Ізоксазол-ліганди метаботропного рецептора глутамату та їх застосування як потенціаторів

Реферат: Сполуки формули: R1 O R4 R3 N N R2 O N 1 O , I 2 3 4 де R , R , R та R визначені в описі, їх фармацевтично прийнятні солі, способи їх отримання, фармацевтичні композиції, що їх містять, та способи їх застосування. UA 107649 C2 (12) UA 107649 C2 UA 107649 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Заявлений винахід стосується похідних ізоксазолу, що функціонують як потенціатори рецепторів глутамату, способів їх отримання, фармацевтичних композицій, що їх містять та їх застосування у терапії. Метаботропні рецептори глутамату (mGluR) складають родину сполучених з GТРзв'язувальними білками (G-білки) рецепторів, що є активованими глутаматом, та грають важливу роль у синаптичній активності у центральній нервовій системі, у тому числі невральній пластичності, неврального розвитку та нейродегенерації. Активування mGluR у інтактних нейронах ссавців викликає одне або більше з нижченаведених відповідей: активування фосфоліпази С; збільшення гідролізу фосфоінозитиду (РІ); вивільнення внутрішньоклітинного кальцію; активування фосфоліпази D; активування або інгібування аденілциклази; збільшення або зменшення утворення циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ); активування гуанілілциклази; збільшення утворення циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ); активування фосфоліпази А2; збільшення вивільнення арахідонової кислоти; та збільшення або зменшення активності керованих потенціалом та лігандами іонних каналів (Sсhоерр еt аl., 1993, Тrеnds Рhаrmасоl. Sсі., 14:13; Sсhоерр, 1994, Nеurосhеm. Іnt., 24:439; Ріn еt аl., 1995, Nеurорhаrmасоlоgу 34:1; Воrdі & Ugоlіnі, 1999, Рrоg. Nеurоbіоl. 59:55). Вісім підтипів mGluR ідентифіковані, котрі поділяють на три групи на основі подібності первинних послідовностей, зв'язків передачі сигналів, та фармакологічного профілю. Група-І охоплює mGluR1 та mGluR5, які активують фосфоліпазу С та створення сигналу внутрішньоклітинного кальцію. Група-ІІ (mGluR2 та mGluR3) та Група-ІІІ (mGluR4, mGluR6, mGluR7, та mGluR8) mGluR опосередковують інгібування активності аденілілциклази та рівні циклічного АМР. Для огляду дивись Ріn еt аl., 1999, Еur. J. Рhаrmасоl., 375:277-294. Активність родини рецепторів mGluR є залученою у ряд нормальних процесів у ЦНС ссавців, та є важливою ціллю для сполук для лікування різних неврологічних та психіатричних розладів. Активування mGluR є потрібним для індукування тривалої гіпокампальної потенціації та мозочкової тривалої депресії (Ваshіr еt аl., 1993, Nаturе, 363:347; Воrtоlоttо еt аl., 1994, Nаturе, 368:740; Аіbа еt аl., 1994, Сеll, 79:365; Аіbа еt аl., 1994, Сеll, 79:377). Роль активування mGluR у ноцицепції та аналгезії також продемонстровано (Меllеr еt аl., 1993, Nеurоrероrt, 4: 879; Воrdі & Ugоlіnі, 1999, Вrаіn Rеs., 871:223). На додаток, mGluR активування, як припущено, грає модуляторну роль у різних інших нормальних процесах, охоплюючи синаптичну трансмісію, нейронний розвиток, апоптотичну загибель нейронів, синаптичну пластичність, просторове навчання, нюхову пам'ять, центральний контроль серцевої активності, пробудження, моторний контроль та контроль вестибулоокулярного рефлексу (Nаkаnіshі, 1994, Nеurоn, 13:1031; Ріn еt аl., 1995, Nеurорhаrmасоlоgу, вище; Кnорfеl еt аl., 1995, J. Меd. Сhеm., 38:1417). Нещодавні просунення у роз'ясненні нейрофізіологічної ролі mGluR встановили ці рецептори як багатообіцяючі цілі ліків у терапії гострих та хронічних неврологічних та психіатричних розладів та гострих та хронічних больових розладів. Внаслідок фізіологічного та патофізіологічного значення mGluR, є потреба у нових ліках та сполуках, що можуть модулювати функцію mGluR. Ми ідентифікували клас сполук, що модулюють функцію mGluR. В одній формі винахід стосується сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату, або енантіомеру. Таким чином, в одному втіленні, заявлений винахід стосується композиції, що містить сполуку формули: 1 R O 4 3 R 45 50 R N N O 2 R N O І де: 1 R вибрано з групи: С1-3алкіл або галоген; 2 R вибрано з групи: С1-3алкіл, С1-3галогеналкіл або С3-6циклоалкіл; 3 4 R та R у кожному випадку є незалежно вибраними з групи: гідроген, С 1-3алкіл, 3 4 С1-3гідроксіалкіл, С3-6карбоцикліл, гетероцикліл або гетероарил, або R та R у комбінації з 1 UA 107649 C2 нітрогеном, до котрого вони є приєднаними, утворюють циклічну групу, вибрану з нижченаведеного: морфоліно, піролідиніл або піперазиніл. 2 У конкретному аспекті, це втілення стосується сполуки де R – метил, формули І: 1 R O 4 3 R R 2 R N O O 5 N N І 2 або сполуки, де R – трифлуорметил або циклопропіл, формули ІІ, по суті без вмісту інших енантіомерів: 1 R O 4 3 R R O 10 15 20 25 30 35 40 N N 2 R N O ІІ де: 1 R вибрано з групи: метил або хлор; 3 4 R та R у кожному випадку є незалежно вибраними з групи: гідроген, метил, ізопропіл, 23 4 гідроксіетил, циклопентил, циклогексил, піперидиніл або піразоліл, або R та R у комбінації з нітрогеном, до котрого вони є приєднаними, утворюють циклічну групу, вибрану з нижченаведеного: морфоліно, піролідиніл або піперазиніл. У ще одному конкретному аспекті, це втілення стосується сполуки формули де: 1 2 R та R – метил; 3 4 R та R у комбінації з нітрогеном, до котрого вони є приєднаними, утворюють циклічну групу, вибрану з нижченаведеного: морфоліно або піролідиніл. У ще одному конкретному аспекті, це втілення стосується сполуки формули І, по суті без вмісту інших енантіомерів, де: 1 R – хлор; 2 R – трифлуорметил або циклопропіл; 3 4 R та R у кожному випадку є незалежно вибраними з групи: гідроген, метил або ізопропіл. У ще одному аспекті, це втілення стосується сполуки формули І, по суті без вмісту інших енантіомерів де: 1 R вибрано з групи: метил або хлор; 2 R вибрано з групи: трифлуорметил або циклопропіл; 3 R – гідроген або метил, та 4 R вибрано з групи: гідроген, метил, циклопентил або циклогексил. Зокрема це втілення стосується сполук, описаних у нижченаведених прикладах: 5-(7-хлор-2-((S)-1-циклопропілетил)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндолін-5-іл)-N-метилізоксазол3-карбоксамід; 5-(7-хлор-2-((S)-1-циклопропілетил)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндолін-5-іл)-N, Nдиметилізоксазол-3-карбоксамід; 5-[7-Хлор-2-((S)-1-циклопропіл-етил)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]-ізоксазол-3карбонової кислоти амід; 5-[2-((S)-1-Циклопропіл-етил)-7-метил-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]-ізоксазол-3карбонової кислоти амід; 5-(2-Ізопропіл-7-метил-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл)-ізоксазол-3-карбонової кислоти диметиламід; 5-[2-((S)-1-Циклопропіл-етил)-7-метил-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]-ізоксазол-3карбонової кислоти метиламід; 5-[7-Хлор-2-((S)-1-циклопропіл-етил)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]-ізоксазол-3карбонової кислоти амід; 2 UA 107649 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 5-[2-((S)-1-Циклопропіл-етил)-7-метил-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]-ізоксазол-3карбонової кислоти диметиламід; 7-Хлор-2-ізопропіл-5-[3-(піролідин-1-карбоніл)-ізоксазол-5-іл]-2,3-дигідро-ізоіндол-1-он; 5-(7-Хлор-2-ізопропіл-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл)-ізоксазол-3-карбонової кислоти (2гідроксіетил)-метил-амід; 5-[7-Метил-1-оксо-2-((S)-2,2,2-трифлуор-1-метил-етил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]ізоксазол-3-карбонової кислоти диметиламід; 5-[2-((S)-1-Циклопропіл-етил)-7-метил-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]-ізоксазол-3карбонової кислоти