Діамінотіазоли, композиція на їх основі, спосіб модуляції активності рецепторів протеїн-кіназ, спосіб лікування захворювань, опосередкованих протеїн-кіназами

Формула / Реферат | Подібні патенти | МПК / Мітки | Додаткова інформація | Код посилання

Номер патенту: 71971

Опубліковано: 17.01.2005

Автори: Алегріа Ларрі Ендрю, Саршар Сепер, Каніа Роберт Стівен, Бендер Стівен Лі, Йанг Йі Мічелл, Бенедікт Сьюзанн Прітчетт, Борчардт Аллен Дж., Бхамралкар Діліп, Темпчик-Расселл Анна Марі, Чу Шао Сонг, Зхенгвей Пенг, Намбу Мітчелл Девід

Завантажити PDF файл.

Формула / Реферат

1. Сполука формули І:

, I

де:

R1 є воднем, заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом, або групою формули R6-CO або R6-CS, де R6 є заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, алкенілом, арилом, гетероарилом, алкоксигрупою або N- R7R8, де R7R8 кожний незалежно є воднем або заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом або гетероарилом;

R2 є гідроксигрупою, галогрупою, ціаногрупою або нітрогрупою або заміщеним або незаміщеним алкілом, алкенілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом або групою формули (А)

, (A)

де Ra є воднем або заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом або групою формули (В):

, (B)

де Ra є воднем або заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом або групою формули (С):

, (C)

де Rb та Rc незалежно є воднем або заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом або групою формули (D):

, (D)

де Rd є воднем або заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, гідроксигрупою, алкоксигрупою, аміногрупою, алкіламіногрупою, діалкіламіногрупою або ациламіногрупою, та Re є воднем або заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, аміногрупою, алкіламіногрупою або діалкіламіногрупою або групою формули (Е):

, (E)

де Rf є або заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом або групою формули (F):

, (F)

де Rg та Rh кожний незалежно є воднем, алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом або гетероарилом або групою формули (G):

, (G)

де Ri є алкілом, або заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, або гетероарилом або групою формули (А), формули (В), формули (С), формули (Н) або формули (І), або групою формули (Н)

, (H)

де Rj є воднем або заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, гідроксигрупою, алкоксигрупою, аміногрупою або групою формули (А), формули (В), формули (С) або формули (D), та Rк є воднем або заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом або групою формули (А), формули (В), формули (С), формули (D), формули (Е), формули (F) або групою формули (І),

, (I)

де R1 є воднем або заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом або групою формули (С)

або R2 є заміщеним або незаміщеним циклоалкілом, гетероциклоалкілом або арилом, який сплавлений із Q;

Х є С або N; та

Q є двовалентним радикалом, який має 2 або 3 атоми в кільці, кожний незалежно вибраний із С, N, О, S, C-R5 та N-R5, R5 є гідроксигрупою, галогрупою, ціаногрупою або аміногрупою, заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом, гетероарилом, алкоксигрупою, що разом із С* та N* утворюють п'яти- або шестичленне ароматичне або неароматичне кільце;

або її фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активний метаболіт або її фармацевтично прийнятна сіль.

2. Сполуки формули (II):

, II

де

R1 є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом, або групою формули R6-CO або R6-CS, де R6 є заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, алкенілом, арилом, алкоксигрупою або N- R7R8, де R7R8 кожний незалежно є воднем або заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом або гетероарилом;

R2 - як визначено вище в пункті 1;

Х є С або N; та

Y та Z кожний незалежно є С, N, S, О, C-R5 та N-R5, де R5 - як визначено в пункті 1;

або фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активний метаболіт та їх фармацевтично прийнятна сіль.

3. Сполука, фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активний метаболіт або фармацевтично прийнятна сіль за пунктом 2, де:

R1 є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом, або R6-CO або R6-CS, де R є заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, алкенілом, арилом, гетероарилом, алкоксигрупою або N- R7R8, де R7R8 кожний незалежно є воднем або заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом або гетероарилом;

R2 є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом;

Х та Y кожний незалежно є С або N;

та Z є S або О.

4. Сполука, фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активний метаболіт або фармацевтично прийнятна сіль за пунктом 3, де:

R1 та R2 кожний незалежно є заміщеним або незаміщеним арилом;

Х є С;

Y є С або N; та

Z є S або О.

