Композиція повільного вивільнення на основі асоціації глікогену та альгінату

Реферат: Винахід стосується фармацевтичної композиції контрольованого вивільнення, яка включає принаймні один активний інгредієнт, диспергований у матриксі, який включає принаймні один формоутворювач уповільненого вивільнення, що включає асоціацію принаймні одного глікогену та принаймні одного альгінату з солями лужноземельних металів, та способу її виготовлення. Винахід також стосується формоутворювача уповільненого вивільнення, що включає асоціацію принаймні одного глікогену та принаймні одного альгінату з солями лужноземельних металів, та способу його одержання та його застосування для виготовлення фармацевтичних композицій повільного вивільнення. UA 98684 C2 (12) UA 98684 C2 UA 98684 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Галузь винаходу Даний винахід стосується фармацевтичної композиції контрольованого вивільнення та способу її одержання. Зокрема, винахід стосується фармацевтичної композиції контрольованого вивільнення, яка включає принаймні один активний інгредієнт, диспергований у матриксі, який включає принаймні один формоутворювач уповільненого вивільнення, що включає асоціацію принаймні одного глікогену та принаймні одного альгінату з солями лужноземельних металів, та способу її одержання. Більш конкретно винахід також стосується формоутворювача уповільненого вивільнення, що включає асоціацію принаймні одного глікогену та принаймні одного альгінату з солями лужноземельних металів, та способу його одержання. Рівень техніки Крім активного інгредієнта, фармацевтичні композиції для введення медикаментів включають допоміжні речовини, відомі як формоутворювачі. Формоутворювачі відіграють важливу роль у процесах виробництва, зберігання та застосування фармацевтичних композицій. Залежно від їх ролі, формоутворювачі класифікуються як наповнювальні формоутворювачі, виробничі формоутворювачі, зберігальні формоутворювачі, маскувальні формоутворювачі та вивільнювальні формоутворювачі. До формоутворювачів, які виконують роль наповнювачів, належать розріджувачі, які застосовують для збільшення об'єму фармацевтичної композиції, абсорбенти, які застосовуються для абсорбування та утримання вологи, та адсорбенти, які застосовуються для адсорбування газів, токсини та бактерії. Формоутворювачі, які виконують виробничу роль, належать мастила, які застосовуються у виготовленні таблеток і запобігають прилипанню порошків як до форм, так і до штампів таблетувальної машини, зв'язувальні речовини, які надають компактності фармацевтичній формі, суперпластифікатори, які поліпшують проходження порошків, пластифікатори та модифікатори в'язкості. Формоутворювачі, які виконують зберігальну роль, застосовуються для забезпечення стійкості фармацевтичних композицій з врахуванням хімічних, фізичних, мікробіологічних, токсикологічних та терапевтичних властивостей. До цих формоутворювачів належать антибіотики, які запобігають розвиткові мікроорганізмів, антиоксиданти, які зменшують окиснювальний розпад активних інгредієнтів, та комплексоутворювальні агенти, які утворюють комплекси металів, здатні каталізувати реакції, здатні розкладати активні інгредієнти. Формоутворювачі, які виконують маскувальну роль, застосовуються для того, щоб зробити фармацевтичну форму більш приємною для пацієнтів, і до них належать ароматизатори, підсолоджувачі та барвники. До формоутворювачів, які виконують роль у вивільненні активного інгредієнта, належать дезагрегуючі агенти, які при контакті з біологічними рідинами сприяють дезагрегації фармацевтичної форми, та полімери, які застосовуються як речовини для покриття або як матрикси для досягнення вивільнення активного інгредієнта, який змінюється з часом. Полімерами, які здебільшого застосовуються для модифікації або контролювання вивільнення активного інгредієнта, є, наприклад, поліестери, карбомери, ацетофталат целюлози, гідроксипропілметилцелюлоза, поліметакрилати, етилцелюлоза, поліоксіетилен та зшиті полісахариди. Хімічно модифіковані полісахариди рослинного походження, такі, як, наприклад, крохмаль або його компоненти (амілоза та амілопектин) в останні роки мали дуже успішне застосування завдяки таким властивостям, як нетоксичність та біодеградація. У Патенті США 5,456,921 описується фармацевтична форма повільного вивільнення, яка включає суміш активного інгредієнта та зшитий полімер, одержаний з амілоз, який було зшито з епіхлорогідрином або 2,3-дибромопропанолом. У Патентній заявці WO 98/35992 описується спосіб одержання формоутворювача уповільненого вивільнення на основі крохмалю з високим вмістом амілози, який включає етап гелеутворення, етап зшивання, етап знесолювання, етап термічної обробки і, нарешті, етап висушування формоутворювача уповільненого вивільнення. У Патенті США 6,607,748 описується подібний до вищезазначеного спосіб, згідно з яким етап зшивання здійснюють перед етапом гелеутворення, і описується, яким чином завдяки цьому використовується менша кількість реагента і одержується матеріал, який має властивості повільного вивільнення. 