ізопропіл-метил-амід; 5-[2-((S)-1-Циклопропіл-етил)-7-метил-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]-ізоксазол-3карбонової кислоти (2-гідроксіетил)-метил-амід; 5-(7-Хлор-2-ізопропіл-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл)-ізоксазол-3-карбонової кислоти циклопентиламід; 7-Хлор-2-ізопропіл-5-[3-(морфолін-4-карбоніл)-ізоксазол-5-іл]-2,3-дигідро-ізоіндол-1-он; 2-((S)-1-Циклопропіл-етил)-7-метил-5-[3-(піперазин-1-карбоніл)-ізоксазол-5-іл]-2,3-дигідроізоіндол-1-он; 5-[7-Хлор-1-оксо-2-((S)-2,2,2-трифлуор-1-метил-етил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]-ізоксазол3-карбонової кислоти диметиламід; 5-[7-Хлор-2-((S)-1-циклопропіл-етил)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]-ізоксазол-3карбонової кислоти ізопропіл-метил-амід; 5-[7-Хлор-2-((S)-1-циклопропіл-етил)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]-ізоксазол-3карбонової кислоти (2-гідроксіетил)-метил-амід; 7-Хлор-2-((S)-1-циклопропіл-етил)-5-[3-(морфолін-4-карбоніл)-ізоксазол-5-іл]-2,3-дигідроізоіндол-1-он, та 7-Хлор-5-[3-(морфолін-4-карбоніл)-ізоксазол-5-іл]-2-((S)-2,2,2-трифлуор-1-метил-етил)-2,3дигідро-ізоіндол-1-он. Також запропоновані способи отримання сполук формули І або формули ІІ. Крім того запропоновані фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули І або формули ІІ разом із фармацевтично прийнятним носієм або наповнювачем. У ще одному втіленні, запропоновано спосіб лікування або відвернення неврологічних та психіатричних розладів, асоційованих з дисфункцією глутамату у тварини при потребі такого лікування. Спосіб має етап призначення тварині терапевтично ефективної кількості сполуки формули І або формули ІІ, або фармацевтичної композиції, що містить таку кількість. Винахід також стосується застосування сполуки формули І або ІІ, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, у виробництві медикаменту для лікування згаданих станів. Крім того, винахід стосується сполуки формули І або ІІ, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, для застосування у терапії. Сполуки, описані тут, виявляють активність як модулятори метаботропних рецепторів глутамату та більш конкретно виявляють активність як потенціатори рецептору mGluR2. Вважають, що сполуки будуть корисними у терапії як фармацевтичні, зокрема для лікування неврологічних та психіатричних розладів, асоційованих з дисфункцією глутамату. ВИЗНАЧЕННЯ Якщо не визначене інше у цьому описі, номенклатура у цьому описі загалом є на базі прикладів та правил з Nоmеnсlаturе оf Оrgаnіс Сhеmіstrу, Sесtіоns А, В, С, D, Е, F та Н, Реrgаmоn Рrеss, Охfоrd, 1979, що уведено як посилання. Необов'язково, назву сполуки можна створювати за програмою: АСD/СhеmSkеtсh, Vеrsіоn 5,09/Sерtеmbеr 2001, Сhеmіstrу Dеvеlорmеnt, Іnс., Тоrоntо, Саnаdа. Термін "С1-3алкіл" означає вуглеводневий радикал з нерозгалуженим чи розгалуженим ланцюгом або циклічний, що має 1 – 3 атоми карбону, та охоплює метил, етил, пропіл, ізопропіл, та циклопропіл. Термін "С1-3галогеналкоксил" означає алкокси-радикал з нерозгалуженим чи розгалуженим ланцюгом, що має 1 – 3 атоми карбону та принаймні один галоген-замісник та охоплює флуорметоксил, трифлуорметоксил, флуоретоксил, трифлуорпропілоксил, флуорізопропілокси тощо. Термін "галоген" означає галоген та охоплює флуор, хлор, бром, йод, у радіоактивній та нерадіоактивній формах. Символ Δ означає нагрівання. Термін "її фармацевтично прийнятна сіль" означає будь-яку кислотно-адитивну сіль або основно-адитивну сіль, що сумісна з призначенням пацієнтам. 3 UA 107649 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 "Фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль" є будь-якою нетоксичною органічною або неорганічною кислотно-адитивною сіллю сполуки формули І. Ілюстративні неорганічні кислоти, що утворюють придатну сіль, охоплюють хлоридну, бромідну, сульфатну та фосфатну кислоту та сіль кислоти з металом, як-то натрію моногідрогенортофосфат та калію гідрогенсульфат. Ілюстративні органічні кислоти, що утворюють придатну сіль, охоплюють моно-, ді- та трикарбонові кислоти. Ілюстративними кислотами є, наприклад, оцтова, гліколева, молочна, піровиноградна, малонова, бурштинова, глутарова, фумарова, яблучна, винна, лимонна, аскорбінова, малеїнова, гідроксималеїнова, бензойна, гідроксибензойна, фенілоцтова, корична, саліцилова, 2-феноксибензойна, п-толуєнсульфонова кислот та інші сульфонові кислоти, як-то метансульфонова кислота та 2-гідроксіетансульфонова кислота. Де це хімічно реально, можна утворювати моно- або ді-кислотну сіль і така сіль може існувати у гідратованій сольватованій або по суті безводній формі. Загалом, кислотно-адитивна сіль сполуки є більш розчинною у воді та різних гідрофільних органічних розчинниках та загалом демонструють вищу точку плавлення у порівнянні з їх вільними основами. Іншу сіль, наприклад, оксалати, можна застосовувати, наприклад, при виділенні сполук формули І для лабораторного застосування або для наступного перетворення у фармацевтично прийнятну кислотно-адитивну сіль. "Сольват" означає сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль сполуки формули І, де молекули придатного розчиннику є уведеними у кристалічну решітку. Придатний розчинник є фізіологічно прийнятним при дозах, призначених як сольват. Прикладами придатних розчинників є етанол, вода тощо. Коли вода є розчинником, молекулу називають гідратом. Термін "стереоізомери" є загальним для усіх ізомерів молекули, що відрізняються тільки орієнтацією їх атомів у просторі. Це охоплює енантіомери, геометричні (цис/транс) ізомери та ізомери сполук з більше, ніж одним хіральним центром, що не є дзеркальними відображеннями (діастереомери). Термін "лікувати" або "лікування" означає полегшення симптомів, усування етіології симптомів тимчасово або постійно, або для відвернення або уповільнення появи симптомів названого розладу або стану. Термін "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки, що є ефективною у лікуванні названого розладу або стану. Термін "фармацевтично прийнятний носій" означає нетоксичний розчинник, наповнювач або інший матеріал, що змішують з активним інгредієнтом для утворення фармацевтичної композиції, тобто, дозованої форми, придатної для призначення пацієнту. Одним прикладом такого носія є фармацевтично прийнятна олія звичайно застосовувана для парентерального призначення. Фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват, або їх комбінація кожного зі згаданих втілень, як вважають, є у рамках винаходу. Оптично активні форми сполуки винаходу можна отримувати, наприклад, хіральним хроматографічним розділенням рацемату, синтезом з оптично активних вихідних матеріалів або асиметричним синтезом. Також треба розуміти, що певні сполуки заявленого винаходу можуть існувати у сольватованій, наприклад, гідратованій, а також несольватованій формі. Крім того, треба розуміти, що заявлений винахід стосується усіх таких сольватованих форм сполук формули І або формули ІІ. У рамках винаходу є також сіль сполуки формули І або формули ІІ. Загалом, фармацевтично прийнятні солі сполук заявленого винаходу отримують добре відомими стандартними способами. В одному втіленні заявленого винаходу, сполуку формули І або формули ІІ можна перетворювати у її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, як-то гідрохлорид, гідробромід, фосфат, ацетат, фумарат, малеат, тартрат, цитрат, метансульфонат або п-толуєнсульфонат. СПОСОБИ ОТРИМАННЯ СПОЛУКИ Сполуки формули І можна загалом отримувати способами синтезу, ілюстрованими тут. Вибір конкретних структурних особливостей та/або замісників може впливати на вибір та може впливати на умови виконання способу. Способи, описані тут можна застосовувати для отримання зразкових сполуки заявленого винаходу. Якщо не визначене інше, змінні в описаних схемах та способи мають ті ж визначення, як для формул І та ІІ тут. Також для запобігання двозначності, загалом, що коли це стосується Формули І треба розуміти, що це охоплює сполуки форγмули ІІ. 4 UA 107649 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Спеціалісту таким чином буде зрозуміло, що інші сполуки формули можна отримувати варіюванням та адаптуванням одного або більше способів, розкритих тут. Винахід крім того, ілюстровано прикладами, котрі описують кілька втілень винаходу. Схема синтезу та способи синтезу, запропоновані для прикладів 1 та 2 запропоновані для ілюстрації та не обмежують винахід. Спеціалісту буде зрозуміло, що сполуки інші, ніж ілюстровані, можна легко отримати способами, аналогічними описаним. ЗАГАЛЬНІ СПОСОБИ Вихідні матеріали є у продажу або є описаними у літературі. 