Похідні дигідробензооксазину та дигідропіридооксазину

Реферат: Даний винахід стосується похідних дигідробензооксазину та дигідропіридооксазину формули (І) та/або їх фармацевтично прийнятних солей та/або сольватів: UA 112558 C2 (12) UA 112558 C2 R R 7 5 30 R Y N 5 R R 5 5 R R R U Q 30 W 5 V O R 5 N R 1 , (І) 1 5 7 30 де Y, V, W, U, Q, R , R , R та R приймають значення, визначені у описі. Такі сполуки є придатними для лікування розладу або захворювання, опосередкованого активністю ферментів РІ3К. UA 112558 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Галузь винаходу Даний винахід відноситься до одержання та застосування нових похідних дигідробензооксазину та дигідропіридооксазину як ліків-кандидатів у вільному виді або у вигляді фармацевтично прийнятної солі з цінними подібними лікарським властивостями, такими як, наприклад, метаболічна стабільність та підходяща фармакокінетика, у формі для модулювання, зокрема, інгібування активності або функціонування сімейства фосфоінозитид 3" ОН кіназ (тут і далі PI3K). Передумови створення винаходу Члени сімейства фосфоінозитид-3-кіназ (PI3K) залучені у клітинний ріст, диференціацію, виживання, реконструкцію цитоскелету та спрямовану міграцію внутрішньоклітинних органел у багатьох різних типах клітин (Okkenhaug and Wymann, Nature Rev. Immunol. 3:317 (2003). На сьогоднішній день у ссавців було ідентифіковано вісім PI3K, розбитих на три основні класи (I, II та III) на основі їх генетичної послідовності, структури, адаптуючих молекул, експресії, методу активації та кращого субстрату. PI3Kδ є ліпідною кіназою, що належить до класу I сімейства PI3K (PI3K α, β, γ та δ), яка генерує другий сигнальний месенджер у каскаді пов'язаних з тирозинкіназою рецепторів. PI3Kδ являє собою гетеродимер, що складається з адаптерного білку та каталітичної субодиниці p110δ, яка перетворює фосфатидилінозитол-4,5-біс-фосфат-(PtdInsP2) у фосфатидилінозитол-3,4,5-три-фосфат-(PtdInsP3). Ефекторні білки взаємодіють із PtdInsP3 та запускають специфічні сигнальні шляхи, задіяні у клітинній активації, диференціації, міграції та виживанні клітин. Експресія каталітичних субодиниць p110δ та p110γ є преференційною для лейкоцитів. Експресія також спостерігається у клітинах гладких м'язів, міоцитах та ендотеліальних клітинах. Навпаки, p110α та p110β експресуються всіма видами клітин (Marone et al., Biochimica et Biophysica Acta 1784:159 (2008)). PI3Kδ пов'язаний з розвитком та функціонуванням B-клітин (Okkenhaug et al., Science 297:1031 (2002)). B-клітини також відіграють визначальну роль у патогенезі великого числа аутоімунних та алергійних захворювань, а також у процесі відторгнення трансплантату (Martin and Chan, Annu. Rev. Immunol. 24:467 (2006)). Хемотаксис бере участь у багатьох аутоімунних або запальних захворюваннях, у ангіогенезі, інвазії/метастазах, нейродегенерації або ранозагоєнні (Gerard et al., Nat. Immunol. 2:108 (2001)). Розділені у часі випадки міграції лейкоцитів у відповідь на хемокіни повністю залежать від PI3Kδ та PI3Kγ (Liu et al., Blood 110:1191 (2007)). PI3Kα та PI3Kβ, що відіграють істотну роль у підтримці гомеостазу та фармакологічного інгібування зазначених молекулярних мішеней, були пов'язані з терапією злоякісних новоутворень (Maira et al., Expert Opin. Ther. Targets 12:223 (2008)). PI3Kα приймає участь у сигнальному каскаді інсуліну та у шляхах клітинного росту (Foukas et al., Nature 441:366 (2006)). Як очікується, селективне інгібування ізоформи PI3Kδ дозволить уникнути можливих побічних ефектів, таких як гіперглікемія та дисрегуляція метаболізму або росту. Паразитарні інфекції як і раніше являють собою одну з найбільш важливих причин захворюваності та смертності в усьому світі. Серед паразитів, які викликають патологію у людини та тварини, тип Апікомплекси (Apicomplexa) містить групу трансмісивних паразитів, які відповідальні за найрізноманітніші серйозні захворювання, включаючи, але цим не обмежуючись, малярію, лейшманіоз та трипаносоміаз. Тільки малярією інфіковано 5-10 % людства, та вона приводить до приблизно двох мільйонів смертей на рік. [Schofield et al., "Immunological processes in malaria pathogenesis", Nat Rev Imm 2005], [Schofiled L, "Intravascular infiltrates and organ-specific inflammation in malaria pathogenesis], [Mishra et al., "Tlrs in CNS Parasitic infections", Curr Top Micro Imm 2009], [Bottieau et al., "Therapy of vector-borne protozoan infections in nonendemic settings", Expert Rev. Anti infect. Ther., 2011]. Толл-подібні рецептори (TLR) є філогенетично прадавніми молекулами, що кодуються генами зародкової лінії, які розпізнають еволюційні консервативні структурні релевантні молекули (відомі як патогенасоційовані молекулярні патерни (PAMP)) у патогенних мікроорганізмах. Ряд різних типів клітин, включаючи клітини імунної системи, експресують TLR і, таким чином, здатні виявляти присутність PAMP. На даний момент у людей було ідентифіковано 10 функціональних членів сімейства TLR (TLR1-10), всі яких розпізнають специфічні молекули PAMP. Після розпізнавання цих специфічних PAMP TLR індукують та виробляють імунну відповідь хазяїна на інфікування бактеріями, вірусами, грибами та паразитами. [Hedayat et al., "Targeting of Tlrs: a decade of progress in combating infectious 1 UA 112558 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 disease", review, Lancet Infectious disease 2011], [Kwai et al., "Tlrs and their crosstalk with other innate receptors in infection and immunity", review, Immunity May-2011]. Імунна система інфікованого хазяїна відповідає на інфекцію індукованою TLR продукцією прозапальних цитокінів, головним чином T-хелперів 1 типу (Th1). У той час як адекватна кількість цих цитокінів є доброчинною та необхідна для боротьби з інфекцією, надпродукція цих медіаторів шкідлива для хазяїна та пов'язана з опосередкованою імунопатологією, включаючи невропатологію та ушкодження тканин з важкими та часто фатальними наслідками. Одним з відомих та досить актуальних прикладів такої опосередкованої імуннопатології є гостра та церебральна малярія (CM), яка викликає важкі клінічні симптоми та нерідко приводить до смерті. [Schofield et al., "Immunological processes in malaria pathogenesis", Nat Rev Imm 2005], [Schofiled L, "Intravascular infiltrates and organ-specific inflammation in malaria pathogenesis], [Mishra et al., "Tlrs in CNS Parasitic infections", Curr Top Micro Imm 2009], [Bottieau et al., "Therapy of vector-borne protozoan infections in nonendemic settings", Expert Rev. Anti infect. Ther., 2011] [Hedayat et al., "Targeting of Tlrs: a decade of progress in combating infectious disease", review, Lancet Infectious disease 2011]. Незважаючи на прогрес, досягнутий у лікуванні та ліквідації малярії, рівень смертності, пов'язаний з важкою формою малярії, включаючи CM, залишається неприйнятно високим. Тому стратегії, спрямовані винятково на винищування паразита у хазяїні, не є достатніми, щоб запобігти неврологічним ускладненням та смертність у всіх випадках CM. Розробка нових інноваційних терапевтичних стратегій активного впливу на ефективне зменшення пов'язаних з CM смертності та захворюваності, які обумовлені, зокрема, імунопатологією, опосередкованою хазяїном, залишається тому терміновою медичною потребою. [Higgins et al., "Immunopathogenesis of falciparum malaria: implications for adjunctive therapy in the management of severe and cerebral malaria", Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2011]. Нещодавно було отримане ще одне свідчення того, що TLR9 відіграє ключову роль у розпізнаванні та реакції на паразитів, включаючи, але цим не обмежуючись, плазмодії, лейшманії, трипаносоми та токсоплазмози [Gowda et al., "Nucleosome is the TLR9-specific Immunostimulatory component of plasmodium falciparum that activates Dcs", Plos ONE, June 2011], [Peixoto-Rangel et al., "Candidate gene analysis of ocular toxoplasmosis in Brazil: evidence for a role for TLR9", Mem Inst Oswaldo Cruz 2009], [Pellegrini et al., "The role of Tlrs and adoptive immunity in the development of protective or pathological immune response triggered by the Trypanosoma cruzi protozoan", Future Microbiol 2011], та що втручання у активацію TLR, включаючи TLR9, являє собою перспективну стратегію щодо запобігання небажаних запальних реакцій при важкій церебральній формі малярії [Franklin et al., "Therapeutical targeting of nucleic acid-sensing Tlrs prevents experimental cerebral malaria", PNAS 2011]. Малярія являє собою інфекційне захворювання, викликуване чотирма найпростішими паразитами: Plasmodium falciparum - збудником тропічної малярії; Plasmodium vivax - збудником триденної малярії; Plasmodium ovale - збудником овале-малярії; та Plasmodium malariae збудником чотириденної малярії. Ці чотири паразити звичайно переносяться через укус інфікованої самки малярійного комара роду Anopheles. Малярія є проблемою у багатьох частинах світла, та протягом останніх декількох десятиліть захворюваність малярією неухильно зростає. За оцінками, від малярії щорічно вмирають 1-3 млн. людей - в основному, діти у віці до 5 років. Це збільшення смертності від малярії обумовлене, зокрема, тим, що Plasmodium falciparum, найсмертоносніший малярійний паразит, набув стійкості до майже всіх наявних протималярійних препаратів, за винятком похідних артемізиніну. Лейшманіоз викликається одним або декількома з 20 видів найпростіших паразитів, які відносяться до роду Leishmania, та передається через укуси самок піщаних мух. Лейшманіоз є ендемічним захворюванням у приблизно 88 країнах, включаючи багато тропічних та субтропічних країн. Існують чотири основні форми лейшманіозу. Вісцеральний лейшманіоз, що також називається кала-азар, є найбільш важкою формою та викликається паразитом Leishmania donovani. Пацієнти, у яких розвивається вісцеральний лейшманіоз, можуть умерти протягом декількох місяців, якщо вони не одержують лікування. Двома основними лікарськими засобами для лікування вісцерального лейшманіозу є похідні п'ятивалентної сурми: стибоглюконат натрію (Pentostam®) та меглуміну антимонат (Glucantim®). Стибоглюконат натрію використовувався приблизно останні 70 років, та резистентність до цього препарату являє собою зростаючу проблему. Крім того, лікування є відносно довгим та болючим та може викликати небажані побічні ефекти. Людський африканський трипаносомоз, також відомий як сонна хвороба, є трансмісивною паразитарною хворобою. Паразитами є найпростіші, що відносяться до роду Trypanosoma. Вони передаються людям при укусах мух цеце (рід Glossina), які самі інфікуються від людей або тварин, що є хазяями цих патогенних паразитів людини. 2 UA 112558 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Хвороба Шагаса (що також називається американський трипаносомоз) являє собою ще одне паразитарне захворювання людини, яке є ендемічним серед бідних верств населення на американському континенті. Захворювання викликане найпростішим паразитом Trypanosoma cruzi, який передається людям кровосисними комахами. Захворювання людини протікає у дві стадії: гостра стадія, яка починається незабаром після інфікування, та хронічна стадія, яка може розвиватися протягом багатьох років. Хронічне інфікування приводить до різних неврологічних розладів, включаючи деменцію, ушкодження серцевого м'язу та іноді розширення травного тракту, а також зниження ваги. Неліковане хронічне захворювання нерідко приводить до смерті. Препаратами, наявними у цей час для лікування хвороби Шагаса, є ніфуртимокс та бензнідазол. Проте, проблеми із цими методами лікування, що проводяться, полягають у наявності різноманітних побічних ефектів, необхідності тривалого лікування та потребі медичного спостереження у процесі лікування. Крім того, лікування є дійсно ефективним тільки тоді, коли здійснюється під час гострої стадії захворювання. Уже зустрічаються випадки резистентності до цих двох передових лікарських засобів. У якості другої лінії препаратів був запропонований протигрибковий засіб амфотерицин B, але цей препарат є дорогим та відносно токсичним. Токсоплазмоз являє собою ендемічне захворювання у більшості країн світу, яким може заразитися більша частина дорослого населення. 1,2 Однак його поширеність відрізняється у різних країнах. 3 Згідно з оцінками, інфіковано, щонайменше, 10 % дорослого населення у північних помірних країнах та більше половини дорослих у середземноморських та тропічних країнах. 4 Збудник токсоплазмозу Toxoplasma gondii є убіквітарним облігатним внутрішньоклітинним паразитом та вважається найпоширенішою причиною інфекційного ретиніту у людей, який залежить від безлічі факторів, включаючи клімат, дотримання гігієни та харчові звички. 