5. Сполука формули III

, III

де

R1 є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом, або R6-CO або R6-CS, де R6 є заміщеним або незаміщеним алкілом, алкенілом, арилом, гетероарилом, алкоксигрупою або N- R7R8, де R7R8 кожний незалежно є воднем, алкілом, арилом або гетероарилом;

R3 є заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, алкоксигрупою або арилоксігрупою або N-R7R8, де R7R8 кожний незалежно є воднем, алкілом, арилом або гетероарилом;

R4 є воднем, гідроксигрупою, нижчим алкілом, галогрупою, нижчою алкоксигрупою, аміногрупою, нітрогрупою або трифторметилом; та

Y та Z кожний незалежно є С, N, S, О, C-R5 або N-R5, де R5 є заміщеним або незаміщеним алкілом або арилом,

або фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активний метаболіт або її фармацевтично прийнятна сіль.

6. Сполука формули (IV):

, IV

де

R1 є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом, або R6-CO, де R6 є заміщеним або незаміщеним алкілом, алкенілом, арилом, гетероарилом, алкоксигрупою, циклоалкілом, гетероциклоалкілом або N-R7R8, де R7R8 кожний незалежно є воднем, алкілом, арилом або гетероарилом;

R3 є заміщеним або незаміщеним алкілом, циклоалкілом, гетероциклоалкілом, арилом, гетероарилом, алкоксигрупою або арилоксигрупою або N-R7R8, де R7R8 кожний незалежно є воднем, алкілом, арилом або гетероарилом;

R4 незалежно є воднем, гідроксигрупою, нижчим алкілом, галогрупою, нижчою алкоксигрупою, аміногрупою, нітрогрупою або трифторметилом; та

Y є С або N; та

Z є S або О;

або фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активний метаболіт або її фармацевтично прийнятна сіль.

7. Сполука, фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активний метаболіт або їх фармацевтично прийнятна сіль за пунктом 6, де:

R1 є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом, або R6-CO, де R6 є N-R7R8, де R7R8 кожний незалежно є воднем, алкілом, арилом або гетероарилом; R3 є заміщеним або незаміщеним алкілом, арилом, гетероарилом, алкоксигрупою; R4(a) та R4(b) кожний незалежно є воднем, нижчим алкілом або галогрупою;

Y є С або N; та Z є S або О.

8. Сполука, фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активний метаболіт або їх фармацевтично прийнятна сіль за пунктом 7, де:

R1 є заміщеним або незаміщеним арилом або гетероарилом, або R6-CO, де R6 є N-R7R8, де R7R8 кожний незалежно є воднем, алкілом, арилом або гетероарилом;

R3 є заміщеним або незаміщеним арилом, гетероарилом або алкоксигрупою;

R4(a) є хлором, фтором або метилом; R4(b) є фтором;

Y є N; та Z є О.

9. Фармацевтична композиція, яка містить:

(а) терапевтично ефективну кількість сполуки, фармацевтично прийнятні проліки, фармацевтично активний метаболіт або фармацевтично прийнятну сіль формули 1; та

(б) фармацевтично прийнятний носій, розріджувач, переносний засіб або наповнювач.

10. Спосіб лікування ссавців від хворобливих станів, опосередкованих активністю протеїн-кінази, який включає введення ссавцям у разі необхідності терапевтично ефективної кількості сполуки, фармацевтично прийнятних проліків, фармацевтично активного метаболіта або фармацевтично прийнятної солі за п. 1.

11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що проводять лікування ссавців від хворобливих станів, опосередкованих розвитком пухлин, клітинною проліферацією або ангіогенезом.

12. Спосіб модулювання активності рецептора протеїн-кіназ, який включає з'єднання рецептора кіназ із ефективною кількістю сполуки, фармацевтично прийнятних проліків, фармацевтично активного метаболіта або її фармацевтично прийнятної солі за п. 1.

13. Спосіб за п. 12, в якому як рецептор протеїн-кінази використовують VEGF рецептор.

