Фармацевтична композиція, що містить аналог тіазолідиндіону мітоглітазон, для лікування захворювань, опосередкованих метаболічним запаленням

Фармацевтична композиція, призначена для лікування захворювання, опосередкованого метаболічним запаленням, вибраного з ревматоїдного артриту, вовчака, міастенії гравіс, васкуліту, розсіяного склерозу, хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), запального захворювання кишечнику, гострих алергічних реакцій, відторгнення трансплантата, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, що містить сполуку UA (21) a200812193 (22) 14.03.2007 (24) 10.11.2011 (86) PCT/US2007/006321, 14.03.2007 (31) 60/782,894 (32) 16.03.2006 (33) US (46) 10.11.2011, Бюл.№ 21, 2011 р. (72) КОЛКА ДЖЕРАРД Р., US, КЛЕТЗІН РОЛЬФ Ф., US (73) МЕТАБОЛІК СОЛЮШНЗ ДЕВЕЛОПМЕНТ КОМПАНІ, US (56) WO 92/18501 A1, 25.10.1992 CAMPBELL I W: "Pioglitazone - An oral antidiabetic agent and metabolic syndrome modulator. Can theory translate into practice?" BRITISH JOURNAL OF DIABETES AND VASCULAR DISEASE 2005 UNITED KINGDOM, vol. 5, no. 4, 2005, pages 209216 AGARWAL RAJIV: "Anti-inflammatory effects of short-term pioglitazone therapy in men with advanced diabetic nephropathy" AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY RENAL PHYSIOLOGY, vol. 290, no. 3, March 2006 (200603), pages F600-F605 GELDMACHER D S ET AL: "P1-397 Pioglitazone in Alzheimer's disease: rationale and clinical trial design" NEUROBIOLOGY OF AGING, TARRYTOWN, NY, US, vol. 25, July 2004 (200407), pages S211-S212 PERSHADSINGH HARRIHAR A ET AL: "Effect of pioglitazone treatment in a patient with secondary multiple sclerosis" JOURNAL OF NEUROINFLAMMATION, BIOMED CENTRAL LTD., LONDON, GB, vol. 1, no. 1, 20 April 2004 (2004-0420), page 3 PERSHADSINGH HARRIHAR A: "Peroxisome proliferator-activated receptor-gamma: therapeutic target for diseases beyond diabetes: quo vadis?" EXPERT OPINION ON INVESTIGATIONAL DRUGS MAR 2004, vol. 13, no. 3, March 2004 (2004-03), pages 215-228 GEORGE G HARRIGAN ET AL: "PNU-91325 increases fatty acid synthesis from glucose and 2 (19) 1 3 96441 4 або її фармацевтично прийнятну сіль. За даною патентною заявкою вимагається пріоритет на підставі U.S. provisional patent application serial no. 60/782,894, поданої 16 березня 2006 p., яка включена в даний опис за допомогою посилання в повному обсязі. Галузь техніки винаходу Даний винахід стосується фармацевтичної композиції, що включає аналоги тіазолідиндіону, призначеної для лікування метаболічних запальних захворювань. Рівень техніки винаходу Протягом декількох останніх десятиліть вченими було припущено, що PPAR с загальновизнаним місцем дії для тіазолідиндіонових сполук, які підвищують чутливість до інсуліну. Рецептори, активовані проліфератором пероксисом (PPAR), є членами суперсімейства ядерних рецепторів гормонів, що є ліганд-активованими факторами транскрипції, що регулюють експресію генів. PPAR втягнуті в розвиток автоімунних захворювань та інших захворювань, таких як цукровий діабет, серцево-судинні захворювання і захворювання травного тракту, і хвороба Альцгеймера. PPAR є ключовим регулятором диференціації жировик клітин і метаболізму ліпідів. PPAR також знайдений у клітинах інших типів, включаючи фібробласти, міоцити, клітинах грудей, прекурсорах кісткового мозку людини і макрофагах/моноцитах. Крім того, була показана присутність PPAR у макрофагових ксантомних клітинах в атеросклеротичних бляшках. Тіазолідиндіони, спочатку розроблені для лікування діабету 2 типу, у цілому виявляють високу спорідненість як PPAR ліганди. Відкриття того, що тіазолідиндіони можуть виявляти свої терапевтичні ефекти за допомогою прямих взаємодій із PPAR допомогло розробити концепцію, за якою PPAR є ключовими регуляторами глюкозного і ліпідного гомеостазу. Однак, сполуки, що викликають активацію PPAR, також запускають натрієву реабсорбцію та інші неприємні побічні ефекти. Короткий опис винаходу У цілому, даний винахід стосується речовин, що підвищують чутливість до інсуліну, які мають знижене зв'язування та активацію ядерного фактора транскрипції PPAR. Традиційні речовини, що підвищують чутливість до інсуліну, активують PPAR і стимулюють транскрипцію генів, що сприяють натрієвій реабсорбції. Речовини, що підвищують чутливість до інсуліну, за даним винаходом мають знижене зв'язування та активацію ядерного фактора транскрипції PPAR і тому викликають меншу натрієву реабсорбцію і менше побічних ефектів, що обмежують дозування. Так, дані сполуки істотно ефективніші в лікуванні та профілактиці діабету та інших метаболічних запальних за хворювань, включаючи всі аспекти інсулінової резистентності, пов'язаної з метаболічним синдромом, включаючи інсулінову дисліпідемію і загальне ожиріння. Дані сполуки також можуть застосовуватися для лікування інших запальних захворювань, таких як ревматоїдний артрит, вовчак, міастенія гравіс, васкуліт, хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), і запальне захворювання кишечнику, а також нейродегенеративних захворювань, таких як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона і розсіяний склероз. В одному аспекті даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка є придатна для лікування запального метаболічного захворювання, що містить сполуку формули І: або її фармацевтично прийнятну сіль, де R1, R2, R3 і цикл А описані нижче. Інші аспекти даного винаходу стосуються способів лікування метаболічного запального захворювання шляхом уведення пацієнту сполуки формули І. Інший аспект даного винаходу стосується фармацевтичних композицій, що містять сполуку формули І і метформін; інгібітори дипептидилпептидази IV, тобто DPP-4, наприклад, ситагліптин, вілдагліптин або такі інші; статини, тобто інгібітор HMG-Co редуктази, наприклад, аторвастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин, мевастатин, симвастатин, розувастатин, правастатин або їхню будь-яку фармацевтично прийнятну комбінацію; GLP-1 і -2 агоністи; або їхню комбінацію і фармацевтично прийнятний носій. Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування ревматоїдного артриту, вовчака, міастенії гравіс, васкуліту, ХОЗЛ, запального захворювання кишечнику, гострих алергічних реакцій, відторгнень трансплантату, загального ожиріння, дисліпідемії, діабету, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, м'язового склерозу або їхніх комбінацій шляхом уведення пацієнту сполуки формули І. Короткий опис креслень Фіг. 1 являє собою графічне зображення даних таблиці В. Даний графік ілюструє спорідненість ілюстративних сполук 1-3 до зв'язування з PPAR. Фіг. 2 являє собою графічне зображення концентрації піоглітазону і сполуки 1 з плином часу; і 5 мас-спектограму, яка показує in vivo метаболізм обох сполук у щурів. Детальне розкриття винаходу У даному описі використовують наступні визначення, якщо не зазначено інше. І. Визначення У даному винаході хімічні елементи визначені відповідно до Періодичної таблиці елементів, CAS версія, Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed. Крім того, загальні принципи органічної хімії описані в "Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999 і "March's Advanced Organic Chemistry", 5th Ed., Ed.: Smith, M.B. і March, J., John Wiley & Sons, New York: 2001, зміст яких включений у даний опис за допомогою посилання в повному обсязі. Як описано в даному описі, сполуки за даним винаходом можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, такими як у цілому показано вище або як проілюстровано певними класами, підкласами і представниками за даним винаходом. При використанні в даному описі термін "аліфатична група" поєднує терміни "алкіл", "алкеніл", "алкініл", кожен із яких необов'язково заміщений, як описано нижче. При використанні в даному описі термін "алкільна" група стосується насиченої аліфатичної вуглеводневої групи, що містить 1-12 (наприклад, 1-8, 1-6 або 1-4) атомів вуглецю. Алкільна група може бути лінійною або розгалуженою. Приклади алкільних груп включають, але не обмежені тільки ними, метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гептил або 2-етилгексил. Алкільна група може бути заміщена (тобто необов'язково заміщена) одним або більше замісниками, таким як галоген, фосфогрупа, циклоаліфатична група [наприклад, циклоалкіл або циклоалкеніл], гетероциклоаліфатична група [наприклад, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл], арил, гетероарил, алкокси, ароїл, гетероароїл, ацил [наприклад, (аліфатичний)карбоніл, (циклоаліфатичний) карбоніл або (гетероциклоаліфатичний)карбоніл], нітро, піано, амідо [наприклад, (циклоалкілалкіл)карбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкілалкіл)карбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіноалкіламінокарбоніл, циклоалкіламінокарбоніл, гетероциклоалкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл або гетероариламінокарбоніл], аміно [наприклад, аліфатичний амін, циклоаліфатичний амін або гетероциклоаліфатичний амін], сульфоніл [наприклад, аліфатичнийSO2-], сульфініл, сульфаніл, сульфокси, карбамід, тіокарбамід, сульфамоїл, сульфамід, оксо, карбокси, карбамоїл, циклоаліфатична оксигрупа, гетероциклоаліфатична оксигрупа, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероарилалкокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси або гідрокси. Серед інших, деякі приклади заміщених алкілів включають карбоксіалкіл (такий як НООС-алкіл, алкоксикарбонілалкіл і алкілкарбонілоксіалкіл), ціаноалкіл, гідроксіалкіл, алкоксіалкіл, ацилалкіл, аралкіл, (алкоксіарил)алкіл, (сульфоніламіно)алкіл 96441 6 (такий як (алкіл-SО2-аміно)алкіл), аміноалкіл, амідоалкіл, (циклоаліфатичний) алкіл або галогеналкіл. При використанні в даному описі термін "алкенільна" група стосується аліфатичної вуглецевмісної групи, яка містить 2-8 (наприклад, 2-6 або 2-4) атомів вуглецю і, принаймні, один подвійний зв'язок. Як і алкільна група, алкенільна група може бути лінійною або розгалуженою. Приклади алкенільної групи включають, але не обмежені тільки ними, аліл, ізопреніл, 2-бутеніл і 2-гексеніл. Алкенільна група може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, такими як галоген, фосфогрупа, циклоаліфатична група [наприклад, циклоалкіл або циклоалкеніл], гетероциклоаліфатична група [наприклад, гетероциклоалкіл або гетероциклоалкеніл], арил, гетероарил, алкокси, ароїл, гетероароїл, ацил [наприклад, (аліфатичний)карбоніл, (циклоаліфатичний)карбоніл або (гетероциклоаліфатичний)карбоніл], нітро, ціано, амідо [наприклад, (циклоалкілалкіл)карбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкілалкіл)карбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіноалкіламінокарбоніл, циклоалкіламінокарбоніл, гетероциклоалкіламінокарбоніл, ариламінокарбоніл або гетероариламінокарбоніл], аміно [наприклад, аліфатична аміногрупа, циклоаліфатична аміногрупа, гетероциклоаліфатична аміногрупа або аліфатична сульфоніламіногрупа], сульфоніл [наприклад, алкіл-SО2-, циклоаліфатичний-SО2- або арил-SО2], сульфініл, сульфаніл, сульфокси, карбамід, тіокарбамід, сульфамоїл, сульфамід, оксо, карбокси, карбамоїл, циклоаліфатична оксигрупа, гетероциклоаліфатична оксигрупа, арилокси. гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбояілокси або гідрокси. Серед інших, деякі приклади заміщених алкенілів включають ціаноалкеніл, алкоксіалкеніл, ацилалкеніл, гідроксіалкеніл, аралкеніл, (алкоксіарил)алкеніл, (сульфоніламіно)алкеніл (такий як (алкіл-SО2аміно)алкеніл), аміноалкеніл, амідоалкеніл, (циклоаліфатичний)алкеніл або галогеналкеніл. При використанні в даному описі термін "алкінільна" група стосується аліфатичної вуглецевмісної групи, яка містить 2-8 (наприклад, 2-6 або 2-4) атомів вуглецю і, принаймні, один потрійний зв'язок. Алкінільна група може бути лінійною або розгалуженою. Приклади алкінільної