5-7 Перебіг хвороби у імунокомпетентних дорослих звичайно протікає безсимптомно та самообмежується. Як тільки відбулося інфікування, паразит утворює латентні кисти у сітківці та у інших органах тіла, які можуть активізуватися через роки після первинного інфікування, викликаючи гострий ретинохороідит та утворення нових ретинохороідальних уражень. [Arevalo et al., "Ocular Toxoplasmosis in the developing world", Internat. Ophthal. Clin 2010]. Нейроцистицеркоз є найпоширенішим паразитарним захворюванням ЦНС (~2,5 мільйонів випадків по всьому світу), викликаним личинками Taenia solium. Захворювання має тривалу безсимптомну фазу у людей, що характеризується відсутністю обумовленої запальної реакції у тканинах, що оточують паразита. Загальна імунна відповідь протягом безсимптомної фази являє собою фенотип Th2. Проте, знищення личинок терапевтичною обробкою або звичайне вмирання паразита викликають сильну запальну реакцію, що часто включає хронічну гранулематозну реакцію та прояв типових симптомів захворювання. Імунна відповідь у ЦНС у симптоматичних пацієнтів складається з відкритого фенотипу Th1 або змішаної відповіді Th1, Th2 та Th3, залежно від відсутності або наявності гранулем. Надзапальна реакція, що переважає під час симптоматичної фази у ЦНС, відповідальна за важку невропатологію та смертність, пов'язані з нейроцистицеркозом. [Mishra et al., "Tlrs in CNS Parasitic infections", Curr Top Micro Imm 2009]. Існує потреба у нових інгібіторах PI3K, які були б гарними кандидатами лікарських засобів. Зокрема, сполуки відповідно до винаходу повинні ефективно приєднуватися до PI3K, при цьому проявляти слабку спорідненість до інших рецепторів та проявляти функціональну активність як інгібітори. Вони повинні добре всмоктуватися зі шлунково-кишкового тракту, бути метаболічно стабільними та мати сприятливі фармакокінетичні властивості. При націлюванні на рецептори центральної нервової системи вони повинні вільно перетинати гематоенцефалічний бар'єр та, коли вони вибірково націлені на рецептори периферичної нервової системи, тоді не повинні перетинати гематоенцефалічний бар'єр. Вони повинні бути нетоксичними та проявляти незначні побічні ефекти. Крім того, ідеальний кандидат лікарського засобу повинен існувати у фізичній формі, яка є стабільною, не гігроскопічною та такою, що легко вводиться до складу лікарського препарату. Сполуки відповідно до винаходу проявляють деякий рівень селективності у відношенні різних паралогів PI3K α, β, γ та δ. Зокрема, проявляють деякий рівень селективності для ізоформи PI3Kδ. Сполуки відповідно до даного винаходу, отже, є потенційно корисними при лікуванні широкого спектру розладів, зокрема, розладів, які включають, але цим не обмежуються, аутоімунні захворювання, запальні захворювання, алергійні захворювання, захворювання або інфекції, пов'язані з імунопатологіями, захворювання дихальних шляхів, такі як астма та COPD, 3 UA 112558 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 відторгнення трансплантату, злоякісні новоутворення, наприклад, кровотворного походження, або солідні пухлини. Винахід також відноситься до лікування, або окремо, або у комбінації з однією або декількома іншими фармакологічно активними сполуками, включає способи лікування станів, захворювань або розладів, при який одна або кілька функцій В-клітин, таких як продукція антитіл, презентація антигенів, продукція цитокінів або лімфоїдної органогенез, є аномальними або небажаними, включаючи ревматоїдний артрит, звичайну пухирчатку та пов'язані з нею захворювання, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, системний червоний вовчак, розсіяний склероз, міастенію гравіс, синдром Шегрена, аутоімунну гемолітичну анемію, ANCA-асоційовані васкуліти, кріоглобулінемію, тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, аутоімунну хронічну кропив'янку, алергію (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергійний риніт), синдром Гудпасчера, AMR (опосередковане антитілами відторгнення трансплантату), опосередковане Bклітинами надгостре, гостре та хронічне відторгнення трансплантату та злоякісні захворювання кровотворної системи, включаючи, але цим не обмежуючись, множинну мієлому; гострий мієлобластний лейкоз; хронічний мієлолейкоз; лімфолейкоз; мієлоїдний лейкоз; лімфому неХоджкіна; лімфоми; первинну поліцитемію; есенційну тромбоцитемію; мієлофіброз із мієлоїдною метаплазією; та хворобу Вальденстрема, а також захворювання або інфекції, пов'язані з імунопатологією. Суть винаходу Даний винахід відноситься до дигідробензооксазинових та дигідропіридооксазинових сполук формули (I) та/або до їх фармацевтично прийнятних солей та/або сольватів, де Y вибраний з O або NH; 5 V вибраний з CR або N; W вибраний з CH2 або O; U вибраний з N або CH; Q вибраний з N або CR6; де U та Q обидва не являють собою N; 1 R вибраний з фенілу, піридилу, піримідилу, піразинілу, піридазинілу, 1,2,3-триазинілу, 1,2,4триазинілу, 1,3,5-триазинілу, або 4 -X-R де X вибраний з C(O), S(O)2 або CH2, та 4 R вибраний з C1-C8-алкілу, галоген-C1-C8-алкілу, гідрокси-C1-C8-алкілу, C1-C8-алкокси-C1-C8алкілу, ціано-C1-C8-алкілу, N, N-ди-C1-C4-алкіл-аміно-C1-C8-алкілу, C1-C4-алкіл-сульфоніл-C1-C8алкілу, фенілу, гетероциклілу, гетероцикліл-окси групи, гетероцикліл-C1-C8-алкілу, C3-C12циклоалкілу, C3-C12-циклоалкіл-окси групи, C3-C12-циклоалкіл-C1-C8-алкілу, гетероарилу, гетероарил-окси групи, гетероарил-C1-C8-алкіл, гідрокси групи, C1-C8-алкокси групи, аміно групи, N-C1-C8-алкіл-аміно групи або N, N-ди-C1-C8-алкіл-аміно групи, де C1-C8-алкіл у N-C1-C8-алкіл-аміно групі та у N, N-ди-C1-C8-алкіл-аміно групі може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси групою або C1-C4-алкокси групою, де C3-C12-циклоалкіл у C3-C12-циклоалкілі та у C3-C12-циклоалкіл-C1-C8-алкілі може бути незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, вибраними з галогену, гідрокси групи або C1-C4алкокси групи; де "гетероцикліл" являє собою від 3- до 7-членну насичену або частково ненасичену моноциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з N, O або S, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, вибраними з оксо групи, галогену, 4 UA 112558 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 C1-C8-алкілу, галоген-C1-C8-алкілу, гідрокси-C1-C8-алкілу, гідроксилу, C1-C8-алкокси групи, C1-C8алкокси-C1-C8-алкілу, аміно групи, N-C1-C8-алкіл-аміно групи, N, N-ди-C1-C8-алкіл-аміно групи, C1-C8-алкіл-карбонілу, галоген-C1-C8-алкіл-карбонілу, гідрокси-C1-C8-алкіл-карбонілу або C1-C8алкокси-C1-C8-алкіл-карбонілу; де "гетероцикліл" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю, та де N та/або S гетероатоми, крім того, можуть бути окислені до різних ступенів окислення, де "гетероарил" являє собою від 3- до 7-членну повністю ненасичену моноциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з N, O або S, або піразолo[1,5-a]піримідин або імідазо[2,1-b]тіазол, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, вибраними з галогену, C1-C8-алкілу, галоген-C1-C8-алкілу, гідрокси-C1-C8-алкілу, гідроксилу, C1C8-алкокси групи, C1-C8-алкокси-C1-C8-алкілу, аміно групи, N-C1-C8-алкіл-аміно групи, N, N-ди-C1C8-алкіл-аміно групи, C1-C8-алкіл-карбонілу, галоген-C1-C8-алкіл-карбонілу, гідрокси-C1-C8-алкілкарбонілу або C1-C8-алкокси-C1-C8-алкіл-карбонілу; де "гетероарил" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю, та де N та/або S гетероатоми, крім того, можуть бути окислені до різних ступенів окислення; 6 R вибраний з водню, галогену, C1-C4-алкілу, галоген-C1-C4-алкілу, C1-C4-алкокси групи, C1C4-алкіл-сульфонілу, C1-C4-алкіл-сульфінілу, C1-C4-алкіл-сульфанілу, галоген-C1-C4-алкокси групи, C1-C4-алкокси-C1-C4-алкілу, аміно групи, N-C1-C8-алкіл-аміно групи, N, N-ди-C1-C8-алкіламіно групи; 7 R вибраний з водню, галогену, ціано групи, нітро групи, C 1-C4-алкілу, галоген-C1-C4-алкілу, 8 C1-C4-алкокси групи, N(R )2-сульфонілу, C1-C4-алкіл-сульфонілу, C1-C4-алкіл-сульфоніл-аміно групи, C1-C8-алкокси-C1-C8-алкілу, аміно групи, N-C1-C8-алкіл-аміно групи або N, N-ди-C1-C8алкіл-аміно групи; 6 7 або R та R разом являють собою CH=CH-CH=CH, 8 8 де R незалежно вибраний з водню, C1-C4-алкілу, C1-C4-алкокси групи, або два R разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-7-членне гетероциклічне кільце, що містить 1-2 гетероатоми, вибрані з N, O, S, які є незаміщеними або заміщеними 1-3 замісниками, вибраними з C1-C4-алкілу; 5 R незалежно вибраний з H, D, F або C1-C2-алкілу; 30 R незалежно вибраний з H, D або F. Короткий опис малюнків На фігурі 1 представлені дані порошкової рентгенівської дифрактограми продукту відповідно до прикладу F1, кристалічна безводна форма На фігурі 2 представлений графік диференційної скануючої калориметрії продукту відповідно до прикладу F1, кристалічна безводна форма Детальний опис винаходу Якщо спеціально не зазначене іншого, термін "сполуки відповідно до даного винаходу" відноситься до сполук формули (I) та її підформул, солей сполук, гідратів або сольватів сполук та/або солей, а також до всіх стереоізомерів (включаючи діастереоізомери та енантіомери), таутомерів та ізотопно-мічених сполук (включаючи заміщені дейтерієм). Сполуки відповідно до даного винаходу, крім того, включають поліморфи сполук формули (I) (або її підформул) та їх солей. Коли вказуються сполуки формули (I), це означає, що включені також таутомери та Nоксиди сполук формули (I). Винахід може бути у більш повній мірі оцінене з посиланням на наступний опис, включаючи наступний словник термінів та підсумкові приклади. Як використовується у даному документі, терміни "що включає", "що містить" та "що має" використовуються тут у їхньому відкритому необмежуючому сенсі. Таутомери, такі як таутомери кето- та енольної форм, лактам- та лактим-форм, амідної форми та імідної форми кислоти або енамінової форми та імінової форми, можуть бути 1 представлені, наприклад, по групі R сполук формули (I). Азот-вмісні гетероциклільні та гетероарильні залишки можуть утворювати N-оксиди. Коли використовується множина для позначення сполук, солей та тому подібне, це має на увазі також і однину для позначення сполук, солі або тому подібне. Загальні терміни, використовувані вище, тут та далі, переважно, мають у контексті їх опису наступні значення, якщо не зазначено іншого: Як використовується у даному документі, термін "алкіл" відноситься до повністю насиченої розгалуженої, включаючи одне або множину відгалужень, або нерозгалуженої вуглеводневої групи, що містить аж до 20 атомів вуглецю. Якщо не передбачено інше, алкіл відноситься до вуглеводневих груп, що містять від 1 до 16 атомів вуглецю, від 1 до 10 атомів вуглецю, від 1 до 7 атомів вуглецю або від 1 до 4 атомів вуглецю. Показові приклади алкілу включають, але цим 5 UA 112558 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 не обмежуються, метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, втор-бутил, ізо-бутил, трет-бутил, нпентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, 3-метилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,3-диметилпентил, н-гептил, н-октил, н-ноніл, н-децил та тому подібне. Звичайно алкільні групи містять 1-7 атомів вуглецю, більш переважно, 1-4 атоми вуглецю. Як використовується у даному документі, термін "галоген-алкіл" відноситься до алкілу, описаного у даному документі, який заміщений однією або декількома групами галогену, описаних у даному документі. Галогеналкіл може являти собою моно-галоген-алкіл, ди-галогеналкіл або полі-галоген-алкіл, включаючи пер-галоген-алкіл. Моно-галоген-алкіл може містити у алкільній групі один атом йоду, брому, хлору або фтору. Ди-галоген-алкільні та полі-галогеналкільні групи можуть містити у алкілі два або більше однакових атомів галогену або комбінації різних галогенових груп. Звичайно полі-галоген-алкіл містить аж до 12, або 10, або 8, або 6, або 4, або 3, або 2 галогенових групи. Необмежуючі приклади галоген-алкілу включають фторметил, ди-фтор-метил, три-фтор-метил, хлор-метил, ди-хлор-метил, три-хлор-метил, пентафтор-етил, гепта-фтор-пропіл, ди-фтор-хлор-метил, ди-хлор-фтор-метил, ди-фтор-етил, дифтор-пропіл, ди-хлор-етил та дихлор-пропіл. Пер-галоген-алкіл відноситься до алкілу, у якого всі атоми водню замінені на атоми галогену. Як використовується у даному документі, термін "гетероцикліл" або "гетероциклічний" відноситься до від 3- до 7-членного моноциклічного або від 7- до 10-членного насиченого або частково насиченого кільця, або до кільцевої системи, які містять, щонайменше, один гетероатом, вибраний з N, O та S, де N та S, крім того, необов'язково можуть бути окислені до різних ступенів окислення. "Гетероцикліл" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю. "Гетероцикліл" може включати конденсовані або місткові кільця, а також спіроциклічні кільця. 