії, порошкової рентгенівської дифрактоскопії або таких інших методик. Сполуки за представленим винаходом є корисними для лікування захворювань, станів та/або розладів, модульованих ґлюкаґоном; в наслідок цього, іншим втіленням представленого винаходу є фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки за представленим винаходом та фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач або носій. Сполуки за представленим винаходом (включаючи композиції та процеси, застосовані в них), крім того, можуть застосовувати у виробництві лікарських засобів для терапевтичних застосувань, описаних в даному документі. Типовий препарат одержують змішуванням сполуки за представленим винаходом та носія, розріджувача або наповнювача. Прийнятні носії, розріджувачі та наповнювачі є добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки та включають речовини, такі як вуглеводи, воски, розчинні у воді та/або які набухають у воді полімери, гідрофільні або гідрофобні речовини, желатин, олії, розчинники, вода, тощо. Конкретний носій, розріджувач або наповнювач, що застосовують, буде залежати від способів та мети, для якої сполуку за представленим винаходом будуть застосовувати. Розчинники, як правило, вибирають, ґрунтуючись на розчинниках, які кваліфікований фахівець в даній галузі вважає безпечними (GRAS) для введення ссавцю. В основному, безпечними розчинниками є нетоксичні водні розчинники, такі як вода, та інші нетоксичні розчинники, що є розчинними або утворюють міцели у воді. Прийнятні водні розчинники включають воду, етанол, пропіленгліколь, поліетиленгліколі (наприклад, PEG400, PEG300),тощо, та їх суміші. Крім того, препарати можуть включати один або більше буферів, стабілізуючі агенти, поверхнево-активні речовини, зволожуючі агенти, змащувальні агенти, емульгатори, суспендуючи агенти, консерванти, антиоксиданти, опакерні агенти, ковзкі речовини, технологічні добавки, барвники, підсолоджувачі, ароматизуючи агенти, смакові агенти та інші відомі добавки, що забезпечують кращу лікарську форму препарата (тобто, сполука за представленим винаходом або її фармацевтична композиція) або допоміжні засоби у виробництві фармацевтичного продукту (тобто, лікарського засоби). Препарати можуть одержувати, застосовуючи традиційні процедури розчинення та змішування. Наприклад, об'ємну субстанцію лікарського засобу (тобто, сполуку за представленим винаходом або стабілізовану форму сполуки (наприклад, комплекс з циклодекстриновою похідною або іншим відомим комплексоутворюючим агентом)) розчиняють в прийнятному розчиннику в присутності одного або більше наповнювачів, описаних вище. Сполуку за представленим винаходом, як правило, формулюють в фармацевтичні дозовані форми, щоб забезпечити дозування лікарського засобу, що можуть легко контролюватися, та надати пацієнту кращий та легкий в застосуванні продукт. Крім того, фармацевтичні композиції включають сольвати та гідрати сполуки формули I. Термін "сольват" стосується молекулярного комплексу сполуки, представленої формулою I (включаючи їх фармацевтично прийнятні солі) з однією або більше молекулами розчинника. Такі молекули розчинника є такими, що зазвичай застосовують в фармацевтичній галузі, які, як відомо, є реципієнтами, наприклад, вода, етанол, етиленгліколь, тощо. Термін "гідрат" стосується комплексу, де молекулою розчинника є вода. Сольвати та/або гідрати переважно існують в кристалічній формі. Інші розчинники можуть застосовувати, як проміжний сольват в одержанні біль бажаних сольватів, такі як метанол, метил-трет-бутиловий етер, етилацетат, метилацетат, (S)-пропіленгліколь, (R)-пропіленгліколь, 1,4-бутин-діол, та інші. Фармацевтична композиція (або препарат) для застосування може бути упаковані різними способами в залежності від способу, який застосовують для введення лікарського засобу. Як правило, торгівельна одиниця для розповсюдження включає контейнер, в якому повинен зберігатися фармацевтичний препарат у відповідній формі. Прийнятні контейнери є добре відомими кваліфікованому фахівцю в даній галузі з рівня техніки та включають матеріали, такі 17 UA 106839 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 як флакони (пластикові та скляні), саше, ампули, пластикові мішки, металеві циліндри, тощо. Контейнер, крім того, може включати захищений від несанкціонованих маніпуляцій набір, щоб запобігти необережному доступу до вмісту упаковки. До того ж, на контейнер наносять мітку, яка описує вміст контейнера. Крім того, мітка може включати відповідні попередження. Представлений винахід, крім того, передбачає спосіб лікування захворювань, станів та/або розладів, модульованих ґлюкаґоном у тварин, що включає введення тварині, що потребує такого лікування терапевтично ефективної кількості сполуки за представленим винаходом або фармацевтичної композиції, що містить ефективну кількість сполуки за представленим винаходом, та фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач, або носій. Спосіб особливо є корисним для лікування захворювань, станів та/або розладів, що приносять користь при модуляції ґлюкаґону, яка включає: розлади споживання їжі (наприклад, компульсивне переїдання, анорексію, булімію, схуднення або контроль ваги та ожиріння), попередження ожиріння та резистентність до інсуліну. Одним аспектом представленого винаходу є лікування ожиріння, та розладів, пов'язаних з ожирінням (наприклад, надлишкова вага, збільшення ваги або підтримування ваги). Ожиріння та надлишкова вага, як правило, визначають через індекс маси тіла (BMI), який корелює із загальним жиром тіла та оцінює відносний ризик захворювання. BMI розраховують 2 шляхом ділення маси в кілограмах на квадрат росту в метрах (кг/м ). Надлишкову вагу, як 2 правило, визначається, коли BMI становить 25-29,9 кг/м , та ожиріння, як правило, 2 визначається, коли BMI становить від 30 кг/м . Дивись, наприклад, National Heart, Lung, and Blood Institute, Clinical Guidelines on the Identification, Evaluation, and Treatment of Overweight and Obesity in Adults, The Evidence Report, Washington, DC: U.S. Department of Health and Human Services, NIH publication no. 98-4083 (1998). Іншим аспектом представленого винаходу є лікування або затримка прогресування або виникнення цукрового діабету або розладів, пов'язаних з цукровим діабетом, включаючи цукровий діабет типу 1 (інсулін-залежний цукровий діабет, також названий як "IDDM") та типу 2 (неінсулін-залежний цукровий діабет, також названий як "NIDDM"), порушення толерантності до глюкози, резистентність до інсуліну, гіперглікемію та діабетичні ускладнення (такі як атеросклероз, ішемічна хвороба серця, інсульт, захворювання периферичних судин, нефропатія, гіпертензія, нейропатія та ретинопатія). Ще іншим аспектом представленого винаходу є лікування супутніх захворювань, пов'язаних з цукровим діабетом або ожирінням, таких як метаболічний синдром. Метаболічний синдром включає захворювання, стани або розлади, такі як дисліпідемія, гіпертензія, резистентність до інсуліну, діабет (наприклад, діабет типу 2), збільшення ваги, захворювання коронарної артерії та серцева недостатність. Для більш детальної інформації щодо метаболічного синдрому, дивись, наприклад, Ziммet, P.Z., et al., "The Metabolic Syndrome: Perhaps an Etiologic Mystery but Far From a Myth – Where Does the International Diabetes Federation Stand?,” Diabetes & Endocrinology, 7(2), (2005); and Alberti, K.G., et al., "The Metabolic Syndrome – A New Worldwide Definition, ” Lancet, 366, 1059-62 (2005). Переважно, введення сполуки за представленим винаходом забезпечує статистично значиме (p