Заміщені фенілімідазолідини, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція, проміжні сполуки

1. Замещенные фенилимидазолидины общей формулы (!): в котором X является атомом кислорода, R3 является атомом водорода, R2 представляет собой атом галогена или трифторметил, a Ri представляет собой атом галогена. 3. Соединения по п 1 или 2 формулы (І), в которых Nгруппа -А-В - представляет собой радикал: ЛІ) в которой Ri представляет собой циано-группу или галоген, R2 представляет собой трифторметильный радикал или галоген, -А - В • выбраны из группы: где X является атомом серы, a R3 имеет значение, указанное в п. 1 формулы изобретения. 4. Соединения по п 3 формулы (І), в которой R3 представляет собой атом водорода или алкильный радикал, включающий не более 4 атомов углерода с возможностью замещения гидроксильным радикалом 5 Соединения по п.1 формулы (І), в которой Ri представляет собой атом хлора. 6 Соединения по п. 1 или 2 формулы (І), в которой группа -А-В представляет собой группу: 00 см или где X представляет собой кислород или серу, R3 представляет водород, алкил Сі- С12, возможно замещенный одним или несколькими радикалами, выбираемыми из гидроксила, галогена, фенила или -S- фенила, в которых фениловый радикал может быть замещен галогеном или алкокси-группой, карбокси-радикалом, свободным или этерифицированным, морфолино, причем алкиловые радикалы кроме того могут прерываться одним или несколькими атомами кислорода или серы, а все атомы серы, в случае необходимости, могут быть окислены до сульфоксида или сульфона; триалкилацил; Y представляет собой атом кислорода или радикал = NH, обладающие антиандрогенной активностью. 2. Соединения по п.1 формулы (I), в которой Y представляет собой атом кислорода, за исключением продуктов, в которых группа -А-В- представляет собой радикал: сч о N «. I—N-R, где R3 представляет собой алкильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, с возможностью замещения и прерывания одним или несколькими атомами кислорода или серы с возможностью окисления атома серы 7. Соединения по п.6 формулы (І), в которой R3 представляет собой алкильный радикал, включаю щий от 2 до 4 атомов углерода, замещенный ато мом хлора, или радикалом, таким, как 4-фторфенилтионильный, с возможностью окисления серы с превращением в сульфоксид или сульфон. 8. Соединения по п.1 формулы (I), которые предс тавляют собой следующие соединения: -4-[4,4-диметил-3-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2-тиоксо-1 -имидазолидинил]-2-(трифторметил)бензонитрил, со c=S с последующим, при необходимости, выделением целевого продукта в виде эфира, амина или соли. 11. Фармацевтическая композиция, обладающая антиандрогенной активностью, содержащая производное фенилимидазолидина в качестве актив Настоящее изобретение распространяется на новые замещенные фенилимидазолидины, на, метод их получения, на их применение в качестве медикаментов и на включающие их фармацевтические соединения. В японской патентной заявке J 48.087.030 описываются 3—фенил 2—тиогидантоины, представленные в качестве ингибиторов прорастания некоторых растений. Во французской патентной заявке 2.329.276 описываются имидазолидины, о которых говорится, что они обладают антиандрогенной активностью. Вместе с тем, продукты указанного патента отличаются от продуктов настоящей патентной заявки. Таким образом, предметом настоящего изобретения являются продукты общей формулы (I): .U) в которой: Ri представляет собой цианильный или нитриль или в которой X представляет собой атом кислорода или серы, а Язі выбран из значений Ra, включающих защитную функциональную группу, в качестве промежуточных соединений для получения соединений формулы (I). . ный радикал или галогенный атом, R2 представляет собой трифторметильный радикал или галогенный атом, группа —А—В— выбрана среди радикалов или в которых X представляет собой атом кислорода или серы, a R3 выбран среди следующих радикалов: * атома водорода, • радикалов, таких как алкильный, алкенильный, алкинильный, арильный или арилалкильный, включающих не более 12 атомов углерода, с воз можностью замещения указанных радикалов од ним или несколькими заменителями, выбранными среди таких радикалов, как гидроксильный, га логенный, меркапто, циано, ацильный или ацилоксильный, включающих не более 7 атомов угле рода, арильный, О—арильный, О—аралкильный, S—арильный, в которых арильный радикал, вклю чающий до 12 атомов углерода, может быть за мещен, а атом серы может быть оксидирован с превращением в сульфоксид или сульфон, кар боксильный, свободный, превращенный в слож 34428 ный эфир или в соль или аминированный, аминный, моно- или диалкиламинный, или гетероциклический радикал, включающий от 3 до 6 атомов и включающий один или несколько гетероатомов, выбранных среди атомов серы, кислорода или азота; алкильныи, алкенильный или алкинильный радикалы, которые могут быть, к тому же, прерваны одним или несколькими атомами кислорода, азота или серы с возможностью оксидирования с превращением в сульфоксид или сульфон, при этом арильчый и аралкильный радикалы могут быть замещены галогенным атомом, радикалом, таким как алкильныи, алкенильный или алкинильный, алкоксильный, алкенилоксильный, алкинилоксильный или трифторметильный, • триалкилсилильных радикалов, в которых линейный или разветвленный алкильныи радикал включает не более 6 атомов углерода, • ацильных или ацилоксильных радикалов, включающих не более 7 атомов углерода, Y представляет собой атом кислорода или серы или радикал =NH, за исключением продуктов, в которых группа —А—В— представляет собой радикал: в котором X является атомом кислорода, R3 является атомом водорода, a Y представляет собой атом кислорода или радикал NH, Fk представляет собой галогенный атом или трифторметильный радикал, a Ri представляет собой нитрильный радикал или галогенный атом. Для определения R3, а также в нижеследующем использованные определения могут иметь следующие значения. Под ал килом, включающим не более 12 атомов углерода, понимают, например, такие значения, как метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор— бутил, трет— бутил, пентил, изопентил, втор— пентил, трет— пентил, нео— пентил, гексил, изогексил, втор— гексил, трет—гексил, гептил, октил, децил, ундецил, додецил, линейные или разветвленные. Предпочтение отдается алкильным радикалам, включающим не более 6 атомов углерода, в частности таким радикалам, как