4 У контексті R , приклади гетероциклів включають оксираніл, азиридиніл, оксетаніл, тіетаніл, ацетитиніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротіофеніл, 2,3-дигідрофураніл, 2,5дигідрофураніл, 2,3-дигідротіофеніл, 1-піролініл, 2-піролініл, 3-піролініл, тетрагідропіраніл, піперидиніл, тетрагідротіопіраніл, морфолініл, тіоморфолініл, оксатіаніл, діоксаніл, піперазиніл, дигідропіраніл, тетрагідропіридиніл, дигідротіопіраніл, азепаніл, тієпаніл та оксепаніл. 8 У контексті R , приклади гетероциклів включають піролініл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, тетрагідропіридиніл та азепаніл. Як використовується у даному документі, термін "гетероарил" або "гетероарильний" відноситься до 4-, 5-, 6- або 7-членного моноциклічного, 7-, 8-, 9-, 10-, 11- або 12-членного біциклічного або 10-, 11-, 12-, 13-, 14- або 15-членного трициклічного ненасиченого кільця або кільцевої системи, що несуть максимально можливу кількість спряжених подвійних зв'язків у кільці(ях), які мають, щонайменше, один гетероатом, вибраний з N, O та S, де N та S, крім того, необов'язково можуть бути окислені до різних ступенів окислення. "Гетероарил" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю. "Гетероарил" може включати конденсовані або місткові кільця, а також спіроциклічні кільця. Приклади гетероарилу включають фураніл, тіофеніл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, оксазоліл, ізоксазоліл, 1,2,5оксадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,3-оксадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл, 1,2,5-тіадіазоліл, 1,2,4тіадіазоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,3,4-тіадіазоліл, 1,2,3-триазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,5-триазоліл, піридил, піримідиніл, піразиніл, піридизиніл, 1,2,3-триазиніл, 1,2,4-триазиніл та 1,3,5-триазиніл. Як використовується у даному документі, термін "циклоалкіл" відноситься до насиченої або частково ненасиченої моноциклічної, біциклічної або трициклічної вуглеводневої групи, що складається з 3-12 атомів вуглецю. Якщо не передбачено інше, циклоалкіл відноситься до циклічних вуглеводневих груп, що містять від 3 до 10 кільцевих атомів вуглецю або від 3 до 7 кільцевих атомів вуглецю. Приклади біциклічних вуглеводневих груп включають октагідроінденіл, декагідронафтил. Приклади трициклічних вуглеводневих груп включають біцикло[2,1,1]гексил, біцикло[2,2,1]гептил, біцикло[2,2,1]гептеніл, 6,6диметилбіцикло[3,1,1]гептил, 2,6,6-триметилбіцикло[3,1,1]гептил, біцикло[2,2,2]октил. Приклади тетрациклічної вуглеводневої групи включають адамантил. Як використовується у даному документі, термін "окси" відноситься до -O-приєднаної групи. Як використовується у даному документі, термін "карбокси" або "карбоксил" являє собою COOH. Як використовується у даному документі, всі замісники описані таким чином, щоб показати порядок розташування функціональної(их) групи(груп), з яких вони складаються. Функціональні групи описані у даному документі вище. У даному документі описані різні перераховані варіанти винаходу. Слід мати на увазі, щ ознаки, приведені конкретно у кожному з варіантів винаходу, можуть бути об'єднані з іншими конкретними ознаками, щоб забезпечити додаткові варіанти відповідно до даного винаходу. 6 UA 112558 C2 У одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (I"): 1 30 5 7 30 1 10 7 1 5 5 5 7 30 де R , R , R , R , Y, V, W, U та Q приймають значення, визначені вище. У одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (Ia): де R , R , R , R , Y, V, U та Q приймають значення, визначені вище. У одному варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (Ia"): де R , R , R , R , Y, V, U та Q приймають значення, визначені вище. У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (Ib): 15 7 UA 112558 C2 1 5 7 30 1 5 7 30 1 5 7 1 5 7 1 5 7 де R , R , R , R , V, W, U та Q приймають значення, визначені вище. У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (Ib"): 5 10 15 де R , R , R , R , V, W, U та Q приймають значення, визначені вище. У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (Ic): де R , R , R , U та Q приймають значення, визначені вище. У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (Ic"): де R , R , R , U та Q приймають значення, визначені вище. У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (Id): де R , R , R , U та Q приймають значення, визначені вище. 8 UA 112558 C2 У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (Id"): 1 5 6 7 1 10 7 1 5 5 5 6 7 де R , R , R , U та Q приймають значення, визначені вище. У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (Ie): де R , R , R та R приймають значення, визначені вище. У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (Ie"): де R , R , R та R приймають значення, визначені вище. У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (If): 15 9 UA 112558 C2 1 5 6 7 1 5 6 7 де R , R , R та R приймають значення, визначені вище. У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (If"): 5 де R , R , R та R приймають значення, визначені вище. У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (Ig): 4 15 6 7 4 10 5 5 6 7 де X, R , R , R та R приймають значення, визначені вище. У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (Ig"): де X, R , R , R та R приймають значення, визначені вище. У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (Ih): 10 UA 112558 C2 4 5 6 7 4 5 6 7 де X, R , R , R та R приймають значення, визначені вище. У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (Ih"): 5 10 де X, R , R , R та R приймають значення, визначені вище. У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (Ii): 4 5 6 7 де R , R , R та R приймають значення, визначені вище. У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (Ii"): 11 UA 112558 C2 4 5 6 7 4 5 6 7 4 5 6 7 де R , R , R та R приймають значення, визначені вище. У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (Ij): 5 10 15 де R , R , R та R приймають значення, визначені вище. У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I) та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, вибраної зі сполук формули (Ij"): де R , R , R та R приймають значення, визначені вище. У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формул (I), (I"), (Ia), (Ia"), (Ib), (Ib") (Ic), (Ic"), (Id), (Id"), (Ie), (Ie"), (If), (If"), (Ig), (Ig"), (Ih), (Ih"), (Ii), (Ii"), (Ij) або (Ij") та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де 4 R вибраний з C1-C8-алкілу, гідрокси-C1-C8-алкілу, C1-C8-алкокси-C1-C8-алкілу, ціано-C1-C8алкілу, N, N-ди-C1-C4-алкіл-аміно-C1-C8-алкілу, C1-C4-алкіл-сульфоніл-C1-C8-алкілу, фенілу, гетероциклілу, гетероцикліл-C1-C8-алкілу, C3-C12-циклоалкілу, гетероарила, гетероарил-C1-C8алкілу, C1-C8-алкокси групи, де C1-C8-алкіл у N-C1-C8-алкіл-аміно групі та у N, N-ди-C1-C8-алкіл 12 UA 112558 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 аміно групі може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси групою або C1-C4алкокси групою, де C3-C12-циклоалкіл у C3-C12-циклоалкілі та у C3-C12-циклоалкіл-C1-C8-алкілі може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси групою або C1-C4-алкокси групою; де "гетероцикліл" являє собою від 3- до 7-членну насичену або частково ненасичену моноциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з N, O або S, які є незаміщеними або заміщеними 1-5 замісниками, вибраними з оксо групи, галогену, C 1-C8-алкілу, галоген-C1-C8-алкілу, гідрокси-C1-C8-алкілу, гідроксилу, C1-C8-алкокси групи, C1-C8-алкокси-C1C8-алкілу, аміно групи, N-C1-C8-алкіл-аміно групи, N, N-ди-C1-C8-алкіл-аміно групи, C1-C8-алкілкарбонілу, галоген-C1-C8-алкіл-карбонілу, гідрокси-C1-C8-алкіл-карбонілу або C1-C8-алкокси-C1C8-алкіл-карбонілу; де "гетероцикліл" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю, та де N та/або S гетероатоми, крім того, можуть бути окислені до різних ступенів окислення, де "гетероарил" являє собою від 3- до 7-членну повністю ненасичену моноциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з N, O або S, або піразолo[1,5-a]піримідин або імідазо[2,1-b]тіазол, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, вибраними з галогену, C1-C8-алкілу, галоген-C1-C8-алкілу, гідрокси-C1-C8-алкілу, гідроксилу, C1C8-алкокси групи, C1-C8-алкокси-C1-C8-алкілу, аміно групи, N-C1-C8-алкіл-аміно групи, N, N-ди-C1C8-алкіл-аміно групи, C1-C8-алкіл-карбонілу, галоген-C1-C8-алкіл-карбонілу, гідрокси-C1-C8-алкілкарбонілу або C1-C8-алкокси-C1-C8-алкіл-карбонілу; де "гетероарил" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю, та де N та/або S гетероатоми, крім того, можуть бути окислені до різних ступенів окислення. У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I), (I"), (Ia), (Ia"), (Ib), (Ib") (Ic), (Ic"), (Id), (Id"), (Ie), (Ie"), (If), (If"), (Ig), (Ig"), (Ih), (Ih"), (Ii), (Ii"), (Ij) або (Ij") та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де 4 R вибраний з C1-C8-алкілу, гідрокси-C1-C8-алкілу, C1-C8-алкокси-C1-C8-алкілу, ціано-C1-C8алкілу, N, N-ди-C1-C4-алкіл-аміно-C1-C8-алкілу, C1-C4-алкіл-сульфоніл-C1-C8-алкілу, фенілу, гетероциклілу, гетероцикліл-C1-C8-алкілу, C3-C12-циклоалкілу, гетероарилу, гетероарил-C1-C8алкілу, C1-C8-алкокси групи, де C1-C8-алкіл у N-C1-C8-алкіл-аміно групі та у N, N-ди-C1-C8-алкіламіно групі може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси групою або C 1-C4алкокси групою, де C3-C12-циклоалкіл у C3-C12-циклоалкілі та у C3-C12-циклоалкіл-C1-C8-алкілі може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси групою або C1-C4-алкокси групою; де "гетероцикліл" вибраний з піролідинілу, тетрагідрофуранілу, тетрагідротіофенілу, тетрагідропіранілу, піперидинілу, тетрагідротіопіранілу, морфолінілу, діоксанілу або дигідропіранілу, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з оксо групи, C1-C8-алкілу або C1-C8-алкіл-карбонілу; де "гетероцикліл" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю, та де N та/або S гетероатоми, крім того, можуть бути окислені до різних ступенів окислення, де "гетероарил" вибраний з імідазолілу, піразолілу, тіазолілу, оксазолілу, 1,2,5оксадіазолілу, 1,3,4-оксадіазолілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піразолo[1,5-a]піримідину або імідазо[2,1-b]тіазолу, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-3 замісниками, вибраними з C1-C8-алкілу, гідроксилу або аміно групи; де "гетероарил" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю, та де N та/або S гетероатоми, крім того, можуть бути окислені до різних ступенів окислення. У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I), (I"), (Ia), (Ia"), (Ib), (Ib") (Ic), (Ic"), (Id), (Id"), (Ie), (Ie"), (If), (If"), (Ig), (Ig"), (Ih), (Ih"), (Ii), (Ii"), (Ij) або (Ij") та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де 6 R вибраний з галогену, C1-C4-алкокси групи, C1-C4-алкіл-сульфонілу або галоген-C1-C4алкокси групи. У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I), (I"), (Ia), (Ia"), (Ib), (Ib") (Ic), (Ic"), (Id), (Id"), (Ie), (Ie"), (If), (If"), (Ig), (Ig"), (Ih), (Ih"), (Ii), (Ii"), (Ij) або (Ij") та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де 7 R вибраний з водню, галогену, ціано групи, C1-C4-алкілу, галоген-C1-C4-алкілу або C1-C4алкокси групи. У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I), (I"), (Ia), (Ia"), (Ib), (Ib") (Ic), (Ic"), (Id), (Id"), (Ie), (Ie"), (If), (If"), (Ig), (Ig"), (Ih), (Ih"), (Ii), (Ii"), (Ij) або (Ij") та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де 4 R вибраний з C1-C8-алкілу, гідрокси-C1-C8-алкілу, C1-C8-алкокси-C1-C8-алкілу, ціано-C1-C8алкілу, N, N-ди-C1-C4-алкіл-аміно-C1-C8-алкілу, C1-C4-алкіл-сульфоніл-C1-C8-алкілу, фенілу, 13 UA 112558 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 гетероциклілу, гетероцикліл-C1-C8-алкілу, C3-C12-циклоалкілу, гетероарилу, гетероарил-C1-C8алкілу, C1-C8-алкокси групи, де C1-C8-алкіл у N-C1-C8-алкіл-аміно групі та у N, N-ди-C1-C8-алкіламіно групі може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси групою або C 1-C4алкокси групою, де C3-C12-циклоалкіл у C3-C12-циклоалкілі та у C3-C12-циклоалкіл-C1-C8-алкілі може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси групою або C1-C4-алкокси групою; де "гетероцикліл" являє собою від 3- до 7-членну насичену або частково ненасичену моноциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з N, O або S, які є незаміщеними або заміщеними 1-5 замісниками, вибраними з оксо групи, галогену, C 1-C8-алкілу, галоген-C1-C8-алкілу, гідрокси-C1-C8-алкілу, гідроксилу, C1-C8-алкокси групи, C1-C8-алкокси-C1C8-алкілу, аміно групи, N-C1-C8-алкіл-аміно групи, N, N-ди-C1-C8-алкіл-аміно групи, C1-C8-алкілкарбонілу, галоген-C1-C8-алкіл-карбонілу, гідрокси-C1-C8-алкіл-карбонілу або C1-C8-алкокси-C1C8-алкіл-карбонілу; де "гетероцикліл" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю, та де N та/або S гетероатоми, крім того, можуть бути окислені до різних ступенів