1 UA 98684 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Іншими прикладами формоутворювачів, які застосовують для одержання пероральних композицій повільного вивільнення, є похідні альгінової кислоти, зокрема, їхні солі з лужними металами. Альгінова кислота є співполімером, який включає P-D-маннуронову кислоту та -Lглюкуронову кислоту, зв'язані за допомогою 1-4 глікозидних зв'язків. Альгінат натрію видобувають з різних типів водоростей, і кількість окремих моносахаридних залишків та їх послідовність у ланцюгу залежить від природи первісної водорості. У патентах GB 1,355,985 та US 3,640,741 описується одержання сумішей альгінату натрію та солей кальцію для одержання фармацевтичних композицій повільного вивільнення. У Патенті США 4,842,866 описуються тверді фармацевтичні композиції повільного вивільнення, які включають активний інгредієнт та суміш альгінату натрію і альгінату натрію та кальцію. У Патентній заявці WO 97/22335 описується подібна до вищезазначеної композиція, яка також включає органічну карбонову кислоту для сприяння розчиненню активного інгредієнта основного характеру. У Патентній заявці US 2002/0103181 описується таблетка контрольованого вивільнення, яка включає антибіотик бета-лактам як активний інгредієнт та суміш альгінату натрію та ксантанової смоли, яка, залежно від кількості розріджувачів, забезпечує повільніше або швидше вивільнення активного інгредієнта. У журналі ll Farmaco 59, 2004, 999-1004, описується перебіг вивільнення теофіліну з композиції, яка включає альгінат натрію та хлорид кальцію або хлорид алюмінію у різних співвідношеннях. Глікоген є полісахаридом тваринного походження, який здебільшого включає молекули Dглюкози, зв'язані -1-4-глікозидними зв'язками з ланцюгами, де кожні 5-10 глюкозних залишків утворюються -1-6-глікозидними зв'язками. Кількість та ступінь розгалуження глікогену можуть коливатися залежно від виду тварини, з якої його взято. Молекулярна маса природного 6 7 глікогену складає приблизно 10 - 10 Дальтон. У природі глікоген завжди є зв'язаним з білком, глікогеніном, ферментом, пов'язаним з клітинним процесом синтезу глікогену. Якість глікогену промислового виробництва залежить від присутності або більшої або меншої кількості білкових -1 залишків (виміряної як кількість азоту, виражена у млн ) та відновних цукрів. У Патенті ЕР 654,048 описується високоякісний глікоген з низьким вмістом азоту та відновних цукрів. Глікоген застосовують як пом'якшувач (як описано у JP-A-87-178505) та гідратуючий агент (як описано у JP-A-88-290809) у косметичній промисловості, як домішка у харчовій промисловості і як зволожувач та мастило в очних розчинах (як описано у патенті WO 99/47120). Заявник зазначив, що композиції повільного вивільнення, відомі спеціалістам у даній галузі, мають багато недоліків. Перший недолік полягає у низькій стійкості та відтворюваності композицій, які включають суміші альгінату натрію та солі кальцію, можливо, через високу здатність альгінату до реакції з іонами кальцію. Другим недоліком є відносно короткий профіль вивільнення, який не дозволяє виготовляти фармацевтичні композиції в окремих денних дозах (тобто, для введення раз на день) або навіть у дозах на кілька днів (тобто, для введення раз на кожні два, три або більше днів). Третій недолік полягає у тому, що профіль вивільнення часто відрізняється від ідеального нульового кінетичного профілю (тобто, вивільнення з незмінною швидкістю), коли швидкість вивільнення спочатку є дуже високою, а потім знижується, або коли швидкість вивільнення спочатку є дуже низькою, а потім зростає, або ж коли швидкість є мінливою і непередбачуваною. Визначення У контексті цього опису та наступної формули винаходу термін "асоціація" означає суміш складових, серед яких зв'язки іонного, електростатичного, гідрофільного, ліпофільного, полярного або ковалентного характеру утворюються окремо або у будь-якій комбінації. Короткий опис винаходу Несподівано Заявником було виявлено, що асоціація принаймні одного глікогену та принаймні одного альгінату з солями лужноземельних металів, одержана через утворення гідрогелю та його наступне висушування, дозволяє одержувати фармацевтичні композиції повільного вивільнення, які включають активний інгредієнт та вищезгадану асоціацію як вивільнювальний формоутворювач, які дозволяють долати вищезгадані недоліки. Таким чином, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка включає принаймні один активний інгредієнт, диспергований у матриксі, який включає принаймні один 2 UA 98684 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 формоутворювач уповільненого вивільнення, що включає асоціацію принаймні одного глікогену та принаймні одного альгінату з солями лужноземельних металів. Заявником було виявлено, що фармацевтична композиція згідно з даним винаходом є стійкою у часі, легко відтворюваною і не має жодного з типових недоліків композицій, які включають альгінат кальцію. Заявником також було помічено, що фармацевтична композиція згідно з даним винаходом може вивільнювати активний інгредієнт з кінетикою вивільнення, яка є практично нульовою, тобто, незмінною у часі. Крім того, Заявником було помічено, що вивільнення активного інгредієнта відбувається протягом періоду у дванадцять або більше годин, що дозволяє здійснювати введення однієї денної дози раз на кілька днів (залежно від біодоступності активного інгредієнта). В іншому аспекті даний винахід також стосується формоутворювача уповільненого вивільнення для виготовлення фармацевтичних композицій, що включають асоціацію принаймні одного глікогену та принаймні одного альгінату з солями лужноземельних металів. У ще одному аспекті даний винахід стосується способу одержання формоутворювача уповільненого вивільнення, що включає асоціацію принаймні одного глікогену та принаймні одного альгінату з солями лужноземельних металів, який включає етапи: (a) розчинення вищезгаданого принаймні одного глікогену та вищезгаданого принаймні одного альгінату у гідрофільному середовищі, (b) додавання солі лужноземельного металу, яка є розчинною у вищезгаданому гідрофільному середовищі, (c) перемішування вищезгаданого гідрофільного середовища і залишення до того часу, коли гідрофільне середовище загусає з утворенням гідрогелю та (d) зневоднення вищезгаданого гідрогелю. Заявником було помічено, що спосіб вироблення згідно з даним винаходом