метильный, этильный, пропильный, изопропильный, н—бутильный, изобутильный, трет—бутильный, пентильный, линейный или разветвленный, гексильный, линейный или разветвленный. Под алкенилом, включающим не более 12 и предпочтительно 4 атома углерода, понимают, например, такие значения, как винил, аллил, 1—лропенил, бутенил, пентенил, гексенил. Среди алкенильных значений предпочтение отдается аллилу и бутенилу. Под алкинилом, включающим не более 12 и предпочтительно 4 атома углерода, понимают, например, такие значения, как этинил, пропаргил, бутинил, пентинил или гексинил. Среди алкинильных значений предпочтение отдается пропаргилу. Под арилом понимают карбоциклические арильные радикалы, такие как фенил или нафтил, или гетероциклические арилы с 5 или 6 атомами, включающие один или несколько гетероатомов, выбранных, е первую очередь, среди атомов кис-• порода, серы или азота Среди гетероциклических арилов с 5 атомами можно назвать такие радикалы, как фурильный, тиенильный, пирролильный, тиазолильный, оксазолильный, имидазолильный, тиадиазолильный, пиразолильный, изоксазолильный. Среди гетероциклических арилов с 6 атомами можно назвать такие радикалы, как пиридильный, пиримидинильный, пиридазинильный, пиразинильный. Среди конденсированных арильных радикалов можно назвать такие радикалы, как индолильный, бензофуранильный, бензотиенильный, хинолинильный Предпочтение отдается фенильному ра• дикалу Под арилалкилом понимают радикапы, полученные соединением вышеперечисленных алкильных радикалов, с возможностью замещения, и арильных радикалов, также перечисленных выше, с возможностью замещения. Предпочтение отдается бензильному, фенилэтильному или трифенилметильному радикалам. Под галогеном понимают, естественно, атомы фтора, хлора, брома или иода Предпочтение отдается атомам фтора, хлора или брома. В качестве частных примеров алкильных радикалов, замещенных одним или несколькими галогенными атомами, можно назвать такие радикалы, как монофтор, хлор, бром или подметил, дифтор, дихлор или дибромметил. трифторметил В качестве частных примеров замещенных арильных или аралкильных радикалов, можно назвать радикалы, в которых фенильный радикал замещен атомом фтора или метоксильным или трифторметильным радикалом. Под ацильным радикалом понимают, в первую очередь, радикал, включающий не более 7 атомов углерода, такой как ацетильный, пропионильный, бутирильный или бензоильный, однако он может также представлять собой валерильный, гексаноильный, акрилоильный, кротоноильный или карбамоильный радикал; можно также назвать и формильный радикал. Под ацилоксильным радикалом понимают радикалы, в которых ацильные радикалы имеют вышеуказанное значение, а также, например, ацетоксильный или пропионилоксильный радикалы. Под этерифицированным карбоксильным радикалом понимают, например, такие радикалы, как алкилоксикарбонильный, например, метоксикарбонильный, этоксикарбонильный, пропоксикарбонильный, бутильный или трет—бутилоксикарбонильный, циклобутилоксикарбонильный, циклопентилоксикарбонильный или циклогексилоксикарбонильный. Можно также назвать радикалы, образованные с остатками легкорасщепляемых сложных эфиров, таких как метоксиметильный, этоксиметильный радикалы; ацилоксиалкильные радикалы, 34428 такие как пивэлоилоксиметил, пивалоилоксиэтил, ацетоксиметил или ацетоксиэтил; алкилоксикарбонилоксиалкильные радикалы, такие как метоксикарбонилоксиметильный или метоксикарбонилоксиэтильный радикалы, изопропилоксикарбонилоксиметильный или изопропилоксикарбонилоксиэтильный радикалы. Перечень подобных сложноэфирных радикалов можно найти, например, в патентной заявке ЕЭС ЕР 0 034 536. Под аминированными карбоксильными радикалами понимают радикалы в которых радикалы Re и R7 , одинаковые или различные, представляют собой атом водорода или ал-кильный радикал, включающий от 1 до 4 атомов углерода, такой как метильный, этильный, про-пильный, изопропильный, бутипьный, изобутиль-ный, втор—бутильный или трет— бутильный Среди радикалов -N предпочтение отдается аминному, моно или диметиламинному радикалам. ^R« Р а д ик а л - N\ может также представлять гетероцикл, который может содержать или не содержать дополнительный гетероатом. Здесь можно назвать такие радикалы, как пирролильный, имидазолильный, пиридильный, пиразинильный, пиримидильный, индолильный, пиперидинный, морфолинный, пиперазинильный. Предпочтение отдается пиперидинному или морфолинному радикалам Под карбоксильным радикалом, превращенным в соль, понимают соли, образованные, например, с помощью эквивалента натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония. Можно также назвать соли, полученные с помощью органических оснований, таких как метиламин, пропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин. Предпочтение отдается соли натрия. Под алкиламинным радикалом понимают такие радикалы, как метиламинный, этиламинный, пропиламинный или бутильный, линейный или разветвленный, аминный Предпочтение отдается алкильным радикалам, включающим не более 4 атомов углерода, причем алкильные радикалы могут быть выбраны среди вышеперечисленных алкильных радикалов Под диалкиламинным радикалом понимают, например, диметиламинный, диэтиламинный, метилэтиламинный радикалы. Как и выше, предпочтение отдается алкильным радикалам, включающим не более 4 атомов углерода, выбранным в вышеприведенном перечне Под гетероциклическим радикалом, включающим один или несколько гетероатомов, понимают, например, насыщенные моноциклические и гетероциклические радикалы, такие как оксиранильный, оксоланильный, диоксоланильный, имидазолидинильный, пиразолидинильный, пиперидинный, пиперазинильный или морфолинильный Под алкильным, алкенильным или алкинильным радикалами, которые могут быть прерва ны гетероатомом, выбранным среди атомов серы, кислорода или азота, понимают радикалы, включающие один или несколько из указанных атомов, с одинаковой или различной структурой При этом указанные гетероатомы, разумеется, не могу оасполагаться в крайнем положении радикала Назвать можно, например, алкоксиалкильные радикалы, такие как метоксиметильный, метоксиэтильный, метоксипропильный и метоксибутильный, или же алкокси алкоксиалкильные радикалы, такие как метоксиэтоксиметильный Под триалкилсилильным радикалом, в котором алкильный радикал включает не более 6 атомов углерода, понимают, например, такие радикалы, как триметилсилильный, триэти леи л ильный, (1,1—диметилэтил) диметилсилильный Когда продукты формулы (I) включают аминный радикал, превращаемый в соль с помощью кислоты, само