групи включають, але не обмежені тільки ними, пропаргіл і бутиніл. Алкінільна група може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, такими як ароїл, гетероароїл, алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, нітро, карбокси, ціано, галоген, гідрокси, сульфо, меркапто, сульфаніл [наприклад, аліфатичний сульфаніл або циклоаліфатичний сульфаніл], сульфініл [наприклад, аліфатичний сульфініл або циклоаліфатичний сульфініл], сульфоніл [наприклад, аліфатичний-SО2-, аліфатичний амін-SО2- або циклоаліфатичний-SО2-], амідо [наприклад, амінокарбоніл, алкіламінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкіламінокарбоніл, гетероциклоалкіламінокарбоніл, циклоалкілкарбоні 7 ламіно, ариламінокарбоніл, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (циклоалкілалкіл)карбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно або гетероариламінокарбоніл], карбамід, тіокарбамід, сульфамоїл, сульфамід, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, циклоаліфатична група, гетероциклоаліфатична група, арил, гетероарил, ацил [наприклад, (циклоаліфатичний) карбоніл або (гетероциклоаліфатичний)карбоніл], аміно [наприклад, аліфатичний амін], сульфокси, оксо, карбокси, карбамоїл, (циклоаліфатична)оксигрупа, (гетероциклоаліфатична)оксигрупа або (гетероарил)алкоксигрупа. При використанні в даному описі термін "амідо" поєднує "амінокарбоніл" і "карбоніламіно". Дані терміни при використанні окремо або разом з іншою групою стосуються амідогрупи, такої як X Y X N(R )-C(O)-R або -C(O)-N(R )2 коли вона розтаX X шовується термінально, і -C(O)-N(R )- або -N(R )C(O)-, коли вона розташовується внутрішньо, де X Y R і R описані нижче. Приклади амідогруп включають алкіламідо (такий як алкілкарбоніламіно або алкіламінокарбоніл), (гетероциклоаліфатична)амідогрупа, (гетероаралкіл)амідо, (гетероарил)амідо, (гетероциклоалкіл)алкіламідо, ариламідо, аралкіламідо, (циклоалкіл)алкіламідо або циклоалкіламідо. При використанні в даному описі термін "аміX Y X Y но" група стосується -NR R , де кожен із R і R незалежно являє собою водень, аліфатичну групу, циклоаліфатичну групу, (циклоаліфатичну)аліфатичну групу, арил, араліфатичну групу, гетероциклоаліфатичну групу, (гетероциклоаліфатичну)аліфатичну групу, гетероарил, карбокси, сульфаніл, сульфініл, сульфоніл, (аліфатичний)карбоніл, (циклоаліфатичний)карбоніл, ((циклоаліфатичний)аліфатичний)карбоніл, арилкарбоніл, (араліфатичний)карбоніл, (гетероциклоаліфатичний)карбоніл, ((гетероциклоаліфатичний)аліфатичний)карбоніл, (гетероарил) карбоніл або (гетероараліфатичний)карбоніл, кожен із яких визначений у даному описі та необов'язково заміщений. Приклади аміногруп включають алкіламіно, діалкіламіно або ариламіно. Коли термін "аміно" стосується не термінальної групи (наприклад, алкілкарбоніламіно), він стосується X X групи -NR -. R має таке ж значення, як описано вище. При використанні в даному описі термін "арильна" група, при використанні окремо або як частини більшого фрагмента, як в "аралкіл", "аралкокси" або "арилоксіалкіл", стосується моноциклічних (наприклад, феніл); біциклічних (наприклад, інденіл, нафталініл, тетрагідронафтил, тетрагідроінденіл) і трициклічних (наприклад, флуореніл, тетрагідрофлуореніл або тетрагідроантраценіл, антраценіл) кільцевих систем, в яких моноциклічна система є ароматичною або, принаймні, один із циклів у біциклічній або трициклічній системі є ароматичним. Біциклічні і трициклічні групи включають бензоконденсовані 2-3-членні карбоцикли. Наприклад, бензоконденсована група включає феніл, конденсований із двома або більше С4-8 карбоциклічними фрагментами. Арил необов'язко 96441 8 во заміщений одним або більше замісниками, включаючи аліфатичну групу [наприклад, алкіл, алкеніл або алкініл]; циклоаліфатичну групу; (циклоаліфатичну)аліфатичну групу; гетероциклоаліфатичну групу; (гетероциклоаліфатичну)аліфатичну групу; арил; гетероарил; алкокси; (циклоаліфатичний)окси; (гетероциклоаліфатичний)окси; арилокси; гетероарилокси; (араліфатичну)оксигрупу; (гетероараліфатичну)оксигрупу; ароїл; гетероароїл; аміно; оксо (у неароматичному карбоциклі бензоконденсованого біциклічного або трициклічного арилу); нітро; карбокси; амідо; ацил [наприклад, (аліфатичний)карбоніл; (циклоаліфатичний)карбоніл; ((циклоаліфатичний)аліфатичний)карбоніл; (араліфатичний)карбоніл; (гетероциклоаліфатичний)карбоніл; ((гетероциклоаліфатичний)аліфатичний) карбоніл або (гетероараліфатичний)карбоніл]; сульфоніл [наприклад, аліфатичний-SО2- або аміно-SО2-]; сульфініл [наприклад, аліфатичний-S(О)- або циклоаліфатичний-S(O)-]; сульфаніл [наприклад, аліфатичний-S-]; ціано; галоген; гідрокси; меркапто; сульфокси; карбамід; тіокарбамід; сульфамоїл; або сульфамід карбамоїл. Альтернативно, арил може бути незаміщеним. Необмежуючі приклади заміщених арилів включають галогенарил [наприклад, моно-, ди(такий як п,м-дигалогенарил) і (тригалоген)арил]; (карбоксі)арил [наприклад, (алкоксикарбоніл)арил, ((аралкіл)карбонілоксі)арил і (алкоксикарбоніл)арил]; (амідо)арил [наприклад, (амінокарбоніл)арил, (((алкіламіно)алкіл)амінокарбоніл)арил, (алкілкарбоніл)аміноарил, (ариламінокарбоніл)арил і (((гетероарил)аміно)карбоніл)арил]; аміноарил [наприклад, ((алкілсульфоніл)аміно)арил або ((діалкіл)аміно)арил]; (ціаноалкіл)арил; (алкоксі)арил; (сульфамоїл)арил [наприклад, (аміносульфоніл)арил]; (алкілсульфоніл)арил; (ціано)арил; (гідроксіалкіл)арил; ((алкоксі)алкіл)арил; (гідроксі)арил, ((карбоксі)алкіл)арил; (((діалкіл)аміно)алкіл)арил; (нітроалкіл)арил; (((алкілсульфоніл)аміно)алкіл)арил; ((гетероциклоаліфатичний)карбоніл)арил; ((алкілсульфоніл)алкіл)арил; (ціаноалкіл)арил; (гідроксіалкіл)арил; (алкілкарбоніл)арил; алкіларил; (тригалогеналкіл)арил; п-аміно-малкоксикарбоніларил; п-аміно-м-ціаноарил; пгалоген-м-аміноарил або (м(гетероциклоаліфатичний)-о-(алкіл))арил. При використанні в даному описі "араліфатична група", така як "аралкільна" група, стосується аліфатичної групи (наприклад, С1-4 алкільної групи), яка заміщена арильною групою. "Аліфатична група", "алкіл" і "арил" визначені в даному описі. Прикладом араліфатичної групи, такої як аралкільна група, є бензил. При використанні в даному описі термін "аралкільна" група стосується алкільної групи (наприклад, С1-4 алкільної групі), яка заміщена арильною групою. Обидва терміни, "алкіл" і "арил", були визначені вище. Прикладом аралкільної групи є бензил. Аралкіл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, такими як аліфатична група [наприклад, алкіл, алкеніл або алкініл, включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл або галогеналкіл, такий 9 як трифторметил], циклоаліфатична група [наприклад, циклоалкіл або циклоалкеніл], (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амідо [наприклад, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкілалкіл)карбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкілалкіл)карбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно або гетероаралкілкарбоніламіно], ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, карбамід, тіокарбамід, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл. При використанні в даному описі термін "біциклічна система" включає 8-12 (наприклад, 9-, 10або 11)-членні структури, що утворюють два цикли, де зазначені два цикли мають, принаймні, один загальний атом (наприклад, 2 загальних атоми). Біциклічні системи включають біциклоаліфатичну групу (наприклад, біциклоалкіл або біциклоалкеніл), біциклогетероаліфатичну групу, біциклічні арили і біциклічні гетероарили. При використанні в даному описі термін "циклоаліфатична" група поєднує "циклоалкільну" групу і "циклоалкенільну" групу, кожна з яких необов'язково заміщена, як описано нижче. При використанні в даному описі термін "циклоалкільна" група стосується насиченого моноабо біциклічного (сконденсованого або місточкового) карбоциклу, що містять 3-10 (наприклад, 5-10) атомів вуглецю. Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, норборніл, кубіл, октагідроінденіл, декагідронафтил, біцикло[3.2.1]октил, біцикло[2.2.2]октил, біцикло[3.3.1]ноніл, біцикло[3.3.2.]децил, біцикло[2.2.2]октил, адамантил або ((амінокарбоніл)циклоалкіл)циклоалкіл. Термін "циклоалкенільна" група при використанні в даному описі стосується неароматичного карбоциклу, що містить 3-10 (наприклад, 4-8) атомів вуглецю, що має один або більше подвійних зв'язків. Приклади циклоалкенільних груп включають циклопентеніл, 1,4-циклогексадієніл, циклогептеніл, циклооктеніл, гексагідроінденіл, октагідронафтил, циклогексеніл, циклопентеніл, біцикло[2.2.2]октеніл або біцикло[3.3.1]ноненіл. Циклоалкільна або циклоалкенільна група може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, такими як фосфор, аліфатична група [наприклад, алкіл, алкеніл або алкініл], циклоаліфатична група, (циклоаліфатична)аліфатична група, гетероциклоаліфатична група, (гетероциклоаліфатична)аліфатична група, арил, гетероарил, алкокси, (циклоаліфатична)оксигрупа, (гетероциклоаліфатична)оксигрупа, арилокси, гетероарилокси, (араліфатична)оксигрупа, (гетероараліфатична)оксигрупа, ароїл, гетероароїл, аміно, амідо [наприклад, (аліфатична)карбоніламіногрупа, (циклоаліфатична)карбоніламіногрупа, ((циклоаліфатична)аліфатична)карбоніламіногрупа, 96441 10 (арил)карбоніламіно, (араліфатична)карбоніламіногрупа, (гетероциклоаліфатична)карбоніламіногрупа, ((гетероциклоаліфатична)аліфатична)карбоніламіногрупа, (гетероарил)карбоніламіногрупа або (гетероараліфатична)карбоніламіногрупа], нітро, карбокси [наприклад, НООС-, алкоксикарбоніл або алкілкарбонілокси], ацил [наприклад, (циклоаліфатичний)карбоніл, ((циклоаліфатичний)аліфатичний)карбоніл, (араліфатичний)карбоніл, (гегероциклоаліфатичний)карбоніл, ((гетероциклоаліфатичний)аліфатичний)карбоніл або (гетероараліфатичний)карбоніл], ціано, галоген, гідрокси, меркапто, сульфоніл [наприклад, aлкiл-SO2- і арил-SO2-], сульфініл [наприклад, алкіл-S(О)-], сульфаніл [наприклад, алкіл-S-], сульфокси, карбамід, тіокарбамід, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл. При використанні в даному описі термін "гетероциклоаліфатична група" поєднує гетероциклоалкільну групу і гетероциклоалкенільну групу, кожна з яких необов'язково заміщена, як зазначено нижче. При використанні в даному описі "гетероциклоалкільна" група стосується 3-10-членної моноабо біциклічної (конденсованої або місточкової) (наприклад, 5-10-членної моно- або біциклічної) насиченої циклічної структури, в якій один або більше атомів у циклі являють собою гетероатом (наприклад, N, О, S або їхню комбінацію). Приклади гетероциклоалкільної групи включають піперидил, піперазил, тетрагідропіраніл, тетрагідрофурил, 1,4-діоксоланіл, 1,4-дитіаніл, 1,3-діоксоланіл, оксазолідил, ізоксазолідил, морфолініл, тіоморфоліл, октагідробензофурил, октагідрохроменіл, октагідротіохроменіл, октагідроіндоліл, октагідропіридиніл, декагідрохінолініл, октагідробензо[b]тіофеніл, 2оксабіцикло[2.2.2]октил, 1-азабіцикло[2.2.2]октил, 3-азабіцикло[3.2,1]октил і 2,63.7 діоксатрицикло[3.3.1.0 ]ноніл. Моноциклічна гетероциклоалкільна група може бути конденсована з фенільним фрагментом з утворенням структур, таких як тетрагідроізохінолін, які можна класифікувати як гетероарили. "Гетероциклоалкенільна" група при використанні в даному описі стосується моно- або біциклічної (наприклад, 5-10-членної моно- або біциклічної) неароматичної циклічної структури, що містить один або більше подвійних зв'язків, і в якій один або більше атомів у цикліявляє собою гетероатом (наприклад, Ν, Ο або S). Моноциклічна і біциклічна гетероциклоаліфатичні групи нумеруються відповідно до стандартної хімічної номенклатури. Гетероциклоалкільна або гетероциклоалкенільна група може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, такими як фосфор, аліфатична група [наприклад, алкіл, алкеніл