є економічно вигідним, може бути легко пристосований для промислового виробництва, має високу відтворюваність і дозволяє одержувати формоутворювач уповільненого вивільнення, який дозволяє виготовляти фармацевтичні форми, які мають поліпшені властивості повільного вивільнення. Короткий опис фігур Фігура 1 показує профіль вивільнення для таблеток 1, 2 і з 4 по 6 у Прикладі 2. Фігура 2 показує профіль вивільнення для таблеток з 7 по 10 у Прикладі 3. Фігура 3 показує профіль вивільнення для таблеток 11 та 12 у Прикладі 4. Фігура 4 показує профіль вивільнення для таблеток з 14 по 21 у Прикладі 5. Фігура 5 показує профіль вивільнення для таблеток з 22 по 25 у Прикладі 6. Фігура 6 показує профіль вивільнення для таблеток 26 та 27 у Прикладі 7. Детальний опис винаходу Таким чином, даний винахід стосується фармацевтичної композиції, яка включає принаймні один активний інгредієнт, диспергований у матриксі, який включає принаймні один формоутворювач уповільненого вивільнення, що включає асоціацію принаймні одного глікогену та принаймні одного альгінату з солями лужноземельних металів. Крім того, даний винахід також стосується формоутворювача уповільненого вивільнення для виготовлення фармацевтичних композицій, що включає асоціацію принаймні одного глікогену та принаймні одного альгінату з солями лужноземельних металів. Глікоген, який застосовують згідно з даним винаходом, одержують з природного глікогену, який може бути взятий з організму тварин або з грибів. Молюски, зокрема, мідії (Mytilus edulis та Mytilus gallus provincialis) є особливо корисним джерелом глікогену, оскільки вони є доступними у великій кількості з низькими витратами і містять потрібну кількість глікогену (у середньому від 2,5 % до 3,9 % за масою). До інших природних джерел глікогену належать інші двостулкові молюски, такі, як устриці, деякі види черевоногих молюсків або ліпарові, такі, як блюдечка (Crepidula fornicata), а також органи хребетних тварин, які є багатими на глікоген, такі, як печінка та м'язи. Глікоген, який застосовують згідно з даним винаходом, може застосовуватись у тій формі, в якій його одержують у процесі видобування, або може піддаватися обробці у наступних процесах очищення. Як уже було згадано раніше, якість глікогену промислового виробництва залежить від присутності більшої або меншої кількості білкових залишків (вимірюваної за -1 кількістю азоту, вираженою у млн ) та відновних цукрів. Згідно з даним винаходом, перевагу віддають застосуванню глікогену, який має низький вміст відновних цукрів та азоту. Прикладами продуктів промислового виробництва, які в 3 UA 98684 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 оптимальному варіанті застосовують згідно з даним винаходом, є глікогени, які виробляються й розподіляються компанією Sigma-Aldrich. В оптимальному варіанті глікоген, який застосовують згідно з даним винаходом, включає менше, ніж 1 % за масою, у ще кращому варіанті - менше, ніж 0,25 % за масою відновних цукрів, які вимірюють згідно зі способом F.D. Snell and Snell, "Colorimetric methods of analysis", New York, 1954, vol. Ill, p. 204. В оптимальному варіанті глікоген, який застосовують згідно з даним винаходом, включає -1 менше, ніж 3,000 млн азоту, у ще кращому варіанті - менше, ніж 1000, і у ще кращому варіанті-1 менше, ніж 100 млн азоту, який вимірюють способом К'єльдаля. В оптимальному варіанті глікоген, який застосовують згідно зданим винаходом, є глікогеном Polglumyt™, що є торговою назвою депротеїнізованого глікогену, який виробляється й розподіляється компанією A.C.R.A.F. S.p.A., Рим, Італія, і одержується з застосуванням способу, описаного у патенті ЕР 654048В1. Альгінат, який застосовують згідно з даним винаходом, одержують шляхом екстракції з морських водоростей. Морські водорості, які найчастіше застосовуються, належать до видів Ascophyllum, Durvillaea, Ecklonia, Laminaria, Lessonia, Macrocystis та Sargassum. Вибір типу водоростей зумовлюється економічними міркуваннями, а також вмістом у них альгінату та здатністю до гелеутворення. Оптимальними водоростями є ті, які мають більший вміст альгінату, який легко піддається екстракції і має кращі гелеутворювальні властивості. Альгінат екстрагують шляхом диспергування подрібнених водоростей у гарячому лужному розчині, як правило, карбонаті натрію. За дві години альгінат, присутній у водоростях, розчиняється у формі альгінату натрію, і розчин перетворюється на суспензію, яка також містить нерозчинні частинки водоростей, головним чином, целюлози. Після розчинення з метою зниження в'язкості суспензію попередньо фільтрують, застосовуючи діатомову землю, а потім фільтрують у фільтрпресі. Одержаний в результаті розчин потім підкислюють для вивільнення альгінової кислоти, висушують, а потім альгінову кислоту знову розчиняють у розчині карбонату натрію і знову висушують, з утворенням альгінату натрію. Альгінатом, який зазвичай застосовують у втіленні даного винаходу, є альгінат натрію, але може застосовуватися й інший тип альгінатної солі, за умови, що вона є розчинною у водному середовищі, наприклад, альгінат калію або альгінат амонію. Як було згадано раніше, альгінова кислота є співполімером, який включає блоки P-Dманнуронової кислоти та -L-глюкуронової кислоти. Внаслідок цього альгінат натрію включає блоки -D-мануронату натрію та -L-глюкуронату натрію. Альгінат натрію, який в оптимальному варіанті застосовується згідно з даним винаходом, має молекулярну масу від 10000 до 600000 Дальтон. Альгінат натрію, який застосовується згідно з даним винаходом, може характеризуватися в'язкістю його 1 % (за масою) водного розчину. В'язкість може бути різною у діапазоні від 50 до 1500 сП, у межах якого можна провести розрізнення між альгінатами