собой разумеется, что указанные соли кислот также являются предметом изобретения Можно назвать соли, получаемые с помощью таких кислот, как, например, хлористоводородная и метансульфокислота Предметом настоящего изобретения являются, в частности, продукты формулы (I), как определено выше, в которой Y представляет собой атом кислорода, за исключением продуктов, в которых группа —А—В— представляет собой радикал. в котором X является атомом кислорода, R3 является атомом водорода, Иг представляет собой галогенный атом или трифторметильный радикал, a Ri представляет собой нитрильный радикал или галогенный атом. Среди указанных продуктов, предметом настоящего изобретения, в частности, являются те продукты, в которых группа —А—В— представляет собой радикал: N R, в котором X является атомом серы, a R3 имеет вышеуказанное значение. Среди указанных продуктов, предметом настоящего изобретения, в частности, являются те продукты, в которых R, представляет собой атом водорода или алкильный радикал, включающий не более 4 атомов углерода с возможностью замещения гидроксильным или метоксильным радикалом. Среди указанных продуктов, предметом настоящего изобретения, в первую очередь, являются те продукты, в которых Ri представляет собой цианильный радикал или галогенный атом и, в частности, атом хлора. Предметом настоящего изобретения также, в частности, являются продукты формулы (I), как 34428 определено выше, в которой группа —А—Впредставляет собой группу или группу: Y в которой Из представляет собой алкильный или алкенильный радикал, включающий не более 6 атомов углерода, с возможностью замещения и прерывания одним или несколькими атомами кислорода или серы, с возможностью оксидирования, или R3 представляет собой аралкильный радикал, с возможностью замещения, или ацильный радикал или триалкилсилильный радикал Среди указанных продуктов предметом настоящего изобретения являются, в частности, продукты, в которых R, представляет собой алкильный радикал, вкпючающш не более 6 атомов углерода, с возможностью замещения галогенным атомом, гидроксильный радикал, карбоксильный радикал, свободный или превращенный в сложный эфир, гетероциклический радикал, О—аралкильный или S—арильный радикал, в котором арильный радикал может быть замещен одним или несколькими галогенными атомами или алкоксильными радикалами, а атом серы может быть оксидирован с превращением в сульфоксид или сульфон, и, в первую очередь, те из них, в которых R3 представляет собой алкильный радикал, включающий от 2 до 4 атомов углерода, замещенный атомом хлора или радикалом, таким как этоксикарбонильный, трет—бутоксикарбонйльный или циклопентилоксикарбонильный, 4—фторфенилтионильный, с возможностью оксидирования с превращением в сульфоксид или сульфон, морфолинный, фенилметоксильный, трифенилметоксильный или метилсульфоноксильный Среди указанных продуктов, предметом настоящего изобретения, в частности, также являются те продукты, в которых R3 представляет сзбой радикал, такой как ацетильный, бензоильный или (1,1—диметилэтил) диметилсилильный Предметом настоящего изобретения также являются продукты формулы (I), как определено выше, отвечающие формуле (Г): N-R. Среди указанных продуктов предметом настоящего изобретения также являются продукты формулы (I), как определено выше, в которой Ri представляет собой нитрильный радикал, a Ra является алкильным или алкенильным радикалом, включающим не более 4 атомов углерода, с возможностью замещения карбоксильным радикалом, свободным, превращенным в сложный эфир или в соль. Среди предпочтительных продуктов изобретения можно, в первую очередь, назвать продукты формулы (I), как определено выше, имеющие следующие наименования. — 4—[4,4—диметил— 3—(2—гидроксиэтил)— 5—оксо 2—тиоксо— 1—имидазолидинил] 2—(трифторметил) бензонитрил, — 4—(4,4—диметил— 2,5—диоксо 3—(А— гидроксибутил)— 1—имидазолидинил) 2—(триф торметил )бензонитрил, — 4—(4,4—диметил— 3—(4—гидрокси бутил)— 5—оксо— 2—тиоксо— 1—имидазолиди нил)—2—(трифторметил)бензонитрил, —3—(4—циано—З-(трифторметил)фенил)— 5,5—диметил— 2,4—диоксо— 1—имидазолидинбутановая кислота. Предметом настоящего изобретения является также метод получения продуктов общей формулы (I), как определено выше, отличающийся тем, что либо в присутствии третичного основания вызывается реакция продукта формулы (II): в которой Ri, R2 и X имеют вышеуказанное Значение, с продуктом формулы (III) HN~R'3 Н3С-ОСН3 CN (III) в которой R'3 имеет значения, указанные выше для R3, где возможные функциональные группы могут быть защищены, и, с учетом того, что Ri является нитрильным раді^алом или галогенным атомом, если R2 представляет собой галогенный атом или радикал CF3, a X представляет собой атом кислорода, R*3 не может являться атомом водорода, для получения продукта формулы (IV). (•Г в которой Ri, R2 и R3 имеют вышеуказанное значение, за исключением продуктов, в которых Ri представляет собой нитрильный радикал, R2 представляет собой трифторметильный радикал. a R3 является атомом водорода. (IV) в которой Ri, R2, X и R'3 имеют вышеуказанное значение, причем при желании и в случае необходимости продукты формулы (IV) подвергают од 34428 . ной или нескольким из следующих реакций, в прс извольном порядке а) реакции выделения возможных защитных групп, которые могут быть включены в И'з; б) реакции гидролиза группы >C=NH с прев ращением в кетоновую группу и с возможностью превращения группы >C=S в группу >С=О, в) реакции превращения группы (групп) >С=О в группу >C=S; г) воздействию на продукты формулы (IV), в которой Я'з представляет собой атом водорода и после гидролиза группы >C=NH с превращением в кетоновую группу, реактивом формулы Hal—РГэ, в которой R'*3 имеет значения R,, за исключением водорода, a Hal является галогенным атомом, для получения продуктов формулы (І), в которой груп па —А—В— представляет собой группу N-R" S- R' ИЛИ в которых RB3 имеет вышеуказанное значение, и, при желании, воздействию на указанные продукты выделителем возможных защитных групп, которые могут быть включены в R"s или, при необходимости, воздействию агентом этерификации, аминирования или солеобразования, либо в присутствии третичного основания вызывается реакция продукта формулы (И): б) реакции превращения группы (групп) >С=О в группу >C=S или, при необходимости, группы >C=S в группу >С=О, в) воздействию на продукты формулы (IVa), в которой R'3 представляет собой атом водопода, реактивом формулы Hal—R1^ в которой R"3 имеет значения R'3, за исключением