або алкініл], циклоаліфатична група, (циклоаліфатична)аліфатична група, гетероциклоаліфатична група, (гетероциклоаліфатична)аліфатична група, арил, гетероарил, алкокси, (циклоаліфатична)оксигрупа, (гетероциклоаліфатична)оксигрупа, арилокси, гетероарилокси, (араліфатична)оксигрупа, (гетероараліфатична)оксигрупа, аро 11 їл, гетероароїл, аміно, амідо [наприклад, (аліфатична)карбоніламіногрупа, (циклоаліфатична)карбоніламіногрупа, ((циклоаліфатична)аліфатична)карбоніламіногрупа, (арил)карбоніламіногрупа, (араліфатична)карбоніламіногрупа, (гетероциклоаліфатична)карбоніламіногрупа, ((гетероциклоаліфатична)аліфатична)карбоніл аміногрупа, (гетероарил)карбоніламіногрупа або (гетероараліфатична)карбоніламіногрупа], нітро, карбокси [наприклад, НООС-, алкоксикарбоніл або алкілкарбонілокси], ацил [наприклад, (циклоаліфатичний)карбоніл, ((циклоаліфатичний)аліфатичний)карбоніл, (араліфатичний)карбоніл, (гетероциклоаліфатичний)карбоніл, ((гетероциклоаліфатичний)аліфатичний)карбоніл або (гетероараліфатичний)карбоніл], нітро, ціано, галоген, гідрокси, меркапто, сульфоніл [наприклад, алкілсульфоніл або арилсульфоніл], сульфініл [наприклад, алкілсульфініл], сульфаніл [наприклад, алкілсульфаніл], сульфокси, карбамід, тіокарбамід, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл. "Гетероарильна" група при використанні в даному описі стосується моноциклічної, біциклічної або трициклічної системи, яка має від 4 до 15 атомів у циклі, де один або більше атомів у циклі являють собою гетероатом (наприклад, N, О, S або їхні комбінації) і де моноциклічна система є ароматичною, або, принаймні, один із циклів у біциклічній або трициклічній системах є ароматичним. Гетероарильна група включає бензоконденсовану циклічну систему, яка має від 2 до 3 циклів. Наприклад, бензоконденсована група включає бензоконденсований з одним або двома 4-8-членними гетероциклоаліфатичними фрагментами (наприклад, індолізил, індоліл, ізоіндоліл, 3H-індоліл, індолініл, бензо[b]фурил, бензо[b]тіофеніл, хінолініл або ізохінолініл). Деякі приклади гетероарилу являють собою азетидиніл, піридил, 1Н-індазоліл, фурил, піроліл, тієніл, тіазоліл, оксазоліл, імідазоліл, тетразоліл, бензофурил, ізохінолініл, бензтіазоліл, ксантен, тіоксантен, фенотіазін, дигідроіндол, бензо[1,3]діоксол, бензо[b]фурил, бензо[b]тіофеніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензтіазоліл, пурил, циноліл, хіноліл, хіназоліл, циноліл, фталазил, хіназоліл, хіноксаліл, ізохіноліл, 4Нхінолізил, бензо-1,2,5-тіадіазоліл або 1,8нафтиридил. Серед інших, моноциклічні гетероарили включають фурил, тіофеніл, 2Н-піроліл, піроліл, оксазоліл, тіазоліл, імідазоліл, піразоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 2Н-піраніл, 4Нпіраніл, піридил, піридазил, піримідил, піразоліл, піразил або 1,3,5-триазил. Моноциклічні гетероарили нумеруються відповідно до стандартної хімічної номенклатури. Серед інших, біциклічні гетероарили включають індолізил, індоліл, ізоіндоліл, 3H-індоліл, індолініл, бензо[b]фурил, бензо[b]тіофеніл, хінолініл, ізохінолініл, індолізил, ізоіндоліл, індоліл, бeнзо[b]фурил, бензо[b]тіофеніл, індазоліл, бензімідазил, бензтіазоліл, пуриніл, 4Н-хінолізил, хіноліл, ізохіноліл, циноліл, фталазил, хіназоліл, хiноксаліл, 1,8-нафтиридил або птеридил. Біциклі 96441 12 чні гетероарили нумеруються відповідно до стандартної хімічної номенклатури. Гетероарил необов'язково заміщений одним або більше замісниками, такими як аліфатична група [наприклад, алкіл, алкеніл або алкініл]; циклоаліфатична група; (циклоаліфатична)аліфатична група; гетероциклоаліфатична група; (гетероциклоаліфатична)аліфатична група; арил; гетероарил; алкокси; (циклоаліфатична)оксигрупа; (гетероциклоаліфатична)оксигрупа; арилокси; гетероарилокси; (араліфатична)оксигрупа; (гетероараліфатична)оксигрупа; ароїл; гетероароїл; аміно; оксо (у неароматичному карбоциклічному або гетероциклічному кільці біциклічного або трициклічного гетероарилу); карбокси; амідо; ацил [наприклад, аліфатичний карбоніл; (циклоаліфатичний)карбоніл; ((циклоаліфатичний)аліфатичний)карбоніл; (араліфатичний)карбоніл; (гетероциклоаліфатичний)карбоніл; ((гетероциклоаліфатичний)аліфатичний)карбоніл або (гетероараліфатичний)карбоніл]; сульфоніл [наприклад, аліфатичний сульфоніл або аміносульфоніл]; сульфініл [наприклад, аліфатичний сульфініл]; сульфаніл [наприклад, аліфатичний сульфаніл]; нітро; ціано; галоген; гідрокси; меркапто; сульфокси; карбамід; тіокарбамід; сульфамоїл; або сульфамід карбамоїл. Альтернативно, гетероарил може бути незаміщеним. Необмежуючі приклади заміщених гетероарилів включають (галоген)гетероарил [наприклад, моноі ди(галоген)гетероарил]; (карбокси)гетероарил [наприклад, (алкоксикарбоніл)гетероарил]; ціаногетероарил; аміногетероарил [наприклад, ((алкілсульфоніл)аміно)гетероарил і ((діалкіл)аміно)гетероарил]; (амідо)гетероарил [наприклад, амінокарбонілгетероарил, ((алкілкарбоніл)аміно)гетероарил, ((((алкіл)аміно)алкіл)амінокарбоніл)гетероарил, (((гетероарил)аміно)карбоніл)гетероарил, ((гетероциклоаліфатичний)карбоніл)гетероарил і ((алкілкарбоніл)аміно)гетероарил]; (ціаноалкіл)гетероарил; (алкокси)гетероарил; (сульфамоїл)гетероарил [наприклад, (аміносульфоніл)гетероарил]; (сульфоніл)гетероарил [наприклад, (алкілсульфоніл)гетероарил]; (гідроксіалкіл)гетероарил; (алкоксіалкіл)гетероарил; (гідрокси)гетероарил; ((карбоксі)алкіл)гетероарил; (((діалкіл)аміно)алкіл]гетероарил; (гетероциклоаліфатичний)гетероарил; (циклоаліфатичний)гетероарил; (нітроалкіл)гетероарил; (((алкілсульфоніл)аміно)алкіл)гетероарил; ((алкілсульфоніл)алкіл)гетероарил; (ціаноалкіл)гетероарил; (ацил)гетероарил [наприклад, (алкілкарбоніл)гетероарил]; (алкіл)гетероарил і (галогеналкіл)гетероарил [наприклад, тригалогеналкілгетероарил]. Термін "гетероараліфатична група" (така як гетероаралкільна група) при використанні в даному описі стосується аліфатичної групи (наприклад, С1-4 алкільної групі), яка заміщена гетероарильною групою. "Аліфатична група", "алкіл" і "гетероарил" були визначені вище. Термін "гетероаралкільна" група при використанні в даному описі стосується алкільної групи 13 (наприклад, С1-4 алкільної групі), яка заміщена гетероарильною групою. "Алкіл" і "гетероарил" були визначені вище. Гетероаралкіл необов'язково заміщений одним або більше замісниками, такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл і галогеналкіл, такий як трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіногрупа, циклоалкілкарбоніламіногрупа, (циклоалкілалкіл)карбоніламіногрупа, арилкарбоніламіногрупа, аралкілкарбоніламіногрупа, (гетероциклоалкіл)карбоніламіногрупа, (гетероциклоалкілалкіл)карбоніламіногрупа, гетероарилкарбоніламіногрупа, гетероаралкілкарбоніламіногрупа, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, карбамід, тіокарбамід, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл. При використанні в даному описі терміни "циклічний фрагмент" і "циклічна група" стосуються моно-, бі- і трициклічних систем, включаючи циклоаліфатичну групу, гетероциклоаліфатичну групу, арил або гетероарил, кожен із яких був визначений раніше. При використанні в даному описі "місточкова біциклічна система" стосується біциклічної гетероциклоаліфатичної системи або біциклічної циклоаліфатичної системи, в якій цикли з'єднані містком. Приклади місточкових біциклічних систем включають, але не обмежені тільки ними, адамантаніл, норборнаніл, біцикло[3.2.1]октил, біцикло[2.2.2]октил, біцикло[3.3.1]ноніл, біцикло[3.2.3]ноніл, 2-оксабіцикло[2.2.2]октил, 1азабіцикло[2.2.2]октил, 3-азабіцикло[3.2.1]октил і 3,7 2,6-діокса-трицикло[3.3.1.0 ]ноніл. Місточкова біциклічна система може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, такими як алкіл (включаючи карбоксіалкіл, гідроксіалкіл і галогеналкіл, такий як трифторметил), алкеніл, алкініл, циклоалкіл, (циклоалкіл)алкіл, гетероциклоалкіл, (гетероциклоалкіл)алкіл, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкілокси, гетероциклоалкілокси, арилокси, гетероарилокси, аралкілокси, гетероаралкілокси, ароїл, гетероароїл, нітро, карбокси, алкоксикарбоніл, алкілкарбонілокси, амінокарбоніл, алкілкарбоніламіно, циклоалкілкарбоніламіно, (циклоалкілалкіл)карбоніламіно, арилкарбоніламіно, аралкілкарбоніламіно, (гетероциклоалкіл)карбоніламіно, (гетероциклоалкілалкіл)карбоніламіно, гетероарилкарбоніламіно, гетероаралкілкарбоніламіно, ціано, галоген, гідрокси, ацил, меркапто, алкілсульфаніл, сульфокси, карбамід, тіокарбамід, сульфамоїл, сульфамід, оксо або карбамоїл. При використанні в даному описі термін "ацильна" група стосується формільної групи або групи X R -C(O)- (такої як алкіл-С(О)-, яку також називають X "алкілкарбоніл"), де R і "алкіл" були описані раніше. Ацетил і півалоїл є прикладами ацильних груп. При використанні в даному описі терміни "арил" або "гетероароїл" стосуються груп арил 96441 14 С(О)- або гетероарил -С(О)-. Арильна і гетероарильна частини ароїлу або гетероароїлу необов'язково заміщені, як описано вище. При використанні в даному описі термін "алкокси" група стосується алкіл-О-групи, де "алкіл" був визначений раніше. При використанні в даному описі термін "карбамоїльна" група стосується групи, що має будову X Y X Z X Y -O-CO-NR R або -NR -CO-O-R , де R і R були Z визначені вище, і R може являти собою аліфатичну групу, арил, араліфатичну групу, гетероциклоаліфатичну групу, гетероарил або гетероараліфатичиу групу. При використанні в даному описі термін "карX бокси" група стосується груп -СООН, -COOR , X OC(O)H, -OC(O)R , коли вони розташовані термінально; або груп -ОС(О)- або -С(О)О-, коли вони розташовані внутрішньо. При використанні в даному описі термін "галогеналіфатична" група стосується аліфатичної групи, заміщеної 1-3 галогенами. Наприклад, термін "галогеналкіл" включає групу -CF3. При використанні в даному описі термін "меркапто" група стосується групи -SH. При використанні в даному описі термін "суX льфо" група стосується груп -SO3H або -SO3R , коли вони розташовані термінально, або групи S(O)3-, коли вона розташована внутрішньо. При використанні в даному описі термін "суX льфамідна" група стосується групи -NR -S(O)2Y Z NR R , коли вона розташована термінально, або X Y групи -NR -S(O)2-NR -, коли вона розташована X Y Z внутрішньо, де R , R і R були визначені вище. При використанні в даному описі термін "суX Y льфонамідна" група стосується груп -S(O)2-NR R X Z або -NR -S(O)2-R , коли вони розташовані терміX X нально; або груп -S(O)2-NR - або -NR -S(O)2-, коX Y Z ли вони розташовані внутрішньо, де R , R і R визначені вище. При використанні в даному описі термін "суX льфанільна" група стосується групи -S-R , коли вона розташована термінально, і групи -S-, коли X вона розташована внутрішньо, де R був визначений вище. Приклади сульфанілів включають аліфатичний-S-, циклоаліфатичний-S-, арил-S- або такі інші. При використанні в даному описі термін "суX льфінільна" група стосується групи -S(O)-R , коли вона розташована термінально, і групи -S(O)-, коX ли вона розташована внутрішньо, де R був визначений вище. Ілюстративні сульфінільні групи включають аліфатичний-S(O)-, apaa-S(O)-, (циклоаліфатичний(аліфатичний))-S(О)-, циклоалкілS(O)-, гетероциклоаліфатичний-S(O)-, гетероарилS(O)- або подібні до них. При використанні в даному описі термін "суX льфонільна" група стосується групи -S(O)2-R , коли вона розташована термінально, і групи -S(O)2-, X коли вона розташована внутрішньо, де R був визначений вище. Ілюстративні сульфонільні групи включають аліфатичний-S(O)2-, арил-S(O)2-, (циклоаліфатичний(аліфатичний))-S(O)2-, циклоаліфатичний-S(O)2-, гетероциклоаліфатичний-S(O)2-, гетероарил-S(O)2-, (циклоаліфатичний(амідо(аліфатичний)))-S(O)2- або такі інші. 15 При використанні в даному описі термін "суX льфокси" група стосується груп -O-SO-R або -SOX O-R , коли вони