окислення, де "гетероарил" являє собою від 3- до 7-членну повністю ненасичену моноциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з N, O або S, або піразолo[1,5-a]піримідин або імідазо[2,1-b]тіазол, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, вибраними з галогену, C1-C8-алкілу, галоген-C1-C8-алкілу, гідрокси-C1-C8-алкілу, гідроксилу, C1C8-алкокси групи, C1-C8-алкокси-C1-C8-алкілу, аміно групи, N-C1-C8-алкіл-аміно групи, N, N-ди-C1C8-алкіл-аміно групи, C1-C8-алкіл-карбонілу, галоген-C1-C8-алкіл-карбонілу, гідрокси-C1-C8-алкілкарбонілу або C1-C8-алкокси-C1-C8-алкіл-карбонілу; де "гетероарил" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю, та де N та/або S гетероатоми, крім того, можуть бути окислені до різних ступенів окислення; 6 та R вибраний з галогену, C1-C4-алкокси групи, C1-C4-алкіл-сульфонілу або галоген-C1-C4алкокси групи. У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I), (I"), (Ia), (Ia"), (Ib), (Ib") (Ic), (Ic"), (Id), (Id"), (Ie), (Ie"), (If), (If"), (Ig), (Ig"), (Ih), (Ih"), (Ii), (Ii"), (Ij) або (Ij") та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де 4 R вибраний з C1-C8-алкілу, гідрокси-C1-C8-алкілу, C1-C8-алкокси-C1-C8-алкілу, ціано-C1-C8алкілу, N, N-ди-C1-C4-алкіл-аміно-C1-C8-алкілу, C1-C4-алкіл-сульфоніл-C1-C8-алкілу, фенілу, гетероциклілу, гетероцикліл-C1-C8-алкілу, C3-C12-циклоалкілу, гетероарилу, гетероарил-C1-C8алкілу, C1-C8-алкокси групи, де C1-C8-алкіл у N-C1-C8-алкіл-аміно та у N, N-ди-C1-C8-алкіл-аміно групі може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси групою або C 1-C4-алкокси групою, де C3-C12-циклоалкіл у C3-C12-циклоалкілі та у C3-C12-циклоалкіл-C1-C8-алкілі може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси групою або C1-C4-алкокси групою; де "гетероцикліл" являє собою від 3- до 7-членну насичену або частково ненасичену моноциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з N, O або S, які є незаміщеними або заміщеними 1-5 замісниками, вибраними з оксо групи, галогену, C 1-C8-алкілу, галоген-C1-C8-алкілу, гідрокси-C1-C8-алкілу, гідроксилу, C1-C8-алкокси групи, C1-C8-алкокси-C1C8-алкілу, аміно групи, N-C1-C8-алкіл-аміно групи, N, N-ди-C1-C8-алкіл-аміно групи, C1-C8-алкілкарбонілу, галоген-C1-C8-алкіл-карбонілу, гідрокси-C1-C8-алкіл-карбонілу або C1-C8-алкокси-C1C8-алкіл-карбонілу; де "гетероцикліл" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю, та де N та/або S гетероатоми, крім того, можуть бути окислені до різних ступенів окислення, де "гетероарил" являє собою від 3- до 7-членну повністю ненасичену моноциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з N, O або S, або піразолo[1,5-a]піримідин або імідазо[2,1-b]тіазол, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, вибраними з галогену, C1-C8-алкілу, галоген-C1-C8-алкілу, гідрокси-C1-C8-алкілу, гідроксилу, C1C8-алкокси групи, C1-C8-алкокси-C1-C8-алкілу, аміно групи, N-C1-C8-алкіл-аміно групи, N, N-ди-C1C8-алкіл-аміно групи, C1-C8-алкіл-карбонілу, галоген-C1-C8-алкіл-карбонілу, гідрокси-C1-C8-алкілкарбонілу або C1-C8-алкокси-C1-C8-алкіл-карбонілу; де "гетероарил" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю, та де N та/або S гетероатоми, крім того, можуть бути окислені до різних ступенів окислення; 7 та R вибраний з водню, галогену, ціано групи, C1-C4-алкілу, галоген-C1-C4-алкілу або C1-C4алкокси групи. У іншому варіанті здійснення винахід відноситься до сполуки формули (I), (I"), (Ia), (Ia"), (Ib), (Ib") (Ic), (Ic"), (Id), (Id"), (Ie), (Ie"), (If), (If"), (Ig), (Ig"), (Ih), (Ih"), (Ii), (Ii"), (Ij) або (Ij") та/або її фармацевтично прийнятної солі та/або сольвату, де 14 UA 112558 C2 4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 R вибраний з C1-C8-алкілу, гідрокси-C1-C8-алкілу, C1-C8-алкокси-C1-C8-алкілу, ціано-C1-C8алкілу, N, N-ди-C1-C4-алкіл-аміно-C1-C8-алкілу, C1-C4-алкіл-сульфоніл-C1-C8-алкілу, фенілу, гетероциклілу, гетероцикліл-C1-C8-алкілу, C3-C12-циклоалкілу, гетероарилу, гетероарил-C1-C8алкілу, C1-C8-алкокси групи, де C1-C8-алкіл у N-C1-C8-алкіл-аміно та у N, N-ди-C1-C8-алкіл-аміно групі може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси групою або C 1-C4-алкокси групою, де C3-C12-циклоалкіл у C3-C12-циклоалкілі та у C3-C12-циклоалкіл-C1-C8-алкілі може бути незаміщеним або заміщеним галогеном, гідрокси групою або C1-C4-алкокси групою; де "гетероцикліл" являє собою від 3- до 7-членну насичену або частково ненасичену моноциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з N, O або S, які є незаміщеними або заміщеними 1-5 замісниками, вибраними з оксо групи, галогену, C 1-C8-алкілу, галоген-C1-C8-алкілу, гідрокси-C1-C8-алкілу, гідроксилу, C1-C8-алкокси групи, C1-C8-алкокси-C1C8-алкілу, аміно групи, N-C1-C8-алкіл-аміно групи, N, N-ди-C1-C8-алкіл-аміно групи, C1-C8-алкілкарбонілу, галоген-C1-C8-алкіл-карбонілу, гідрокси-C1-C8-алкіл-карбонілу або C1-C8-алкокси-C1C8-алкіл-карбонілу; де "гетероцикліл" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю, та де N та/або S гетероатоми, крім того, можуть бути окислені до різних ступенів окислення, де "гетероарил" являє собою від 3- до 7-членну повністю ненасичену моноциклічну кільцеву систему, що містить від 1 до 3 гетероатомів, вибраних з N, O або S, або піразолo[1,5-a]піримідин або імідазо[2,1-b]тіазол, кожен з яких є незаміщеним або заміщеним 1-5 замісниками, вибраними з галогену, C1-C8-алкілу, галоген-C1-C8-алкілу, гідрокси-C1-C8-алкілу, гідроксилу, C1C8-алкокси групи, C1-C8-алкокси-C1-C8-алкілу, аміно групи, N-C1-C8-алкіл-аміно групи, N, N-ди-C1C8-алкіл-аміно групи, C1-C8-алкіл-карбонілу, галоген-C1-C8-алкіл-карбонілу, гідрокси-C1-C8-алкілкарбонілу або C1-C8-алкокси-C1-C8-алкіл-карбонілу; де "гетероарил" може бути приєднаний по гетероатому або по атому вуглецю, та де N та/або S гетероатоми, крім того, можуть бути окислені до різних ступенів окислення; 6 R вибраний з галогену, C1-C4-алкокси групи, C1-C4-алкіл-сульфонілу або галоген-C1-C4алкокси групи, 7 та R вибраний з водню, галогену, ціано групи, C1-C4-алкілу, галоген-C1-C4-алкілу або C1-C4алкокси групи. У іншому варіанті здійснення винаходу окремі сполуки у відповідності з винаходом представлені у розділі приклади далі. Як використовується у даному документі, термін "оптичний ізомер" або "стереоізомер" відноситься до будь-якої з різних стереоізомерних конфігурацій, які можуть існувати для даної сполуки відповідно до даного винаходу, та включає геометричні ізомери. Зрозуміло, що замісник може бути приєднаний до хірального центру атому вуглецю. Термін "хіральний" відноситься до молекул, які мають властивість не-накладанності на свого дзеркального партнера, у той час як термін "aхіральний" відноситься до молекул, які є накладанними на свого дзеркального партнера. Таким чином, винахід включає енантіомери, діастереомери або рацемати сполуки. "Енантіомери" являють собою пару стереоізомерів, які не є дзеркальним відображенням один іншого. Суміш 1:1 пари енантіомерів являє собою "рацемічну" суміш. Термін використовується для позначення рацемічної суміші, де це можливо. "Діастереоізомери" являють собою стереоізомери, які містять, щонайменше, два асиметричні атоми, але які не є дзеркальними відображеннями один іншого. Абсолютна стереохімія визначається, коли сполука являє собою чистий енантіомер, тоді стереохімія на кожному хіральному атомі вуглецю може бути або R, або S. Розділені сполуки, абсолютна конфігурація яких невідома, можуть бути позначені (+) або (-), в залежності від напрямку (право- або лівообертальні), у якому вони повертають площину поляризованого світла при довжині хвилі D-лінії натрію. Деякі сполуки, описані у даному документі, містять один або декілька асиметричних центрів або осей та можуть, таким чином, утворювати енантіомери, діастереомери та інші стереоізомерні форми, які можуть бути визначені у термінах абсолютної стереохімії як (R)- або (S)-. Залежно від вибору вихідних речовин та способів сполуки можуть бути представлені у вигляді окремих можливих ізомерів або у вигляді їх сумішей, наприклад, у вигляді чистих оптичних ізомерів або у вигляді сумішей ізомерів, таких як рацемати та діастереоізомерні суміші, залежно від числа асиметричних атомів вуглецю. Даний винахід має на увазі включення всіх таких можливих ізомерів, включаючи рацемічні суміші, діастереомерні суміші та оптично чисті форми. Оптично активні (R)- та (S)-ізомери можуть бути отримані з використанням хіральних синтонів або хіральних реагентів, аборозділені з використанням загальновідомих методів. Якщо сполука містить подвійний зв'язок, замісник може мати E або Z конфігурацію. 15 UA 112558 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Якщо сполука містить дизаміщений циклоалкіл, тоді циклоалкільний замісник може мати цисабо транс-конфігурацію. Передбачається, що також включені всі таутомерні форми. Як використовується у даному документі, терміни "сіль" або "солі" відносяться до кислотноадитивних солей або основно-адитивних солей сполук відповідно до винаходу. "Солі" включають, зокрема, "фармацевтично прийнятні солі". Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, які зберігають біологічну ефективність та властивості сполук відповідно до винаходу, та які звичайно не є біологічно або іншим способом небажаними. У багатьох випадках сполуки відповідно до даного винаходу можуть утворювати солі з кислотою та/або основою завдяки наявності аміно та/або карбоксильної груп або подібних їм груп. Фармацевтично прийнятні кислотно-адитивні солі можуть бути утворені з неорганічними кислотами та органічними кислотами, наприклад, такі солі як ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бромід/гідробромід, бікарбонат/карбонат, бісульфат/сульфат, камфорсульфонат, хлорид/гідрохлорид, хлортеофілонат, цитрат, етандисульфонат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гіпурат, гідройодид/йодид, ізетіонат, лактат, лактобіонат, лаурилсульфат, малат, малеат, малонат, манделат, мезилат, метилсульфат, нафтоат, напсилат, нікотинат, нітрат, октадеканоат, олеат, оксалат, пальмітат, памоат, фосфат/гідрофосфат/дигідрофосфат, полігалактуронат, пропіонат, стеарат, сукцинат, сульфосаліцилат, тартрат, тозилат та трифторацетат. Неорганічні кислоти, з якими можуть бути утворені солі, включають, наприклад, хлористоводневу кислоту, бромистоводневу кислоту, сірчану кислоту, азотну кислоту, фосфорну кислоту та тому подібне. Органічні кислоти, з якими можуть бути утворені солі, включають, наприклад, оцтову кислоту, пропіонову кислоту, гліколеву кислоту, щавлеву кислоту, малеїнову кислоту, малонову кислоту, бурштинову кислоту, фумарову кислоту, піровиноградну кислоту, лимонну кислоту, бензойну кислота, мигдальну кислоту, метансульфонову кислоту, етансульфонову кислоту, толуолсульфонову кислоту, сульфосаліцилову кислоту та тому подібне. Фармацевтично прийнятні основно-адитивні солі можуть бути утворені з неорганічними та органічними основами. Неорганічні основи, з якими можуть бути утворені солі, включають, наприклад, солі амонію та металів з колонок I-XII періодичної таблиці. У деяких варіантах здійснення винаходу солі отримують з натрієм, калієм, амонієм, кальцієм, магнієм, залізом, сріблом, цинком та міддю; особливо підходящі солі включають солі амонію, калію, натрію, кальцію та магнію. Органічні основи, з якими можуть бути утворені солі, включають, наприклад, первинні, вторинні та третинні аміни, заміщені аміни, включаючи природні заміщені аміни, циклічні аміни, основні іонообмінні смоли та тому подібне. Деякі органічні аміни включають ізопропіламін, бензaтин, холінат, діетаноламін, діетиламін, лізин, меглумін, піперазин та трометамін. Фармацевтично прийнятні солі відповідно до даного винаходу можуть бути синтезовані за допомогою основної або кислотної групи за загальновідомими хімічними способами. Звичайно такі солі можуть бути отримані шляхом взаємодії вільних кислотних форм зазначених сполук із стехіометричною кількістю підходящої основи (такої як гідроксид, карбонат, бікарбонат Na, Ca, Mg або K або тому подібне) або шляхом взаємодії вільних основних форм зазначених сполук із стехіометричною кількістю підходящих кислот. Такі реакції звичайно проводять або у воді, або у органічному розчиннику, або у суміші обох. Звичайно бажаним є застосування неводного середовища, такого як ефір, етилацетат, етанол, ізопропанол або ацетонітрил, як зручніше. Перелік додаткових підходящих солей можна знайти, наприклад, у огляді "Remington's Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); та у настанові "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (WileyVCH, Weinheim, Germany, 2002). Будь-яка формула, представлена у даному документі, призначена для представлення немічених форм, а також мічених ізотопами форм сполук. Ізотопно-мічені сполуки мають структури, представлені формулами, наведеними у даному документі, за винятком того, що один або декілька атомів замінені на атом, що має вибрану атомну масу або масове число. Приклади ізотопів, які можуть бути введені у сполуки відповідно до винаходу, включають ізотопи 2 3 11 13 14 15 18 31 водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, фтору та хлору, такі як H, H, C, C, C, N, F P, 32 35 36 125 P, S, Cl, I, відповідно. Винахід включає різні ізотопно-мічені сполуки, описані у даному 3 14 документі, наприклад, такі, у яких є радіоактивні ізотопи, такі як H та C, або такі, у яких є не2 13 радіоактивні ізотопи, такі як H та C. Такі ізотопно-мічені сполуки можуть бути використані у 14 2 3 дослідженнях метаболізму (з C), дослідженнях кінетики реакції (наприклад, з H або H), методах візуалізації або виявлення, таких як позитронно-емісійна томографія (PET) або однофотонна емісійна комп'ютерна томографія (SPECT), включаючи аналізи розподілу у 16 UA 112558 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 тканинах лікарського засобу або субстрату, або при радіаційному лікуванні пацієнтів. Зокрема, 18 F або мічена сполука може бути особливо бажаною при дослідженнях PET або SPECT. Ізотопно-мічені сполуки формули (I), в основному, можуть бути отримані за звичайними способами, відомими фахівцям у даній галузі техніки або способами, аналогічними тим, які описані у прикладених прикладах та способах одержання, за допомогою відповідного ізотопноміченого реагенту замість раніше використовуваного неміченого реагенту. 