водорода, а На! яв ляется галогенным атомом, для получения про дуктов формулы (І), в которой группа —А—В— представляет собой группу SRИЛИ N-R в которых R*3 имеет вышеуказанное значение, и, при желании, воздействию на указанные продукты выделителем возможных защитных групп, которые могут быть включены в Rn3 или, при необходимости, воздействию агентом этерификации, аминирования или солеобразования, либо вызывается реакция реактива формулы Hal— RM3, в которой Hal и Rn3 имеют указанные ранее значения, с продуктом формулы (IV). для получения продукта формулы (IV): в которой Ri, R2 и X имеют вышеуказанное значение, с продуктом формулы (ИГ) н3с-с-сн3 COOQ (III') в которой R'3 имеет значение, указанное выше, а Q представляет собой либо атом щелочного металла, например, натрия, или алкильный радикал, включающий от 1 до 6 атомов углерода, для получения продукта формулы (IVa): в которой X, Ri, Rz и R'3 имеют вышеуказанное значение, причем при желании его подвергают одной или нескольким из следующих реакций, в произвольном порядке: а) реакции выделения возможных защитных групп, которые могут быть включены в И'з, который при желании и в случае необходимости подвергают одной или нескольким из следующих реакций, в произвольном порядке: а) реакции выделения возможных защитных групп, которые могут быть включены в R"3l и, при необходимости, воздействию агентом этерифика ции, аминирования или солеобразования; б) реакции превращения группы (групп) >С=О в группу >C=S. Реакция продуктов формулы (II) с продуктами формулы (III) производится, главным образом, в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или дихлорэтан, однако использовать можно также этиловый эфир или простой изопро* лиловый эфир. Операция производится в присутствии третичного основания, такого как триэтиламин или же пиридин или метилэтилпиридин. Возможные функциональные группы, которые может включать Й3 и которые могут быть защищены в продукте формулы (III), (IVa) или (IV), являются гидроксильными или аминными функ 34428 циональными группами Для защиты указанных функциональных групп используются обычные защитные группы В качестве примера можно назвать следующие защитные группы аминного радикала трет— бутил, трет—эмил, трихлорацетил, хлорацетил, бензогидрил, тритил, формил, бензилоксикарбонил В качестве защитной группы гидроксильного радикала можно назвать такие радикалы, как формил, хлорацетил, тетрагидропиранил, триметилсилил, трет—бутилдиметилсилил Само собой разумеется, что вышеприведенный перечень не является исчерпывающим и что возможно использование и других защитных групп, известных в химии пептидов Перечень подобных защитных групп приводится, например, во французской патентной заявке BF 2 499 995, содержание которой включено в настоящую заявку в качестве ссылки Возможные реакции выделения защитных групп производятся как описано в указанной патентной заявке BF 2 499 995 Предпочтительным методом выделения является кислый гидролиз с использованием таких кислот, как хлористоводородная кислота, бензолсульфокислота или парато л уолсульфокислота, муравьиная или трифторуксусная кислота Предпочтение отдается хлористоводородной кислоте Возможная реакция гидролиза группы >C=NH с образованием кетоновой группы также в первую очередь производится с помощью такой кислоты, как, например, водосодержащая хлористоводородная кислота при температуре кипения Когда гидролиз группы >C=NH с образованием кетоновой группы производится на молекуле, включающей также группу >C=S, эта группа может быть превращена в группу >С=О Свобод ный радикал ОН, который может содержать Ra, может быть превращен в этом случае в радикал SH Реакция превращения группы (групп) >С=О в группу >C=S производится с помощью реактива, называемого реактивом Лауссона и имеющего следующую формулу s s продуктов каждого из двух продуктов, содержащих одну функциональную группу >С = и одну О функциональную группу >C=S, и продукта, включающего две группы >C=S Затем эти продукты могут быть выделены с применением обычных методов, таких как хроматография Воздействие на продукты формул (IV), (IVe) или (IV) реактивом формулы На)—R 3 производится в присутствии сильного основания, такого как гидрид натрия или калия При этом может производиться реакция переноса фазы в присутствии солей четвертичного аммония, таких как трет— бутиламмоний • Если защитной группой, которую может вк лючать заменитель R1^, является, например, одна из групп, указанных ранее для R3, то реакции вы деления защитных групп производятся в условиях, описанных выше Пример выделения трет—бутилдиметилсилильной группы с помощью хлористоводородной кислоты приводится ниже, в примерах • Возможное превращение в сложный эфир продуктов формулы (І), в которой Rn3 включает свободный радикал ОН, производится в обычных условиях Использовать можно, например, кислоту или функциональное производное, например, ан гидрид, такой как уксусный ангидрид, в присутст вии основания, такого как пиридин Возможное превращение в сложный эфир или в соль продуктов формулы (І), в которой RB3 представляет собой группу СООН, производится в обычных условиях, известных специалистам • Возможное аминирование продуктов фор мулы (І), в которой RU3 включает радикал СООН, производится в обычных условиях Использовать можно первичный или вторичный амин в приг утствии функционального производного кислоты, нап ример, симметрического или смешанного ангидри да Предметом настоящего изобретения также является метод получения продуктов формулы ОСН н,со_У/ \V__P Р Этот продукт выпускается, например, фирмой «ФЛУКА», а его использование описывается, например, в журнале Bull. Soc Ch»m. Belg., том 87, Ns З (1987 г), стр 229, Когда требуется превратить две функциональные группы >С=О в две группы >C=S, операция производится при избыточном количестве реактива Лауссона Это распространяется и на тот случай, когда в основе имеется молекула, включающая одну функциональную группу >C=S и одну функциональную группу >С=О, и указанную группу >С=Ю требуется превратить в группу >C=S. Вместе с тем, когда в основе имеется молекула, включающая две функциональные группы >С=О, а требуется получить продукт, включающий лишь одну функциональную группу, операция производится при недостатке реактива Лауссона. В этом случае получают, как правило, смесь трех (Г) в которой R"i, R^, - А"—В"— имеют значения, указанные выше для Ri, R2 и —А—В—, с учетом того, что когда —А"—В"— представляет собой группу —СО—N(RMt3)—. в которой