Текст

60/137,810, 4 1999. , , , , . , , , . , , . , , , , , . , , , , . , , ; . . . , . Merenmies et al, Cell Growth & Differentiation, 8, 3 - 10 (1997). , , , , , ( ) ). Folkman, Nature Med.,1, 27-31 (1995). , , , , , : VEGF-R2 ( 2, KDR ( ) FLK-1); FGF-R ( ) ( -2). VEGF-R2, , VEGF . , , VEGF-R2 VEGF Strawn et al., Cancer Research, 56, 3540-3545 (1996)), VEGF-R2, . Millauer et al., Cancer Research, 56, 1615-1620 (1996). , VEGF-R2 , , , VEGF. , , VEGF-R2 . FGF-R aFGF-R bFGF-R . , , bFGF, , . Yoshiji et al., Cancer Research, 57, 3924 -3928 (1997). , VEGF-R2, FGF-R . , 6FGF Mohammadi et al., EMBO Journal, 17, 5896 - 5904 (1998). , . -1 , , , , , , -2 . Maisonpierre et al., Science, 277, 55-60 (1997). FGF-R . , ( -2) , , , . -1 , WIPO No WO 97/34876 , , , , , , , VEGF-R2, FGF-R , , , , . , VEGF-R2, , , , , . , , . . , , , , . , . (CDK) , . SCIENCE, 274, 1643-1677 (1996). CDK ( , , 1, 2, D1, D2, D3 (CDK1), CDK2, CDK4, CDK5 CDK6). ) , CDK , , , ( , cdc2 . CDK4, D , " , , " . , . , CDK4, , , , , . (1994). , , Kamb, Trends in Genetics, 1, 136-140 (1995); Kamb et al, Science, 264, 436-440 . CDK6, , , CDK, 5,621,082, Xiong et.al., 0 666 270 2 WIPO WO 97/16447 , CDK/ , , , CDK1 CDK2. , CDK1/ D1, , , . , WIPO WO 99/21845 CDK . 4 , , CDK . , CDK4 CDK4 , D G1 CDK4 . CDK/ D/CDK2 , , /CDK1 G1/S G2/M, , . 1 . , , . , ( ), . , , O'Connor, Cancer surveys, 29 151-182 (1997); Nuese, Cell, 91, 865867 (1997); Hartwell et al., Science, 266, 1821-1828 (1994); Hartwell et al., Science, 246, 629-634 (1989). " G1 G2 S. OTonnor, Cancer surveys, 29 151-182 (1997); Hartwell et al., Science, 266, 1821-1828 (1994). , . , , , 53, , , G1 ( ), . Hartwell et al., Science, 266, 1821-1828 (1994). , 53 " " G2 . , , Bunz et al., Science, 282, 1497-1501 (1998); Winters et al., Oncogene, 17, 673-684 (1998); Thompson, Oncogene, 15, 3025-3035(1997). 53 , 53. , G2 , 53. G1 , : G2. G2 , . , 1, /Cdc2, . , , Peng et al., Science, 277, 1501-15055 (1997); Sanchez et al., Science, 277, 1497-1501 (1997). 1 G2, , , , . , , Nurse, Cell, 91, 865-867 (1997); Weinert, Science, 111, 1450-1451 (1997); Walworth et.al., Nature, 363, 368-371 (1993); Al-Khodairy et.al., Molec. Biol Cell. 5, 147-160 (1994). , , , , " , . . , Cds1/ 2, , , , 1 S ( Zeng et al., Nature, 395, 507-510 (1998); Matsuoka, Science, 282, 1893-1897 (1998)), . , , , FAK ), , . , . ( ) , ( ). , , , (Cd4) -Cd4 Bolen, Oncogene, 8, 2025-2031 (1993), , , , LCK, , . . , , : McMahon et al, Oncologist, 5, 3-10 (2000); Holash et. al., Oncogene, 18, 5356-62 (1999); Thomas et.al, J.Biol Chem., 274, 36684-92 (1999); Cohen, Curr. Op. Chem. Biol, 3, 459-65 (1999); Klohs et. al., Curr. Op. Chem. Biol, 10, 544-49 (1999); McMahon et al., Current Opinion in