розташовані термінально, і груп O-S(O)- або -S(O)-O-, коли вони розташовані внутX рішньо, де R був визначений вище. При використанні в даному описі терміни "галоген" або "галогенова" група стосуються фтору, хлору, брому або йоду. При використанні в даному описі термін "алкоксикарбоніл", що включений у термін "карбокси", при використанні окремо або у зв'язку з іншою групою, стосується групи, такої як алкіл-О-С(О)-. При використанні в даному описі термін "алкоксіалкіл" стосується алкільної групи, такої як алкілО-алкіл-, де алкіл був визначений вище. При використанні в даному описі термін "карбоніл" стосується групи -С(О)-. При використанні в даному описі термін "оксо" стосується групи =O. При використанні в даному описі термін "фосфо" стосується фосфінатів і фосфонатів. ПриклаP ди фосфінатів і фосфонатів включають -P(O)(R )2, P де R являє собою аліфатичну групу, алкокси, арилокси, гетероарилокси, (циклоаліфатичну)оксигрупу, (гетероциклоаліфатичний)оксіарил, гетероарил, циклоаліфатичну групу або аміногрупу. При використанні в даному описі термін "аміX ноалкіл" стосується структури (R )2N-алкіл-. При використанні в даному описі термін "ціаноалкіл" стосується структури (NС)-алкіл-. При використанні в даному описі термін "карX бамідна" група стосується структури -NR -COY Z NR R , а "тіокарбамідна" група стосується струкX Y Z тури -NR -CS-NR R , коли вона розташована терX Y X Y мінально, і -NR -CO-NR - або -NR -CS-NR -, коли X Y Z вона розташована внутрішньо, де R , R і R були визначені вище. При використанні в даному описі термін "гуанідинова" група стосується структури X Y X Y X X X Y N=C(N(R R ))N(R R ) або -NR -C(-NR )NR R , де X Y R і R були визначені вище. При використанні в даному описі термін "амідино" група стосується структури X X Y X Y C=(NR )N(R R ), де R i R були визначені вище. У цілому, термін "віцинальний" стосується розташування замісників у групі, що включає два або більше атомів вуглецю, де зазначені замісники приєднані до сусідніх атомів вуглецю. У цілому, термін "гемінальний" стосується розташування замісників у групі, що включає два або більше атомів вуглецю, де зазначені замісники приєднані до того ж самого атома вуглецю. Терміни "термінально" і "внутрішньо" стосуються положення групи усередині замісника. Група є термінальною, коли вона знаходиться на кінці замісника, не зв'язаного далі з іншою частиною X хімічної структури. Карбоксіалкіл, тобто R О(О)Салкіл, являє прикладом карбоксигрупи, використовуваної термінально. Група є внутрішньою, коли вона знаходиться в середині замісника хімічної структури. Алкілкарбоксигрупа (наприклад, алкілС(О)О- або алкіл-OС(O)-) та алкілкарбоксіарил (наприклад, алкіл-С(О)О-арил- або алкіл-О(СО) 96441 16 арил-) є прикладами карбоксигруп, використовуваних внутрішньо. При використанні в даному описі термін "аліфатичний ланцюг" стосується розгалуженої або лінійної аліфатичної групи (наприклад, алкільних груп, алкенільних груп або алкінільних груп). Лінійний аліфатичний ланцюг має структуру -[СН2]V-, в якій V дорівнює 1-12. Розгалужений аліфатичний ланцюг являє собою лінійний аліфатичний ланцюг, що заміщений однією або більше аліфатичними групами. Розгалужений аліфатичний ланцюг має структуру -[CQQ]V-, де Q незалежно являє собою водень або аліфатичну групу; однак, принаймні в одному випадку Q повинен являти собою аліфатичну групу. Термін "аліфатичний ланцюг" включає алкільні ланцюги, алкенільні ланцюги та алкінільні ланцюги, де алкіл, алкеніл і алкініл описані вище. Вираз "необов'язково заміщений" використовується взаємозамінно з виразом "заміщений або незаміщений". Як описано в даному описі, сполуки за винаходом можуть бути необов'язково заміщені одним або більше замісниками, такими як показані вище, або як проілюстровано певними класами, підкласами і представниками за винаходом. Як описано в даному описі, змінні R1, R2 і R3 та інші змінні, що містяться в описаних у даному описі формулах, поєднують окремі групи, такі як алкіл і арил. Якщо не зазначено інше, кожна з окремих груп для змінних R1, R2 і R3 та інших присутніх змінних, може бути необов'язково заміщена одним або більше замісниками, описаними в даному описі. Кожен замісник біля окремої групи додатково необов'язково заміщений одними-трьома групами з числа галогенів, ціано, оксо, алкокси, гідрокси, аміно, нітро, арилу, циклоаліфатичної групи, гетероциклоаліфатичної групи, гетероарилу, галогеналкілу й алкілу. Наприклад, алкільна група може бути заміщена алкілсульфанілом, і алкілсульфаніл може бути необов'язково заміщений однієютрьома групами, вибраними з галогенів, ціано, оксо, алкокси, гідрокси, аміно, нітро, арилу, галогеналкілу та алкілу. Як додатковий приклад, циклоалкільний фрагмент (циклоалкіл)карбоніламіногрупи може бути необов'язково заміщений однією-трьома групами, вибраними з галогену, ціано, алкокси, гідрокси, нітро, галогеналкілу й алкілу. Коли дві алкоксигрупи зв'язані з одним атомом або сполученими атомами, дві алкоксигрупи можуть утворити цикл разом з атомом(и), з яким вони зв'язані. У цілому, термін "заміщений", якому передує або не передує термін "необов'язково", стосується заміщення водневих радикалів у даній структурі радикалом зазначеного замісника. Конкретні замісники описані вище у визначеннях і нижче в описі сполук та їхніх прикладів. Якщо не зазначено інше, необов'язково заміщена група може мати замісник у кожному заміщуваному положенні групи, і коли більше одного положення в будь-якій заданій структурі може бути заміщене більше ніж одним замісником, вибраним із зазначеної групи, замісник може бути однаковим або відрізнятися у кожному положенні. Циклічний замісник, такий як гетероциклоалкіл, може бути зв'язаний з іншим циклом, таким як циклоалкіл, з утворенням спіро 17 біциклічної системи, наприклад, коли обидва цикли мають один загальний атом. Як відомо кваліфікованому фахівцю в даній галузі, комбінації замісників, представлені в даному винаході, являють собою комбінації, що призводять до утворення стійких або хімічно можливих сполук. Вираз "стійкі або хімічно можливі" при використанні в даному описістосується сполук, що істотно не змінюються за умов, необхідних для їхнього одержання, виявлення і переважно їхнього виділення, очищення і використання в одній або декількох цілях, описаних у даному описі. У деяких варіантах здійснення стійка сполука або хімічно можлива сполука являє собою сполуку, що істотно не змінюється при збереженні при температурі 40°С або нижче, при відсутності вологи або інших хімічно агресивних умов, протягом, принаймні, тижня. При використанні в даному описі термін "ефективна кількість" визначається як кількість, необхідна для досягнення терапевтичного ефекту в пацієнта, що піддається лікуванню, і звичайно розраховується залежно від віку, площі поверхні, маси і стану пацієнта. Взаємозв'язок дозувань для тварин і людей (із розрахунку міліграмів на квадратний метр поверхні тіла) описані у Freireich et al., Cancer Chemother. Rep., 50: 219 (1966). Площу поверхні тіла можна приблизно визначити за ростом і масою пацієнта. Див., наприклад, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970). При використанні в даному описі термін "пацієнт" стосується ссавців, включаючи людину. Мається на увазі, що, якщо не зазначене інше, структури, представлені в даному описі, також включають всі ізомерні (наприклад, енантіомерні, діастереомерні і геометричні (або конформаційні)) форми структури; наприклад, R- i S-конфігурації для кожного асиметричного центра, (Ζ)- і (Е)ізомери подвійного зв'язку, а також (Ζ)- і (Е)конформаційні ізомери. Таким чином, чисті стереохімічні ізомери, а також енантіомерні, діастереомерні і геометричні (або конформаційні) суміші представлених сполук знаходяться в рамках даного винаходу. Якщо не зазначене інше, усі таутомерні форми сполук за даним винаходом знаходяться в рамках даного винаходу. Крім того, мається на увазі, що, якщо не зазначене інше, представлені в даному описі структури також включають сполуки, що розрізняються тільки присутністю одного або більше ізотопно збагачених атомів. Наприклад, сполуки, що мають представлені структури, за винятком заміщення водню дейтерієм або три13 14 тієм або заміщення вуглецю С- або Сзбагаченим вуглецем, знаходяться в рамках даного винаходу. Такі сполуки можуть використовуватися, наприклад, як аналітичні засоби або проби в біологічних дослідженнях або як терапевтичні засоби. II. Фармацевтичні композиції У цей час вважають, що сполуки, які ефективно підвищують чутливість до інсуліну, повинні мати високу PPAR активність, і навпаки, що сполуки, які мають знижену PPAR активність, будуть мати знижену здатність підвищувати чутливість до інсу 96441 18 ліну. На відміну від даної традиційної думки, аналоги тіазолідиндіону за даним винаходом унікальним чином є ефективними при лікуванні запального метаболічного захворювання (наприклад, діабету, загального ожиріння, дисліпідемії і тощо) або інших описаних у даному описі порушень і характеризуються зниженою взаємодією з PPAR. Без обмеження будь-якою певною теорією представляється, що терапевтичні властивості аналогів тіазолідиндіону за даним винаходом обумовлені їхньою вибірковою профілактикою запалення, що працює на рівні мітохондрії, на відміну від традиційних сполук, які селективно активують ядерний фактор транскрипції. Так як аналоги тіазолідиндіону за даним винаходом працюють за допомогою мітохондріального механізму, вони придатні для запобігання або лікування усіх хворобливих станів, при яких метаболічне запалення є основою патології. А. Основні композиції Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, придатних для лікування метаболічно опосередкованого захворювання, що містить сполуку формули І: або її фармацевтично прийнятну сіль. R1 являє собою водень або необов'язково заміщену аліфатичну групу. R2 являє собою водень, галоген, гідрокси, оксо або необов'язково заміщену аліфатичну групу. R3 являє собою водень, галоген або необов'язково заміщену аліфатичну групу. Цикл А являє собою або феніл моноциклічний гетероарил, що має 1-3 гетероатоми, вибрані з Ν, Ο або S, один із яких заміщений групою -CH2-R1 у будь-якому хімічно можливому положенні в циклі А. У деяких варіантах здійснення R1 являє собою необов'язково заміщену С1-6 аліфатичну групу. Наприклад, R1 являє собою необов'язково заміщений лінійний або розгалужений С1-6 алкіл, необов'язково заміщений лінійний або розгалужений С2-6 алкеніл або необов'язково заміщений лінійний або розгалужений С2-6 алкініл. У деяких інших прикладах R1 являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, пентил або гексил, кожен із яких не заміщений. У деяких варіантах здійснення, R1 являє собою водень. У деяких варіантах здійснення R2 являє собою водень, галоген, гідрокси, оксо або необов'язково заміщену С1-6 аліфатичну групу. Наприклад, R2 являє собою необов'язково заміщений лінійний або розгалужений С1-6 алкіл, необов'язково заміщений лінійний або розгалужений С2-6 алкеніл або необов'язково заміщений лінійний або розгалужений С2-6 алкініл. В інших прикладах R2 являє собою 19 С1-6 аліфатичну групу, необов'язково заміщену 1-2 гідроксигрупами або атомами галогенів. В інших прикладах R2 являє собою С1-6 алкіл, необов'язково заміщений гідроксигрупою. У деяких інших прикладах R2 являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, пентил або гексил, кожен із яких необов'язково заміщений гідроксигрупою. У деяких додаткових прикладах R2 являє собою метил або етил, кожен із яких заміщений гідроксигрупою. У деяких варіантах здійснення R3 являє собою водень, галоген або необов'язково заміщену С1-6 аліфатичну групу. Наприклад, R3 являє собою необов'язково заміщений лінійний або розгалужений С1-6 алкіл, необов'язково заміщений лінійний або розгалужений С2-6 алкеніл або необов'язково заміщений лінійний або розгалужений С2-6 алкініл. У деяких інших прикладах, R3 являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, пентил або гексил, кожен із яких не заміщений. У деяких варіантах здійснення цикл А являє собою феніл або моноциклічний гетероарил, що має 1-3 гетероатоми, вибрані з Ν, Ο і S. Наприклад, цикл А являє собою моноциклічний 5-6членний гетероарил, що має 1-3 гетероатоми, вибрані з Ν, Ο або S, який заміщений групою -CH2-R1 у будь-якому хімічно можливому положенні в циклі А. В інших прикладах цикл А являє собою фураніл, тіофеніл, піроліл, піридиніл, піразоліл, 1,3,4тіадіазоліл, 1,3,5-триазиніл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, ізоксазоліл або ізотіазоліл, кожен із яких заміщений групою -CH2-R1 у будь-якому хімічно можливому положенні. У деяких прикладах цикл А являє собою піридиніл, що заміщений групою -CH2-R1 у будь-якому хімічно можливому положенні. У деяких інших прикладах цикл А зв'язаний з атомом вуглецю, приєднаним до R2 у будь-якому хімічно можливому положенні. Наприклад, цикл А являє собою піридин-2-іл, піридин-3-іл або піридин-4-іл, кожен із яких заміщений групою -СН2-R1 у будь-якому хімічно можливому положенні. У деяких варіантах здійснення композиція додатково містить фармацевтично прийнятний носій. Даний винахід стосується фармацевтичних композицій, що можуть використовуватися для лікування метаболічного захворювання, що містить сполуку формули Іа: або її фармацевтично прийнятну сіль. R1 являє собою водень або необов'язково заміщену аліфатичну групу. R2 являє собою водень, галоген, гідрокси, оксо або необов'язково заміщену аліфатичну групу. R3 являє собою водень, галоген або необов'язково заміщену аліфатичну групу. 