2 Крім того, заміна на більш важкі ізотопи, зокрема, на дейтерій (тобто, H або D), може давати деякі терапевтичні переваги, що випливають із більшої метаболічної стабільності, наприклад, збільшення часу напівжиття in vivo або зниження необхідного дозування або поліпшення терапевтичного індексу. Зрозуміло, що дейтерій у цьому контексті розглядається як замісник у сполуці формули (I). Концентрація такого важкого ізотопу, зокрема, дейтерію, може бути визначена за допомогою коефіцієнту ізотопного збагачення. Термін "коефіцієнт ізотопного збагачення", як використовується у даному документі, означає відношення між вмістом ізотопу та природним вмістом конкретного ізотопу. Якщо як замісник у сполуці відповідно до даного винаходу зазначений дейтерій, наприклад, сполука має коефіцієнт ізотопного збагачення для кожного зазначеного атому дейтерію, щонайменше, 3500 (52,5 %-ве включення дейтерію для кожного зазначеного атому дейтерію), щонайменше, 4000 (60 %-ве включення дейтерію), щонайменше, 4500 (67,5 %-ве включення дейтерію), щонайменше, 5000 (75 %-ве включення дейтерію), щонайменше, 5500 (82,5 %-ве включення дейтерію), щонайменше, 6000 (90 %-ве включення дейтерію), щонайменше, 6333,3 (95 %-ве включення дейтерію), щонайменше, 6466,7 (97 %-ве включення дейтерію), щонайменше, 6600 (99 %-не включення дейтерію), або, щонайменше, 6633,3 (99,5 %-ве включення дейтерію). Фармацевтично прийнятні сольвати у відповідності з винаходом включають такі, де розчинник при кристалізації може бути ізотопно заміщеним, наприклад, D2O, d6-ацетон, ДМСОd6. Сполуки відповідно до винаходу, тобто сполуки формули (I), які містять групи, здатні діяти як донори та/або акцептори водневих зв'язків, можуть бути здатними до утворення співкристалів з відповідними утворювачами кристалів. Зазначені співкристали можуть бути отримані зі сполук формули (I) за відомими способами утворення співкристалів. Такі способи включають розтирання, нагрів, спільну сублімацію, спільне плавлення або зв'язування у розчині сполуки формули (I) з утворювачем кристалів в умовах кристалізації та виділення отриманих таким чином співкристалів. Підходящі утворювачі співкристалів включають такі, які описані у WO 2004/078163. Тому винахід додатково охоплює співкристали, що містять сполуку формули (I). Як використовується у даному документі, термін "фармацевтично прийнятний носій" включає будь-який та всі розчинники, дисперсійні середовища, покриття, поверхнево-активні речовини, антиоксиданти, консерванти (наприклад, антибактеріальні агенти, протигрибкові агенти), ізотонічні агенти, агенти, що затримують абсорбцію, солі, консерванти, стабілізатори лікарських засобів, зв'язувальні речовини, наповнювачі, розпушуючі агенти, лубриканти, поідсолоджувачі, ароматизатори, барвники та тому подібне та їх комбінації, як повинно бути відомо фахівцям у даній галузі техніки (див., наприклад, Remington Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289-1329). Розглядається їхнє застосування у терапевтичних або фармацевтичних композиціях, за винятком випадків, коли якийсь звичайний носій несумісний з активним інгредієнтом. Термін "терапевтично ефективна кількість" сполуки відповідно до даного винаходу відноситься до кількості сполуки відповідно до даного винаходу, яка буде викликати біологічну або медичну відповідь у суб'єкта, наприклад, зменшення або інгібування активності ферменту або білку, або поліпшення симптомів, полегшення симптомів, уповільнення або відстрочку початку прогресування захворювання, або запобігання захворювання та т.д. У одному необмежуючому варіанті термін "терапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості сполуки відповідно до даного винаходу, яка при введенні пацієнтові є ефективною для (1) щонайменше, часткового полегшення, інгібування, запобігання та/або поліпшення стану, або розладу, або захворювання, (i) опосередкованого PI3K, або (ii) пов'язаного з активністю PI3K, або (iii) що характеризується активністю (нормальною або аномальною) PI3K, або (2) зниження або інгібування активності PI3K, або (3) зменшення або інгібування експресії PI3K. У іншому необмежуючому варіанті термін "терапевтично ефективна кількість" відноситься до кількості сполуки відповідно до даного винаходу, яка при введенні у клітину, або у тканину, або у неклітинний біологічний матеріал, або у середовище, є ефективною для, щонайменше, часткового зниження або інгібування активності PI3K; або, щонайменше, часткового зниження або інгібування експресії PI3K. Значення терміну "терапевтично ефективна кількість", як 17 UA 112558 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 показано у наведеному вище варіанті здійснення для PI3K, також застосовне у тому ж сенсі до будь-яких інших відповідних до білків/пептидів/ферментів. Як використовується у даному документі, термін "суб'єкт" відноситься до тварини. Звичайно твариною є ссавець. Термін суб'єкт також відноситься, наприклад, до приматів (наприклад, люди, чоловіки або жінки), корови, вівці, кози, коня, собаки, кішки, кролики, щури, миші, риби, птахи та тому подібне. У деяких варіантах здійснення винаходу суб'єктом є примат. У інших варіантах здійснення винаходу суб'єктом є людина. Як використовується у даному документі, термін "інгібують", "інгібування" або "інгібуючий" відноситься до зменшення або інгібування даного стану, симптому або розладу, або захворювання, або значного зменшення базової активності або біологічної активності процесу. Як використовується у даному документі, термін "лікувати", "терапія" або "лікування" будьякого захворювання або розладу відноситься, у одному варіанті, до поліпшення процесу захворювання або розладу (тобто уповільнення або зупинки, або ослаблення розвитку захворювання, щонайменше, одного з його клінічних симптомів). У іншому варіанті "лікувати", "терапія" або "лікування" відносяться до ослаблення або полегшення, щонайменше, одного фізичного параметру, включаючи такі, які можуть бути не помітні пацієнтом. У ще одному варіанті "лікувати", "терапія" або "лікування" відносяться до модулювання захворювання або розладу, або фізично (наприклад, стабілізація помітного симптому), або фізіологічно (наприклад, стабілізація фізичного параметру), або і те, і інше. У ще одному варіанті "лікувати", "терапія" або "лікування" відносяться до запобігання або затримки початку, або розвитку, або прогресування захворювання або розладу. Як використовується у даному документі, суб'єкт "потребує" лікування, якщо такому суб'єктові піде на користь таке лікування у біологічному сенсі, медичному сенсі або щодо якості життя. Як використовується у даному документі, форма однини, використовувана у контексті відповідно до даного винаходу (особливо у контексті формули винаходу) повинна тлумачитися, що як така, що охоплює і однину, і множину, якщо не зазначено іншого або немає явного протиріччя контексту. Усі способи, описані у даній заявці, можуть бути здійснені у будь-якому підходящому порядку, якщо не зазначено іншого або немає явного протиріччя контексту. Використання будьяких та всіх прикладів, або вказівка як приклади (наприклад, шляхом "такий як"), наведені у даному документі, призначене тільки для кращого розкриття винаходу та не накладає обмежень на обсяг винаходу яким-небудь чином. Будь-який асиметричний атом (наприклад, атом вуглецю або тому подібне) сполуки(сполук) відповідно до даного винаходу може бути представлений рацемічно або енантіомерно збагаченим, наприклад, що мають (R)-, (S)- або (R, S)-конфігурацію. У деяких варіантах здійснення винаходу кожний асиметричний атом має, щонайменше, 50 %-ий енантіомерний надлишок, щонайменше, 60 %-ий енантіомерний надлишок, щонайменше, 70 %-ий енантіомерний надлишок, щонайменше, 80 %-ий енантіомерний надлишок, щонайменше, 90 %ий енантіомерний надлишок, щонайменше, 95 %-ий енантіомерний надлишок, або, щонайменше, 99 %-ий енантіомерний надлишок у (R)- або (S)- конфігурації. Замісники у атомів з ненасиченими подвійними зв'язками, якщо можливо, можуть бути представлені у цис- (Z)- або транс- (E)-формі. Відповідно, як використовується у даному документі, сполука відповідно до даного винаходу може бути у вигляді одного з можливих ізомерів, ротaмерів, атропоізомерів, таутомерів або їх сумішей, наприклад, у вигляді по суті чистих геометричних (цис або транс) ізомерів, діастереомерів, оптичних ізомерів (антиподів), рацематів або їх сумішей. Будь-які отримані суміші ізомерів можуть бути розділені на основі фізико-хімічних відмінностей у їхній будові, на чисті або по суті чисті геометричні або оптичні ізомери, діастереомери, рацемати, наприклад, шляхом хроматографії та/або шляхом фракційної кристалізації. Будь-які отримані рацемати кінцевих продуктів або проміжних сполук можуть бути розділені на оптичні антиподи за відомими способами, наприклад, шляхом розділення їх діастереомерних солей, отриманих з оптично активною кислотою або основою, та виділення оптично активної кислотної або основної сполуки. Зокрема, таким чином, для розділення сполук відповідно до даного винаходу на їхні оптичні антиподи може бути використана основна група, наприклад, за допомогою фракційної кристалізації солі, утвореної з оптично активною кислотою, наприклад, піровиноградною кислотою, дибензоїл-піровиноградною кислотою, діацетил піровиноградною кислотою, ди-O, O'-п-толуоїл піровиноградною кислотою, мигдальною кислотою, яблучною кислотою або камфор-10-сульфоновою кислотою. Рацемічні продукти також можуть бути 18 UA 112558 C2 5 10 15 розділені за допомогою хіральної хроматографії, наприклад, рідинної хроматографії високого тиску (РХВТ) з використанням хірального адсорбенту. Крім того, сполуки відповідно до даного винаходу, включаючи їх солі, також можуть бути отримані у вигляді їх гідратів, або можуть включати інші розчинники, використовувані для їхньої кристалізації. Сполуки відповідно до даного винаходу можуть по своїй природі або по будові утворювати сольвати з фармацевтично прийнятними розчинниками (включаючи воду); таким чином, передбачається, що винахід охоплює як сольватовані, так і несольватовані форми. Термін "сольват" відноситься до молекулярного комплексу сполуки відповідно до даного винаходу (включаючи її фармацевтично прийнятні солі) з однією або декількома молекулами розчиннику. Такі молекули розчиннику, звичайно використовувані у фармацевтичних методах, які, як відомо, є нешкідливими для реципієнта, наприклад, вода, етанол та тому подібне. Термін "гідрат" відноситься до комплексу, де молекулою розчиннику є вода. Сполуки відповідно до даного винаходу, включаючи їх солі, гідрати та сольвати, по своїй природі можуть бути представлені у вигляді поліморфів. Звичайно сполуки формули (I) можуть бути отримані у відповідності зі способами, представленими далі. Схема A 19 UA 112558 C2 5 У одному варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули (I) (спосіб A), що включає стадії a, b, c, d. 1 Сполуку формули (I) одержують, здійснюючи стадію видалення захисної групи PG у сполуці 1 формули (F), де PG являє собою підходящу захисну групу, таку як група Boc, а інші замісники приймають значення, визначені вище, 1 10 15 20 25 30 35 1 з наступною стадією d реакції конденсації з R -Act , 1 4 4 4 стадія c1: коли R являє собою -C(O)-R або -S(O)2-R , де R приймає значення, зазначені 1 вище, та Act