R"'3 представляет собой атом водорода или линейный или разветвленный алкильнмй радикал, включающий не более 7 атомов yf лерода, Y является атомом кислорода, R"i представляет собой цианильный радикал, причем данный метод отличается тем, что продукт формулы (V). Hal 34428 в которой R"i и R^ имеют вышеуказанные значения, a Hal представляет собой галогенный атом, вводится в реакцию с продуктом формулы (VI): HN СН (VI) в которой —А"—В"— и Y имеют вышеуказанное значение, причем данная реакция производится в присутствии катализатора и, возможно, растворителя. Что же касается продуктов формулы (V), то термин Hal обозначает, в первую очередь, атом хлора, но может также обозначать атом брома или иода. Ролью катализатора по всей вероятности является улавливание выделяющегося галогенида водорода, способствуя, таким образом, реакции конденсации продукта формулы (V) с продуктом формулы (VI) для получения целевого продукта. Предметом настоящего изобретения является, в частности, вышеописанный метод, в котором катализатором является металл в чистом виде или в оксидированной форме или основание. В качестве катализатора может быть использован металл в чистом виде , в форме окиси металла или же в форме солей металла. Катализатором также может быть основание. Когда в качестве катализатора используется металл, то этим металлом может быть медь или никель. Солями металлов могут быть хлорид или ацетат. Когда катализатором является основание, этим основанием может быть, например, гидроксид натрия или гидроксид калия, при этом в реакционную среду, при желании, может быть добавлен диметилсульфоксид Предметом настоящего изобретения, в частности, является вышеописанный метод, в котором роль катализатора может играть окисел одновалентной или двухвалентной меди, медь в чистом виде или основание, такое как гидроксид натрия или гидроксид калия. При использовании в качестве катализатора металлической меди, ее предпочтительнее использовать в форме порошка. Предметом настоящего изобретения, в частности, является вышеописанный метод, в котором в качестве катализатора используется окисел, содержащий одновалентную медь. Используемый растворитель выбирается, в первую очередь, среди эфиров с высокой температурой кипения, таких как, например, дифениловыи эфир, диглим, триглим и диметилсульфоксид, однако использовать можно также, например, масло с высокой температурой кипения, такое как парафин или вазелин. Предметом настоящего изобретения, в частности, является вышеописанный метод, отличающийся тем, что процесс протекает в присутствии растворителя эфирного типа, такого как дифениловыи эфир, диглим, триглим и диметилсульфоксид Предметом изобретения, в первую очередь, является описанный выше метод, в котором в качестве растворителя используется дифениловыи эфир или триглим. Описанный выше метод получения целевого продукта может протекать под давлением или при атмосферном давлении, желательно при повышенной температуре. Таким образом, предметом изобретения является описанный выше метод, отличающийся тем, что реакция протекает при температуре выше 100вС, причем желательно, чтобы эта температура превышала 150"С. Более конкретно предметом настоящего изобретения является описанный выше метод, отличающийся тем, что реакция продолжается более 2 часов. Конкретным предметом настоящего изобретения является описанный выше метод, отличающийся тем, что реакция протекает в присутствии окисла, содержащего одновалентную медь, в триглиме, при температуре, равной или превышающей 200°С, и в течение более 3 часов. Продукты, являющиеся предметом настоящего изобретения, обладают интересными фармакологическими свойствами; замечено, в частности, что они тормозят действие андрогенных гормонов на периферийные рецепторы. Тесты, описанные в экспериментальной части, иллюстрируют указанную антиандрогенную активность. В связи с указанными антиандрогенными свойствами, продукты, являющиеся предметом настоящего изобретения, могут использоваться в терапии взрослых без риска некоторых эффектов химической кастрации. Указанные свойства позволяют использовать продукты общей формулы (I) настоящего изобретения в качестве медикаментов для лечения аденом и новообразований простаты, а также лечения доброкачественной гипертрофии простаты. Указанные свойства позволяют также использовать продукты общей формулы (I) настоящего изобретения при лечении доброкачественных и злокачественных опухолей, клетки которых содержат, в частности, андрогенные рецепторы. Речь идет, в первую очередь, о раке грудной железы, головного мозга, кожи и женских половых желез, но также и о раке мочевого пузыря, лимфатической системы, почек, печени. Продукты общей формулы (I) настоящего изобретения могут также использоваться при лечении угрей, себореи, андрогенного облысения, чрезмерного волосяного покрова или гирсутизма. Таким образом, продукты формулы (I) находят применение в дерматологии, причем они могут использоваться как самостоятельно, так и в сочетании с другими средствами. В частности, они могут сочетаться с антибиотиком, таким как производные азелаиновой кислоты, фузидиевой кислоты, эритромицин, или с производным ретиноидов для лечения угрей, или с ингибитором 5а —редуктаза, таким как (5а , 17(3 )—1,1—диметилэтил— 3—оксо— 4—аза—андрост—1—ен 17—карбокса 34428 мид (или Финастерид Мерк, 11-е изд.) или азелаиновая кислота или агент блокировки андрогенных рецепторов для лечения угрей, облысения или гирсутизма, или со стимулятором роста волос, таким как Миноксидил, для лечения облысения. Продукты формулы (I) могут также применяться в ветеринарной области. Продукты формулы (І) в виде радиоактивных препаратов могут также использоваться в диагностике, в качестве специальных меток андрогенных рецепторов. В качестве радиоактивных продуктов можно использовать, например, продукты, меченые тритием, углеродом—14 или иодом— 125. Таким образом, предметом данного изобретения является употребление в качестве медикаментов продуктов общей формулы (I), приемлемых с фармацевтической точки зрения. Предметом настоящего изобретения является, в частности, использование в качестве медикаментов продуктов, имеющих следующие наименования: — 4—(4,4—диметил —3—(2—гидроксиэтил)— 5—оксо— 2—тиоксо— 1—имидазолидинил]— 2—(трифторметил) бензонитрил, — 4—(4,4—диметил —2,5—диоксо— 3— (4—гидроксибутил)— 1—имидазолидинил)— 2— (трифторметил) бензонитрил, — 4—(4,4—диметил— 3—(4—гидрокси бутил)— 5—оксо— 2—тиоксо— 1—имидазолиди нил)—2—(трифторметил) бензонитрил, — 