Сполуки діоксинопіридинів, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі та спосіб її одержання

1. Сполука діоксинопіридину формули (І)

, (І)

її стереохімічно ізомерні форми, її форми N-оксиду, її фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі або її солі четвертинної амонієвої основи, де

–а1=а2-а3=а4- є двовалентним радикалом формули

-N=CH-СН=СН-

(a-1),

-CH=N-СН=СН-

(a-2),

-СН=СН-N=CH-

(a-3),

-CH=CH-CH=N-

(a-4),

-N=N-СН=СН-

(a-5),

-N=CH-N=CH-

(a-6),

-N=CH-CH=N-

(a-7),

-CH=N-N=CH-

(a-8),

-CH=N-CH=N-

(a-9) або

-CH=CH-N=N-

(a-10);

-Z1-Z2- є двовалентним радикалом формули

-Y1-CH(R4)-CH2-

(b-1),

-Y1-CH(R4)-О-

(b-2),

-Y1-CH(R4)-CH2-О-

(b-3),

-Y1-CH(R4)-CH2-S-

(b-4),

-Y1-CH(R4)-CH2-NH-

(b-5),

-Y1-CH(R4)-CH2-CH2-

(b-6),

-Y1-CH(R4)-CH2-CH2-CH2-

(b-7),

-Y1-C(R4)=CH-

(b-8),

-Y1-C(R4)=CH-CH2-

(b-9),

-Y1-C(R4)=CH=CH2-

(b-10) або

-Y1-C(R4)=CH-CH2-CH2-

(b-11),або

-Y1-CН2-CH(R4)-

(b-12),

де при необхідності один або два атоми гідрогену на тому ж самому або на різних атомах карбону можуть бути заміщеними гідроксигрупою, С1-4алкоксіС1-4-алкілом, С1-4-алкілкарбонілом або С1-6-алкілом, при потребі заміщеним галогрупою, гідроксигрупою, С3-6-циклоалкілом або фенілом;

Y1 є оксигеном або сульфуром;

Alk1 є С1-4-алкілкарбонілом, карбонілС1-4-алкілом, С1-4-алкілкарбонілС1-4-алкілом, карбонілом або С1-6-алкандіїлом, при потребі заміщеним гідроксигрупою, галогрупою, аміногрупою, гідроксіС1-4-алкілом, С1-4-алкілоксигрупою, гідроксикарбонілом, С1-4-алкілоксикарбонілом, амінокарбонілом, моно- або ді(С1-4-алкіл)амінокарбонілом, С1-4-алкілоксі С1-4-алкілом, С1-4-алкілкарбонілоксигрупою, С1-4-алкілкарбонілоксиС1-4-алкілоксикарбонілоксигрупою, С1-4-алкілоксііміногрупою, фенілС1-4-алкіламіногрупою, С1-4-алкілоксикарбонілС1-6-алкенілом, ціаноС1-6-алкенілом або С1-6-циклоалкілкарбонілоксіС1-4-алкілоксикарбонілоксигрупою;

R1, R2 та R3 є кожний незалежно вибраним з гідрогену, С1-6-алкілу, С3-6-алкенілу, С1-6-алкілоксигрупи, гідроксикарбонілу, тригалометилу, тригалометоксигрупи, галогрупи, гідроксигрупи, ціаногрупи, нітрогрупи, аміногрупи, С1-6-алкілкарбоніламіногрупи, С1-6-алкілоксикарбонілу, С1-4-алкілкарбонілоксигрупи, амінокарбонілу, моно- або ді(С1-6-алкіл)амінокарбонілу, аміноС1-6-алкілу, моно- або ді(С1-6-алкіл)аміноС1-6-алкілу, С1-4-алкілкарбонілоксіС1-4-алкілоксикарбонілоксигрупи С3-6-циклоалкілкарбонілоксі С1-4-алкілоксикарбонілоксигрупи;

R4 є гідроген, гідроксикарбоніл, феніл, амінокарбоніл, моно- або ді(С1-4-алкіл)амінокарбоніл, С1-4-алкілоксіС1-4-алкіл, С1-4-алкілоксикарбоніл, N-піролідинілкарбоніл, N-піперидинілкарбоніл, N-гомопіперидинілкарбоніл, С1-4-алкілкарбонілоксіС1-4-алкілоксикарбоніл, С1-4-алкілоксикарбонілС1-4-алкіл, С3-6-циклоалкілкарбонілоксіС1-4-алкілоксикарбонілоксигрупу або С1-6-алкіл, при потребі заміщений гідроксигрупою, ціаногрупою, аміногрупою, фенілом, моно- або ді(С1-4-алкіл)аміногрупою, або моно- або ді(С1-4-алкіл)амінокарбонілом;

-А- є двовалентним радикалом формули

,

(с-1)

,

,

,

(с-2)