96441 20 Цикл А являє собою моноциклічний гетероарил, що має 1-3 гетероатоми, вибрані з Ν, Ο або S, який заміщений групою -CH2-R1 у будь-якому хімічно можливому положенні в циклі А. У деяких варіантах здійснення R1 являє собою необов'язково заміщену С1-6 аліфатичну групу. Наприклад, R1 являє собою необов'язково заміщений лінійний або розгалужений С1-6 алкіл, необов'язково заміщений лінійний або розгалужений С2-6 алкеніл або необов'язково заміщений лінійний або розгалужений С2-6 алкініл. У деяких інших прикладах R1 являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, пентил або гексил, кожен із яких є незаміщеним. У деяких варіантах здійснення R1 являє собою водень. У деяких варіантах здійснення R2 являє собою водень, галоген, гідрокси, оксо або необов'язково заміщену С1-6 аліфатичну групу. Наприклад, R2 являє собою необов'язково заміщений лінійний або розгалужений С1-6 алкіл, необов'язково заміщений лінійний або розгалужений С2-6 алкеніл або необов'язково заміщений лінійний або розгалужений С2-6 алкініл. В інших прикладах R2 являє собою С1-6 аліфатичну групу, необов'язково заміщену 1-2 гідроксигрупами або атомами галогенів. В інших прикладах R2 являє собою С1-6 алкіл, необов'язково заміщений гідроксигрупою. У деяких інших прикладах R2 являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, пентил або гексил, кожен із яких необов'язково заміщений гідроксигрупою. У деяких додаткових прикладах R2 являє собою метил або етил, кожен із яких заміщений гідроксигрупою. У деяких варіантах здійснення R3 являє собою водень, галоген або необов'язково заміщену С1-6 аліфатичну групу. Наприклад, R3 являє собою необов'язково заміщений лінійний або розгалужений С1-6 алкіл, необов'язково заміщений лінійний або розгалужений С2-6 алкеніл або необов'язково заміщений лінійний або розгалужений С2-6 алкініл. У деяких інших прикладах, R3 являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, трет-бутил, пентил або гексил, кожен із яких є незаміщеним. У деяких варіантах здійснення цикл А являє собою моноциклічний гетероарил, що має 1-3 гетероатоми, вибрані з Ν, Ο і S. Наприклад, цикл А являє собою моноциклічний 5-6-членний гетероарил, що має 1-3 гетероатоми, вибрані з Ν, Ο або S, який заміщений групою -CH2-R1 у будь-якому хімічно можливому положенні в циклі А. В інших прикладах, цикл А являє собою фураніл, тіофеніл, піроліл, піридиніл, піразоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,3,5триазияіл, піразиніл, піримідиніл, піридазиніл, ізоксазоліл або ізотіазоліл, кожен із яких заміщений групою -CH2-R1 у будь-якому хімічно можливому положенні. У деяких прикладах, цикл А являє собою піридиніл, що заміщений групою -CH2-R1 у будь-якому хімічно можливому положенні. У деяких інших прикладах цикл А зв'язаний з атомом вуглецю, приєднаним до R2 у будь-якому хімічно можливому положенні. Наприклад, цикл А являє собою піридин-2-іл, піридин-3-іл або піридин-4-іл, кожен із яких заміщений групою -СН2-R1 у будь-якому хімічно можливому положенні. У деяких варіантах здійснення композиція додатково містить фармацевтично прийнятний носій. 21 Інший аспект даного винаходу стосується фармацевтичної композиції, яка є придатною для лікування запального метаболічного захворювання, що містить сполуку формули II: або її фармацевтично прийнятну сіль, де R1, R2, R3 і цикл А визначені вище у формулі Іа. Інший аспект даного винаходу стосується фармацевтичної композиції, яка є придатною для лікування запального метаболічного захворювання, що містить сполуку формули III: або її фармацевтично прийнятну сіль, де R1, R3 і цикл А визначені вище у формулі Іа. R2 являє собою водень, гідроксигрупу або аліфатичну групу, необов'язково заміщену гідроксигрупою. Інший аспект даного винаходу стосується фармацевтичної композиції, яка є придатною для лікування запального метаболічного захворювання, що містить сполуку формули IV: 96441 22 або її фармацевтично прийнятну сіль, де R1, R2 і R3 визначені вище у формулі III. Інший аспект даного винаходу стосується фармацевтичної композиції, яка є придатною для лікування запального метаболічного захворювання, що містить сполуку формули V: або її фармацевтично прийнятну сіль, де Rb R2 і R3 визначені вище у формулі III. Інший аспект даного винаходу стосується фармацевтичної композиції, яка є придатною для лікування запального метаболічного захворювання, що містить сполуку формули VI: або її фармацевтично прийнятну сіль, де R1, R2 і R3 визначені вище у формулі III. В інших аспектах феніл, представлений у загальних формулах І, Іа, II, III, IV, V або VI, може бути заміщений будь-яким моноциклічним гетероарилом, таким як піридин, тіофен, фуран, піразин або таке інше. Ілюстративні композиції за даним винаходом включають стандартну лікарську форму, що містить від близько 1 мг до близько 200 мг сполуки формул І, Іа, II, III, IV, V або VI, наприклад, від близько 10 мг до близько 120 мг, від близько 10 мг до близько 100 мг або від близько 15 мг до близько 60 мг. Кілька ілюстративних сполук формул І, Іа, II, III, IV, V або VI представлені в таблиці А нижче. 23 Інший аспект даного винаходу стосується фармацевтичної композиції, що містить сполуку формул І, Іа, II, III, IV, V або VI, де сполука має PPAR активність 50% або нижче стосовно активності розиглітазону при дозуванні, що забезпечує концентрацію в циркулюючій крові вище 3 мкМ, або має в 10 разів меншу PPAR активність, ніж активність піоглітазону при ідентичному дозуванні. Інший аспект даного винаходу стосується способу лікування запального метаболічного захворювання, що включає уведення фармацевтичної композиції, що містить сполука формул III, IV, V або VI, де зазначена сполука має чистоту приблизно 70% е.н. або більше. Наприклад, спосіб лікування запального метаболічного захворювання, що включає введення фармацевтичної композиції, що містить сполуку формул III, IV, V або VI, де зазначена сполука має чистоту приблизно 80% е.н. або більше (наприклад, 90% е.н. або більше, 95% е.н. або більше, 97% е.н. або більше 99% е.н. або більше). Інший аспект даного винаходу стосується фармацевтичної композиції, придатної для лікування метаболічного захворювання, що містить сполуку формул І, Іа, II, III, IV, V або VI і один або більше засобів, що мають протидіабетичну властивість, наприклад, метформін, DPP-4 інгібітори або їхні комбінації. 96441 24 Інший аспект даного винаходу стосується фармацевтичної композиції, придатної для лікування метаболічного захворювання, що містить сполуку формул І, Іа, II, III, IV, V або VI і метформін; інгібітори дипептидилпептидази IV, тобто DPP-4, наприклад, ситагліптин, вілдагліптин або такі інші; статини, тобто інгібітор HMG-Co редуктази, наприклад, аторвастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин, мевастатин, симвастатин, розувастатин, правастатин або їхню будь-яку фармацевтично прийнятну комбінацію; GLP-1 і -2 агоністи; або їхні комбінації і фармацевтично прийнятний носій. Інший аспект даного винаходу стосується способів лікування ревматоїдного артриту, вовчака, міастенії гравіс, васкуліту, ХОЗЛ, запального захворювання кишечнику, гострих алергічних реакцій, відторгнень трансплантату, загального ожиріння, дисліпідемії, діабету, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, м'язового склерозу або їхніх комбінацій шляхом уведення пацієнту сполуки формул І, Іа, II, III, IV, V або VI. IV. Загальні схеми синтезу Сполуки формул І, Іа, II, III, IV, V або VI можна легко одержати з комерційно доступних або відомих вихідних матеріалів за відомими способами. Приклади шляхів синтезу для одержання сполук формул І, Іа, II, III, IV, V або VI наведені нижче на схемах 1 і 2. 25 96441 26 Відповідно до схеми 1 вихідну речовину Іа відновлюють з одержанням аніліну 1b. Анілін 1b діазотують у присутності бромистоводневої кислоти, складного ефіру акрилової кислоти і каталізатора, такого як оксид міді, одержуючи складний ефір альфа-бромкарбонової кислоти 1с. Складний ефір альфа-бромкарбонової кислоти 1с цик лізують за допомогою реакції з тіокарбамідом, одержуючи рацемічний тіазолідиндіон Id. Сполуки формули І можна виділити з рацемічної суміші будь-яким придатним способом, таким як ВЕРХ. На схемі 2, наведеній нижче, R.2 являє собою оксогрупу і R3 являє собою водень. Відповідно до схеми 2 вихідну речовину 2а вводять у реакцію з 4-гідроксибензальдегідом в основних умовах (наприклад, водний NaOH), одержуючи суміш регіоізомерних спиртів 2b, які розділяли хроматографічно. Регіоізомерний спирт 2b вводили в реакцію з 2,4тіазолідиндіоном, використовуючи піролідин як основу, з одержанням сполуки 2с. Каталізоване кобальтом відновлення боргідридом натрію призвело до одержання сполуки 2d, яку окисляли, наприклад пентоксидом фосфору, одержуючи кетон 2е. V. Застосування, препарати і введення Як обговорено вище, даний винахід описує сполуки, які придатні як лікарські засоби для лікування метаболічного захворювання. Відповідно до цього, в іншому аспекті даного винаходу описані фармацевтично прийнятні композиції, де дані композиції містять будь-яку з описаних у даному описі сполук і необов'язково містять фармацевтично прийнятний носій, добавку або розчинник. У деяких варіантах здійснення дані композиції додатково необов'язково містять один або більше додаткових терапевтичних засобів. Слід взяти до уваги, що деякі зі сполук за даним винаходом можуть існувати у вільній формі для лікування або, де необхідно, у ролі їхньої 27 фармацевтично прийнятної похідної або проліків. За даним винаходом, фармацевтично прийнятна похідна або проліки включає, але не обмежена тільки ними, фармацевтично прийнятні солі, складні ефіри, солі даних складних або ефірів будь-який інший аддукт або похідну, яка при введенні пацієнту, що потребує такого лікування, здатна утворювати, прямо або побічно, сполуку, як описано в даному описі, або її метаболіт або залишок. При використанні в даному описі термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується тих солей, що, у рамках сучасних медичних уявлень, придатні для використання в контакті з тканинами людей і нижчих