1 13 Спектри Н та С ЯМР реєстрували на Вrukеr 300, Вrukеr DРХ400 або Vаrіаn+400 спектрометри при 300, 400 та 500 МГц протягом 1Н ЯМР відповідно, застосовуючи ТМС або залишковий розчинник сигнал як внутрішній стандарт, у дейтерованому хлороформ як –1 розчиннику, якщо не визначене інше. Усі повідомлені хімічні зсуви є у млн на дельта-шкалі, та розщеплення сигналів позначали (s: синглет, br s: широкий синглет, d: дублет, t: триплет, q: квартет, m: мультиплет). Аналітичну поточну рідинну хроматографію, а потім мас-спектри реєстрували на одиничноквадрупольному мас-спектрометрі Wаtеrs LСМS, що складається з Аllіаnсе 2795 (РХ) та ZQ. Мас-спектрометр мав джерело електророзпилення іонів з позитивним та/або негативним режимом. Потенціал розпилення іонів ±3 кВ та мас-спектрометр сканував при m/z 100-700 з часом сканування 0,8 с. До колонки, Х-Теrrа МС, Wаtеrs, С8, 2,1 × 50 мм, 3,5 мм, застосовували лінійний градієнт від 5 % до 100 % ацетонітрилу у 10 мМ амонію ацетату (водн.), або у 0,05 до 0,1 % мурашиної кислоти (водн.). Очистку продуктів робили, застосовуючи патрони Sіlісусlе SіlісаFlаsh (саt # FLН-R10030В) на ІSСО автоматичній системі флеш-хроматографії, або флеш-хроматографією у заповнених силікагелем скляних колонках. Мікрохвильове нагрівання проводили у мікрохвильовій шафі Еmrуs Орtіmіzеr Одиничноmоdе, що продукує безперервне випромінювання при 2450 МГц (Реrsоnаl Сhеmіstrу АВ, Uррsаlа, Swеdеn). Умови РХ-МС ВЕРХ: Спосіб А: Колонка: Wаtеrs Асquіtу UРLС ВЕН-С18, 1,7 мкм, 2,1 мм ІD Х 50 мм Потік: 1,0 мл/хвилин. Градієнт: 95 % А до 95 % В протягом 0,9 хвилин утримування 0,3 хвилин знижування до 95 % А протягом 0,1 хвилин із стандартним лінійним градієнтом. Де А = 2 % ацетонітрилу у воді із 0,1 % мурашиної кислоти та В = 2 % води в ацетонітрилі з 0,05 % мурашиної кислоти. UVDАD 210-400 нм. Спосіб В: Колонка: Аgіlеnt Zоrbах SВ-С8, 5 мкм, 2,1 мм ІD Х 50 мм Потік: 1,4 мл/хвилин, Градієнт: 95 % А до 90 % В протягом 3 хвилин утримування 1 хвилин знижування до 95 % А протягом 1 хвилин та утримування 1 хвилин із стандартним лінійним градієнтом. Де А = 2 % ацетонітрилу у воді із 0,1 % мурашиної кислоти та В = 2 % води в ацетонітрилі із 0,05 % мурашиної кислоти. UV-DАD 210-400 нм. Прилади, способи та умови, описан тут запропоновані для ілюстрації та не обмежують винахід. Спеціалісту буде зрозуміло, що можна застосовувати інші прилади та способи. Способи синтезу: Схема 1 ілюструє синтез 6-заміщеного 4-бром-2-бромметил-бензойної кислоти метилестеру з продажних попередників, де відповідні етапи реакції містять: (а) NаNО 2, водн. НСl; (b) NаСN, СuСN та НСl; (с) NаОН; (d) нітрозосульфатну кислоту; (е) МеІ та К 2СО3, та (f) NВS та (РhСО2)2. Коротше, 4-бром-анілін можна діазотувати у умовах реакції Сандмейєра, а потім перетворення у нітрил, застосовуючи натрію ціанід та купрум ціанід. Нітрил можна тоді гідролізувати до амід bу основн гідроліз. Тhе амід можна тоді гідролізувати із нітрозосульфатн кислот, отримуючи бензойну кислоту, котру можна перетворювати у метил-естер у стандартних умовах. Бензильну метил-групу можна монобромовати N-бромсукцинімідом, застосовуючи бензоїл пероксид як радикальний ініціатор, отримуючи потрібний 6-заміщен 4-бром-2бромметил-бензойної кислоти метил-естер. Схема 1: 5 UA 107649 C2 1 1 R 1 R NH2 R CN (a, b) Br (c) NH2 Br 1 Br 1 O R O (e) (f) O O Br Br Br O O (d) Br R 5 1 R O 6-заміщений 4-бром-2-бромметил-бензойної кислоти метил-естер можна циклізувати до 2 ізоіндолону аміном, або хіральним аміном, якщо є потрібною хіральна сполука, (g) СН 3СНR NН2, К2СО3, В(ОН)3, як показано у схемі 2. Схема 2: 1 1 O R 1 R O R O (g) or N N 2 R Br Br O 2 R Br Br 10 15 Сполуку формули І (або формули ІІ) можна отримувати з ізоіндолону серією реакцій як показано у схемі 3: (h) Рd(ВnСN)2Сl2, ТМS-≡, Сu(ОАс)2, РРh3 у діізопропіламіні при слабкому нагріванні протягом 2 годин; (і) КОН, ЕtОН/Н2О, 1 годин при кімнатній температурі; (j) етил 2хлор-2-(гідроксііміно)ацетат, КНСО3, ЕА/Н2О, 16 годин при кімнатній температурі та (k) NаОН, 3 4 МеОН/Н2О, 1 годин при кімнатній температурі, а потім (l) ІВСF, NММ, R R NН у ТГФ при -20 ºС. Коротше, 4-бром-ізоіндолон може реагувати в умовах Сонагашира із захищеним ацетиленом. Зняття захисту з ацетилену основою, а потім реакція з етил 2-хлор-2-(гідроксііміно)ацетатом дають ізоксазол-естер. Зрештою, гідроліз естеру до кислоти та амідування, застосовуючи ізобутилхлорформіат, N-метил морфолін та прийнятний амін, дають потрібний амід. Альтернативно, амід можна створювати через ізоксазол-естер безпосередньо етапом (m) 3 4 реакцією з аміном, R R NН в етанолі, та нагріванням. Схема 3: 1 R R O 1 O N N 2 R 2 R Br 1 (i) (h) N R O R 2 TMS H (j) R 1 R O R 20 4 2 N O (l) 1 O N R N O R H O O R R 2 N O (m) 3 N R O O (k) N O 1 2 N O Приклади: Приклад 1: 5-(7-хлор-2-((S)-1-циклопропілетил)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндолін-5-іл)-N, Nдиметилізоксазол-3-карбоксамід. 6 UA 107649 C2 Cl N N O 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 O N O Розчин етил 5-(7-хлор-2-((S)-1-циклопропілетил)-1-оксоізоіндолін-5-іл)ізоксазол-3карбоксилату (29,59 г, 78,94 ммоль) в етанолі (500 мл) обробляли 33 % розчином етанольного диметиламіну (352 мл, 1973,6 ммоль). Утворений світло-зелений розчин слабко гріли приблизно 3 годин, з достатнім нагріванням для підтримування прозорого розчину (приблизно 50 ºС). Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та леткі продукти видаляли під зниженим тиском. Матеріал очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елюючи з градієнтом 0 – 50 % етилацетату у метиленхлориді, отримуючи потрібну сполуку. Виділений продукт тоді піддавали додатковому етапу очистки кристалізацією в етанолі. 5-(7-хлор-2-((S)-1циклопропілетил)-1-оксоізоіндолін-5-іл)-N, N-диметилізоксазол-3-карбоксамід (34,88 г, 93,30 ммоль) переносили у приблизно 350 мл етанолу та гріли до 70-80 ºС до розчинення усього продукту. Розчин швидко фільтрували через середній скляний фільтр, гріли до 70-80 ºС та фільтрували через паперовий фільтр (Whаtmаn #1). Фільтрат нагрівали знов до 70-80 ºС до прозорого розчину та давали повільно охолонути до кімнатної температури (кінцевий об'єм розчиннику 450 мл). Після витримування протягом ночі утворилися дрібні кристали заголовного продукту. Суміш охолоджували у холодильнику ще 2 години. Кристали виділяли фільтруванням, промивали холодним етанолом та сушили під високим вакуумом при кімнатній температурі, 1 отримуючи білі, дрібні голко-подібні кристали (27,21 г, 78 %). Темп.