низької в'язкості у діапазоні від 50 до 200 сП, альгінатами середньої в'язкості у діапазоні від 200 до 500 сП та альгінатами високої в'язкості у діапазоні від 500 до 1500 сП. Альгінатам низької/середньої в'язкості згідно з даним винаходом віддається перевага. Прикладами альгінатів промислового виробництва, яким віддають перевагу згідно з даним винаходом, є Keltone®, Manucol®, Manugel®, Kelcosol®, Kelset® (які реалізуються на ринку компанією ISP Pharmaceuticals), Protanal® (який реалізується на ринку компанією FMC BioPolymer), Sigma® A2158 та А2033 (які реалізуються на ринку компанією Sigma-Aldrich). При одержанні асоціації згідно з даним винаходом масове співвідношення між глікогеном та альгінатом (розрахованим як альгінат натрію) в оптимальному варіанті становить від 90:10 до 10:90, у ще кращому варіанті-від 90:10 до 30:70, у ще кращому варіанті - від 85:15 до 50:50. Солі лужноземельних металів, які застосовують згідно з даним винаходом, вибирають з групи, до якої належать водорозчинні солі магнію, кальцію, стронцію та барію. Вибір солі не передбачає особливих обмежень. Прикладами придатних солей є галогеніди, сульфати, сульфіти, карбонати, бікарбонати, фосфати та ін. Конкретними прикладами солей лужноземельних металів є хлорид магнію, хлорид кальцію, хлорид стронцію, хлорид барію, бромід магнію, бромід кальцію, бромід барію, бромід стронцію, йодид барію, йодид кальцію, йодид стронцію, сульфат магнію, карбонат магнію, бікарбонат кальцію, бікарбонат магнію, бікарбонат барію або дигідрофосфат кальцію. Солями, яким віддають перевагу згідно з даним винаходом, є хлорид кальцію, бромід кальцію, хлорид барію, бромід барію, хлорид стронцію та бромід стронцію. Кількість солей лужноземельних металів, які застосовуються в асоціації згідно з даним винаходом, в оптимальному варіанті становить від 0,050 до 5,000 мілімоль, у ще кращому 4 UA 98684 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 варіанті - від 0,100 до 2,000 мілімоль, і у ще кращому варіанті - від 0,100 до 1,000 мілімоль на грам суміші глікогену/альгінату. Активний інгредієнт, який застосовується згідно з даним винаходом, вибирають з групи, до якої належать активні інгредієнти, які можуть вводитися перорально. Даний винахід є особливо корисним при активних інгредієнтах, які вимагають контрольованого введення протягом періоду часу понад 12 годин, в оптимальному варіанті - 24 години або більше. Приклади активних інгредієнтів можуть бути вибрані з групи, до якої належать анальгетики, антипіретики, антибіотики, антигістаміни, транквілізатори, протизапальні засоби, антациди, судинорозширювальні засоби, судинозвужувальні засоби, стимулятори, протизастійні засоби, антикоагулянти, протиаритмічні засоби, гіпоглікемічні засоби, діуретики, антидепресанти, протиастматичні засоби, протиблювотні засоби і антигіпотензивні та спазмолітичні засоби. Конкретними прикладами активних інгредієнтів, яким віддають перевагу згідно з даним винаходом, є ібупрофен, парацетамол, пруліфлоксацин, левоцетиризин дигідрохлорид, лоразепам, напроксен, ранітидин гідрохлорид, ізосорбід, нафазолін нітрат, пірацетам, тиклопідин гідрохлорид, пропафенон гідрохлорид, глімепірид, фуросемід, тразодон гідрохлорид, флунізолід та дименгідринат. Кількість активного інгредієнта, який застосовують у виробництві фармацевтичної форми згідно з даним винаходом, в оптимальному варіанті становить від 5 % за масою до 60 % за масою відносно загальної маси фармацевтичної форми, у ще кращому варіанті - від 10 % до 50 % за масою, і у ще кращому варіанті - від 20 % до 40 % за масою. Фармацевтична форма згідно з даним винаходом також може містити інші фармацевтично прийнятні формоутворювачі додаткового до формоутворювача уповільненого вивільнення згідно з даним винаходом. Під терміном "фармацевтично прийнятний формоутворювач" слід розуміти, без особливих обмежень, будь-який матеріал, прийнятний для виготовлення фармацевтичної композиції, яка має вводитись у живий організм. Такими матеріалами, які є відомими спеціалістам у даній галузі, є, наприклад, антиадгезивні засоби, зв'язувальні речовини, дезінтегратори, наповнювачі, розріджувачі, ароматизатори, барвники, флюїдизуючі речовини, мастила, консерванти, зволожувачі, абсорбенти та підсолоджувачі. Прикладами придатних фармацевтично прийнятних формоутворювачів є цукри, такі, як лактоза, глюкоза або цукроза, крохмалі, такі, як кукурудзяний крохмаль та картопляний крохмаль, целюлоза та її похідні, така, як натрій карбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза та ацетат целюлози, трагакантова камедь, солод, желатин, тальк, масло какао, воски, олії, такі, як арахісова олія, бавовняна олія, сафлорова олія, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна олія та соєва олія, гліколі, такі, як поліпропіленгліколь, поліоли, такі, як гліцерин, сорбіт, маніт та поліетиленгліколь, естери, такі, як етилолеат та етиллаурат, агар-агар і т. ін. Фармацевтична форма згідно з даним винаходом може бути будь-якою композицією, яка може застосовуватися для контрольованого перорального введення активного інгредієнта, такою, як, наприклад, суспензії, емульсії, порошки, таблетки, гранули, пігулки, капсули, пастилки та драже. В оптимальному варіанті фармацевтична форма згідно з даним винаходом включає кишковорозчинне покриття, яке є стійким до шлункового середовища і започатковує вивільнення активного інгредієнта у кишковому тракті. Згідно з ще одним аспектом, даний винахід стосується способу одержання формоутворювача уповільненого вивільнення, що включає асоціацію принаймні одного глікогену та принаймні одного альгінату з солями лужноземельних металів, який включає етапи: (a) розчинення вищезгаданого принаймні одного глікогену та вищезгаданого принаймні одного альгінату у гідрофільному середовищі, (b) додавання солі лужноземельного металу, яка є розчинною у вищезгаданому гідрофільному середовищі, (c) перемішування вищезгаданого гідрофільного середовища і залишення до того часу, коли гідрофільне середовище загусає з утворенням гідрогелю, та (d) зневоднення вищезгаданого гідрогелю. Загальна кількість глікогену та альгінату (розрахованого як альгінат натрію), які додають до гідрогелевої композиції, в оптимальному варіанті становить від 1 % за масою до 20 % за масою відносно об'єму гідрофільного середовища, яке в оптимальному варіанті включає дистильовану воду, яку застосовують для їх розчинення. У ще кращому варіанті кількість становить від 1 % до 15 % (маса/об'єм), у ще кращому варіанті - від 1 % до 10 % (маса/об'єм). 