3—(4—циано— 3—(трифторметил) фе нил) - 5,5—диметил - 2,4—диоксо 1—имидазолидинбутановая кислота. Указанные продукты могут применяться внутрь, парентеральным, перлингвальным, ректальным или местным путем. Предметом изЪбретения также являются фармацевтические составы, отличающиеся тем, что они включают, в качестве действующего начала, как минимум один из медикаментов общей формулы (I). Указанные составы могут иметь форму растворов или взвесей для инъекций, таблеток, простых или дражевидных, капсул, микстур, суппозиториев, кремов, мазей и лосьонов; они производятся обычными методами. Действующее начало вводится в основы, обычно используемые при изготовлении указанных составов, такие как водные и безводные связующие, тальк, аравийская камедь, лактоза, амидон, стеарат магния, какао—масло, жиры животного или растительного происхождения, производные парафина, гликоли, различные увлажняющие, диспергирующие или эмульсионные агенты, консерванты. Обычно применяемые дозы могут, в зависимости от особенностей больного и от заболевания, составлять от 10 до 500 мг в день для человека при приеме внутрь. (А) Пример подобного приготовления приводится далее, в экспериментальной части. Продукт данного типа описан также во французском патенте BF 2.329.276. Амины формулы (А) описываются в патенте ЕЭС ЕР 0.002.892 и во французском патенте BF 2.142.804. Продукты формулы (III) или (ИГ) известны или могут быть получены на основе соответствующего циангидрина по методу, описанному в журнале J. Am. Chem. Soc. (1953 г.), 75, 4841. Продукты формулы (III), в которых R'3 не является атомом водорода, могут быть получены путем воздействия продукта формулы RH3—Hal на 2—циано—2—аминопропан в условиях, описанных выше для воздействия R^ Hal на продукты формулы (IV). Пример приготовления этого типа описан в статье Jilek и др. Collect. Czech. Chem. Comm. 54(8), 2248 (1989 г.). Продукты формулы (IV) описаны во французском патенте BF 2.329.276. Исходные продукты формул (V) и (VI), в отношении которых применяется метод, являющийся предметом изобретения, для получения продуктов формулы (I), известны и встречаются в торговой сети, но могут быть приготовлены с использованием общепринятых у специалистов методов. Приготовление продуктов формулы (VI) описано, в частности, в следующих статьях: - Журнал прикладной химии. 28. 969-75 (1955 г.)(СА50,4881а,1956г) - Tetrahedron 43, 1753 (1987 г.) - Журнал J. Org. Chem. 52, 2407 (1987 г.) - Журнал органической химии. 2JL 2006 (1985 г.) - Журнал J. Fluor. Chem. 17, 345 (1981 г.) или в патентах: - немецком патенте DRP 637.318 (1935 г.) - патенте ЕЭС ЕР 0.130.875 японском патенте JP 81.121.524 Продукты формулы (VI), являющиеся произ водными гидантоина, широко используются и ци тируются в различных статьях и патентах, напри мер: - Журнал J. Pharm. Pharmacol. 67, том 19(4), стр. 209-16 (1967 г.) - Химико-фармацевтический журнал. 67, том 1(5), стр. 51—2 - немецкий патент 2.217.914 - патент ЕЭС ЕР 0.091.596 - Журнал J. Chem. Soc. Perkin. Trans. 1, стр. 219-21 (1974 г.) Предметом настоящего изобретения, в качестве новых промышленных продуктов и, в частности, в качестве новых промышленных продуктов, используемых как промежуточные продукты, необходимые для получения продуктов общей формулы (I), являются продукты формулы (IV*): Исходные продукты формулы (II) настоящего изобретения могут быть приготовлены за счет воздействия фосгена, когда X представляет собой атом кислорода, или тиофосгена, когда X является атомом серы, на соответствующий амин формулы (А): 10 34428 цию Rf = 0,15, а после рекристаллизации из простого изопропилового эфира получают 307 мг целевого продукта (t пл = 102—103Х) Химический состав Ci7HieF3N3O3 = 369,35 С Н F N % расчетный 55,28 4,91 15,43 11,38 % полученный 55,2 4,9 15,3 11,1 Инфракрасный спектр СНС13 ОН 3628 см 1 CHN 2236 см"1 С=О 1778-1724 см1 Ароматические соединения 1615—1575—1СЭ5см'1 Получение 4—хлор—трет—бутилдиметилсилилэфира, используемого на начальном этапе примера 1. При взбалтывании смешивают 9,9 см3 4—хлор—1—бутанола и 24,3 г имидазола с 50 см3 тетрагидрофурана. Затем при температуре ниже +20Х добавляют капельным способом 2,82 г трет— бутилдиметилсилилхлорида в 20 см3 тетрагидрофурана, взбалтывают в течение 18 ч при комнатной температуре, центрифугируют, промывают тетрагидрофураном и удаляют растворитель при пониженном давлении. Остаток очищают методом хроматографии на двуокиси кремния (элюант. циклогексан — этилацетат (95 . 5)) и получают 17,5 г целевого продукта. Пример 2. 3—(4—циано—3—(трифторметил)фенил)—5,5—диметил—2,4—диоксо—1—имидазолидинацетат(1,1—диметил)этила. В суспензию 78 мг гидрида натрия на 50 % в масле и 0,5 см3 диметилформамида добавляют 450 мг продукта, полученного в примере 8 патентной заявки ЕЭС № 0.494.819, растворенного в 4 см3 диметилформамида. Затем взбалтывают в течение 15 мин и медленно добавляют при температуре, не превышающей +30Х, 0,22 см3 трет— бутилбромацетата. После этого взбалтывают в течение 16 ч, вливают в 50 г смеси воды и льда (1 : 1), добавляют 0,5 г первичного фосфата калия и экстрагируют с использованием эфира. Органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают досуха, в результате чего получают 1,1 г сырого продукта, который подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид — ацетон (99 : 1)). Таким образом получают 425 мг целевого продукта (t пл = 122— 123Х, Rf = 0,28). Элюант: метиленхлорид — ацетон (99 : 1). Инфракрасный спектр СНСІ, С=О 1788-1729 см"1 (гидантоин) 1745 см"1 (сложный эфир) C=N 2235 см"1 Ароматические 1 1616—1505 см' соединения Ультрафиолетовый спектр EtOH Макс. 258 н.м £=16100 Перег 277 н.м є = 6000 Перег 285 н.м е = 3000 Пример 3. 3—(4—циано—3—(трифторметил) фенил) —5,5—диметил—2,4—диоксо—1—имидазолидинацетат циклопентила. Раствор 355 мг продукта, полученного в примере 9 патентной заявки ЕЭС № 0.494.819, 49 мг 4—диметиламинопиридина, 130 мг циклопента A. (IV.) в которой Ri, R? и Y имеют указанные выше значения, а группа* выбрана среди радикалов: X и в которых X представляет собой атом кислорода или серы, a R3i выбран среди значений R3, включающих защищенную функциональную группу. Среди защищенных функциональных групп можно назвать гидроксильную и аминную группы. Указанные функциональные группы могут быть защищены, как указано выше для заменителя R3. Пример 1. 