тварин без побічної токсичності, подразнення, алергічної реакції тощо, і відповідають прийнятному співвідношенню користь/ризик. "Фармацевтично прийнятна сіль" означає будь-яку нетоксичну сіль або сіль ефіру сполуки за даним винаходом, що при введенні реципієнту здатна давати, прямо або побічно, сполуку за даним винаходом або її метаболіт, що має інгібуючу активність, або залишок. Фармацевтично прийнятні солі добре відомі в даній галузі. Наприклад, S.M. Berge, et al. докладно описують фармацевтично прийнятні солі в J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19, включеному в даний опис за допомогою посилання. Фармацевтично прийнятні солі сполук за даним винаходом включають солі, одержані з придатних неорганічних і органічних кислот і основ. Прикладами фармацевтично прийнятних нетоксичних солей, утворюваних із кислотами, є солі за аміногрупою, утворені неорганічними кислотами, такими як соляна кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота і перхлорна кислота, або органічними кислотами, такими як оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота або малонова кислота, або за допомогою інших використовуваних у даній галузі способів, таких як іонний обмін. Інші фармацевтично прийнятні солі включають такі солі як адипат, альгінат, аскорбат, аспартат, бензолсульфонат, бензоат, бісульфат, борат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, цитрат, циклопентанпропіонат, диглюконат, додецилсульфат, етансульфонат, форміат, фумарат, глюкогептонат, гліцерофосфат, глюконат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, гідройодид, 2гідроксіетансульфонат, лактобіонат, лактат, лаурат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, метансульфонат, 2-нафталінсульфонат, нікотинат, нітрат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенілпропіонат, фосфат, пікрат, півалат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфат, тартрат, тіоціанат, птолуолсульфонат, ундеканоат, валерат тощо. Солі, одержані з придатних основ, включають солі лужних металів, лужноземельних металів, + амонію і N (С1-4алкіл)4. Даний винахід також передбачає кватернізацію будь-яких основних азотовмісних груп описаних у даному описі сполук. За допомогою зазначеної кватернізації можна одержати розчинні або дисперговані у воді або 96441 28 олії продукти. Представники солей лужних або лужноземельних металів включають солі натрію, літію, калію, кальцію, магнію і тощо. Крім того, фармацевтично прийнятні солі включають, коли необхідно, нетоксичні катіони амонію, четвертинного амонію та аміну, утворені з використанням протиіонів, таких як галогенід, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, сульфонат з нижчим алкілом і арилсульфонат. Як описано вище, фармацевтично прийнятні композиції за даним винаходом додатково містять фармацевтично прийнятний носій, добавку або розчинник, які при використанні в даному винаході включають всі і будь-які розчинники, розріджувачі або інші рідкі розчинники, диспергує альні або суспендувальні добавки, поверхневоактивні засоби, ізотонічні засоби, загущувачі або емульгатори, консерванти, тверді сполучні матеріали, мастильні речовини тощо, придатні для конкретної бажаної лікарської форми. ReMington's Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, Ε. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) описує різні носії, які використовують при одержанні фармацевтично прийнятних композицій, і відомі методики для їхнього одержання. Крім випадків, коли будь-який традиційний носій несумісний зі сполуками за даним винаходом, унаслідок, наприклад, прояву якого-небудь небажаного біологічного ефекту або якої-небудь шкідливої взаємодії з будь-яким іншим компонентом(ами) фармацевтично прийнятної композиції, вважають, що його використання знаходиться в рамках даного винаходу. Деякі приклади речовин, що можуть виступати у ролі фармацевтично прийнятних носіїв, включають, але не обмежені тільки ними, іонообмінники, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, сироваткові білки, такі як людський сироватковий альбумін, буферні речовини, такі як фосфати, гліцин, сорбінова кислота або сорбат калію, часткові суміші гліцеридів насичених рослинних жирних кислот, воду, солі або електроліти, такі як протамінсульфат, гідрофосфат динатрію, гідрофосфат калію, хлорид натрію, солі цинку, колоїдний оксид кремнію, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, поліакрилати, воски, поліетилен-поліоксипропілен-блок-полімери, ланолін, цукри, такі як лактоза, глюкоза і сахароза; крохмалі, такі як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; целюлозу та її похідні, такі як натрій-карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза та ацетатцелюлоза; порошкоподібний трагакант; солод; желатин; тальк; наповнювачі, такі як кокосова олія і супозиторні воски; олії, такі як горіхове масло, бавовняна олія; сафлорова олія; кунжутна олія; маслинова олія; кукурудзяна олія і соєва олія; гліколі; такі як пропіленгліколь або поліетиленгліколь; складні ефіри, такі як етилолеат і етиллаурат; агар; буферні засоби, такі як гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; альгінову кислоту; апірогенну воду; ізотонічний сольовий розчин; розчин Рінгера; етиловий спирт і фосфатні буферні розчини, а також інші нетоксичні сумісні речовини, що змазують, такі як лаурилсульфат натрію і стеарат магнію, а також барвники, вивільняючі речовини, засоби для створення покриття, підсо 29 лоджувачі, ароматичні засоби та віддушки, консерванти та антиоксиданти можуть також міститися в композиції, відповідно до рішення розробника. В іншому аспекті даний винахід описує спосіб лікування запального метаболічного захворювання, що включає введення, переважно ссавцю, що потребує такого лікування, фармацевтичної композиції, що містить сполуку формул І, Іа, II, III, IV, V або VI. Відповідно до даного винаходу "ефективна кількість" сполуки або фармацевтично прийнятної композиції являє собою кількість, ефективну для лікування або зменшення тяжкості запального метаболічного захворювання. Фармацевтичні композиції відповідно до способу за даним винаходом можна вводити з використанням будь-якої кількості і будь-якого способу введення, ефективного для лікування або зменшення тяжкості запального метаболічного захворювання. Точна необхідна кількість варіюється в залежності від пацієнта, залежить від виду, віку і загального стану пацієнта, тяжкості інфекції, конкретного засобу, способу його введення тощо. Сполуки за даним винаходом переважно випускають у стандартній лікарській формі для полегшення введення та однорідності дозування. Вираз "стандартна лікарська форма" при використанні в даному описі стосується фізично дискретної одиниці засобу, що підходить для пацієнта, який потребує лікування. Мають на увазі, однак, що загальну денну дозу сполук і композицій за даним винаходом визначить лікуючий лікар у рамках сучасних медичних уявлень. Індивідуальний рівень ефективної дози для будь-якого конкретного пацієнта або організму залежить від різноманіття факторів, включаючи розлад, який необхідно вилікувати, і тяжкість розладу; активність конкретної використовуваної сполуки; конкретну використовувану композицію; вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать і дієту пацієнта; час уведення, спосіб введення і рівень екскреції конкретної використовуваної сполуки; тривалість лікування; лікарські засоби, використовувані в комбінації, або разом із конкретною використовуваною сполукою, і такі інші фактори, відомі в медицині. Термін "пацієнт" при використанні в даному описі означає тварину, наприклад, ссавця, і, більш конкретно, людину. Фармацевтично прийнятні композиції за даним винаходом можна вводити людям та іншим тваринам орально, ректально, парентерально, інтрацистернально, інтравагінально, інтраперитонеально, місцево (за допомогою порошків, мазей або крапель), трансбукально, у вигляді орального або назального спрею або тощо, залежно від тяжкості інфекції, яку необхідно вилікувати. У деяких варіантах здійснення для одержання бажаного терапевтичного ефекту сполуки за даним винаходом можна вводити орально або парентерально з дозуванням від близько 0,01 мг/кг до близько 50 мг/кг і переважно від близько 1 мг/кг до близько 25 мг/кг на день, залежно від маси тіла, один або більше разів на день. 96441 30 Рідкі лікарські форми для орального введення включають, але не обмежені тільки ними, фармацевтично прийнятні емульсії, мікроемульсії, розчини, суспензії, сиропи та еліксири. Крім активних сполук, рідкі лікарські форми можуть містити інертні розріджувачі, звичайно використовувані в даній галузі, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, засоби, що розчиняють, та емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіл енгліколь, 1,3бутиленгліколь, диметилформамід, олії (зокрема, бавовняна, арахісова, кукурудзяна, олія пророщенного насіння, маслинова, касторова і кунжутна олії), гліцерин, тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі, складні ефіри сорбіту і жирних кислот та їхні суміші. Крім інертних розчинників, оральні композиції можуть також включати добавки, такі як зволожуючі засоби, емульгувальні і суспендувальні засоби, підсолоджувачі, ароматичні засоби та віддушки. Препарати, які вводять шляхом ін'єкції, наприклад, стерильні водні або масляні суспензії, які вводять шляхом ін'єкції, можуть випускатися відповідно до відомих способів при використанні придатних диспергуючих або зволожуючих засобів і суспендувальних засобів. Стерильний препарат, який вводять шляхом ін'єкції, може також являти собою стерильний розчин, який вводять шляхом ін'єкції, суспензію або емульсію в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику, наприклад, у формі розчину в 1,3-бутандіолі. Серед прийнятних застосовних розчинників знаходяться вода, розчин Рінгера, U.S.P. та ізотонічний розчин хлориду натрію. Крім того, як розчинник або суспендувальний засіб традиційно застосовуються стерильні жирні масла. Для даної мети можна використовувати будьяке легке жирне масло, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, для одержання препаратів, які вводять шляхом ін'єкції, використовують жирнікислоти, такі як олеїнова кислота. Препарати, які вводять шляхом ін'єкції можуть бути стерилізовані, наприклад, фільтруванням через затримуючий бактерії фільтр або додаванням стерилізуючих засобів у формі стерильних твердих композицій, які перед застосуванням можна розчиняти або диспергувати в стерильній воді або іншому стерильному засобі для ін'єкцій. Для продовження дії сполуки за даним винаходом часто є бажаним сповільнити всмоктування сполуки з підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Цього можна досягти за допомогою використання рідкої суспензії кристалічної або аморфної речовини з поганою розчинністю у воді. Швидкість всмоктування такої сполуки залежить від швидкості її розчинення, що, у свою чергу, може залежати від розміру кристалів і кристалічної форми. Альтернативно, сповільнене всмоктування парентерально введеної форми сполуки можна здійснити за допомогою розчинення або суспендування сполуки в масляному розчиннику. Ін'єкційні форми сповільненого всмоктування одержують утворенням мікроінкапсульованих 31 матриць сполуки в полімерах, у біорозкладуваних, таких як полілактид-полігліколід. Залежно від співвідношення сполуки і полімеру і природи конкретного використовуваного полімеру можна контролювати швидкість вивільнення сполуки. Приклади інших біорозкладуваних полімерів включають полі(ортоефіри) і полі(ангідриди). Ін'єкційні форми сповільненого всмоктування також одержують включенням сполуки в ліпосоми або мікроемульсії, сумісні з тканинами тіла. Композиції для ректального або вагінального введення переважно являють собою супозиторії, які