пл. 143,5 ºС. Н ЯМР (300 –1 МГц, ДМСО-d6) δ млн 0,21-0,32 (m, 1 Н) 0,35-0,50 (m, 2 Н) 0,53-0,67 (m, 1 Н) 1,16 (dd, 1 Н) 1,30 (d, 3 Н) 3,06 (s, 3 Н) 3,14 (s, 3 Н) 3,59 (dd, 1 Н) 4,62 (s, 2 Н) 7,50 (s, 1 Н) 8,06 (s, 1 Н) 8,11 (s, 1 Н). МС ІЕР, m/z=374 (М+Н). ВЕРХ Спосіб В: 0,70 хвилин. Проміжні сполуки отримували таким чином: а) Етил 5-(7-хлор-2-((S)-1-циклопропілетил)-1-оксоізоіндолін-5-іл)ізоксазол-3-карбоксилат. 7-хлор-2-((S)-1-циклопропілетил)-5-етинілізоіндолін-1-он (28,66 г, 110,35 ммоль) та калію гідрогенкарбонат (110,0 г, 1103,45 ммоль) розчиняли у розчині, що складається з 1200 мл етилацетату та 400 мл води. До цього розчину додавали етил 2-хлор-2-(гідроксііміно)ацетат (66,9 г, 441,38 ммоль). Етил 2-хлор-2-(гідроксііміно)ацетат додавали при кімнатній температурі як розчин у 160 мл етилацетату через шприц при швидкості 5 мл/годин. Після додавання етил 2хлор-2 (гідроксііміно)ацетату, реакційну суміш безперервно перемішували при кімнатній температурі ще 12 годин. Етилацетатний шар екстрагували у відокремлювальній лійці, сушили безводним магнію сульфатом, фільтрували та концентрували під зниженим тиском. Матеріал очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елюючи з градієнтом 0 – 25 % етилацетату у 1 гексані, отримуючи заголовну сполуку як білий твердий матеріал (17,05 г, 41,2 %). Н ЯМР (300 –1 гексан МГц, СDСl3) δ млн 0,36-0,53 (m, 3 Н) 0,63-0,73 (m, 1 Н) 0,98-1,12 (m, 1 Н) 1,38 (d, 3 Н) 1,47 (t, 3 Н) 3,80 (dq, 1 Н) 4,43-4,65 (m, 4 Н) 7,05 (s, 1 Н) 7,83 (s, 2 Н). МС ІЕР, m/z=375 (М+Н). ВЕРХ Спосіб В: 0,82 хвилин b) 7-хлор-2-((S)-1-циклопропілетил)-5-етинілізоіндолін-1-он. 7-хлор-2-((S)-1-циклопропілетил)-5-(2-(триметилсиліл)етиніл)ізоіндолін-1-он (40,88 г, 123,17 ммоль) розчиняли у 250 мл етанолу та перемішували прикімнатній температурі. У реакційну суміш додавали розчин калію гідроксиду (0,10 г, 1,85 ммоль) у 20 мл води. Реакційна суміш негайно почорніла та її безперервно перемішували протягом 90 хвилин при кімнатній температурі. Леткі продукти видаляли під зниженим тиском та продукт очищали флешхроматографією на силікагелі, елюючи з градієнтом 0 – 40 % етилацетату у гексані. Це дало 1 потрібний продукт як світло-жовто-коричневий твердий продукт (20,75 г, 69,7 %). Н ЯМР (300 –1 МГц, СDСl3) δ млн 0,34-0,50 (m, 3 Н) 0,58-0,69 (m, 1 Н) 0,93-1,07 (m, 1 Н) 1,34 (d, 3 Н) 3,22 (s, 1 Н) 3,76 (dq, 1 Н) 4,31-4,54 (m, 2 Н) 7,45 (s, 1 Н) 7,51 (s, 1 Н). МС ІЕР m/z=260 (М+Н). ВЕРХ Спосіб В: 0,80 хвилин. с) 7-хлор-2-((S)-1-циклопропілетил)-5-(2-(триметилсиліл)етиніл)ізоіндолін-1-он. 5-бром-7-хлор-2-((S)-1-циклопропілетил)ізоіндолін-1-он (5,0 г, 15,89 ммоль) переносили у 3горлу колбу та розчиняли у 150 мл дегазованого діізопропіламіну. До цього розчину додавали купрум (ІІ) ацетат (0,14 г, 0,79 ммоль), трифенілфосфін (0,417 г, 1,59 ммоль) та біс(бензонітрил)дихлорпаладій (ІІ) (0,30 г, 0,79 ммоль). Зрештою, етинілтриметилсилан (4,84 мл, 34,96 ммоль) додавали краплями протягом 20-хвилин період. Після завершення додавання 7 UA 107649 C2 5 10 силану, реакційну суміш нагрівали та тримали при 65 ºС до витрати вихідного матеріалу (за РХ/МС). Реакційній суміші давали охолонути до кімнатної температури та леткі продукти видаляли під зниженим тиском. Матеріал тоді фільтрували через скляний фільтр та залишкові тверді матеріали у скляному фільтрі промивали діетил-етером. Леткі продукти знов видаляли під зниженим тиском та концентрований залишок очищали флеш-хроматографією на силікагелі, елюючи 0 – 40 % етилацетату у гексані. Це дало заголовну сполуку як жовто-коричневий 1 –1 твердий продукт (4,90 г, 93 %). Н ЯМР (300 МГц, СDСl3) δ млн 0,18-0,22 (m, 9 Н) 0,29-0,43 (m, 3 Н) 0,53-0,62 (m, 1 Н) 0,88-1,01 (m, 1 Н) 1,27 (d, 3 Н) 3,69 (dq, 1 Н) 4,33 (q, 2 Н) 7,35 (d, 1 Н) 7,42 (s, 1 Н). МС ІЕР, m/z=332 (М+Н). ВЕРХ Спосіб А: 1,05 хвилин. Приклад 2: 5-(7-хлор-2-((S)-1-циклопропілетил)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндолін-5-іл)-Nметилізоксазол-3-карбоксамід. Cl N N O 15 20 25 30 35 40 45 50 O N O Етил 5-(7-хлор-2-((S)-1-циклопропілетил)-1-оксоізоіндолін-5-іл)ізоксазол-3-карбоксилат (4,00 г, 10,67 ммоль) переносили у посудину під тиском 200 мл, а потім додавали етанол (20 мл) та 33 % розчин етанольного метиламіну (57,2 мл, 320,16 ммоль). Розчин гріли та тримали при 55 ºС протягом 10 хвилин та тоді охолоджували до кімнатної температури. Утворений осад збирали фільтруванням та сушили протягом ночі у 40 ºС вакуумній шафі. Залишковий етанол видаляли від виділеного продукту розчиненням твердих матеріалів у мінімальній кількості метиленхлориду, а потім видаляли леткі продукти під зниженим тиском, отримуючи заголовну 1 –1 сполуку (3,46 г, 90 %), Темп.пл. 212,3 ºС. Н ЯМР (300 МГц, СDСl3) δ млн 0,28-0,46 (m, 3 Н) 0,54-0,64 (m, 1 Н) 0,90-1,02 (m, 1 Н) 1,30 (d, 3 Н) 2,98 (d, 3 Н) 3,64-3,80 (m, 1 Н) 4,35-4,57 (m, 2 Н) 6,76 (d, 1 Н) 7,00 (s, 1 Н) 7,69 (s, 1 Н) 7,75 (s, 1 Н). МС АРСІ, m/z=360 (М+Н). ВЕРХ Спосіб В: 2,19 хвилин. Сполуки прикладів 3 – 21, ілюстровані у таблиці 1, синтезували способами, описаними тут, застосуванням придатних проміжних сполук. Приклад 3 5-[7-Хлор-2-((S)-1-циклопропіл-етил)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]ізоксазол-3-карбонової кислоти амід. Приклад 4 5-[2-((S)-1-Циклопропіл-етил)-7-метил-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]ізоксазол-3-карбонової кислоти амід Приклад 5 5-(2-Ізопропіл-7-метил-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл)-ізоксазол-3-карбонової кислоти диметиламід. Приклад 6 5-[2-((S)-1-Циклопропіл-етил)-7-метил-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]ізоксазол-3-карбонової кислоти метиламід. Приклад 7 5-[7-Хлор-2-((S)-1-циклопропіл-етил)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]ізоксазол-3-карбонової кислоти амід. Приклад 8 5-[2-((S)-1-Циклопропіл-етил)-7-метил-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]ізоксазол-3-карбонової кислоти диметиламід. Приклад 9 7-Хлор-2-ізопропіл-5-[3-(піролідин-1-карбоніл)-ізоксазол-5-іл]-2,3-дигідро-ізоіндол1-он. Приклад 10 5-(7-Хлор-2-ізопропіл-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл)-ізоксазол-3-карбонової кислоти (2-гідроксіетил)-метил-амід. Приклад 11 5-[7-Метил-1-оксо-2-((S)-2,2,2-трифлуор-1-метил-етил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол5-іл]-ізоксазол-3-карбонової кислоти диметиламід. Приклад 12 5-[2-((S)-1-Циклопропіл-етил)-7-метил-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]ізоксазол-3-карбонової кислоти ізопропіл-метил-амід. Приклад 13 5-[2-((S)-1-Циклопропіл-етил)-7-метил-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]ізоксазол-3-карбонової кислоти (2-гідроксіетил)-метил-амід. Приклад 14 5-(7-Хлор-2-ізопропіл-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл)-ізоксазол-3-карбонової кислоти циклопентиламід. Приклад 15 7-Хлор-2-ізопропіл-5-[3-(морфолін-4-карбоніл)-ізоксазол-5-іл]-2,3-дигідроізоіндол-1-он. Приклад 16 2-((S)-1-Циклопропіл-етил)-7-метил-5-[3-(піперазин-1-карбоніл)-ізоксазол-5-іл]2,3-дигідро-ізоіндол-1-он. 8 UA 107649 C2 5 10 Приклад 17 5-[7-Хлор-1-оксо-2-((S)-2,2,2-трифлуор-1-метил-етил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5іл]-ізоксазол-3-карбонової кислоти диметиламід. Приклад 18 5-[7-Хлор-2-((S)-1-циклопропіл-етил)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]ізоксазол-3-карбонової кислоти ізопропіл-метил-амід. Приклад 19 5-[7-Хлор-2-((S)-1-циклопропіл-етил)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]ізоксазол-3-карбонової кислоти (2-гідроксіетил)-метил-амід. Приклад 20 7-Хлор-2-((S)-1-циклопропіл-етил)-5-[3-(морфолін-4-карбоніл)-ізоксазол-5-іл]-2,3дигідро-ізоіндол-1-он Приклад 21 7-Хлор-5-[3-(морфолін-4-карбоніл)-ізоксазол-5-іл]-2-((S)-2,2,2-трифлуор-1-метилетил)-2,3-дигідро-ізоіндол-1-он. Таблиця 1: Приклад № Структура ММ Cl 1 N 373,8 374,2 0,70 359,8 