4—(4,4—диметил—2,5—диоксо— 3—(4—гидроксибутил)—1—имидазолидинил)— 2—(трифторметил) бензонитрил. а) Конденсация В суспензию 104 мг гидрида натрия в 0,8 см3 диметилформамида добавляют 600 мг 4— (4,4— диметил—2,5 —диоксо—1—имидазолидинил) — 2— (трифторметил)бензонитрила, полученного как в примере 8 патентной заявки ЕЭС № 0.494.819, в 5 см3 диметилформамида, поддерживая температуру ниже +20 С. После 10-минутного взбалтывания добавляют 445 мг 4—хлор—трет—бутилдиметилсилилэфира и 300 мг иодида натрия.. Затем нагревают в течение 16 ч при температуре +50°С, охлаждают при комнатной температуре, добавляют 87 мг гидрида натрия и снова 400 мг хлорированного эфира и 267 мг гидрида натрия и нагревают дополнительно еще в течение 1 ч. После этого охлаждают до комнатной температуры, вливают в 60 см водь», содержащей 600 мг первичного фосфата калия. Затем экстрагируют с использованием эфира, промывают органическую фазу водой, высушивают и выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид — ацетон (99 : 1)) и получают 526 мг продукта, используемого без дополнительной обработки на следующей стадии расщепления Полученный выше продукт смешивают с 5 см3 метанола и 1,5 см3 2 н. хлористоводородной кислоты. Затем взбалтывают в течение 40 мин при комнатной температуре, вливают в 30 см3 воды, экстрагируют с использованием метиленхлориде, промывают органическую фазу водой, высушивают и выпаривают растворитель. После хроматографии остатка на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид — ацетон (9:1)) выделяют фрак 11 1 34428 нола в 6,5 см3 метиленхлориде охлаждают до —10°С, после чего в него добавляют 226 мг дициклогексилкарбодиимида в 2 см3 метиленхлориде Затем температуре раствора дают подняться до .чомнатной, взбалтывают в течение 25 мин, нагревают в течение 2 ч при температуре кипения, доввдят до комнатной температуры, фильтруют и выпаривают растворитель. Ароматические соединения 1613—1587—1533—1502 см'1 Пример 6. 3—(4—циано—3—(трифторметил) фенил) —5,5—диметил—2,4—диоксо—1—имидазолидинбутират (1.1—диметил)этила. Путем этерификации продукта, полученного в примере 5, с помощью трет—бутанола, в присутствии дициклогексилкэрбодиимида и диметиламинопиридина, как указано в примере 3, получают целевой продукт (t пл. = 96—97°С). Rf=0,32 (элюант: метиленхлорид — ацетон (98:2)). Инфракрасный спектр СНСІз С=О J 779-1725 см'1 CsN 2235 см 1 Ароматические соединения > 1616—1576—1505 см'1 Ультрафиолетовый спектр ЕЮН Макс. 261 н м є = 15600 Перег. 276 н.м є = 7800 Перег. 286 н.м є = 3700 Пример 7. 3—(4—циано—3—(трифторметил) фенил)—5,5—диметил—2,4—диоксо—1—имидазолидинбутират циклопентила. Выполняя операции, как в примере 6 с использованием циклопентанола, получают целевой продукт (t пл = 85—86°С). Rf=0,33 (элюант: метиленхлор; д — ацетон (98 : 2)). Инфракрасный спектр СНСІз С=О 1779-1728 см1 C=N 2236 см' Ароматические соединения 1616—1578—1505 см'1 Ультрафиолетовый спектр ЕЮН Макс. 261 н.мє= 16000 Перег 277 н.м є = 7600 Перег. 286 н.м £ = 3700 После этого остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид — ацетон (99 . 1)) и получают 281 мг целевого продукта. Rf=O,25 (элюант. метиленхлорид — ацетон (99 : 1)) Инфракрасный спектр СНСІз С=О 1786-1729 см1 (гидантоин) 1748 см 1 (сложный эфир) C=N 2235 см'1 Ароматические соединения 1615—1602—1576— 1505 см'1 . * Ультрафиолетовый спектр EtOH Макс. 258 н м є = 16800 Перег 276 н.м є = 5800 Перег. 286 н м є = 3000 Пример 4. 3—(4—циано—3—(трифторметил) фенил) —5,5—диметил—2,4—диоксо—1—имидазолидинбутират этила. Операции выполняются как в примере 2 с использованием на начальном этапе продукта, полученного в примере 8 патентной заявки ЕЭС № 0 494.819, и этил—4—бромбутирата. В результате получают целевой продукт ( t пл. = 66—67°С). Rf=0,16 (элюант: метиленхлорид — ацетон (99 :1)). Инфракрасный спектр СНСЬ С=О 1770-1726 см1 CsN 2235 см"1 t Ароматические соединения 1616—1576—1505 см'1 Ультрафиолетовый спектр ЕЮН Макс. 260 нм е= 15500 Перег. 277 н.м £ = 7000 Перег. 286 н.м є = 3600 Пример 8. 4—(4,4—диметил—2,5—диоксо— 3—(2—((4—фторфенил) тио) этил)—1—имидазолидинил —2—(трифторметил) бензонитрил. а) Образование фенолята В суспензию 80 мг гидрида натрия в 0,5 см3 диметилформамида добавляют при температуре ниже +28"С 0,16 см3 4—фтортиофенола в 1,6 см3 диметилформамида и выдерживают раствор, при взбалтывании, в течение 10 мин. б) Замещение В раствор, полученный на предыдущем этапе, добавляют 548 мг 4—[4,4—диметил— 2,5—диоксо—3—(2—хлорэтил)—1—имидазолидинил!—2—(трифторметил)бензонитрила, полученного как указано в примере 50 патентной заявки ЕЭС № 0.494.819, растворенного в 4 см3 диметилформамида, взбалтывают в течение 2 ч, вливают в 50 см воды, содержащей 0,5 г первичного фосфата калия и экстрагируют с использованием эфира. Затем органическую фазу промывают водой, высушивают и выпаривают растворитель. Остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант: циклогексан — этилацетат (75 : 25)) и получают 570 мг целевого продукта (t пл. = 93-94°С). Rf»0,33 (элюант: циклогексан — этилацетат (75 : 25)). Пример 5. 3-(4-циано—3—(трифторметил) фенил)—5,5-диметил~2,4—диоксо—1—имидазолидинбутановая кислота. В течение 3 ч при комнатной температуре взбалтывают 1 г продукта, полученного в примере 4, в 20 см3 метанола в присутствии 3 см3 2 н. едкого натра. Затем вливают в 20 см3 воды, подкисляют 7 см3 1 н. хлористоводородной кислоты до рН = 1, экстрагируют с использованием эфира, промывают водой, высушивают и удаляют растворители при пониженном давлении. В результате получают 863 мг сырого продукта (t пл. = 179— 180°С), который подвергают очистке методом хроматографии на двуокиси кремния (элюант: метиленхлорид — метанол (92,5 : 7,5)). После рекристаллизации из изопропанола получают 614 мг целевого продукта (t пл. = 184-185°С). Rf=0,25 (элюант: метиленхлорид — метанол (92,5: 7,5)). Инфракрасный спектр : вазелиновое масло С=О 1770-1753-1735-17121690-1645 см'1 ON 2230 см'1 Инфракрасный спектр СНСЬ С=О 1780-1726 см'1 CsN 2238 см'1 12 1 34428 Выполняя операции, как указано в предыдущих примерах, с использованием 4—(4,4—диметил—2,5—диоксо—1—имидазолидинил)—2—трифтор-метил)бензонитрила, полученного как описано в примере 8 патентной заявки ЕЭС № 0 494 819, и соответствующих реактивов, были по лучены соединения следующих примеров Пример 11 4—(4,4—диметил—2,5—диоксо—3—((3—метоксифенил)метил)—1—имидазолидинил—2—(трифторметил )бензонигрил t пл = 88 89°С Rf = 0,21 (элюанг і.ігпогексан — этилацетат (£*• 3)) ИнфракрасныФспектр СНСЬ С=О ' 1779-1724 см1 ON 2238 см ' Ароматические соединения 1614—1602—1588—1575— 1504-1491 см1 Ультрафиолетовый спектр EtOH Макс 260нмє= 16Я00 Перег 210 н м є = 28500 Перег 280 н м є = 8900 Пример 12. 