5 UA 98684 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Оптимальним гідрофільним середовищем є дистильована вода, демінералізована вода або деіонізована вода, яка в оптимальному варіанті є стерилізованою, наприклад, через піддавання дії ультрафіолетових променів. Розчинення в оптимальному варіанті здійснюють шляхом перемішування за допомогою механічної або магнітної мішалки, залежно від масштабів виробничого процесу. Етап розчинення (а) традиційно здійснюють при кімнатній температурі. Температура гідрофільного середовища, в оптимальному варіанті - очищеної або дистильованої води, може бути вищою за кімнатну температуру для додаткового сприяння прискоренню розчинення. В оптимальному варіанті температура у будь-якому разі є нижчою за 50 °C. Етап (b) додавання солі лужноземельного металу включає додавання солі у твердій фазі або, в оптимальному варіанті, у водному розчині. Концентрація солі лужноземельного металу у розчині, який додається, в оптимальному варіанті становить від 0,01 N до 1 N, у ще кращому варіанті - від 0,05 до 0,5 N. Кількість солі лужноземельного металу, яка додається до розчину глікогену та альгінату, одержаного на етапі (а), в оптимальному варіанті становить від 0,050 до 5,000 мілімоль, у ще кращому варіанті - від 0,100 до 2,000 мілімоль, у ще кращому варіанті - від 0,100 до 1,000 мілімоль на грам суміші глікогену/альгінату. Сіль лужноземельного металу додають з перемішуванням. Після додавання перемішування продовжували протягом певного періоду часу на етапі (с). Час перемішування може бути різним, але в оптимальному варіанті становить від 10 до 120 хвилин або, у ще кращому варіанті - від 30 до 60 хвилин. Після перемішування етап (с) закінчують часом спокою, в оптимальному варіанті від 6 до 24 годин, у ще кращому варіанті - від 8 до 16 годин. Під час цього етапу іони лужноземельного металу, в оптимальному варіанті - вибраного з-поміж кальцію, барію та стронцію, сприяють створенню асоціації між глікогеном, альгінатом та самими іонами металу з утворенням зв'язків різних типів (які можуть бути ковалентними, іонними, електростатичними, гідрофільними, ліпофільними або полярними), окремо або у будь-якій комбінації, та золь-гельпереходу з утворенням гідрогелю. На наступному етапі (d) процесу згідно з даним винаходом воду, присутню у гідрогелі, одержаному наприкінці етапу (с), видаляють шляхом традиційного висушування та зневоднення до одержання безводного порошку, який включає формоутворювач уповільненого вивільнення згідно з даним винаходом, який в оптимальному аспекті включає асоціацію глікогену та альгінату з солями кальцію, барію або стронцію. Даний винахід також включає спосіб виготовлення фармацевтичної форми, яка включає принаймні один активний інгредієнт, диспергований у матриксі, який включає принаймні один формоутворювач уповільненого вивільнення, що включає асоціацію принаймні одного глікогену та принаймні одного альгінату з солями лужноземельних металів, як було описано раніше. Таким чином, даний винахід охоплює спосіб виготовлення фармацевтичної форми, яка включає принаймні один активний інгредієнт диспергований у матриксі, який включає принаймні один формоутворювач уповільненого вивільнення, який включає етапи A. одержання асоціації принаймні одного глікогену та принаймні одного альгінату з солями лужноземельних металів, B. змішування вищезгаданого активного інгредієнта з вищезгаданою асоціацією, C. необов'язкового додавання принаймні одного додаткового фармацевтично прийнятного формоутворювача, та D. виготовлення фармацевтичної форми, вибраної з групи, до якої належать суспензії, емульсії, порошки, таблетки, гранули, пігулки, капсули, пастилки та драже. Одержання асоціації згідно з етапом (А) в оптимальному варіанті здійснюють, як описано вище. Етап (В) змішування активного інгредієнта в оптимальному варіанті здійснюють після утворення асоціації до одержання однорідної дисперсії. Однак етап (В) змішування активного інгредієнта також може відбуватися під час здійснення етапу (А) одержання асоціації. У цьому разі активний інгредієнт може додаватися, до, під час або після будь-якого з етапів (а), (b) та (с), які було описано вище для процесу одержання асоціації принаймні одного глікогену та принаймні одного альгінату з солями лужноземельних металів. Зокрема, активний інгредієнт може додаватися під час першого етапу (а), до, під час або після додавання глікогену та альгінату, на етапі (b) до, під час або після додавання солі лужноземельного металу, або на етапі (с) під час перемішування, після перемішування, до або після утворення гідрогелю. В оптимальному варіанті активний інгредієнт може додаватися на етапі (а). Під час необов'язкового етапу (С) додають принаймні один додатковий фармацевтично прийнятний формоутворювач. Як було описано раніше, ці матеріали є відомими спеціалістам у 6 UA 98684 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 даній галузі і