Drug Discovery Development, 1, 131-146 (1998); Strawn et al, Exp. Opin. Invest. Drugs, 7, 553-573 (1998). WIPO WO 00/18761 3. , , , . , , , , ( , , " "). , , , , , , , 7 , , , . , / , VEGF-R, FGF-R, CDK; , 1, LCK FAK. : R1 : , , , , 7 7R N - R R, , R6 - CS, , R6 -CO , , , R , , R R , ; R2 , , , , , , ( ) Ra ( ): , , , , Ra ( ): , , , , R R , , , , (D): Rd , , , , , , , , , , , , , , , , R , , ( ): Rf , Rg , , Rh , (F): , , , (G): R , ( ), ), , , ( ) Rj , ( ), , , ( ), ( ), ( ), , R1 , ( ) , , , ), ( ), , , ( ), , RK , , ( ), , ( ), ( ), , , (D), , , ( ) (D), , ( ), , (F), , , R2 X Q N* , , Q; N; , 2 3 , ), , N* ( * , ) , , N, , , , S, - R5 Q N – R5, R5 X, * , , . , ( )· (II): R1 : N-R7R8, R2 X R6-CO R6-CS, , , , , , R7R8 , , ; ; N; , N, S, , -R5 N-R5 , R5, ; R6 , . R6 , R6-CS, R6 , , , ;X S (II) II R1 R7R8 ; R2 ; S R2 N , N-R7R8 , S , , , , , . ,X ,R R1 . , II. : R1 , N ,X . (III): R1 R6-CO , , , R3 , , , , R6-CS, R6 7 8 7 8 N-R R , RR ; , N-R7R8 , , R7R8 , , , , , ; R4 , , ; , N, S , , -R5, , , , R3 , , . (IV): R1 N-R7R8, R3 R4 R6-CO, , , R7R8 , , , , , N-R7R8, , ; , ; R6 , , , ; , , R7R8 , , , , , , , , , ; ; S , . R1 R6 N-R7R8, IV : R6 , , R7R8 , , , 4(a) ; R3 4(b) ; R R , ; ; S . 6 , , R3 R4(a) , , R 7 8 N-R R , (IV), R7R8 : R1 ; ; R4(a) , R 6 , , ; ; ; ; VEGF-R, FGF-R, CDK; , 1, LCK FAK , . , , , . () VEGF, FGF-R1. VEGF FGF. , : , , ; . , , , . , II, III IV . , , , , , , . " ", , , , . , . (t-Bu), , " " (Me), , , 2 , , (C1-8 , " , , , , 3 , 2 ). , , 3 . " . -2 -2 , -2 , -3 , 2 -2 , . " " , , . , , , , . " , , 4-5 . " ( r) " " " , " . , , 1,2,3,4, 1,.2,3, , , 1,2,4( , , , , , 1,3,4. , , ) , ; , , , , -5- , , 1; 2 , " " " , , . 2 , 1 8 , . . , " . , , " , , , (F, r ); ; 3; CONH2; OCH2CONH2; NH2; . " " . , " " " , ; NO2; CN; 2 ; SO2NH2; OCHF2; -CF3; OCF3; " , , , , , . " " . . (F, , r ), , ; -NO2; -CN; ; 2 , , 2 , F3) ( " " * " N*, , . * N*, III, ), , 90 (80% 2 3; -CONH2; -OCH2CONH2; -NH2; -SO2NH2; , -OCF3, -OCHF2), . " . , Q * N* * N*, , . , IV. ( . . . , , ), , , ), , . , , (" .") ( , -CF3, . , Q II, , , , ( ( , , 90 (" ."), 95% (90% . 99% (98% .), . 97,5% (95% . .) .). , , . , , , , . , DMSO, , , II, III, IV, . , . " , . " " , . , , " , . , . , , , . , , , , , , , , , , -1,6, , , 1 , , , , , , , , -1,4, , , , , , , -2 , , . , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , . , , , , , , , ( , ), . , , , , , , , , , , , , , , , , . , , . , . " , , , " , , , , , . , , , , . , , , , ( , , . " , , , , , , , , , ) " , , : , ; ; . , , , , , , . : 1,8 [5,4,0] , -7 ( , V. R1-N= =S, ) V 24 1,5 , , 40-80 , VII. , 80° , 24 LG , (h) VII 1 , , VI, , 0,5 1,1 (DBU) 50° , . . VII , , , , 24 – 78° . VI, , 2-( ) , 2-( ) , 2, 2-4-( ) , 6-( )-2-4- , 4-2-(4) , 