4—(4,4—диметил—2,5—диоксо—3—(2—(4—морфопинил)этил)—1—имидазолидинил—2—(трифторметил) бензонитрил Rf = 0,20 (элюант метиленхлорид — ацетон (70 30)) Инфракрасный спектр СНСІ3 С=О 1779-1725 см1 ON 2235 см 1 Ароматические соединения 1616—1576—1505 ш*1 Морфолинил 1117 см 1 Ультрафиолетовый спектр EtOH Макс 261 н М £ = 14000 Перег 277 н м е = 6900 Перег 286 н м г =3600 Пример 13. 4—(4,4—диметил—3—(2—гидроксиэтил) —5—имино—2—тиоксо—1—имидазолидинил) —2—(трифторметил) бензонитрил. а) Получение изотиоцианата В раствор 22 см3 дистиллированной воды и 1 см3 тиофосгена медленно добавляют 2,23 г 1— трифторметил— 4—аминобензонитрила (получен ного как описано в патенте ЕЭС № 0 002 892), вз балтывают в течение 1 ч, экстрагируют с исполь зованием хлороформа, промывают соленой во дой, высушивают и выпаривают досуха при по ниженном давлении В результате получают 3 г продукта, используемого без дополнительной об работки для получения имина б) Получение имина Ароматические соединения 1616—1579—1506 см1 (Фторфенил) тио 1591—1492 см 1 Ультрафиолетовый спектр EtOH Макс 254 и м е = 18600 Перег 277 н м f = 7500 Перег 286 н м е = 4200 Пример 9. 4—(4,4—диметил—2,5—диоксо— 3—(2-((4-фторфенил)сульфони л)эти л)— 1 —имидазопидинил—2—(трифторметил) бензонитрил При температуре ниже +29°С 1,21 г метахлорнадбензойной кислоты в 24 см3 метиленхлорида добавляют капельным способом в 222 мг продукта, полученного в примере 8 в 4,4 см3 метиленхлорида После 30-минутною взбалтывания вливают в 30 см3 тиосульфата натрия (0,5 М/л), взбалтывают в течение 10 мин, отстаивают и экстрагируют с использованием метиленхлорида После этого органическую фазу промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, а затем водой, высушивают и выпаривают растворитель Остаток подвергают хроматографии на двуокиси кремния (элюант циклогексан — этилацетат (1 1)) и получают 220 мг продукта, который подвергают кристаллизации из изопропанола Таким образом получают 196 мг целевого продукта (t пл = 155-156°С) Rf=0,22 (элюант этилацетат — циклогексан (1 1)) Инфракрасный спектр СНСЬ С=О 1783-1727 см1 C=N 2236 см 1 Ароматические соединения 1615—1593—1505—1497 см1 SO2 1314-1150 см1 Ультрафиолетовый спектр EtOH Макс 258 НМЕ = 16700 Перег 286 н м Пример 10 4—(4,4—диметил—2,5—диоксо— 3—(2—((4—ф горфенил)сульфинил)этил)— 1 —имидазолидинил—2—(трифторметил)бензонитрил В течение 30 мин при комнатной температуре взбалтывают 222 мг продукта, полученного в примере 8, в 15 см3 метанола в присутствии 5 см3 водного раствора метапериодата натрия (0,1 М/л) Затем полученную суспензию нагревают в течение 1 ч при температуре +40*С, добавляют 10 см3 метэнпла и 5 см3 окисляющего раствора После этого метанол выпаривают, добавляют 10 см3 насыщенного раствора хлорида натрия и экстрагируют с использованием этилацетата Затем органическую фазу промывают соленой водой, высушивают и выпаривают растворитель После хроматографии остатка на двуокиси кремния (элюант метиленхлорид — ацетон (9 1)) получают 205 мг продукта, который подвергают кристаллизации из изопропанола, в результате чего получают 180 мг целевого продукта (tnn ~ =145-146°С) Rf=0,10 (элюант метиленхлорид — ацетон (9 1)) Инфракрасный спектр СНСІз С=О 1782-1727 см' ON 2236 см' Ароматические соединения 1615—1592—1505—1493 см'1 Ультрафиолетовый спектр EtOH Макс 258 н м е = 17600 Перег 285 н м При комнатной температуре смешивают 5 г изотиоцианата, полученного на предыдущем этапе, с 37 см3 тетрагидрофурана в присутствии 1,5 см3 триэтиламина и добавляют в один прием 2,8 г 2—[(2—гидроксиэтил)амино]—2—метилпропаннитрипа, полученного, как описано в приготовлении примера 22 патентной заявки ЕЭС № 0 494 819, растворенного в 10 см3 тетрагидрофурана При этом температура самопроизвольно повышается до +34°С Затем раствор охлаждают до комнатной температуры взбалтывая его в течение 1 ч, выпаривают растворитель и хроматографируют остаток на двуокиси кремния (элюант метиленхлорид — метанол (7 3)). 13 34428 ной температуре и удаляют растворители при пониженном давлении. Получение 2—трифторметил—4—амино— 5—бромбензонитрила, используемого на начальном этапе примера 15. Раствор 2—трифторметил—4—аминобензонитрила (полученного как описано в патенте ЕЭС № 0 002 892) (5 моль) в 25 см3 метанола охлаждают до 0"С и добавляют бром (5,2 моль). Затем температуре раствора дают подняться до комнатной, взбалтывают в течение 3 ч, подщепачивают триэтиламином и добавляют водный раствор тиосульфата натрия После этого удаляют растворители, экстрагируют с использованием хлороформа, промывают органическую фазу водой, высушивают и выпаривают растворитель, что позволяет получить продукт, используемый на следующем этапе без дополнительной обработки. Инфракрасный спектр СНСЬ NH2 3612-3408 см'1 CsN 2230 см"1 Ароматические соединения 1621—1556—1506 см'1 Пример 16. 4—(4,4—диметил—3—(2—гидроксиэгил)—5—оксо—2—тиоксо—1—имидазолидинил) —2—(трифторметил) —5—3Н бензонитрил. Продукт, полученный в предыдущем примере, растворенный в 180 мкл воды, нагревают до +100°С и добавляют 60 мкл 2 н хлористоводородной кислоты. Затем взбалтывают в течение 5 мин. при температуре кипения и добавляют примерно 600 мг льда, после чего экстрагируют с использованием этилацетата, промывают соленой водой, высушивают и получают 34,7 ГБк (937 мКи) продукта После хроматографии на двуокиси кремния (элюант циклогексан — этилацетат (60 . 40)) получают 19 ГБк (513 мКи) целевого продукта. Пример 17. 4—-(4,4—диметил—3—(3—гидроксипропил)—5—имино—2—тиоксо—1—имидазолидинил) —2—(трифторметил) бензонитрил. Операции выполняются как в примере 22 патентной заявки ЕЭС N? 0.494 819 с использованием на начальном этапе 2 г иэотиоцианата, полученного как описано в примере 13а, и 1,2 г соответствующего аминонитрила. В результате получают 1,70 г целевого продукта. Rf=0,25 (элюант: метиленхлорид — ацетон (65 : 35)). Инфракрасный спектр СНСЬ ОН 3630 см' =NH 3314-1676 см'1 CHN 2235 см'1 Ароматические соединения 1614—1578—1481 СМ'1 Пример 18. 4—(4,4—диметил—3—(3—гид* роксипропил)—5—оксо 2—тиоксо— 1 —имидазолидинил) —2—(трифторметип) бензонитрил. Операции выполняются как в примере 14 на основе 240 мг продукта, полученного как описано в примере 17, в результате чего получают 226 мг целевого продукта (t пл. = 149—150eC). Rf=0,32 (элюант: метиленхлорид — ацетон (75 . 25)). Инфракрасный спектр СНСЬ Таким образом, после кристаллизации из изопропанола, получают 5,87 г целевого продукта