включають, наприклад, антиадгезивні засоби, зв'язувальні речовини, дезінтегратори, наповнювачі, розріджувачі, ароматизатори, барвники, флюїдизуючі речовини, мастила, консерванти, зволожувачі, абсорбенти та підсолоджувачі. Готову фармацевтичну форму виготовляють на етапі (D), застосовуючи традиційні способи виготовлення суспензій, емульсій, порошків, таблеток, гранул, пігулок, капсул, пастилок та драже, і він може включати етапи гранулювання, розчинення, висушування, змішування, перемелювання, просіювання, стерилізації, пресування і т. ін. В оптимальному варіанті фармацевтичну форму згідно з даним винаходом піддають кінцевій обробці, яка полягає у вкриванні шаром кишковорозчинного покриття, яке є стійким до шлункового середовища. Представлені нижче приклади служать для пояснення винаходу без обмеження його обсягу. ПРИКЛАД 1 Опис процедур Процедури, які застосовують у виготовленні таблеток, описуються нижче. Процедура А (Порівняння) Розчин у дистильованій воді, який містив відсоток (маса/об'єм) полімерних інгредієнтів, вказаних нижче у Таблицях 1-4, у співвідношенні, вказаному нижче у Таблицях 1-4, приготовляли у 500 мл мензурці з інтенсивним механічним перемішуванням. Одержаний таким чином розчин висушували і перемелювали. Одержаний таким чином порошок змішували з активним інгредієнтом у пропорціях, вказаних нижче у Таблицях 1-4, і гранулювали з дистильованою водою у ступці. Одержаний таким чином гранулят висушували у сушильній печі під вакуумом при температурі приблизно 50-60 °C до наступного дня, перемелювали у ступці і просіювали до потрібного розміру частинок (0,125 мм). Після цього брали аліквоти 250 мг і перетворювали на таблетки, використовуючи 2 гідравлічний прес при тиску 2,5 т/см протягом 3 хвилин. Процедура В (Порівняння) Полімерні інгредієнти у співвідношенні, вказаному нижче у Таблицях 1-4, змішували з активним інгредієнтом у пропорціях, вказаних нижче у Таблицях 1-4, а потім гранулювали з дистильованою водою у ступці. Одержаний таким чином гранулят висушували у сушильній печі під вакуумом при температурі приблизно 50-60 °C до наступного дня, перемелювали у ступці і просіювали до потрібного розміру частинок (0,125 мм). Після цього брали аліквоти 250 мг і перетворювали на таблетки, використовуючи гідравлічний прес при тиску 2,5 т/см протягом 3 хвилин. Процедура С (винахід) Розчин у дистильованій воді, який містив відсоток (маса/об'єм) полімерних інгредієнтів, вказаних нижче у Таблицях 1-4, у співвідношенні, вказаному нижче у Таблицях 1-4, приготовляли у 500 мл мензурці з інтенсивним механічним перемішуванням. 0,1 N водний розчин СаСl2 (або ВаСl2 або SrСl2, якщо вказано інше) додавали у кількості, вказаній нижче у Таблицях 1-4, перемішування протягом приблизно 1 години, а потім залишали у стані спокою до наступного дня з утворенням гідрогелю. Одержаний гідрогель висушували, перемелювали, змішували до гомогенного стану з активним інгредієнтом у пропорціях, вказаних нижче у Таблицях 1-4, а потім гранулювали з дистильованою водою у ступці. Одержаний таким чином гранулят висушували у сушильній печі під вакуумом при температурі приблизно 50-60 °C до наступного дня, перемелювали у ступці і просіювали до потрібного розміру частинок (0,125 мм). Після цього брали аліквоти 250 мг, а потім перетворювали на таблетки, використовуючи 2 гідравлічний прес при тиску 2,5 т/см протягом 3 хвилин. Процедура D (Порівняння) Полімерні інгредієнти у вказаному співвідношенні змішували з активним інгредієнтом у пропорціях, вказаних нижче у Таблицях 1-4. Після цього брали аліквоти 250 мг і перетворювали на таблетки, використовуючи 2 гідравлічний прес при тиску 2,5 т/см протягом 3 хвилин. ПРИКЛАД 2 Виготовлення таблеток 1-6 Серію таблеток від 1 до 6, які містили інгредієнти, вказані у Таблиці 1, виготовляли, застосовуючи процедури, вказані у Таблиці 1. Використовуваним активним інгредієнтом був тразодон гідрохлорид. 7 UA 98684 C2 ТАБЛИЦЯ 1 c c c с c I 1( ) 3( ) 4( ) Polglumyt Polglymyt Альгінат Альгінат 100 А 100 В 100 В 100 С 15 10 2 2 8 23 Полімер 2( ) 23 23 23 23 23 Співвідношення Процедура 0,1 N розчин СаСl2 (мл/100 мл) % полімеру у розчині (маса/об'єм) % активного інгредієнта (маса/маса) с 5( ) 6( ) Polglumyt/ Polglumyt/ Альгінат Альгінат 90/10 90/10 В С I ( ): Порівняння ( ): Винахід -1 5 10 Polglumyt: глікоген, який включає менше, ніж 60 млн азоту і менше, ніж 0,25 % за масою відновних цукрів, одержаних згідно з процедурою, описаною в ЕР 654,048. Альгінат: альгінат натрію з бурих водоростей, в'язкість 2 %-го розчину при 25 °C приблизно 250 сП. Виробник Sigma-Aldrich. Код виробника SIGMA A2158. Таблетки 1, 2, 4, 5 та 6 піддавали випробуванню на розчинність у фосфатному буфері (USP XXIII) протягом періоду у 24 години з підтриманням рівня рН 6,4 протягом першої години і 7,4 протягом решти 23 годин. Гранулят у композиції 3 важко піддавався обробці, і відповідну таблетку виготовити було неможливо. Результати показуються нижче у Таблиці R1 та на Фігурі 1. ТАБЛИЦЯ R1 c 1( ) Час (години) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 с 77 100 с c 2( ) c 4( ) 5( ) % вивільненого медикаменту 81 14 48 100 50 89 67 100 72 I 6( ) 14 30 37 43 51 59 67 75 82 88 93 96 98 100 I ( ): Порівняння ( ): Винахід 15 20 Дані з Таблиці R1 чітко демонструють, що таблетки 1, 2 та 4, які включають лише глікоген або альгінат, не демонструють властивостей повільного вивільнення, незалежно від типу застосованої процедури. Подібним чином таблетка 5, яка включає суміш глікогену та альгінату, одержану з застосуванням процедури В, не демонструвала властивостей повільного вивільнення. І навпаки, таблетка 6, яка включає асоціацію глікоген - хлорид кальцію - альгінат згідно з даним винаходом, демонструвала чудові властивості повільного вивільнення з кінетикою майже нульового порядку протягом періоду приблизно 14 годин. ПРИКЛАД 3 Виготовлення таблеток 7-10 Серію таблеток з 7 по 10, які містили інгредієнти з Таблиці 2, виготовляли згідно з процедурами, вказаними у Таблиці 2. Використовуваним активним інгредієнтом був тразодон гідрохлорид. 