360,1 2,19 319,7 320,0 1,91 325,4 326,1 2,21 327,4 328,4 2,19 N O Cl O N N O N O Cl 3 ЧУ (ВЕРХ) O N O 2 М+Н O N N O N O O O 4 H2N N N O O 5 N N O N O 9 UA 107649 C2 O 6 N N O 340,1 2,30 345,8 346,0 2,10 353,4 354,4 2,29 373,8 374,0 2,32 377,8 378,0 1,87 381,4 382,0 2,40 381,5 328,3 2,58 383,4 384,2 2,12 O N Cl O O 7 339,4 N N N O O 8 N N N O O Cl 9 O N N O O N Cl O O 10 HO N N N O O O 11 N F N F N O F O O N 12 N N O O O 13 O N N N O 10 UA 107649 C2 Cl 14 O N O 388,1 2,50 389,8 390,0 2,12 395,2 1,77 401,8 402,0 2,36 401,9 402,3 2,53 403,9 384,2 2,05 415,9 416,1 2,31 443,8 444,0 2,36 O N Cl O O 15 387,9 394,5 N N N O O N O O N 16 N O N N Cl 17 O N N F F N O O Cl O O 18 F N N N O Cl O O 19 O N N N O Cl O 20 N N O N O Cl O 21 5 O N N O O F N O F F ММ – розрахована молекулярна маса М+Н – виміряна маса ЧУ – час утримування у ВЕРХ у хвилин. Спосіб А було застосовувано для прикладу 1 та Спосіб В – для прикладів 2 – 21 включно. ФАРМАЦЕВТИЧНІ КОМПОЗИЦІЇ 11 UA 107649 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки, описані тут, можна загалом складати у фармацевтичну композицію, що містить сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват, в асоціації із фармацевтично прийнятним носієм або наповнювачем. Фармацевтично прийнятні носії можуть бути твердими або рідкими. Тверді форми препаратів охоплюють, але без обмеження, порошки, таблетки, дисперсивні гранули, капсули, облатки, та супозиторії. Твердим носієм може бути одна або більше речовин, котрі можуть також діяти як розріджувачі, смакові агенти, солюбілізатори, лубриканти, суспендувальні агенти, зв'язуючі або дезинтегратори таблеток. Твердим носієм може також бути інкапсулювальний матеріал. У порошках, носієм є мілко подрібнений твердий матеріал, котрий є у суміші з мілко подрібненим активним компонентом. У таблетках активний компонент змішують з носієм, що має необхідні зв'язувальні властивості, у придатній пропорції та пресують до потрібної форми та розміру. Для отримання композиції супозиторію, низько-плавкий віск, як-то суміш гліцеридів жирних кислот та масло какаоγ спершу плавлять та активний інгредієнт диспергують, наприклад, перемішуванням. Розплавлену гомогенну суміш тоді виливають у форми зручного розміру та давали охолонути та затверднути. Придатні носії охоплюють, але без обмеження, магній карбонат, магній стеарат, тальк, лактозу, цукор, пектин, декстрин, крохмаль, трагакант, метилцелюлозу, натрію карбоксиметилцелюлозу, низько-плавкий віск, масло какао, тощо. Термін композиція також охоплює композицію активного компоненту із інкапсулювальним матеріалом як капсулою, у котрій активний компонент оточений носієм. Подібним чином, є охопленими облатки. Таблетки, порошки, облатки, та капсули можна отримувати як тверді дозовані форми, придатні для перорального призначення. Рідкі композиції охоплюють розчини, суспензії, та емульсії. Наприклад, стерильні водні або водно-пропіленгліколеві розчини активних сполук можуть бути рідкими препаратами, придатними для парентерального призначення. Рідкі композиції можна також складати у розчині у водному поліетиленгліколі. Водні розчини для перорального призначення можна отримувати розчиненням активного компоненту у воді та додаванням придатних барвників, смакових агентів, стабілізаторів, та загусників, за потребою. Водні суспензії для перорального застосування можна отримувати диспергуванням мілко подрібненого активного компоненту у воді разом з в'язким матеріалом, як-то природні синтетичні камеді, смоли, метилцелюлоза, натрію карбоксиметилцелюлоза, та інші відомі суспендувальні агенти. Зразкові композиції для перорального застосування можуть містити один або більше барвників, смакових агентів та/або консервантів. Залежно від режиму призначення, фармацевтичні композиції містять приблизно від 0,05 мас% до 99 мас%, більш конкретно, приблизно від 0,10 мас% до 50 мас%, сполуки винаходу, на основі загальної маси композиції. Терапевтично ефективну кількість може визначати спеціаліст, застосовуючи відомі критерії, охоплюючи вік, масу та реакцію пацієнта, та хворобу, що лікують. МЕДИЧНі ЗАСТОСУВАННЯ Сполуки, описані тут, виявляють активність як модулятори метаботропних рецепторів глутамату та більш конкретно виявляють активність як потенціатори рецептору mGluR2. Вважають, що сполуки будуть корисними у терапії як фармацевтичні, зокрема для лікування неврологічних та психіатричних розладів, асоційованих з дисфункцією глутамату у тварини та особливо у людини. Більш конкретно, неврологічні та психіатричні розлади охоплюють, але без обмеження, розлади, як-то церебральний дефіцит після шунтування та пересадки серця, інсульт, церебральна ішемія, травма спинного хребта, травма голови, перинатальна гіпоксія, зупинка серця, гіпоглікемічне нейронне пошкодження, деменція (охоплюючи СНІД-індуковану деменцію), хвороба Альцгеймера, хорея Хантингтона, бічний аміотрофний склероз, очне пошкодження, ретинопатія, когнітивні розлади, ідіопатична та індукована ліками хвороба Паркінсона, м'язові спазми та розлади, асоційовані з м'язовою спастичністю, охоплюючи тремор, епілепсія, конвульсії, церебральний дефіцит, вторинний стосовно подовженого епілептичного стану, мігрень (охоплюючи головний біль при мігрені), нетримання сечі, толерантність до речовин, абстиненція (у тому числі від речовин, як-то опіати, нікотин, тютюнові продукти, алкоголь, бензодіазепіни, кокаїн, заспокійливі, снодійні, тощо), психоз, шизофренія, тривога (охоплюючи генералізований розлад з тривогою, панічний розлад, соціальна фобія, обсесивнокомпульсивний розлад, та пост-травматичний стрес-розлад (РТSD)), розлади настрою (охоплюючи депресії, манію, біполярні розлади), розлади циркадного ритму (охоплюючи 12 UA 107649 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 розлади добового ритму та зсув роботи), тригемінальна невралгія, втрата слуху, тиніт, макулярна дегенерація очей, блювоти, набряк мозку, біль (охоплюючи гострий та хронічний біль, суворий біль, важко виліковний біль, невропатичний біль, біль при запаленні, та посттравматичний біль), пізня дискінезія, розлади сну, дефіцит уваги/ розлад з гіперактивністю, та розлад провідності. Винахід таким чином стосується застосування будь-якої сполуки формули І, або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, для виробництва медикаменту для лікування будь-якого з вищенаведених станів. Додатково, винахід стосується способу лікування особи, що потерпає від будь-якого з вищенаведених станів, при чому призначають ефективну кількість сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату при потребі такого лікування. Винахід також стосується сполуки формули І або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату, які визначені, для застосування у терапії. У цьому описі термін "терапія" також охоплює "профілактику" якщо не визначене інше. Термін "терапевтичний" та "терапевтично" є відповідними. Термін "терапія" у контексті заявленого винаходу крім того стосується призначення ефективної кількості сполуки заявленого винаходу, для пом'якшення вже існуючого стану хвороби, гострого або хронічного, або для пом'якшення рецидиву. Це визначення також стосується профілактичного лікування для відвернення рецидиву та безперервної терапії для хронічних розладів. У застосуванні для терапії у теплокровної тварини, як-то людини, сполуки заявленого винаходу можна призначати у формі звичайної фармацевтичної композиції, у тому числі перорально, внутрішньом'язово, підшкірно, місцево, інтраназально, інтраперитонеально, інтраторакально, внутрішньовенно, епідулярно, інтратекально, інтрацеребровентикулярно та ін'єкцією у суглоби. У кращих втіленнях винаходу, призначення