являє собою активовану групу або гідрокси групу: реакція конденсації є реакцією утворення аміду, сечовини, складного ефіру карбамінової кислоти або сульфонаміду. Відомо безліч способів одержання амідів, сечовини, складних ефірів карбамінової кислоти або 1 сульфонамідів. Стадія реакції конденсації може бути здійснена з Act , що являє собою 1 активовану групу, переважно, у одну стадію процесу, або з Act , що являє собою гідрокси групу, або у одну, або у дві стадії процесу. Як приклади утворення амідних зв'язків дивись Mantalbetti, C.A.G.N and Falque, V., Amide bond formation and peptide coupling, Tetrahedron, 2005, 61(46), pp. 10827-10852, та цитовані посилання. У якості прикладів синтезу сечовини дивись Sartori, G.; Maggi, R. Acyclic and cyclic ureas, Science of Synthesis (2005), 18, 665-758; Gallou, Isabelle. Unsymmetrical ureas Synthetic methodologies and application in drug design, Organic Preparations and Procedures International (2007), 39(4), 355-383. Як приклади синтезу карбаматів дивись Adams, Philip; Baron, Frank A. Esters of carbamic acid, Chemical Reviews (1965), 65(5), 567-602. Таким чином, приклади, наведені у даному описі, не повинні розглядатися як вичерпні, а лише як ілюстративні; 1 стадія c2: коли R вибраний з фенілу, піридилу, піримідинілу, піразинілу, піридизинілу, 1,2,31 триазинілу, 1,2,4-триазинілу або 1,3,5-триазинілу, та Act являє собою галоген, особливо йод або бром: реакція конденсації може бути здійснена у присутності основи аміну, такої як N, Nдіізопропілетиламін. Реакцію проводять у присутності органічного розчиннику або без розчиннику в умовах мікрохвильового нагрівання. Альтернативно, реакцію проводять у звичайних умовах реакції Бухвальда-Хартвіга, таких як ті умови, що описані вище. Реакцію, переважно, проводять у середовищі інертного газу, такого як азот або аргон. Сполуку формули (F) отримують, здійснюючи стадію b конденсації сполуки формули (C), де 1 PG являє собою підходящу захисну групу, таку як Boc, та інші замісники приймають значення, визначені вище, із сполукою формули (D), де X" являє собою галоген, такий як йод або бром, та інші замісники приймають значення, визначені вище, 20 UA 112558 C2 5 10 15 20 25 30 35 у звичайних умовах реакції Бухвальда-Хартвіга, використовуючи підходящу комбінацію Pd каталізатор/ліганд, таку як Pd2(dba)3/2-(дициклогексилфосфіно)біфеніл або Pd2(dba)3/2дициклогексилфосфіно-2′,4′,6′-триізопропіл-біфеніл, Pd2(dba)3/X-Phos, Pd2(dba)3/(rac)-BINAP, Pd(OAc)2/(rac)-BINAP або біс(три-трет-бутилфосфін)паладій, та підходящу основу, таку як NaOtBu, Cs2CO3 або K3PO4, та органічний розчинник, такий як толуол, діоксан або ТГФ. Реакційну суміш перемішують при температурі приблизно 60-140 °C, наприклад, при температурі від 100 °C до 110 °C та, необов'язково, у мікрохвильовому реакторі. Реакцію здійснюють, переважно, у середовищі інертного газу, такого як азот або аргон. Сполуку формули (C) отримують, здійснюючи стадію конденсації сполуки формули (A), де 1 замісники приймають значення, визначені вище, із сполукою формули (B), де PG являє собою 2 підходящу захисну групу, таку як Boc група, та Act являє собою активуючу групу або H, та інші замісники приймають значення, визначені вище, 2 стадія a1: коли Y являє собою O, та Act являє собою активуючу групу, таку як мезилат: реакція протікає у присутності підходящої основи, такої як гідроксид натрію (NaOH), K 2CO3 або трет-бутоксид калію (трет-BuOK), у підходящому полярному органічному розчиннику, такому як ДМФА, ТГФ, 2-метилтетрагідрофуран або діоксан, при підходящій температурі, такій як від кімнатної температури до 100 °C. 2 стадія a2: коли Y являє собою O, та Act являє собою H: реакція протікає з використанням звичайних умов реакції Міцунобу, наприклад, використовуючи Ph 3P та DEAD у органічному розчиннику, такому як ТГФ, у атмосфері інертного газу при підвищеній температурі, такій як 70 °C. 2 стадія a3: коли Y являє собою NH, та Act являє собою H: використовується основа, що сприяє реакції фосфонієвої конденсації, за допомогою якої сполуку формули (A) у підходящому розчиннику, такому як ацетонітрил, піддають взаємодії з фосфонієвою сіллю, такою як бензотриазол-1-ілокситріс(диметиламіно)фосфоній гексафторфосфат (BOP), у присутності основи, такої як 1,8-діаза-7-біцикло[5,4,0]ундецен (DBU), потім додають сполуку формули (B). Реакційну суміш перемішують при температурі від 20 °C до 100 °C. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули (I) (спосіб A-a), що включає стадії a та b, як описано вище для способу A, 1 1 використовуючи сполуку формули (B), де PG являє собою R . У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули (I) (спосіб B), що включає стадії e, b, f, a, c та d. Сполуку формули (I) отримують, здійснюючи стадії c та d, як описано вище для способу A, виходячи з сполуки формули (F). Сполуку формули (F) отримують, здійснюючи стадію f шляхом видалення захисної групи 2 2 PG у сполуки формули (E), де PG являє собою підходящу захисну групу, таку як силільна захисна група, та інші замісники приймають значення, визначені вище 21 UA 112558 C2 5 10 15 20 25 30 35 у відповідності з реакцією конденсації зі стадії a, описаної вище для способу A, із сполукою формули (B). Сполуку формули (E) отримують, здійснюючи стадію e введення захисту у сполуку формули 2 (A) за допомогою підходящої захисної групи PG , з наступним утворенням сполуки формули (E), 2 де PG являє собою підходящу захисну групу, таку як силільна захисна група, та далі здійснюючи реакцію конденсації стадії b, як описано вище для способу A, із сполукою формули (D). У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули (I) (спосіб B-a), що включає стадії e, b та f, як описано вище для способу B, з 1 1 використанням сполуки формули (B), де PG являє собою R . У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу одержання сполуки формули (I) (спосіб C), використовуючи сполуку формули (A"), де X" являє собою галоген, та інші замісники приймають значення, визначені вище що включає стадії b, c та d, як описано вище для способу B, з використанням сполуки формули (B) та модифікованої стадії a4. 2 стадія a4: коли Y являє собою NH, та Act являє собою H: реакція протікає у присутності підходящої основи, такої як, наприклад, карбонат калію або підходяща основа аміну, така як триетиламін або N, N-діізопропілетиламін, при підвищеній температурі, такій як від 100 °C до 140 °C. Альтернативно, реакцію проводять у звичайних умовах реакції Бухвальда-Хартвіга, таких як умови, описані вище. Реакцію, переважно, проводять у середовищі інертного газу, такого як азот або аргон. У іншому варіанті здійснення даний винахід відноситься до способу одержання сполуки 1 формули (I) (спосіб C-a), що включає стадії b, a4, c та d, як описано вище для способу B , з 1 1 використанням сполуки формули (B), де PG являє собою R . Термін "активуюча група", як використовується у даному документі, відноситься до групи, яка може активувати похідну карбонової кислоти, вугільної кислоти або карбамінової кислоти для зв'язування з аміногрупою з утворенням амідної групи, уреїдної групи або складноефірної 1 групи карбамінової кислоти, відповідно, (Act ) або групи, яка може активувати гідрокси групу для 2 зв'язування з іншою гідрокси групою з утворенням простого ефіру (Act ). Групи, які можуть активувати похідну карбонової кислоти, вугільної кислоти або карбамінової кислоти для зв'язування з аміногрупою з утворенням аміду, уреїду або складного ефіру карбамінової кислоти, являють собою хлориди або групи, отримані шляхом взаємодії похідної кислоти з активуючим агентом. Підходящі активуючі агенти відомі спеціалістам у даній галузі, прикладами таких активуючих реагентів є похідні карбодііміду, похідні пентафторфенілового ефіру, похідні триазолу, похідні імідазолу. 22 UA 112558 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Групи, які можуть активувати гідрокси групу для зв'язування із сусідньою гідрокси групою з утворенням простого ефіру, відомі спеціалістам у даній галузі, прикладами таких активуючих груп є мезилати та тозилати. Термін "захисна група", як використовується у даному документі, відноситься до групи, яка захищає функціональну групу, наявну у вихідних продуктах, а її участь у реакції не передбачається. У додаткових стадіях процесу, здійснюваних за бажанням, функціональні групи вихідних сполук, які не повинні приймати участі у реакції, можуть бути представлені у незахищеному вигляді або можуть бути захищені, наприклад, однією або декількома захисними групами. Захисні групи потім повністю або частково видаляються у відповідності з одним з відомих способів. Захисні групи та способи, за допомогою яких їх вводять та видаляють, описані, наприклад, у огляді "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, L0ndon, New York 1973, та у настанові "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4th edition, Vol. 15/1, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, 1974, та у огляді Theodora W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, New York 1981. Характерною властивістю захисної групи є те, що вона може бути легко вилучена, тобто без протікання небажаних побічних реакцій, наприклад шляхом сольволізу, відновлення, фотолізу або, альтернативно, у фізіологічних умовах. Винахід далі включає будь-який варіант представлених способів, у якому проміжний продукт, який може утворюватися на якій-небудь стадії, використовується у якості вихідного продукту, та здійснюють інші стадії, або у якому вихідні продукти утворюються in situ в умовах реакції, або у якому компоненти реакції використовуються у вигляді їх солей або оптично чистих продуктів. Сполуки відповідно до винаходу та проміжні сполуки також можуть бути перетворені одна у іншу у відповідності зі способами, звичайно відомими спеціалістам у даній галузі. Проміжні сполуки та кінцеві продукти можуть бути оброблені та/або очищені за стандартними способами, наприклад, використовуючи хроматографічні методи, методи розподілу, (пере)кристалізацію та тому подібне. Наступне застосовне звичайно до всіх способів, згаданих у даному документі вище, тут та далі. Усі вищезгадані стадії процесу можуть здійснюватися в умовах реакцій, які відомі спеціалістам у даній галузі техніки, включаючи ті, які зазначені особливо, під час відсутності або, звичайно, у присутності розчинників або розріджувачів, включаючи, наприклад, розчинники або розріджувачі, які є інертними стосовно використовуваних реагентів та розчиняють їх під час відсутності або у присутності каталізаторів, агентів конденсації або нейтралізації, наприклад, + іонообмінних смол, таких як катіонообмінні смоли, наприклад, у Н формі, у залежності від природи реакції та/або реагентів при зниженій, нормальній або підвищеній температурі, наприклад, у інтервалі температур від приблизно -100ºС до приблизно 190ºC, включаючи, наприклад, від приблизно -80ºС до приблизно 150ºC, наприклад, при температурі від -80 до 60ºC, при кімнатній температурі, при температурі від -20 до 40ºc або при температурі кипіння, при атмосферному тиску або у закритій посудині під підходящим тиском та/або у атмосфері інертного газу, наприклад, у атмосфері аргону або азоту. На всіх стадіях реакцій утворювані суміші ізомерів можуть бути розділені на окремі ізомери, наприклад, діастереоізомери або енантіомери, або на бажані суміші ізомерів, наприклад, рацемати або суміші діастереоізомерів, наприклад, аналогічно способам, описаним у даному документі вище. Розчинники, з яких можуть бути вибрані такі розчинники, які є підходящими для проведення якої-небудь конкретної реакції, включають зазначені спеціально або, наприклад, воду, складні ефіри, такі як нижчий алкіл-нижчий алканоат, наприклад етилацетат, прості ефіри, такі як аліфатичні прості ефіри, наприклад, діетиловий ефір, або циклічні прості ефіри, наприклад, тетрагідрофуран або діоксан, рідкі ароматичні вуглеводні, такі як бензол або толуол, спирти, такі як метанол, етанол або 1- або 2-пропанол, нітрили, такі як ацетонітрил, галогеновані вуглеводні, такі як метиленхлорид або хлороформ, аміди кислот, такі як диметилформамід або диметилацетамід, основи, такі як гетероциклічні азотні основи, наприклад, піридин або Nметилпіролідин-2-он, ангідриди карбонових кислот, такі як ангідриди нижчих алканових кислот, наприклад, оцтовий ангідрид, циклічні, лінійні або розгалужені вуглеводні, такі як циклогексан, гексан або ізопентан, метилциклогексан, або суміші зазначених розчинників, наприклад, водні розчини, якщо не зазначено іншого у описі процесу. Такі суміші розчинників також можуть бути використані при обробці, наприклад, шляхом хроматографії або розподілу. 