8 UA 98684 C2 ТАБЛИЦЯ 2 c Полімер Співвідношення Процедура 0,1 N розчин СаСl2 (мл/100 мл) % полімеру у розчині (маса/об'єм) % активного інгредієнта (маса/маса) с 7( ) Polglumyt/ Альгінат 80/20 А 2 23 с 8( ) Polglymyt/ Альгінат 80/20 В 23 I 9( ) Polglumyt/ Альгінат 80/20 С 6 2 23 с 10( ) Polglumyt/ Альгінат 80/20 D 23 I ( ): Порівняння ( ): Винахід -1 5 Polglumyt: глікоген, який включає менше, ніж 60 млн азоту і менше, ніж 0,25 % за масою відновних цукрів, одержаних згідно з процедурою, описаною в ЕР 654,048. Альгінат: альгінат натрію з бурих водоростей, в'язкість 2 %-го розчину при 25 °C приблизно 250 сП. Виробник Sigma-Aldrich. Код виробника SIGMA A2158. Таблетки з 7 по 10 піддавали випробуванню на розчинність у фосфатному буфері (USP XXIII) протягом періоду у 24 години з підтриманням рівня рН 6,4 протягом першої години і 7,4 протягом решти 23 годин. Результати показуються нижче у Таблиці R3 та на Фігурі 2. 10 ТАБЛИЦЯ R2 c c 7( ) Час (години) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 с 8( ) I 9( ) c 10( ) % вивільненого медикаменту 20 35 38 41 43 46 49 51 53 55 57 59 60 61 11 21 24 28 98 100 16 31 40 44 49 56 65 76 94 97 100 48 89 100 I ( ): Порівняння ( ): Винахід 15 20 Дані з Таблиці R2 чітко демонструють, що таблетки 7, які включають суміші глікогену та альгінату, одержані згідно з процедурою А, не демонструють належної кінетики вивільнення, і матрикс не віддавав увесь присутній у ньому медикамент. Крім того, таблетки 8 та 10, які включають суміші глікогену та альгінату, виготовлені згідно з процедурами В та D відповідно, не демонстрували властивостей повільного вивільнення. Натомість таблетка 9, яка містила асоціацію глікогену - хлориду кальцію - альгінату згідно з даним винаходом, демонструвала властивості повільного вивільнення з кінетикою майже нульового порядку протягом періоду приблизно 11 годин. ПРИКЛАД 4 Виготовлення таблеток 11-13 Серію таблеток з 11 по 13, які містили інгредієнти з Таблиці 3, виготовляли згідно з процедурою С. Використовуваним активним інгредієнтом був тразодон гідрохлорид. 9 UA 98684 C2 ТАБЛИЦЯ 3 c c 11( ) Полімер 80/20 6 2 2 2 23 23 23 Polglumyt/ Альгінат Співвідношення 0,1 N розчин СаСl2 (мл/100 мл) % полімеру у розчині (маса/об'єм) % активного інгредієнта (маса/маса) с c 12( ) Амілопектин/ Альгінат 80/20 6 13( ) Крохмаль/Альгінат 80/20 6 I ( ): Порівняння ( ): Винахід -1 5 10 Polglumyt: глікоген, який включає менше, ніж 60 млн азоту і менше, ніж 0,25 % за масою відновних цукрів, одержаних згідно з процедурою, описаною в ЕР 654,048. Альгінат: альгінат натрію з бурих водоростей, в'язкість 2 %-го розчину при 25 °C приблизно 250 сП. Виробник Sigma-Aldrich. Код виробника SIGMA A2158. Амілопектин: кукурудзяний амілопектин, виробник Fluka. Код виробника 10120. Крохмаль: пшеничний крохмаль (очищений). Виробник Sigma-Aldrich. Код виробника SIGMA S-2760. Таблетки з 11 по 13 піддавали випробуванню на розчинність у фосфатному буфері (USP XXIII) протягом періоду у 24 години з підтриманням рівня рН 6,4 протягом першої години і 7,4 протягом решти 23 годин. Результати показуються нижче у Таблиці R3 та на Фігурі 3. ТАБЛИЦЯ R3 I Час (години) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 с с 11( ) 12( ) 13( ) % вивільненого медикаменту 16 41 31 31 82 59 40 86 71 44 88 79 49 84 56 88 65 91 76 93 94 95 10 97 11 12 с 97 100 98 100 I ( ): Порівняння ( ): Винахід 15 20 Дані з Таблиці R3 чітко демонструють, що таблетки 12 та 13, які включають суміші амілопектину/крохмалю з альгінатом не демонстрували властивостей повільного вивільнення, навіть виготовлені згідно з процедурою С. Натомість таблетка 11, яка включала асоціацію глікоген - хлорид кальцію - альгінат згідно з даним винаходом, також демонструвала властивості повільного вивільнення з кінетикою фактично нульового порядку протягом періоду приблизно 9 годин. ПРИКЛАД 5 Виготовлення таблеток 14-21 Серію таблеток з 14 по 20, які містили інгредієнти з Таблиці 4, виготовляли згідно з процедурою С. Використовуваним активним інгредієнтом був тразодон гідрохлорид. 25 10 UA 98684 C2 ТАБЛИЦЯ 4 I I I I I I I I 14( ) 15( ) 16( ) 17( ) 18( ) 19( ) 20( ) 21( ) Polglumyt Polglumyt Polglumyt Polglumyt Polglumyt Polglumyt Polglumyt Polglumyt /Альгінат /Альгінат /Альгінат /Альгінат /Альгінат /Альгінат /Альгінат /Альгінат Полімер Співвідношення 0,1 N розчин СаСl2 (мл/100 мл) % полімеру у розчині (маса/об'єм) % активного інгредієнта (маса/маса) 70/30 70/30 60/40 80/20 60/40 50/50 80/20 80/20 7 9 12 12 12 15 2 2 2 8 2 2 2 2 23 23 23 40 40 23 23 23 6 (ВаСl2) 6 (SrСl2) I ( ): Винахід -1 5 10 Polglumyt: глікоген, який включає менше, ніж 60 млн азоту і менше, ніж 0,25 % за масою відновних цукрів, одержаних згідно з процедурою, описаною в ЕР 654,048. Альгінат: альгінат натрію з бурих водоростей, в'язкість 2 %-го розчину при 25 °C приблизно 250 сП. Виробник Sigma-Aldrich. Код виробника SIGMA A2158. АльгінатМ: альгінат натрію з бурих водоростей, в'язкість 2 %-го розчину при 25 °C приблизно 3500 сП. Виробник Sigma-Aldrich. Код виробника SIGMA A2033. Таблетки з 14 по 21 піддавали випробуванню на розчинність у фосфатному буфері (USP XXIII) протягом періоду у 24 години з підтриманням рівня рН 6,4 протягом першої години і 7,4 протягом решти 23 годин. Результати показуються нижче у Таблиці R4 та на Фігурі 4. ТАБЛИЦЯ R4 I I 14( ) Час (години) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 с 15( ) I 16( ) I 17( ) I 18( ) I 19( ) I I 20( ) 21( ) 17 33 38 41 44 46 50 53 55 56 59 61 15 19 21 23 26 29 32 34 36 38 40 42 44 % вивільненого медикаменту 11 36 42 48 53 59 65 73 80 88 94 98 100 15 26 35 40 47 57 68 82 96 100 11 24 34 43 51 61 69 78 86 92 96 99 100 11 20 28 34 38 43 48 54 59 65 69 73 76 79 82 85 12 21 29 36 39 44 50 55 60 65 70 74 77 80 83 86 13 28 41 46 55 60 68 75 81 85 91 97 100 I ( ):Порівняння ( ): Винахід 15 Дані з Таблиці R4 чітко демонструють, що таблетки 14-21 згідно з даним винаходом, які включають асоціацію глікогену - альгінату згідно з даним винаходом, також мають властивості повільного вивільнення з кінетикою майже нульового порядку протягом періоду, який у разі таблетки 17 складав до 21 години. 