(с-3)

(с-4)

,

,

,

(с-5)

(с-6)

(с-7)

де m має значення 0 або 1;

Alk2 є двовалентним радикалом, незалежно вибраним з С1-4-алкілкарбонілС1-4-алкілу, фенілу; С3-6-циклоалкілкарбонілоксіС1-4-алкілоксикарбонілоксигрупи; С3-8-циклоалкандіїлу, при потребі заміщеного однією або більшою кількістю галогруп, гідроксигрупою, гідроксикарбонілом, гідроксіС1-4-алкілом, С1-4-алкілоксигрупою, С1-4-алкілоксіС1-4-алкілом, С1-4-алкілоксикарбонілом, С1-4-алкілкарбонілоксіС1-4-алкілоксикарбонілоксигрупою, С3-6-циклоалкілкарбонілоксіС1-4-алкілоксикарбонілоксигрупою, фенілом; або С1-4-алкілом, при потребі заміщеним однією або більшою кількістю гідроксигруп, галогрупою, аміногрупою, гідроксикарбонілом, гідроксіС1-4-алкілом, С1-4-алкілоксигрупою, С1-4-алкілоксіС1-4-алкілом, С1-4-алкілоксикарбонілом, С1-4-алкілкарбонілоксиС1-4-алкілоксикарбонілоксигрупою, С3-6-циклоалкілом, амінокарбонілом, моно- або ді(С1-4-алкіл)амінокарбонілом або С1-6-алкілом, де С1-6-алкіл разом з атомом карбону, до якого він приєднаний, може формувати С3-6-циклоалкіл;

R6 є гідрогеном, С1-4-алкілом, галогрупою, гідроксигрупою, гідроксіС1-4-алкілом, С1-4-алкілоксигрупою, аміноС1-4-алкілом, С1-4-алкілоксикарбонілом, С1-4-алкілкарбонілоксіС1-4-алкілоксикарбонілом, аміногрупою, гідроксикарбонілом, амінокарбонілом, моно- або ді(С1-4-алкіл)амінокарбонілом або С3-6-циклоалкілкарбонілоксіС1-4-алкілоксикарбонілоксигрупою;

R5 є радикалом формули

,

,

,

(d-1)

(d-2)

(d-3)

,

,

(d-4)

(d-5)

де n має значення 1 або 2;

р1 має значення 0, та р2 має значення 1 або 2; або р1 має значення 1 або 2, та р2 має значення 0;

Х є оксигеном, сульфуром, NR9 або CHNO2;

Y2 є оксигеном або сульфуром;

R7 є гідрогеном, С1-6-алкілом, С3-6-циклоалкілом, фенілом або фенілметилом;

R8 є С1-6-алкілом, С3-6-циклоалкілом, фенілом або фенілметилом;

R9 є ціаногрупою, С1-6-алкілом, С3-6-циклоалкілом, С1-6-алкілоксикарбонілом або амінокарбонілом;

R10 є гідрогеном або С1-6-алкілом;

або R9 та R10 узяті разом із атомом нітрогену, до якого вони приєднані, можуть формувати піролідинілову, піперидинілову, гомопіперидинілову, піперазинілову або морфолінілову групу, при потребі заміщену С1-4-алкілом або С1-4-алкоксигрупою;

Q є двовалентним радикалом формули

-СН2-СН2-

(е-1),

-СН2-СН2-СН2-

(е-2),

-СН2-СН2-СН2-СН2-

(е-3),

-СН=СН-

(е-4),

-CH2-CO-

(e-5),

-СО-СН2-

(е-6),

-(СН2)2-СО-

(е-7),

-СО-(СН2)2-

(е-8),

-СО-СН2-СО-

(е-9),

-CH2-CO-CH2-

(e-10),

де при потребі один або два атоми гідрогену на тому ж самому або на різних атомах карбону можуть бути заміщеними С1-4-алкілом, гідроксигрупою або фенілом, або

Q є двовалентним радикалом формули

або

.

(e-11)

(e-12)

2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що R5 є радикалом формули (d-1), де Х є оксигеном, а Q є радикалом формули (е-2) або (е-5).

3. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що -а1=а2-а3=а4- є двовалентним радикалом формули (а-1), (а-2) або (а-4); -Z1-Z2- є двовалентним радикалом формули (b-1), (b-2) або (b-4), де R4 є гідрогеном; Alk1 є -СН2-; -А- є двовалентним радикалом формули (с-1) або (с-2); а R5 є радикалом формули (d-1), де Х є оксигеном, R7 є гідрогеном, а Q є (е-1), (е-2), (е-5) або (е-7).

4. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що -а1=а2-а3=а4- є двовалентним радикалом формули (а-1), (а-2) або (а-4); -Z1-Z2- є двовалентним радикалом формули (b-1), (b-2) або (b-4), де R4 є гідрогеном; Alk1 є -СН2-; -А- є двовалентним радикалом формули (с-2), де R6 є гідроксиметилом; а R5 є радикалом формули (d-1), де Х є оксигеном, R7 є гідрогеном, а Q є (е-1), (е-2), (е-5) або (е-7).

5. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що -а1=а2-а3=а4- є двовалентним радикалом формули (а-1), (а-2) або (а-4); -Z1-Z2- є двовалентним радикалом формули (b-1), (b-2) або (b-4), де R4 є гідрогеном; Alk1 є -СН2-; -А- є двовалентним радикалом формули -СН2-СНОН-СН2-; а R5 є радикалом формули (d-1), де Х є оксигеном, R7 є гідрогеном, а Q є (е-1), (е-2), (е-5) або (е-7).

6. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що сполукою є

1-[1-[(2,3-дигідро[1,4]діоксино[2,3-b]піридин-3-іл)метил]-4-піперидиніл]-2-імідазолідинон;

1-[1-[(2,3-дигідро[1,4]діоксино[2,3-b]піридин-3-іл)метил]-4-піперидиніл]тетрагідро-2(1Н)-піримідинон;

1-[3-[[(2,3-дигідро[1,4]діоксино[2,3-b]піридин-3-іл)метил]аміно]пропіл]дигідро-2,4(1H,3H)-піримідиндіон та

1-[3-[[(2,3-дигідро[1,4]діоксино[2,3-b]піридин-3-іл)метил]аміно]пропіл]-2,4-імідазолідиндіон, її фармацевтично прийнятна кислотно-адитивна сіль, її стереохімічно ізомерна форма або її форма N-оксиду.

7. Сполука за будь-яким з пп.1-6, яку застосовують, як медикамент.

8. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій та терапевтично активну кількість сполуки за будь-яким з пунктів 1-6.

9. Спосіб отримання фармацевтичної композиції за п. 8, який відрізняється тим, що терапевтично активну кількість сполуки за будь-яким з пп.1-6 ретельно змішують з фармацевтично прийнятним носієм.

10. Спосіб отримання сполуки формули (І), який відрізняється тим, що

а) проміжну сполуку формули (ІІ) алкілують з проміжною сполукою формули (ІІІ) у нейтральному розчиннику, та, при потребі, у присутності прийнятної основи

,

(ІІ)

(ІІІ)

у вищезазначеній схемі реакції радикали –а1=а2-а3=а4-, -Z1-Z2-, R1, R2, R3, R5, А та Alk1 є такими, як визначено у пункті 1, а W є відповідною групою, що відходить; або

b) сполуки (І) можуть також бути перетвореними одна в одну за допомогою реакцій перетворення відомих з рівня техніки; або, при потребі, сполуку формули (І) перетворюють у кислотно-адитивну сіль; або, навпаки, кислотно-адитивну сіль сполуки формули (І) перетворюють у форму вільної основи за допомогою лугу; та, при потребі, отримують її стереохімічно ізомерні форми.

11. Спосіб отримання сполуки формули (І), який відрізняється тим, що

а) проміжну сполуку формули (IV), де Alk1‘ є прямим зв‘язком або С1-5-алкандіїлом, піддають відновному алкілуванню з проміжною сполукою формули (ІІІ)

(ІV)

(ІІІ)

,

у вищезазначеній схемі реакції радикали –а1=а2-а3=а4-, -Z1-Z2-, R1, R2, R3, R5, А та Alk1 є такими, як визначено у пункті 1; або

b) сполуки (І) можуть також бути перетвореними одна в одну за допомогою реакцій перетворення відомих з рівня техніки; або, при потребі, сполуку формули (І) перетворюють у кислотно-адитивну сіль; або, навпаки, кислотно-адитивну сіль сполуки формули (І) перетворюють у форму вільної основи за допомогою лугу; та, при потребі, отримують її стереохімічно ізомерні форми.

12. Спосіб отримання сполуки формули (І), який відрізняється тим, що

а) проміжну сполуку формули (V), де Alk1‘ є прямим зв‘язком або С1-5-алкандіїлом, піддають реакції з проміжною сполукою формули (ІІІ)

(V)

(ІІІ)

,

у вищезазначеній схемі реакції радикали –а1=а2-а3=а4-, -Z1-Z2-, R1, R2, R3, R5, А та Alk1 є такими, як визначено у пункті 1; або

b) сполуки (І) можуть також бути перетвореними одна в одну за допомогою реакцій перетворення відомих з рівня техніки; або, при потребі, сполуку формули (І) перетворюють у кислотно-адитивну сіль; або, навпаки, кислотно-адитивну сіль сполуки формули (І) перетворюють у форму вільної основи за допомогою лугу; та, при потребі, отримують її стереохімічно ізомерні форми.