23 UA 112558 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Сполуки, включаючи їх солі, також можуть бути отримані у вигляді гідратів або кристалів, наприклад, що включають розчинник, використовуваний при кристалізації. Можуть бути представлені різні кристалічні форми. Винахід відноситься також до таких варіантів способу, коли сполуку, яка може бути отримана як проміжна на будь-якій стадії процесу, використовують у якості вихідного продукту, та проводять інші стадії процесу, або коли вихідний продукт утворюється в умовах реакції або використовується у вигляді похідної, наприклад, у захищеному вигляді або у вигляді солі, або сполука, одержувана способом у відповідності з винаходом, утворюється в умовах процесу та зазнає подальшої обробки in situ. У іншому аспекті, даний винахід відноситься до фармацевтичної композиції, що містить сполуку відповідно до даного винаходу або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій. Фармацевтична композиція може бути включена у препарат для конкретного способу введення, такого як пероральне введення, парентеральне введення та ректальне введення та т.д. Крім того, фармацевтична композиції відповідно до даного винаходу можуть бути представлені у твердій формі (включаючи, без обмеження, капсули, таблетки, пігулки, гранули, порошки або супозиторії) або у рідкій формі (включаючи, без обмеження, розчини, суспензії або емульсії). Фармацевтичні композиції можуть бути піддані звичайним фармацевтичним операціям, таким як стерилізація, та/або можуть містити звичайні інертні розріджувачі, змащуючі агенти або буферні агенти, а також допоміжні речовини, такі як консерванти, стабілізатори, зволожуючі агенти, емульгатори та буфери і т.д. Звичайно, фармацевтичні композиції являють собою таблетки або желатинові капсули, що містять активний інгредієнт разом з наступними інгредієнтами: a) розріджувачі, наприклад, лактоза, декстроза, сахароза, маніт, сорбітол, целюлоза та/або гліцин; b) лубриканти, наприклад, силікагель, тальк, стеаринова кислота, її магнієва або кальцієва сіль та/або поліетиленгліколь; для таблеток також c) зв'язувальні речовини, наприклад, алюмосилікат магнію, крохмальна паста, желатин, тракагант, метилцелюлоза, натрій карбоксиметилцелюлоза та/або полівінілпіролідон; якщо бажано d) розпушувачі, наприклад, крохмалі, агар, альгінова кислота або її натрієва сіль, або шипучі суміші; та/або e) абсорбенти, барвники, ароматизатори та підсолоджувачі. Таблетки можуть бути покриті плівкою або ентеросолюбільною оболонкою у відповідності зі способами, відомими у даній галузі. Підходящі композиції для перорального введення включають ефективні кількості сполуки відповідно до винаходу у вигляді таблеток, пастилок, водних або масляних суспензій, диспергуємих порошків або гранул, емульсій, твердих або м'яких капсул або сиропів або еліксирів. Композиції, призначені для перорального застосування, отримують у відповідності з будь-яким способом, відомим у галузі одержання фармацевтичних композицій, та такі композиції можуть містити одну або кілька речовин, вибраних з групи, що складається з підсолоджуючих агентів, ароматизаторів, барвників та консервантів, для забезпечення фармацевтично елегантних та із привабливим смаком препаратів. Таблетки можуть містити активний інгредієнт у суміші з нетоксичними фармацевтично прийнятними наповнювачами, які є підходящими для виробництва таблеток. Такими наповнювачами є, наприклад, інертні розріджувачі, такі як карбонат кальцію, карбонат натрію, лактоза, фосфат кальцію або фосфат натрію; гранулюючі речовини та речовини для поліпшення розпадності таблеток, наприклад, кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота; сполучні агенти, наприклад, крохмаль, желатин або камедь; та змащувальні агенти, наприклад, стеарат магнію, стеаринова кислота або тальк. Таблетки можуть бути не покритими або покриті з використанням відомих методів для того, щоб затримувати розпад та абсорбцію у шлунково-кишковому тракті й, таким чином, забезпечувати пролонговану дію впродовж більш тривалого періоду часу. Наприклад, може бути використана речовина для затримки у часі, така як гліцерил моностеарат або гліцерил дистеарат. Композиції для перорального застосування можуть бути представлені у вигляді твердих желатинових капсул, де активний інгредієнт змішаний з інертним твердим розріджувачем, наприклад, карбонатом кальцію, фосфатом кальцію або каоліном, або у вигляді м'яких желатинових капсул, де активний інгредієнт змішаний з водним або масляним середовищем, наприклад, горіховим маслом, рідким парафіном або маслиновим маслом. Деякі композиції, що вводять ін'єкцією, являють собою водні ізотонічні розчини або суспензії, а супозиторії переважно отримують із емульсій або суспензій жирів. Зазначені композиції можуть бути стерилізовані та/або містити допоміжні речовини, такі як консерванти, 24 UA 112558 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 стабілізатори, зволожуючі або емульгуючі агенти, підсилювачі розчинності, солі для регулювання осмотичного тиску та/або буфери. Крім того, вони можуть також містити інші терапевтично значимі речовини. Зазначені композиції отримують у відповідності із звичайними способами змішування, гранулювання або утворення покриттів, відповідно, та вони містять приблизно 0,1-75 % або містять приблизно 1-50 % активного інгредієнту. Підходящі композиції для трансдермального введення включають ефективні кількості сполуки відповідно до винаходу з підходящим носієм. Носії, що підходять для трансдермальної доставки, включають абсорбуємі фармакологічно прийнятні розчинники для полегшення проходження через шкіру реципієнта. Наприклад, трансдермальні обладнання мають форму бандажа, що містить підкладку, резервуара, що містить сполуку, необов'язково, з носієм, необов'язково, бар'єр, що контролює швидкість доставки сполуки через шкіру реципієнта з контрольованою та попередньо визначеною швидкістю впродовж тривалого періоду часу та засобу для прикріплення обладнання до шкіри. Підходящі композиції для місцевого нанесення, наприклад, на шкіру та очі, включають водні розчини, суспензії, мазі, креми, гелі або розприскувані композиції, наприклад, для доставки за допомогою аерозолю або тому подібне. Такі системи для місцевої доставки будуть, зокрема, підходящими для нанесення на шкіру, наприклад, для лікування раку шкіри, наприклад, для профілактичного застосування у сонцезахисних кремах, лосьйонах, спреях та тому подібне. Вони, таким чином, особливо підходять для застосування у композиціях для місцевого застосування, включаючи косметичне, добре відомих у даній галузі. Такі композиції можуть містити солюбілізатори, стабілізатори, агенти, що підсилюють тонічність, буфери та консерванти. Як використовується у даному документі, місцеве нанесення може також відноситися до інгаляції або до інтраназального застосування. Композиції можуть бути легко доставлені у вигляді сухого порошку (або окремо, у вигляді суміші, наприклад, сухої суміші з лактозою, або частками змішаних компонентів, наприклад, з фосфоліпідами) з інгалятору для сухих порошків або у вигляді аерозольного спрею з контейнера, що знаходиться під тиском, насосу, спрею, атомайзеру або розпилювача, з використанням або без використання підходящого пропеленту. Даний винахід також відноситься до безводних фармацевтичних композицій та дозованих форм, що містять сполуки відповідно до даного винаходу як активні інгредієнти, оскільки вода може сприяти розкладанню деяких сполук. Безводні фармацевтичні композиції та дозовані форми відповідно до винаходу можуть бути отримані з використанням безводних інгредієнтів або інгредієнтів з низькою вологістю та в умовах низької вологості або невеликого змочування. Безводна фармацевтична композиція може бути отримана та зберігатися у таких умовах, щоб підтримувалася її безводна природа. Відповідно, безводні композиції можуть бути впаковані з використанням матеріалів, відомих для запобігання впливу води таким чином, щоб вони могли бути у складі підходящих наборів препаратів. Приклади підходящого упакування включають, але цим не обмежуються, герметично закриваючі плівки, пластмаси, стандартні лікарські контейнери (наприклад, флакони), блістерні упакування та контурні стрічкові упакування. Винахід, крім того, відноситься до фармацевтичних композицій та дозованих форм, що містять один або декілька агентів, що дозволяють знизити швидкість, з якою сполука відповідно до даного винаходу як активний інгредієнт буде розкладати. Такі агенти, які називають у даному документі як "стабілізатори", включають, але цим не обмежуються, антиоксиданти, такі як аскорбінова кислота, рН буфери або сольові буфери і т.д. Сполуки формули I у вільному виді або у вигляді солей проявляють різні фармакологічні властивості, наприклад, що модулюють PI3K властивості, наприклад, як презентовано у дослідженнях in vitro та in vivo, описаних у наступних розділах, і, таким чином, показані для терапії або для застосування як дослідницькі хімічні сполуки, наприклад, як інструментальні сполуки. Сполуки відповідно до винаходу можуть бути використані при лікуванні станів, захворювань або порушень, включаючи імунопатологію, пов'язану із захворюванням або інфекцією, при яких одна або кілька функцій B-клітин, такі як продукція антитіл, презентація антигенів, продукція цитокінів або лімфоїдний органогенез, є аномальними або є небажаними, включаючи ревматоїдний артрит, звичайну пухирчатку та зв'язані захворювання, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, системний червоний вовчак, розсіяний склероз, міастенію, синдром Шегрена, аутоімунну гемолітичну анемію, ANCA-асоційовані васкуліти, кріоглобулінемію, тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, аутоімунну хронічну кропив'янку, алергію (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергійний риніт), синдром Гудпасчера, AMR (опосередковане антитілами відторгнення трансплантату), опосередковане B-клітинами надгостре, гостре та 25 UA 112558 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 хронічне відторгнення трансплантату та злоякісні захворювання кровотворної системи, включаючи, але цим не обмежуючись, множинну мієлому; гострий мієлобластний лейкоз; хронічний мієлолейкоз; лімфолейкоз; мієлоїдний лейкоз; лімфому не-ходжкіна; лімфоми; справжню поліцитемію; есенційну тромбоцитемію; мієлофіброз із мієлоїдною метаплазією; та хвороба Вальденстрема. Винахід включає способи лікування станів, захворювань або розладів, при яких одна або декілька з функцій нейтрофілів, такі як вивільнення супероксидів, стимульоване екзоцитозом, або хемоатрактивні міграції, є аномальними або є небажаними, включаючи ревматоїдний артрит, сепсис, пульмональні або респіраторні розлади, такі як астма, запальні дерматози, такі як псоріаз, а також імунопатологію, пов'язану із захворюванням або інфекцією, та інші. Винахід включає способи лікування станів, захворювань або розладів, при яких одна або кілька функцій базофілів та тучних клітин, такі як хемоатрактивна міграція або активована алергеном IgE опосередкована дегрануляція, є аномальними або є небажаними, включаючи алергійні захворювання (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергійний риніт), а також інші розлади, такі як COPD, астма або емфізема. Винахід включає способи лікування станів, захворювань або розладів, при який одна або кілька функцій T-клітин, такі як продукція цитокінів або опосередкована клітинами цитотоксичність, є аномальними або є небажаними, включаючи ревматоїдний артрит, розсіяний склероз, гостре або хронічне відторгнення трансплантатів клітинної тканини або органів або злоякісні захворювання кровотворної системи, а також імунопатологію, пов'язану із захворюванням або інфекцією. Крім того, винахід включає способи лікування нейродегенеративних захворювань, серцевосудинних захворювань та агрегації тромбоцитів. Крім того, винахід включає способи лікування шкірних захворювань, таких як хронічна гематопорфірія, поліморфний фотодерматоз, дерматоміцет, сонячна кропив'янка, червоний плаский лишай слизової оболонки порожнини рота, панікуліт, склеродермія, уртикарний васкуліт. Крім того, винахід включає способи лікування хронічних запальних захворювань, таких як саркоїдоз, анулярна гранулема. У інших варіантах здійснення винаходу стан або захворювання (наприклад, PI3Kопосередковані) вибрані із групи, що складається з наступних: справжня поліцитемія, есенціальна тромбоцитемія, мієлофіброз з мієлоїдною метаплазією, астма, COPD, ARDS, синдром Леффлера, еозинофільна пневмонія, паразитарне (зокрема, метазоан) зараження (включаючи тропічну еозинофілію), бронхопульмональний аспергілез, нодозний поліартерііт (включаючи синдром Черга-Страусса), еозинофільна гранулома, зв'язані з еозинофілами розлади, що зачіпають дихальні шляхи, викликані реакцією на лікарські засоби, псоріаз, контактний дерматит, атопічний дерматит, осередкова алопеція, еритема, герпетиформний дерматит, склеродермія, вітиліго, алергійний