11 UA 98684 C2 5 10 Коливання у якісних та кількісних співвідношеннях між різними компонентами формоутворювача уповільненого вивільнення згідно з даним винаходом і/або між різними компонентами таблеток згідно з даним винаходом виявилися некритичними. Натомість таблетки, які включають асоціацію глікогену - альгінату згідно з даним винаходом зі співвідношеннями глікогену/альгінату, відмінними від 80/20 (наприклад, таблетки 18 та 19), або з іншою сіллю (таблетка 20), або ж з кількістю активного інгредієнта понад 23 % (наприклад, таблетки 17 та 18), демонстрували властивості повільного вивільнення, які були ідентичними або переважали властивості таблеток, які оцінювалися у попередніх прикладах. ПРИКЛАД 6 Виготовлення таблеток 22-25 Серію таблеток з 22 по 25, які містили інгредієнти з Таблиці 5, виготовляли, застосовуючи процедуру та активний інгредієнт, як вказано у Таблиці 5. ТАБЛИЦЯ 5 с с 22( ) Полімер Polglumyt Співвідношення Процедура 0,1 N розчин СаСl2 (мл/100 мл) % полімеру у розчині (маса/об'єм) % активного інгредієнта (маса/маса) 100 В 23 PCTML I 23( ) Polglymyt/ Альгінат 80/20 В 23 PCTML 24( ) Polglumyt/ Альгінат 80/20 С 12 8 23 PCTML I 25( ) Polglumyt/ Альгінат 80/20 С 12 8 23 NPSSN с ( ): Порівняння (): Винахід 15 20 -1 Polglumyt: глікоген, який включає менше, ніж 60 млн азоту і менше, ніж 0,25 % за масою відновних цукрів, одержаних згідно з процедурою, описаною в ЕР 654,048. Альгінат: альгінат натрію з бурих водоростей, в'язкість 2 %-го розчину при 25 °C приблизно 250 сП. Виробник Sigma-Aldrich. Код виробника SIGMA A2158. PCTML: Парацетамол NPSSN: Напроксен натрій Таблетки з 22 по 25 піддавали випробуванню на розчинність у фосфатному буфері (USP XXIII) протягом періоду у 24 години з підтриманням рівня рН 6,4 протягом першої години і 7,4 протягом решти 23 годин. Результати показуються нижче у Таблиці R5 та на Фігурі 5. 25 ТАБЛИЦЯ R5 с 22( ) Час (години) 1 2 3 4 5 6 7 8 с 100 с I 23( ) 24( ) % вивільненого медикаменту 41 19 94 42 99 62 100 79 94 97 100 I 25( ) 26 50 67 78 87 92 96 100 I ( ): Порівняння ( ):Винахід 30 Дані з Таблиці R5 чітко демонструють, що таблетки 24 та 25 згідно з даним винаходом, які включали асоціацію глікогену - альгінату згідно з даним винаходом, також демонстрували властивості повільного вивільнення з кінетикою майже нульового порядку протягом періоду 7-8 годин навіть у разі медикаментів, які мали дуже високу характерну для них швидкість вивільнення, таких, як парацетамол та напроксен натрій. ПРИКЛАД 7 Виготовлення таблеток 26-27 12 UA 98684 C2 Серію таблеток з 26 по 27, які містили інгредієнти з Таблиці 6, виготовляли згідно з процедурою С. Використовуваним активним інгредієнтом був тразодон гідрохлорид. ТАБЛИЦЯ 6 I 26( ) Глікоген О / Альгінат 80/20 6 2 23 Полімер Співвідношення 0,1 N розчин СаСl2 (мл/100 мл) % полімеру у розчині (маса/об'єм) % активного інгредієнта (маса/маса) I 27( ) Глікоген В / Альгінат 80/20 8 2 23 I ( ): Винахід 5 10 15 Глікоген О: глікоген, екстрагований з устриць. Виробник Sigma-Aldrich. Код виробника SIGMA -1 -1 G8751, включає 2600 млн азоту та 1027 млн (приблизно 0,1 % за масою) відновних цукрів. Глікоген В: глікоген, екстрагований з печінки великої рогатої худоби. Виробник Sigma-Aldrich. -1 -1 Код виробника SIGMA G0885, включає 626 млн азоту та 9373 млн (приблизно 0,9 % за масою) відновних цукрів. Альгінат: альгінат натрію з бурих водоростей, в'язкість 2 %-го розчину при 25 °C приблизно 250 сП. Виробник Sigma-Aldrich. Код виробника SIGMA A2158. Таблетки 26 та 27 піддавали випробуванню на розчинність у фосфатному буфері (USP XXIII) протягом періоду у 24 години з підтриманням рівня рН 6,4 протягом першої години і 7,4 протягом решти 23 годин. Результати показуються нижче у Таблиці R6 та на Фігурі 6. ТАБЛИЦЯ R6 I Час (години) 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 с I 26( ) 27( ) % вивільненого медикаменту 17 15 25 22 31 29 38 37 47 42 57 50 67 56 77 64 86 69 92 74 97 82 100 91 96 100 I ( ): Порівняння ( ): Винахід 20 25 ПРИКЛАД 8 Композиція промислового виробництва 260 г асоціації глікогену - хлориду кальцію - альгінату згідно з даним винаходом виготовляли згідно з процедурою С, описаною вище, використовуючи кількість полімеру, яка дорівнювала 8 %, зі співвідношенням глікогену/альгінату 80:20 і з 12 мл 0,1 N розчину СаСl2 і завантажували разом з 173 г тразодон гідрохлориду у гранулятор Glatt GCPG1, у якому суміш гранулювали з водою і висушували таким чином, щоб знизити вміст вологи до рівня, меншого, ніж 5 % за масою. Умови гранулювання та висушування показано нижче у Таблиці 6. 13 UA 98684 C2 ТАБЛИЦЯ 6 Змішування Час змішування Апертура клапана Температура притічного повітря Зволоження Час зволоження Кількість води Швидкість насоса Температура притічного повітря Гранулювання / висушування Час обробки Температура притічного повітря Апертура клапана Кінцева температура грануляту Кінцевий вміст вологи 5 10 7 хвилин 10 % 65 °C 10 хвилин 300 г 10-15 об./хв. 65 °C 10 хвилин 65 °C-55 °C 20 % - 25 % 45 °C