є пероральним, внутрішньовенниим або внутрішньом'язовим. Доза залежатиме від шляху призначення, суворості хвороби, віку та маси пацієнта та інших фактори на які звичайно зважає лікар, хто визначає індивідуальний режим та рівні дозування для конкретного пацієнта. Як згадано вище, сполуки, описані тут, можна застосовувати у формі придатній для перорального застосування, наприклад, у таблетці, твердій та м'якій капсулі, водному розчині, олійному розчині, емульсії та суспензії. Альтернативно, сполуки можна складати для місцевого призначення, наприклад, як крем, мазь, гель, спрей, або водний розчин, олійний розчин, емульсія або суспензія. Сполуки, описані тут, також можна застосовувати у формі, що є придатною для назального призначення, наприклад, як назальний спрей, назальні краплі, або сухий порошок. Сполуки можна призначати у піхву або задній прохід у формі супозиторію. Сполуки, описані тут, також можна призначати парентерально, наприклад, внутрішньовенно, інтравезикулярно, підшкірно або внутрішньом'язово. Сполуки можна призначати вдуванням (наприклад, як мілко подрібнений порошок). Сполуки можна також призначати трансдермально або лінгвально. На додаток до їх застосування у терапевтичній медицині, сполуки формули І, або їх солі, є корисними як фармакологічні засоби у розробці та стандартизації іn vіtrо та іn vіvо тест-систем для оцінювання дії інгібіторів mGluR-пов'язаної активності у лабораторних тварин як частини дослідження нових терапевтичних агентів. Такі тварини охоплюють, наприклад, котів, собак, кролів, мавп, щурів та мишей. Сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль, сольват або іn vіvо гідролізовуваний естер, або фармацевтичну композицію або композицію, що містить сполуку формули І, можна призначати одночасно, послідовно або окремо з ще одною фармацевтично активною сполукою або сполуками, вибраними з нижченаведеного: (і) антидепресанти, як-то амітриптилін, амоксапін, бупропіон, циталопрам, кломіпрамін, дезипрамін, доксепін дулоксетин, елзазонан, есциталопрам, флувоксамін, флуоксетин, гепірон, іміпрамін, іпсапірон, мапротилін, нортриптилін, нефазодон, пароксетин, фенелзин, протриптилін, ребоксетин, робалзотан, сертралін, сибутрамін, тіоnізоксетин, транілципромаїн, тразодон, триміпрамін, венлафаксин та їх еквіваленти та фармацевтично активні ізомери та метаболіти; (іі) атипові антипсихотичні, у тому числі, наприклад, кветіапін та їх фармацевтично активні ізомери та метаболіти; (ііі) антипсихотичні, у тому числі, наприклад, амісульприд, арипіпразол, азенапін, бензизоксидил, біфепрунокс, карбамазепін, клозапін, хлорпромазин, дебензапін, дивалпроекс, дулоксетин, есзопіклон, галоперидол, ілоперидон, ламотригін, локсапін, мезоридазин, оланзапін, паліперидон, перлапін, перфеназин, фенотіазин, фенілбутилпіперидин, пімозид, 13 UA 107649 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 прохлорперазин, рисперидон, сертиндол, сульприд, ципроклон, суриклон, тіоридазин, трифлуорперазин, триметозин, валпроат, валпроєва кислота, зопіклон, зотепін, зипразидон та їх еквіваленти та фармацевтично активні ізомери та метаболіти; (іv) анксіолітики, у тому числі, наприклад, алнеспірон, азапірони, бензодіазепіни, барбітурати, як-то адиназолам, алпазолам, балезепам, бентазепам, бромазепам, бротизолам, букпірон, клоназепам, клоразепат, хлордіазепоксид, ципразепам, діазепам, дифенгідрамін, естазолам, фенобам, флунітразепам, флуразепам, фосазепам, лоразепам, лорнетазепам, мепробамат, мідазолам, нітразепам, оксазепам, празепам, квіазепам, реклазепам, траказолат, трепіпам, темазепам, триазолам, улдазепам, золазепам та їх еквіваленти та фармацевтично активні ізомери та метаболіти; (v) антиконвульсанти, у тому числі, наприклад, карбамазепін, валпроат, ламотригін, габапентин та їх еквіваленти та фармацевтично активні ізомери та метаболіти; (vі) лікування хвороби Альцгеймера, у тому числі, наприклад, донепезил, мемантин, такрин та їх еквіваленти та фармацевтично активні ізомери та метаболіти; (vіі) лікування хвороби Паркінсона, у тому числі, наприклад, депреніл, L-допа, реквіп, мірапекс, інгібітори МАОВ, як-то селегін та разагілін, інгібітори соmР, як-то тасмар, інгібітори А2, інгібітори перепоглинання допаміну, антагоністи NМDА, агоністи нікотину, агоністи допаміну та інгібітори нейронної нітроген-оксид-синтази та їх еквіваленти та фармацевтично активні ізомери та метаболіти; (vііі) лікування мігрені, у тому числі, наприклад, алмотриптан, амантадин, бромкриптин, буталбітал, каберголін, дихлоральфеназон, елетриптан, фроватриптан, лізурид, наратриптан, перголід, праміпексол, ризатриптан, ропінірол, суматриптан, золмітриптан, зомітриптан, та їх еквіваленти та фармацевтично активні ізомери та метаболіти; (іх) лікування інсульту, у тому числі, наприклад, абциксимаб, активаза, NХY-059, цитиколін, кробенетин, десмотеплаз, репінотан, траксопродил та їх еквіваленти та фармацевтично активні ізомери та метаболіти; (х) лікування нетримання сечі, охоплюючи, наприклад, дарафенацин, фалвоксат, оксибутинін, пропіверин, робалзотан, золіфенацин, толтеродин та їх еквіваленти та фармацевтично активні ізомери та метаболіти; (хі) лікування невропатичного болю, охоплюючи, наприклад, габапентин, лідодерм, прегаблін та їх еквіваленти та фармацевтично активні ізомери та метаболіти; (хіі) лікування ноцицептивного болю, як-то селекоксиб, еторикоксиб, луміракоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб, диклофенак, локсопрофен, напроксеn, парацетамол та їх еквіваленти та фармацевтично активні ізомери та метаболіти; (хііі) лікування безсоння, у тому числі, наприклад, алобарбітал, алонімід, амобарбітал, бензостамін, бутабарбітал, капурид, хлораль, клоперидон, клоретат, декскламол, етхлорвінол, етомідат, глутетимід, галазепам, гідроксизин, меклоквалон, мелатонін, мефобарбітал, метаквалон, мідафлур, нізобамат, пентобарбітал, фенобарбітал, пропофол, ролетамід, триклофос, секобарбітал, залеплон, золпідем та їх еквіваленти та фармацевтично активні ізомери та метаболіти, або (хіv) стабілізатори настрою, охоплюючи, наприклад, карбамазепін, дивалпроекс, габапентин, ламотригін, літій, оланзапін, кветіапін, валпроат, валпроєва кислота, верапаміл, та їх еквіваленти та фармацевтично активні ізомери та метаболіти. Така комбінація продуктів застосовує сполуку заявленого винаходу у межах дозування, описаного тут та інші фармацевтично активні сполук або сполуки в апробованих межах дозування та/або дозування, описаного в опублікованих посиланнях. ВІОЛОГІЧНІ АНАЛІЗИ Фармакологічні властивості сполук винаходу можна аналізувати, застосовуючи стандартні аналізи функціональної активності. Приклади аналізів рецепторів глутамату є добре відомими, як описано, наприклад, Аrаmоrі еt аl., 1992, Nеurоn, 8:757; Таnаbе еt аl., 1992, Nеurоn, 8:169; Міllеr еt аl., 1995, J. Nеurоsсіеnсе, 15:6103; Ваlаzs, еt аl., 1997, J. Nеurосhеmіstrу, 1997,69:151. Методологію, описану у цих публікаціях, уведено тут як посилання. Зручно, сполуки винаходу 2+ можна досліджувати аналізом, що вимірює мобілізацію внутрішньоклітинного кальцію, [Са ]і у клітинах, що експресують mGluR2. Активність hЕRG визначали, застосовуючи спосіб, описаний Вrіdglаnd-Тауlоr, М.Н., еt аl, J. Рhаrm. Тох. Способи 54 (2006) 189-199. Розчинність визначали у рН 7,4 фосфатному буфері після урівноваження протягом 24 годин при 25 ºС та ВЕРХ-UV та РХ-МSМS застосовували для кількісного визначення. 