можна одержати змішуванням сполук за даним винаходом з придатними неподразнюючими наповнювачами або носіями, такими як олія какао, поліетиленгліколь або супозиторний віск, які є твердими при температурі навколишнього середовища, але рідкими при температурі тіла, і тому тануть у ректальній або вагінальній порожнині і вивільняють активну сполуку. Тверді лікарські форми для орального введення включають капсули, таблетки, пігулки, порошки і гранули. У даних твердих лікарських формах активна сполука змішана з, принаймні, одним інертним, фармацевтично прийнятним наповнювачем або носієм, таким як цитрат або натрію дикальційфосфат і/або а) наповнювачами або добавками, такими як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і кремнієва кислота, b) зв'язувальними засобами, такими як, наприклад, карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідинон, сахароза та аравійська камедь, с) зволожувачами, такими як гліцерин, d) дезінтегрувальними засобами, такими як агарагар, карбонат кальцію, картопляний або тапіоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі силікати і карбонат натрію, e) сповільнювачами схоплювання розчину, такими як парафін, f) прискорювачами всмоктування, такими як четвертинні амонієві сполуки, g) зволожуючими засобами, такими як, наприклад, цетиловий спирт і гліцерин моностеарат, h) абсорбентами, такими як каолін і бентонітова глина, і і) змазуючими засобами, такими як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді поліетиленгліколі, лаурилсульфат натрію та їхні суміші. У випадку капсул, таблеток і пігулок лікарська форма може також містити буферні засоби. Тверді композиції подібного типу можна також застосовувати у ролі наповнювачів у м'якій і твердій желатиновій капсулах із використанням таких наповнювачів, як лактоза або молочний цукор, а також поліетиленгліколі з високою молекулярною масою тощо. Тверді лікарські форми таблеток, драже, капсул, пігулок і гранул можна випускати з покриттями та оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття та інші покриття, добре відомі у фармацевтиці. Вони можуть необов'язково містити засоби, що скаламучують, а також можуть мати такий склад, що відбувається вивільнення тільки активного інгредієнта(ів), або, переважно, у певній частині кишкового тракту, необов'язково, сповільненим чином. Приклади застосовних інкапсульованих композицій включають полімерні речовини і воски. Тверді композиції подібного типу можна також використовува 96441 32 ти у ролі наповнювачів у м'якій і твердій желатиновій капсулах із використанням таких наповнювачів, як лактоза або молочний цукор, а також поліетиленгліколі з високою молекулярною масою тощо. Активні сполуки можуть також існувати в мікроінкапсульованій формі з одним або більше наповнювачами, як зазначено вище. Тверді лікарські форми таблеток, драже, капсул, пігулок і гранул можна випускати з покриттями та оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття, покриття, що контролюють вивільнення, та інші покриття, добре відомі у фармацевтиці. У даних твердих лікарських формах активна сполука може бути змішана з, принаймні, одним інертним розріджувачем, таким як сахароза, лактоза або крохмаль. Дані лікарські форми можуть також містити, що є нормальною практикою, додаткові речовини, які відрізняються від інертних розріджувачів, наприклад, засоби, що полегшують ковзання таблетки, та інші таблетуючі добавки, такі як стеарат магнію і мікрокристалічна целюлоза. У випадку капсул, таблеток і пігулок, лікарські форми можуть також містити буферні засоби. Вони можуть необов'язково містити засоби, що скаламучують, а також можуть мати таку сполуку, що відбувається вивільнення тільки активного інгредієнта(ів), або, переважно, у певній частині кишкового тракту, необов'язково, сповільненим чином. Приклади застосовних інкапсульованих композицій включають полімерні речовини і воски. Лікарські форми для місцевого або трансдермального введення сполуки за даним винаходом включають мазі, пасти, креми, лосьйони, гелі, порошки, розчини, спреї, засоби для інгаляції або пластири. З активною сполукою в стерильних умовах змішані фармацевтично прийнятний носій і будь-які необхідні консерванти або, за необхідності, буферні розчини. Офтальмологічний препарат, вушні краплі та очні краплі також включені в обсяг даного винаходу. Крім того, даний винахід включає застосування трансдермальних пластирів, що мають додаткову перевагу у вигляді контролю над нанесенням сполуки на тіло. Такі лікарські форми одержують розчиненням або диспергуванням сполуки в придатному середовищі. Підсилювачі всмоктування можна також використовувати для прискорення проходження сполуки через шкіру. Швидкість проходження можна контролювати за допомогою швидкість-регулюючої мембрани або диспергуванням сполуки в полімерній матриці або гелі. Як у цілому описано вище, сполуки за даним винаходом є застосовними як засоби лікування запального метаболічного захворювання. Активність або, більш важливо, знижена PPAR активність сполуки, яку використовують у даному винаході як засіб лікування запальних метаболічних захворювань, можна протестувати відповідно до способів, описаних у цілому в даній галузі, і з прикладами, описаними в даному описі. Слід взяти до уваги, що сполуки і фармацевтично прийнятні композиції за даним винаходом можна застосовувати в комбінованих терапіях, тобто сполуки і фармацевтично прийнятні компо 33 зиції можна вводити паралельно з одним або більше іншими призначеними терапевтичними засобами або медичними процедурами, а також до або після них. Конкретна комбінація терапій (терапевтичних засобів або процедур), яку застосовують при комбінаційному режимі, повинна враховувати сумісність призначених терапевтичних засобів і/або процедур і бажаний терапевтичний ефект, якого потрібно досягти. Також слід брати до уваги, що застосовувані терапії можуть давати бажаний ефект для того самого порушення (наприклад, винайдену сполуку можна вводити паралельно з іншим засобом, який використовують при лікуванні даного порушення), або вони можуть давати різні ефекти (наприклад, контроль над побічними ефектами). При використанні в даному описі додаткові терапевтичні засоби, що звичайно вводять для лікування або попередження визначеного захворювання або стану, називають "придатними для захворювання або стану, яке необхідно вилікувати". Кількість додаткового терапевтичного засобу, що присутня у композиціях за даним винаходом, не повинна перевищувати кількість, яку звичайно вводять у композиції, що містить даний терапевтичний засіб у ролі єдиного активного засобу. Переважно, кількість додаткового терапевтичного засобу в описаних у даному описі композиціях знаходиться в діапазоні від близько 50% до 100% від кількості, що звичайно присутня у композиції, що містить даний засіб у ролі єдиного терапевтично активного засобу. Сполуки за даним винаходом або їхні фармацевтично прийнятні композиції можуть також бути включені в композиції для покриття імплантованого медичного пристрою, такого як протези, штучні клапани, судинні трансплантати, стенти і катетери. Відповідно, даний винахід, в іншому аспекті, включає композицію для покривання імплантованого пристрою, що містить сполуку за даним винаходом, як у цілому описано вище, а також у класах і підкласах у даному описі і носій, що підходить для покривання зазначеного імплантованого пристрою. В іншому аспекті даний винахід включає імплантований пристрій, покритий композицією, що містить сполуку за даним винаходом, як у цілому описано вище, а також у класах і підкласах у даному описі і носій, придатний для покривання зазначеного імплантованого пристрою. Придатні покриття і загальне одержання покритих імплантованих пристроїв описані в патентах США 6099562; 5886026 і 5304121. Покриття звичайно являють собою біологічно сумісні полімерні речовини, такі як гідрогелевий полімер, поліметилдисилоксан, полікапролактон, поліетиленгліколь, полімолочна кислота, етиленвінілацетат та їхні суміші. Крім того, покриття можуть бути необов'язково покриті відповідним верхнім шаром із фторсилікону, полісахаридів, поліетиленгліколю, фосфоліпідів або їхніх комбінацій для надавання композиції властивостей контрольованого вивільнення. Відповідно до іншого варіанта здійснення даний винахід описує спосіб лікування або змен 96441 34 шення тяжкості запальних метаболічних захворювань. Інший аспект винаходу стосується лікування запального метаболічного захворювання в біологічного екземпляра або пацієнта (наприклад, in vitro або in vivo), при цьому даний спосіб включає введення пацієнту або контакт зазначеного біологічного екземпляра з фармацевтичною композицією, що містить сполуку формул І, Іа, II, III, IV, V або VI. Термін "біологічний зразок" при використанні в даному описі включає, але не обмежується тільки ними, клітинні культури або їхні екстракти; матеріал на біопсію, одержаний від ссавця, або його екстракти; а також кров, слину, сечу, фекалії, сім'яну рідину, сльози або інші рідини організму або їхні екстракти. Для кращого розуміння винаходу, описаного в даному описі, наведені наступні приклади. Слід розуміти, що дані приклади наведені тільки в ілюстративних цілях і не повинні розумітися як якимнебудь чином обмежуючі даний винахід. VI. Приклади Приклад 1 Готування фармацевтичних композицій Фармацевтичну композицію, що включає сполуку формул І, Іа, II, III, IV, V або VI, можна одержати, наприклад, таблетуванням a. від близько 1 мг до близько 200 мг сполуки формул І, Іа, II, III, IV, V або VI, наприклад, від близько 10 мг до близько 100 мг або від близько 15 мг до близько 60 мг; b. карбоксиметилцелюлози або кармелози; c. стеарату магнію, d. гідроксипропілцелюлози і є. моногідрату лактози. Приклад 2а Дослідження, спрямовані на вимірювання зниженої активації PPAR рецептора Хоча в цілому вважається, що активація PPAR рецептора являє собою критерій відбору для вибору молекул, що можуть мати протидіабетичні властивості і підвищувати чутливість до інсуліну, у даному винаході виявлено, що активацію даного рецептора слід вважати негативним критерієм при відборі. Молекули повинні вибиратися з даного хемотипу внаслідок того, що вони характеризуються зниженою, а не тільки селективною, активацією PPAR. Оптимальні сполуки повинні мати принаймні 10-кратно знижену активність у порівнянні з піоглітазоном, і значення повної активації менше 50% від даного параметра в розиглітазону, у дослідженнях трансактивації PPAR рецептора, проведених in vitro. Спочатку проводяться дослідження з виявлення прямих взаємодій молекул із ліганд-зв'язуючою ділянкою PPAR. Дане дослідження проводиться за допомогою комерційно доступного набору для вивчення взаємодії, яка вимірює пряму взаємодію через флуоресценцію і використовує розиглітазон як позитивний контроль. Інші дослідження проводяться за способом, подібним із описаним у Lehmann et al. [Lehmann J.M., Moore L.B., SmithOliver T.A.: An Antidiabetic Thiazolidinedione is a High Affinity Ligand for Peroxisome Proliferatoractivated Receptor (PPAR) J. Biol. Chem. (1995) 35 96441 270: 12953], але в ньому як репортер використовують люциферазу, як у Vosper et al. [Vosper, H., Khoudoli, G.A., Palmer, C.N. (2003) The peroxisome proliferators activated receptor d is required for the differentiation of THP-1 moncytic cells by phorbol ester. Nuclear Receptor 1:9]. Зразки сполук розчиняють у ДМСО і додають до культур клітин з остаточними концентраціями від 0,1 до 100 мкМ, і відносну активацію розраховують як рівень індукції репортерного гена (гена люциферази) із виправленням на експресію контрольної плазміди (кодуючої галактозидазу). Як порівняльні сполуки використовуються піоглітазон і розиглітазон, як описано вище. Крім демонстрованої зниженої активації PPAR рецептора in vitro, обговорювані сполуки не викликають значної активації даного рецептора у тварин. Сполуки, введені в дозуванні, необхідному для прояву повною мірою підвищення чутливості до інсуліну in vivo (див. нижче), не підвищують активацію PPAR у печінці, що показано вимірюванням експресії Р2, біомаркера ектопічного ліпогенезу в печінці [Matsusue K., Haluzik M., Lambert G., Yim S-H, Oksana Gavrilova O., Ward J.M., Brewer В., Reitman M.L., Gonzalez FJ. (2003) Liver-specific disruption of PPAR in leptin-deficient mice improves fatty liver but aggravates diabetic phenotypes. J. Clin. Invest.; 111: 737], на відміну від піоглітазону і розиглітазону, що підвищують експресію Р2 за даних умов. Підвищення чутливості до інсуліну та антидіабетичні фармакологічні властивості вимірювали Y на KKA мишах, як повідомлялося раніше [Hofmann, C, Lornez, K., and Colca, J.R. (1991). 