ангііт, кропив'янка, булезний пемфігоїд, червоний вовчак, пухирчатка, булезний епідермоліз набутий, аутоімунні гематологічні розлади (наприклад, гемолітична анемія, апластична анемія, чиста еритроцитарна анемія та ідіопатична тромбоцитопенія), системний червоний вовчак, поліхондрит, склеродермія, грануломатоз Вегенера, дерматоміозит, хронічний активний гепатит, міастенія, синдром Стівенса-Джонсона, ідіопатична спру, аутоімунне запальне захворювання кишечнику (наприклад, виразковий коліт та хвороба Крона), ендокринна офтальмопатія, хвороба Грейвса, саркоїдоз, альвеоліт, хронічний алергійний пневмоніт, розсіяний склероз, первинний біліарний цироз, увеїт (передній та задній), інтерстиціальний фіброз легені, псоріатичний артрит, гломерулонефрит, серцевосудинні захворювання, атеросклероз, гіпертонія, тромбоз глибоких вен, інсульт, інфаркт міокарда, нестабільна стенокардія, тромбоемболія, пульмональна емболія, тромболітичні захворювання, гостра артеріальна ішемія, периферійні тромботичні оклюзії та захворювання коронарної артерії, реперфузійні травми, ретинопатія, така як діабетична ретинопатія або ретинопатія, індукована гіпербаричним киснем, та стани, що характеризуються підвищеним внутрішньоочним тиском або секрецією очної водянистої вологи, таких як глаукома. У іншому варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути використані при лікуванні, профілактиці або полегшенні аутоімунного захворювання та запальних захворювань, зокрема, запальних захворювань з етіологією, що включає аутоімунний компонент, таких як артрит (наприклад, ревматоїдний артрит, хронічний прогресуючий артрит та деформуючий артрит) та ревматичні захворювання, включаючи запальні стани та ревматичні захворювання, включаючи втрату кісткової маси, запальні болі, спондилоартропатії, включаючи ангілозуючий спондиліт, хворобу Рейтера, реактивний артрит, псоріатичний артрит та ентеропатичний артрит, гіперчутливість (включаючи як гіперчутливість дихальних шляхів, так і 26 UA 112558 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 гіперчутливість шкіри) та алергії. Конкретні аутоімунні захворювання, при яких можуть бути використані антитіла відповідно до винаходу, включають аутоімунні гематологічні розлади (включаючи, наприклад, гемолітичну анемію, апластичну анемію, чисту еритроцитарну анемію та ідіопатичну тромбоцитопенію), набуту гемофілію А, хворобу холодових аглютинінів, кріоглобулінемію, тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, синдром Шегрена, системний червоний вовчак, запальні ураження м'язів, поліхондрит, склеродому, васкуліти, асоційовані з антитілами до цитоплазми анти-нейтрофілів, невропатії, опосередковані IgM, опсоклонусміоклонус синдром, грануломатоз Вегенера, дерматоміозит, хронічний активний гепатит, міастенію, псоріаз, синдром Стівенса-Джонсона, звичайну пухирчатку, листоподібну пухирчатку, ідіоматичну спру, аутоімунне запальне захворювання кишечнику (включаючи, наприклад, виразковий коліт, хворобу Крона та синдром роздратованого кишечнику), ендокринну офтальмопатію, хворобу Грейвса, саркоїдоз, розсіяний склероз, нейромієліт зорового нерву, первинний біліарний цироз печінки, ювенільний діабет (цукровий діабет типу I), увеїт (передній, серединний та задній, а також панувеїт), сухий кератокон'юнктивіт та весняний кератокон'юнктивіт, інтерстиціальний фіброз легенів, псоріатичний артрит та гломерулонефрит (з нефротичним синдромом та без нього, наприклад, включаючи ідіопатичний нефротичний синдром або нефропатію з мінімальними змінами), пухлини, запальні захворювання шкіри та роговики, міозит, ослаблення кісткових імплантатів, метаболічніе розлади, такі як атеросклероз, цукровий діабет та дисліпідемія. У іншому варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути використані при лікуванні станів або розладів, вибраних з групи, що включає первинну Вклітинну лімфому шкіри, імунобулезне захворювання, звичайну пухирчатку, пухирчатку листоподібну, ендемічну форму бразильської пухирчатки (fogo selvagem), паранеопластичну пухирчатку, булезний пемфігоїд, пемфігоїд слизової оболонки, вроджений булезний епідермоліз (Epidermolysis Bullosa Acquisita), хронічне захворювання трансплантат проти хазяїна, дерматоміозит, системний червоний вовчак, васкуліт, васкуліт невеликих судин, гіпокомплементемічний уртикарний васкуліт, антинейтрофільний цитоплазматичний антитіловаскуліт, кріоглобулінемію, синдром Шніцлера, макроглобулінемію Вальденстрема, набряк Квінке, вітиліго, системний червоний вовчак, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, розсіяний склероз, хворобу холодових аглютинінів, аутоімунну гемолітичну анемію, антинейтрофільний цитоплазматичний антитіло-асоційований васкуліт, захворювання трансплантат проти хазяїна, кріоглобулінемію та тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру. Таким чином, як наступний варіант здійснення винаходу, даний винахід відноситься до застосування сполук формул (I), (I"), (Ia), (Ia"), (Ib), (Ib") (Ic), (Ic"), (Id), (Id"), (Ie), (Ie"), (If), (If"), (Ig), (Ig"), (Ih), (Ih"), (Ii), (Ii"), (Ij) або (Ij") у терапії. Як наступний варіант, терапія вибрана для лікування захворювань, на які може впливати інгібування PI3K. У іншому варіанті здійснення винаходу захворювання вибране з вищезгаданого переліку, що відповідає наступним: аутоімунні розлади, запальні захворювання, алергійні захворювання, захворювання дихальних шляхів, такі як астма та COPD, відторгнення трансплантату; захворювання, при яких продукція антитіл, презентація антигенів, продукція цитокінів або лімфоїдної органогенез є аномальними або є небажаними, включаючи ревматоїдний артрит, звичайну пухирчатку, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, системний червоний вовчак, розсіяний склероз, міастенію, синдром Шегрена, аутоімунну гемолітичну анемію, ANCA-асоційовані васкуліти, кріоглобулінемію, тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, аутоімунну хронічну кропив'янку, алергію (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергійний риніт), синдром Гудпасчера, AMR (опосередковане антитілами відторгнення трансплантату), опосередковане B-клітинами надгостре, гостре та хронічне відторгнення трансплантату та злоякісні захворювання кровотворної системи, включаючи, але цим не обмежуючись, множинну мієлому; лейкемію; гострий мієлобластний лейкоз; хронічний мієлолейкоз; лімфолейкоз; мієлоїдний лейкоз; лімфому не-Ходжкіна; лімфоми; справжню поліцитемію; есенціальну тромбоцитемію; мієлофіброз з мієлоїдною метаплазією; та хворобу Вальденстрема; при виборі більш кращі наступні: ревматоїдний артрит (RA), звичайна пухирчатка (PV), ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ITP), тромботична тромбоцитопенічна пурпура (TTP), аутоімунна гемолітична анемія (AIHA), набута гемофілія типу A (AHA), системний червоний вовчак (SLE), розсіяний склероз (MS), міастенія (MG), синдром Шегрена (SS), ANCAасоційовані васкуліти, кріоглобулінемія, аутоімунна хронічна кропив'янка (CAU), алергія (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергійний риніт), синдром Гудпасчера, відторгнення трансплантата та злоякісні захворювання кровотворної системи, а також імунопатологія, пов'язана із захворюванням або інфекцією, наприклад, важка церебральна форма малярії, трипаносомоз, лейшманіоз, токсоплазмоз та нейроцистицеркоз. 27 UA 112558 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Винахід забезпечує спосіб лікування захворювання, на які може впливати інгібування PI3K, включаючи введення терапевтично прийнятної кількості сполуки формул (I), (I"), (Ia), (Ia"), (Ib), (Ib") (Ic), (Ic"), (Id), (Id"), (Ie), (Ie"), (If), (If"), (Ig), (Ig"), (Ih), (Ih"), (Ii), (Ii"), (Ij) або (Ij"). У іншому варіанті здійснення винаходу захворювання вибране із згаданого вище переліку, що відповідає наступним: аутоімунні розлади, запальні захворювання, алергійні захворювання, захворювання дихальних шляхів, такі як астма та COPD, відторгнення трансплантату; захворювання, при яких продукція антитіл, презентація антигенів, продукція цитокінів або лімфоїдної органогенез є аномальними або є небажаними, включаючи ревматоїдний артрит, звичайну пухирчатку, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, системний червоний вовчак, розсіяний склероз, міастенію, синдром Шегрена, аутоімунну гемолітичну анемію, ANCA-асоційовані васкуліти, кріоглобулінемію, тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, аутоімунну хронічну кропив'янку, алергію (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергійний риніт), синдром Гудпасчера, AMR (опосередковане антитілами відторгнення трансплантату), опосередковане B-клітинами надгостре, гостре та хронічне відторгнення трансплантату та злоякісні захворювання кровотворної системи, включаючи, але цим не обмежуючись, множинну мієлому; лейкемію; гострий мієлобластний лейкоз; хронічний мієлолейкоз; лімфолейкоз; мієлоїдний лейкоз; лімфому не-Ходжкіна; лімфоми; справжню поліцитемію; есенціальну тромбоцитемію; мієлофіброз з мієлоїдною метаплазією; та хворобу Вальденстрема; при виборі більш кращі наступні: ревматоїдний артрит (RA), звичайна пухирчатка (PV), ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ITP), тромботична тромбоцитопенічна пурпура (TTP), аутоімунна гемолітична анемія (AIHA), набута гемофілія типу A (AHA), системний червоний вовчак (SLE), розсіяний склероз (MS), міастенія (MG), синдром Шегрена (SS), ANCA-асоційовані васкуліти, кріоглобулінемія, аутоімунна хронічна кропив'янка (CAU), алергія (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергійний риніт), синдром Гудпасчера, відторгнення трансплантату та злоякісні захворювання кровотворної системи, а також імунопатологія, пов'язана із захворюванням або інфекцією, наприклад, важка церебральна форма малярії, трипаносомоз, лейшманіоз, токсоплазмоз та нейроцистицеркоз. Таким чином, як наступний варіант здійснення винаходу, даний винахід відноситься до застосування сполук формул (I), (I"), (Ia), (Ia"), (Ib), (Ib") (Ic), (Ic"), (Id), (Id"), (Ie), (Ie"), (If), (If"), (Ig), (Ig"), (Ih), (Ih"), (Ii), (Ii"), (Ij) або (Ij") для одержання лікарського засобу. Як наступний варіант, терапія вибрана для лікування захворювань, на які може впливати інгібування PI3K. У іншому варіанті здійснення винаходу захворювання вибране із зазначеного вище переліку, що відповідає наступним: аутоімунні розлади, запальні захворювання, алергійні захворювання, захворювання дихальних шляхів, такі як астма та COPD, відторгнення трансплантату; захворювання, при яких продукція антитіл, презентація антигенів, продукція цитокінів або лімфоїдної органогенез є аномальними або є небажаними, включаючи ревматоїдний артрит, звичайну пухирчатку, ідіопатичну тромбоцитопенічну пурпуру, системний червоний вовчак, розсіяний склероз, міастенію, синдром Шегрена, аутоімунну гемолітичну анемію, ANCAасоційовані васкуліти, кріоглобулінемію, тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру, аутоімунну хронічну кропив'янку, алергію (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергійний риніт), синдром Гудпасчера, AMR (опосередковане антитілами відторгнення трансплантата), опосередковане B-клітинами надгостре, гостре та хронічне відторгнення трансплантата та злоякісні захворювання кровотворної системи, включаючи, але цим не обмежуючись, множинну мієлому; лейкемію; гострий мієлобластний лейкоз; хронічний мієлолейкоз; лімфолейкоз; мієлоїдний лейкоз; лімфому не-Ходжкіна; лімфоми; справжню поліцитемію; есенціальну тромбоцитемію; мієлофіброз з мієлоїдною метаплазією; та хворобу Вальденстрема; при виборі більш кращі наступні: ревматоїдний артрит (RA), звичайна пухирчатка (PV), ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура (ITP), тромботична тромбоцитопенічна пурпура (TTP), аутоімунна гемолітична анемія (AIHA), набута гемофілія типу A (AHA), системний червоний вовчак (SLE), розсіяний склероз (MS), міастенія (MG), синдром Шегрена (SS), ANCA-асоційовані васкуліти, кріоглобулінемія, аутоімунна хронічна кропив'янка (CAU), алергія (атопічний дерматит, контактний дерматит, алергійний риніт), синдром Гудпасчера, відторгнення трансплантата та злоякісні захворювання кровотворної системи, а також імунопатологія, пов'язана із захворюванням або інфекцією, наприклад, важка церебральна форма малярії, трипаносомоз, лейшманіоз, токсоплазмоз та нейроцистицеркоз. Фармацевтична композиція або комбінація відповідно до даного винаходу може бути представлена у вигляді одиничного дозування приблизно 1-1000 мг активного(их) інгредієнту(ів) для суб'єкта масою близько 50-70 кг, або приблизно 1-500 мг, або приблизно 1-250 мг, або приблизно 1-150 мг, або приблизно 0,5-100 мг, або приблизно 1-50 мг активних інгредієнтів. Терапевтично ефективне дозування сполуки, фармацевтичної композиції або комбінацій 28