35 Аналіз зв'язування [ S]-GТРγS було застосовувано до функціонального аналізу активування рецептору mGluR2. Алостеричну активаторну активність сполук стосовно рецептору людини 14 UA 107649 C2 35 5 10 15 20 mGluR2 вимірювали, застосовуючи аналіз зв'язування [ S]-GТРγS з мембранами, отриманими від клітин СНО, що стабільно експресують mGluR2 людини. Аналіз є на основі того, що агоністи зв'язуються зі сполученими з G-білком рецепторами для стимулювання обміну GDР-GТР при G35 білку. Оскільки [ S]-GТРγS є негідролізовуваним аналогом GТР, це можна застосовувати, отримуючи індекс обміну GDР-GТР, та таким чином, активувати рецептор. Аналіз зв'язування GТРγS тому стосується кількісного виміру рецепторів активування. Мембрани отримували від клітин СНО, стабільно трансфектованими mGluR2 людини. Мембрани (30 мкг білку) інкубували з тест-сполукою (3 нМ – 300 мкМ) протягом 15 хвилин при кімнатній температурі перед додаванням 1 мкМ глутамату, та інкубували протягом 30 хвилин при 30 ºС у 500 мкл буферу для аналізу (20 мМ ГЕПЕС, 100 мМ NаСl, 10 мМ МgСl 2), що містить 35 30 мкМ GDР та 0,1 нМ [ S]-GТРγS (1250 Кі/ммоль). Реакції проводили у потроєнні у 2 мл поліпропіленових 96-лункових планшетах. Реакції припиняли вакуумним фільтруванням, застосовуючи 96-лунковий збирач Расkаrd та фільтр-мікропланшети Unіfіltеr-96, GF/В. Фільтрпланшети промивали 4 × 1,5 мл охолодженим льодом буфером для промивки (10 мМ натрійфосфатний буфер, рН 7,4). Фільтр-планшети сушили та 35 мкл сцинтиляційної рідини (Місrоsсіnt 20) додавали до кожної лунки. Кількість зв'язаної радіоактивності визначали підрахунком планшетів на Расkаrd ТорСоunt. Дані аналізували, застосовуючи GrарhРаd Рrіsm, та ЕК50 та Еmах значення (відносно максимуму дії глутамату) розраховували, застосовуючи нелінійну регресію. Як ілюстровано у таблиці 2 нижче, загалом, сполуки, описані тут, мають сприятливу розчинність, низьку здатність активувати іонний канал hЕRG та були високо активними в аналізах, описаних тут для модуляторної активності mGluR2, що мають значення ЕК 50 як показано. Таблиця 2: Приклад № 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 Нu GТРgS ЕК50 (нМ) 64 600 214 150 425 510 230 115 37 618 66 36 479 60 530 664 84 56 443 85 514 Нu GТРgS Середня максимальна дія (%) 127 114 117 130 67 110 139 123 101 103 114 100 78 97 100 79 139 109 141 122 106 25 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Сполука формули: 15 Розчинність (мкМ) 33,4 6,82 21,4 9,53 19,2 17,5 16,6 31,1 3,57 54,1 4,35 11,2 153 3,53 66,3 435 15,5 4,65 273 5,74 9,32 hЕRG Середня КІ50 (М) >3,30Е-05 2,10Е-05 >3,30Е-05 >3,30Е-05 >3,30Е-05 2,30Е-05 >3,30Е-05 >3,30Е-05 >3,30Е-05 >3,30Е-05 >3,30Е-05 >3,30Е-05 >3,30Е-05 1,90Е-05 >3,30Е-05 >3,30Е-05 >3,30Е-05 >3,30Е-05 >3,30Е-05 >3,30Е-05 >3,30Е-05 UA 107649 C2 R R R 3 1 O 4 N N R O 5 10 15 20 N O ,I де: 1 R вибрано з групи: С1-3алкіл або галоген; 2 R вибрано з групи: С1-3алкіл, С1-3галогеналкіл або С3-6циклоалкіл; 3 4 R та R у кожному випадку є незалежно вибраними з групи: гідроген, С 1-3алкіл, С1-3гідроксіалкіл, 3 4 С3-6карбоцикліл, гетероцикліл або гетероарил, або R та R у комбінації з нітрогеном, до котрого вони є приєднаними, утворюють циклічну групу, вибрану з нижченаведеного: морфоліно, піролідиніл або піперазиніл; або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або енантіомер. 3 2. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або енантіомер за п. 1, де R 4 та R у комбінації з нітрогеном, до котрого вони є приєднаними, утворюють циклічну групу, вибрану з нижченаведеного: морфоліно, піролідиніл або піперазиніл. 3. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або енантіомер за п. 1, де 1 R вибрано з групи: метил або хлор; 2 R є трифлуорметилом або циклопропілом; та 3 4 R та R у комбінації з нітрогеном, до котрого вони є приєднаними, утворюють циклічну групу, вибрану з нижченаведеного: морфоліно, піролідиніл або піперазиніл. 2 4. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або енантіомер за п. 1, де R є метилом. 5. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або енантіомер за п. 1, що має структуру формули II: R R R 3 1 O 4 N N R O 25 30 35 40 45 2 N 2 O , II де 1 R вибрано з групи: метил або хлор; 2 де R є трифлуорметилом або циклопропілом; 3 4 R та R у кожному випадку є незалежно вибраними з групи: гідроген, метил, ізопропіл, 23 4 гідроксіетил, циклопентил, циклогексил, піперидиніл або піразоліл, або R та R у комбінації з нітрогеном, до котрого вони є приєднаними, утворюють циклічну групу, вибрану з нижченаведеного: морфоліно, піролідиніл або піперазиніл. 6. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або енантіомер за п. 4 або 5, 3 4 де R та R у комбінації з нітрогеном, до котрого вони є приєднаними, утворюють циклічну групу, вибрану з нижченаведеного: морфоліно, піролідиніл або піперазиніл. 7. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або енантіомер за п. 5, де 1 R вибрано з групи: метил або хлор; 2 R є трифлуорметилом або циклопропілом; та 3 4 R та R у комбінації з нітрогеном, до котрого вони є приєднаними, утворюють циклічну групу, вибрану з нижченаведеного: морфоліно, піролідиніл або піперазиніл. 8. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або енантіомер за п. 1, де: 1 2 R та R є метилом; 3 4 R та R у комбінації з нітрогеном, до котрого вони є приєднаними, утворюють циклічну групу, вибрану з нижченаведеного: морфоліно, піролідиніл або піперазиніл. 9. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або енантіомер за п. 5, де: 1 R є хлором; 2 R є трифлуорметилом або циклопропілом; 3 4 R та R у кожному випадку є незалежно вибраними з групи: гідроген, метил або ізопропіл. 16 UA 107649 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 10. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або енантіомер за п. 5, де: 1 R вибрано з групи: метил або хлор; 2 R вибрано з групи: трифлуорметил або циклопропіл; 3 R є гідрогеном або метилом, а 4 R вибрано з групи: гідроген, метил, циклопентил або циклогексил. 11. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або енантіомер за п. 1, де сполука вибрана з нижченаведеного: 5-(7-хлор-2-((S)-1-циклопропілетил)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндолін-5-іл)-N-метилізоксазол-3карбоксамід; 5-(7-хлор-2-((S)-1-циклопропілетил)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндолін-5-іл)-N,Nдиметилізоксазол-3-карбоксамід; 5-[7-хлор-2-((S)-1-циклопропілетил)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]-ізоксазол-3-карбонової кислоти амід; 5-[2-((S)-1-циклопропілетил)-7-метил-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]-ізоксазол-3-карбонової кислоти амід; 5-(2-ізопропіл-7-метил-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл)-ізоксазол-3-карбонової кислоти диметиламід; 5-[2-((S)-1-циклопропілетил)-7-метил-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]-ізоксазол-3-карбонової кислоти метиламід; 5-[7-хлор-2-((S)-1-циклопропілетил)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]-ізоксазол-3-карбонової кислоти амід; 5-[2-((S)-1-циклопропіл-етил)-7-метил-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]-ізоксазол-3карбонової кислоти диметиламід; 7-хлор-2-ізопропіл-5-[3-(піролідин-1-карбоніл)-ізоксазол-5-іл]-2,3-дигідроізоіндол-1-он; 5-(7-хлор-2-ізопропіл-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл)-ізоксазол-3-карбонової кислоти (2гідроксіетил)-метиламід; 5-[7-метил-1-оксо-2-((S)-2,2,2-трифлуор-1-метилетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]-ізоксазол-3карбонової кислоти диметиламід; 5-[2-((S)-1-циклопропілетил)-7-метил-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]-ізоксазол-3-карбонової кислоти ізопропілметиламід; 5-[2-((S)-1-циклопропілетил)-7-метил-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]-ізоксазол-3-карбонової кислоти (2-гідроксіетил)-метиламід; 5-(7-хлор-2-ізопропіл-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл)-ізоксазол-3-карбонової кислоти циклопентиламід; 7-хлор-2-ізопропіл-5-[3-(морфолін-4-карбоніл)-ізоксазол-5-іл]-2,3-дигідроізоіндол-1-он; 2-((S)-1-циклопропілетил)-7-метил-5-[3-(піперазин-1-карбоніл)-ізоксазол-5-іл]-2,3дигідроізоіндол-1-он; 5-[7-хлор-1-оксо-2-((S)-2,2,2-трифлуор-1-метилетил)-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]-ізоксазол-3карбонової кислоти диметиламід; 5-[7-хлор-2-((S)-1-циклопропілетил)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]-ізоксазол-3-карбонової кислоти ізопропілметиламід; 5-[7-хлор-2-((S)-1-циклопропілетил)-1-оксо-2,3-дигідро-1Н-ізоіндол-5-іл]-ізоксазол-3-карбонової кислоти (2-гідроксіетил)-метиламід; 7-хлор-2-((S)-1-циклопропілетил)-5-[3-(морфолін-4-карбоніл)-ізоксазол-5-іл]-2,3-дигідроізоіндол1-он або 7-хлор-5-[3-(морфолін-4-карбоніл)-ізоксазол-5-іл]-2-((S)-2,2,2-трифлуор-1-метилетил)-2,3дигідроізоіндол-1-он. 12. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або енантіомер за п. 1, де сполукою є 7-хлор-2-((S)-1-циклопропілетил)-5-[3-(морфолін-4-карбоніл)-ізоксазол-5-іл]-2,3дигідроізоіндол-1-он, та сполука має структуру формулу: 17 UA 107649 C2 Cl O CH3 N O N N O O . 13. Сполука за будь-яким з пп. 1-12, де сполука є у формі її фармацевтично прийнятної солі. 14. Спосіб отримання сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату або енантіомера за будь-яким з пп. 1-13, в якому здійснюють операції: R 1 NH2 5 перетворення 4-броманіліну, що має формулу Br R , у відповідний нітрил, що 1 CN має формулу Br , в умовах реакції Сандмейєра; R 1 O NH2 перетворення нітрилу в амід, що має формулу Br , гідролізом основою; діазотування аміду та тоді гідролізування нітрозосульфатною кислотою з отриманням бензойної R 1 O OH кислоти, що має формулу Br ; R 1 O O 10 захист бензойної кислоти як метилестеру, що має формулу Br ; монобромування бензильної метилгрупи N-бромсукцинімідом, застосовуючи бензоїлпероксид як радикальний ініціатор, отримуючи метилестер 6-заміщеної 4-бром-2-бромметилбензойної R 1 O O кислоти, що має формулу Br Br ; 18 UA 107649 C2 циклізування метилестеру 6-заміщеної 4-бром-2-бромметилбензойної кислоти із застосуванням R 1 O N R 2 5 2 CH3CHR NH2 для отримання 4-бромізоіндолону, що має формулу Br ; реакцію 4-бромізоіндолону в умовах Сонагашира для захисту 4-бромізоіндолону як захищеного ацетилену; реакцію позбавленого захисту ацетилену з основою з отриманням позбавленого захисту R 1 O N R 10 15 20 25 30 35 40 45 2 ацетилену, що має формулу H ; реакцію позбавленого захисту ацетилену з етил-2-хлор-2-(гідроксііміно)ацетатом з утворенням ізоксазолестеру, та або (1) гідролізування естеру до кислоти та амідування, застосовуючи ізобутилхлорформіат та N-метилморфолін та прийнятний амін з утворенням аміду формули І, 1 або (2) утворення аміду формули І з ізоксазолестеру реакцією з аміном та нагріванням, де R тa 2 R такі, як визначено в п. 1. 15. Фармацевтична композиція, що містить сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль, гідрат, сольват або енантіомер за будь-яким з пп. 1-13 та принаймні один фармацевтично прийнятний носій або наповнювач. 16. Сполука або її фармацевтично прийнятна сіль, гідрат, сольват або енантіомер за будь-яким з пп. 1-13 для застосування як медикаменту. 17. Застосування сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату або енантіомера за будь-яким з пп. 1-13 у виробництві медикаменту для лікування неврологічних та психіатричних розладів, асоційованих з дисфункцією глутамату. 18. Застосування за п. 17, де розладом є шизофренія. 19. Спосіб лікування або відвернення неврологічних та психіатричних розладів, асоційованих з дисфункцією глутамату, у тварини при потребі такого лікування, що полягає у призначенні вказаній тварині терапевтично ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, гідрату, сольвату або енантіомера за будь-яким з пп. 1-13. 20. Спосіб лікування або відвернення неврологічних та психіатричних розладів, асоційованих з дисфункцією глутамату, у тварини при потребі такого лікування, що полягає у призначенні вказаній тварині терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції за п. 15. 21. Спосіб за п. 19 або 20, де розладом є шизофренія. 22. Застосування за п. 17, де неврологічний та психіатричний розлад вибирають з групи, що містить такі розлади, як-то: церебральний дефіцит після шунтування та пересадки серця, інсульт, церебральна ішемія, травма спинного хребта, травма голови, перинатальна гіпоксія, зупинка серця, гіпоглікемічне нейронне пошкодження, деменція, СНІД-індукована деменція, хвороба Альцгеймера, хорея Хантінгтона, бічний аміотрофічний склероз, очне пошкодження, ретинопатія, когнітивні розлади, ідіопатична та індукована ліками хвороба Паркінсона, м'язові спазми та розлади, асоційовані з м'язовою спастичністю, охоплюючи тремор, епілепсія, конвульсії, церебральний дефіцит, вторинний стосовно подовженого епілептичного стану, мігрень, головний біль при мігрені, нетримання сечі, толерантність до речовин, абстиненція, психоз, шизофренія, тривога, генералізований розлад з тривогою, панічний розлад, соціальна фобія, обсесивно-компульсивний розлад та посттравматичний стрес-розлад (PTSD), розлади настрою, депресії, манія, біполярні розлади, розлади циркадного ритму, розлади добового ритму та зсув роботи, тригемінальна невралгія, втрата слуху, тиніт, макулярна дегенерація очей, блювання, набряк мозку, біль, гострий та хронічний біль, суворий біль, важковиліковний біль, невропатичний біль, біль при запаленні та посттравматичний біль, пізня дискінезія, розлади сну, нарколепсія, дефіцит уваги/розлад з гіперактивністю та розлад кондуктивності. 23. Спосіб за п. 19 або 20, де неврологічний та психіатричний розлад вибирають з групи, що містить такі розлади, як-то: церебральний дефіцит після шунтування та пересадки серця, 19 UA 107649 C2 5 10 15 20 інсульт, церебральна ішемія, травма спинного хребта, травма голови, перинатальна гіпоксія, зупинка серця, гіпоглікемічне нейронне пошкодження, деменція, СНІД-індукована деменція, хвороба Альцгеймера, хорея Хантінгтона, бічний аміотрофічний склероз, очне пошкодження, ретинопатія, когнітивні розлади, ідіопатична та індукована ліками хвороба Паркінсона, м'язові спазми та розлади, асоційовані з м'язовою еластичністю, охоплюючи тремор, епілепсія, конвульсії, церебральний дефіцит, вторинний стосовно подовженого епілептичного стану, мігрень, головний біль при мігрені, нетримання сечі, толерантність до речовин, абстиненція, психоз, шизофренія, тривога, генералізований розлад з тривогою, панічний розлад, соціальна фобія, обсесивно-компульсивний розлад та посттравматичний стрес-розлад (PTSD), розлади настрою, депресії, манія, біполярні розлади, розлади циркадного ритму, розлади добового ритму та зсув роботи, тригемінальна невралгія, втрата слуху, тиніт, макулярна дегенерація очей, блювання, набряк мозку, біль, гострий та хронічний біль, суворий біль, важковиліковний біль, невропатичний біль, біль при запаленні та посттравматичний біль, пізня дискінезія, розлади сну, нарколепсія, дефіцит уваги/розлад з гіперактивністю та розлад кондуктивності. 24. Застосування за п. 22, де неврологічний та психіатричний розлади є абстиненцією. 25. Застосування за п. 24, де абстиненцією є розлад від тютюнових виробів. 26. Застосування за п. 24, де абстиненцією є розлад від нікотину. 27. Спосіб за п. 23, де неврологічний та психіатричний розлади є абстиненцією. 28. Спосіб за п. 27, де абстиненцією є розлад від тютюнових виробів. 29. Спосіб за п. 27, де абстиненцією є розлад від нікотину. Комп’ютерна верстка І. Скворцова Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 20