36 Glucose transport deficiency corrected by treatment with the oral anti-hyperglycemic agent Pioglitazone. Endocrinology, 129: 1915-1925]. Препарати сполук готували в 1% натрій-карбоксиметилцелюлозі і 0,01% Твін 20 вводили щодня за допомогою шлункового зонда. Після 4 днів щоденного однократного введення з ретроорбітального синуса брали зразки крові після введення і досліджували вміст глюкози, тригліцеридів та інсуліну, як описано в Hofmann et al. Дозування сполук, що призводять до принаймні 80% максимального зниження рівнів глюкози, тригліцеридів та інсуліну, не збільшували істотно експресію Р2 у печінці випробуваних мишей. Приклад 2b Вимір активації PPAR рецептора Здатність декількох ілюстративних сполук за даним винаходом, показаних у таблиці А, зв'язуватися з PPAR вимірювали з використанням комерційно доступного тесту на зв'язування (Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA), який вимірює здатність тестованої сполуки зв'язуватися з PPAR- LBD/Fluormone PPAR Green комплексом. Дані дослідження проводили тричі для кожного дослідження, використовуючи чотири окремих ямки (у чотирьох повторах) при кожній концентрації тестованої сполуки. Дані усереднювали за всіма значеннями, одержаними у трьох експериментах. Розиглітазон використовували як позитивний контроль у кожному експерименті. Сполуки додавали в зазначених концентраціях, які знаходяться в діапазоні 0,1-100 мкмоль/л. У таблиці В знак "-" вказує, що даних немає. Таблиця В Активація PPAR Сполука (мкМ) 0,01 мкМ 0,03 мкМ Розиглітазон 230 (13) 208 (15) Сполука 1 Сполука 2 Сполука 3 Сполука 4 Сполука 5 Сполука 6 Сполука 7 Сполука 8 Сполука 9 Сполука 10 Сполука 11 Сполука 12 Сполука 13 0,1 мкМ 169 (15) 227 (1) 231 (15) 226 (17) 236 (13) 235 (8) 246 (7) 249 (9) 237 (6) 237 (5) 245 (2) 230 (12) 243 (3) 244 (9) 0,3 мкМ 138 (5) 232 (8) 233 (15) 221 (10) 230 (14) 230 (10) 246 (9) 246 (5) 243 (5) 237 (4) 239 (2) 227 (9) 222 (4) 243 (10) Згідно з Фіг. 1 і таблицею В, сполуки 1 і 2 показували особливо погане зв'язування з PPAR. Стереохімічна специфічність в активації PPAR також спостерігалася у вигляді розбіжності зв'язування з PPAR між стероізомерами, сполукою 2 і сполукою 3, як показано в таблиці В вище. Відзначимо, що стероізомери 2 і 3 сильно відрізняються за своєю здатністю зв'язуватися з лігандзв' язу вальною ділянкою PPAR. 1 мкМ 223 (12) 238 (12) 203 (15) 234 (11) 228 (9) 233 (11) 248 (13) 239 (5) 239 (13) 240 (2) 232 (12) 198 (6) 229 (20) 3 мкМ 93 (2) 228 (6) 236 (13) 185 (17) 224 (15) 226 (8) 223 (7) 237 (7) 241 (10) 233 (9) 234 (3) 229 (10) 155 (8) 230 (13) 10 мкМ 83 (2) 207 (13) 223 (11) 134 (1) 200 (8) 212 (11) 198 (10) 210 (9) 233 (7) 234 (12) 219 (5) 165 (10) 112 (12) 204 (12) 50 мкМ 76 (4) 174 (28) 162 (8) 88 (6) 122 (21) 132 (12) 126 (17) 144 (15) 199 (15) 189 (19) 126 (3) 128 (30) 80 (2) 148 (23) 100 мкМ 74 (5) 170 (35) 136 (11) 77 (7) 91 (11) 106 (7) 99 (12) 105 (10) 186 (16) 164 (20) 93 (3) 78 (3) 85 (3) 108 (5) Приклад 3а Глюкоза, інсулін і тригліцериди в діабетичних KKАу мишей, яким вводили ілюстративні сполуки за даним винаходом Підвищення чутливості до інсуліну та аитидіабетичні фармакологічні властивості вимірювали Y на KKA мишах, як повідомлялося раніше [Hofmann, C, Lomez, K., and Colca, J.R. (1991). Glucose transport deficiency corrected by treatment 37 96441 with the oral anti-hyperglycemic agent Pioglitazone. Endocrinology, 129: 1915-1925]. Препарати сполук готували в 1% натрій-карбоксиметилцелюлозі і 0,01% Твін 20 і вводили щодня за допомогою шлункового зонда. Після 4 днів щоденного одноразового введення з ретроорбітального синуса брали зразки крові після введення і досліджували вміст глюкози, тригліцеридів та інсуліну, як описано в Hofmann et al. Дозування сполук, що призводять до принаймні 80% максимального зниження рівнів глюкози, тригліцеридів та інсуліну, не збільшували істотно експресію Р2 у печінці досліджуваних мишей. Приклад Зb 38 Глюкоза, інсулін і тригліцериди в діабетичних KKАу мишей, яким вводили ілюстративні сполуки за даним винаходом Препарати сполук готували суспендуванням і вводили перорально KKАу мишам у дозуванні 93 мг/кг протягом 4 днів. Сполуки спочатку розчиняли в ДМСО і потім поміщали у водну суспензію, що містить 7-10% ДМСО, 1% натрійметилкарбоксицелюлозу і 0,01% Твін 20. На п'ятий день мишей не годували і брали зразки крові приблизно через 18 годин після останньої дози. Параметри вимірювали стандартними способами. Дані усереднювали, N=6-12 мишей. Таблиця С Глюкоза, інсулін і тригліцериди в діабетичних KKАу мишей, яким вводили ілюстративні сполуки за даним винаходом Сполука Розчинник 1 2 3 6 7 8 9 11 Глюкоза (мг/дл) 696+/-19 402+/-25* 428+/-17* 388+/-38* 694+/-63 631+/-7 756+/-31 740+/-37 662+/-40 Інсулін (нг/мл) 13,5+/-2,3 7,6+/-1,9* 5,7+/-1,6* 7,2+/-1,9* 11,1+/-1,6 16,3+/-1,2 12,8+/-2,6 14,8+/-2,5 18,9+/-1,6 Відповідно до таблиці С вище, відзначається, що хоча сполуки 6 і 7 є сполуками, що краще зв'язуються з PPAR, вони не настільки ефективні, як сполуки 1 і 2, у зниженні рівнів глюкози, інсуліну і тригліцеридів. Ключове спостереження стосовно стереохімії полягає в тому, що, всупереч твердженням у літературі, група R2 є більш важливою для зниження активності PPAR, ніж група R3 у формулі І. Більш того, всупереч прогнозуванню відповідно до існуючої в даній галузі догми, зв'язування з лігандзв'язуючою ділянкою PPAR не є обов'язковою вимогою для протидіабетичної активності. Так, хоча стереоізомерні сполуки 2 і 3 дуже відрізняються за своєю здатністю зв'язуватися з PPAR (див. таблиці В і С), вони мають еквівалентну протидіабетичну активність (див. таблицю С). Таким чином, сполуки, що не зв'язуються з PPAR, повинні бути ефективнішими в лікуванні захворювань, які викликаються метаболічним запаленням, таким як діабет і метаболічний син Тригліцериди (мг/дл) 344+/-29 115+/-18* 187+/-29* 148+/-23* 298+/-49 374+/-15 465+/-64 354+/-43 476+/-106 дром, внаслідок обмеження побічних ефектів, властивих прямій і частковій активації ядерних факторів транскрипції. Приклад 3с Глюкоза, інсулін і аР2 у діабетичних KKАу мишей, яким уводили сполуку 1 або розиглітазон KKАу мишам уводили протягом 7 днів 20 мг розиглітазону (позитивний контроль) і 100 мг/кг сполуки 1 у суспензії (1% натрійметилкарбоксиметилцелюлоза/0,01% Твін 80). На 8-й день на голодний шлунок вимірювали рівень глюкози та інсуліну, див. таблицю D. Видаляли печінку і вимірювали рівень печінкової мРНК на аР2, біомаркер активації PPAR in vivo. Відповідно до слабкого зв'язування сполуки 1 і сполуки 2, що є метаболітом сполуки 1, спостерігалася слабка активація PPAR у порівнянні з позитивним контролем. Дані усереднювали для 8 мишей/групу. Таблиця D Глюкоза, інсулін і аР2 у діабетичних KKАу мишей, яким вводили сполуку 1 або розиглітазон Глюкоза (мг/дл) Інсулін (нг/мл) аР2 (відносна експресія в печінці) Контроль 409 (85) 21,5 (6,7) 1,1 (0,1) Розиглітазон 320 (98) 3,4 (1,6) 21,9 (5,4) Сполука 1 291 (69) 1,9 (0,6) 5,7 (1,8) Оскільки сполуки за даним винаходом викликають знижену активацію PPAR, очікується, що дані сполуки підходять для використання в комбінації з іншими сполуками, що мають протидіабетичну активність, такими як метформін, інгібітори DDP-4 або інші протидіабетичні засоби, що діють за іншими механізмами, збільшуючи дію або секрецію GLP1 або інсуліну. Особливо через ослаблену взаємодію з PPAR, дані сполуки також будуть застосовними в лікуванні дисліпідемії, пов'язаної з метаболічними запальними захворюваннями, особливо добре сполучаючись зі статинами, що знижують рівень ліпідів, такими як аторвастатин тощо. Також очікується, що комбінація сполуки формули І та інших протидіабетичних сполук буде більш ефективною в лікуванні діабету, ніж комбінації зі PPAR-активуючими сполуками, тому що вони дозволяють уникнути побічних ефектів, пов'язаних з активацією PPAR, які можуть включати збільшення об'ємів, водянку та остеопороз. Приклад 4 Метаболізм сполуки 1 у щурів Відповідно до Фіг. 2, уведення сполуки 1 викликає, in vivo, утворення первинного метаболіту, що являє собою сполуку 2 у таблиці А. Сполуку 1 і піоглітазон давали нормальним Sprague Dawley щурам і застосовували ВЕРХ/мас-спектрометрію для виявлення метаболітів даного спирту. У той час як піоглітазоя давав у процесі метаболізму обидва стереоізомери (сполуки 2 і 3), сполука 1 метаболізувалась селективно в сполуку 2 (див. Фіг. 2), сполуку, що також слабо зв'язується з PPAR (таблиця В). Метаболіти характеризували методом хіральної ВЕРХ/МС. Приклад 5 Фізичні дані ілюстративних сполук Фізичні дані декількох сполук з таблиці А визначали з використанням мас-спектрометрії і ВЕРХ, і ці дані представлені в таблиці Е. Умови ВЕРХ: Agilent 1100 С 18; розчинник А=вода (0,1% ТФОК); розчинник У=ацетонітрил (0,07% ТФОК); градієнт протягом 10 хвилин від 95% А до 95% У; 5 хв постійний, потім повторення циклу; УФдетектування при 214 і 250 нм. Таблиця Ε Фізичні дані декількох сполук за даним винаходом Сполука № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 Час утримання* (хв) 7,63 5,13 5,14 5,84 5,51 5,77 5,82 5,52 5,52 8,02 6,015 5,77 5,29 Інший аспект даного винаходу описує фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули І і метформін; інгібітори дипептидилпептидази IV, тобто DPP-4, наприклад, ситагліптин, вілдагліптин або тощо; статини, тобто інгібітор HMG-Co редуктази, наприклад, аторвастатин, церивастатин, флувастатин, ловастатин, мевастатин, симвастатин, розувастатин, правастатин або їхню будь-яку фармацевтично прийнятну комбінацію; GLP-1 агоністи; або їхні комбінації і фармацевтично прийнятний носій. Інший аспект даного винаходу описує способи лікування ревматоїдного артриту, вовчака, міастенії гравіс, васкуліту, ХОЗЛ, запального за Мас-спектр ES + 371,1 m/z (M+1) ES - 369,1 (М-1) ES + 373,1 m/z (M+1) ES - 371,1 (М-1) ES + 373,0 m/z (M+1) ES - 371,1 (М-1) ES + 371,2 m/z (M+1) ES - 369,2 (М-1) ES + 387,3 m/z (M+1) ES - 385,3 (М-1) ES + 371,2 m/z (M+1) ES - 369,2 (M-1) ES + 371,2 m/z (M+1) ES - 369,2 (M-1) ES + 387,3 m/z (M+1) ES - 385,3 (M-1) ES + 387,2 m/z (M+1) ES - 385,2 (M-1) ES + 385,1 m/z (M+1) ES - 383,1 (M-1) ES + 427,0 m/z (M+1) ES - 425,1 (M-1) ES + 429,1 m/z (M+1) ES - 427,1 (M-1) ES + 399,1 m/z (M+1) ES - 397,1 (M-1) хворювання кишечнику, гострих алергічних реакцій, відторгнень трансплантату, загального ожиріння, дисліпідемії, діабету, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, м'язового склерозу або їхніх комбінацій за допомогою контакту пацієнта зі сполукою формули І. Інші варіанти здійснення Слід розуміти, що хоча даний винахід був описаний у комплексі з його детальним описом, попередній опис призначений для ілюстрації, а не для обмеження обсягу даного винаходу, який визначений обсягом формули винаходу. Інші аспекти, переваги і видозміни знаходяться в рамках обсягу наступних пунктів формули винаходу. 41 Комп’ютерна верстка О. Гапоненко 96441 Підписне 42 Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601