3-( )-1,2,4, 3-( )-5-(3,5-4- )-1,2,4, 3-6,7-1-2(h), 2-5, 5-( )-3)-1,2,4, 5-3-( )-1,2,4, 3-( )-5-(3)-1,2,4, 5-[4-( -1,3-2- ] , 5-( )-3-[3,5]-1,2,4, 5-4-( )-1,2,3, 5-( )-3-(4)-1,2,4,3-2)-5-( , 5-( )-3-[(2]-1,2,4, 3)-5, 2-4,6, 3-( )-5-(4)-4 -1,2,4, 2-( )-5-(4)-1,3,4, 4-5-2, 3)-1-(3,5)-5-1h3-( )-5-(1,2,3-4- )-1,2,4. VI . , , Mylari et al., J.Med Chem.,35, 457-465 (1992); Baiocchi et al., Heterocyclic Chem. 16, 1469-1474 (1979), . VIII -3, 60-100° , , 1 24 . VI(a) VIII , , . , 100° , , 0,5 4 , VI ( ). , , 0,5 II, . X , R1 ,N , DBU, 15-30° . , 1-2 II, , . R2-[1,2,4] (VI(a)) , VII 3 -550° 2 , ll( ) II, III IV, , , , . II, X S, , R1 DBU , 40-80 . ). 0° IX (2-R1 DBU, -5 -4 IX X 2 -1-R2 ll(b) . X. X (b), . ll( ) X , (b). IX 2 II(d) ZnCl2, , . ll( ) IX , , IX, TMSN3, Bu2SnO. , . ll( ). III R2 ll(b), ll(b), ( R2 ) 3 3 , (II(f)). , 40-60° , II(f). II(f) lll( ). II(f) ( - 30° -18 ) 0° . ( III( ). , , , ) , , . , , . , . , , Lee et. al., Biochem, 23, 4255 (1984). . , , , . ( ) , , ), ( , , , , , . , , . , , , FGF, CDK, , , , , 1, LCK FAK, . , , , , , . , , vitro. 16788-16801 (1998); Jeffrey et. al., Nature, 376, 313-320 (July 27, 1995); 97/34876; WIPO WO 96/14843. , . Parast , in vivo in et. al., BioChemistry, 37, WIPO No WO , , . , II, III , IV, , . . , , , , " " . , , . , ( , ) . , . , , , , . , , , , , , , , . . , , , . , . , , . 25 , 1. , , , . , . 0,3 , . , , , , 60% 0 300, . 80, , . , . , , , , , , , , . , , . , 1000 , , 0,001 . , . , , , , , , , , , , . , , , , . . , , , . , . . , . , , , . , , , , , , . , ( ), . : , , , ; , , , , , ( , , , , ). , , , . . , , , , , . . , , , , , , . , , , , , / , . , , . , . , . , . , , , , , . . , , . . , , , , . , . , . , . , , . , , , . , . , II, III IV ,, , , , , , , , / , , , . , . . , , , . , , , , . , , . ( , . , , , , , ( , , ) ) . , , , . VPD. VPD 3 , 8 300, 80, 65 , VPD (VPD:5W) VPD . . . VPD, , 1:1 . : 5% , , 80; ; , , ; . . . , , . , , , , . , . , 100 . . , , , , . , , . . , , , , , , , . , . , , . , , , , , , . , , . , , . Lancaster Synthesis Ltd, ( ) Aldrich Chemical Company . , , , ( ) Aldrich . , , , , . , ( ) , . . 60F 254 ( Analtech (0, 25 ( ), ) ) , . . (Aldrich Chemical 20% ) . 25% , . Na2SO4 , (Still et. al., J.Org. Chem., 43, 2923 (1978)) (47-61 ) : . 20:1 50:1, . 1 , , H75 ) ) (0,00 77,00 ), . 13 300 . CDCl3 (7,25 CD3OD (3,4 4,8 ) 49,3 . . :s( ). dt ( ), d ( ), t ( , ), m ( (IR) CDCL3, LSIMS (1): 4-(4'-4-[2,5'] ), br ( , (Hz). Perkin-Elmer FT-IR ( -1). ( ) . (1,12 , 5,0 ( ), l (150 -4 , K r . . ) ( ): (0,23 , 5,5 4) 60 DBU ) (50 ) . (0,66 , 5,5 (0,83 , 5,5 ), ) () ) DBU (0,83 , 5,5 ), dd ( ) 30 ). , tOA (200 ). MgSO4 3) -5(0,59 , 2 ) ( tO ( ): . 20% ) 2-(4(50%) tOA 0,1N . 0,73 (48%) 2-(4) ) -5 -4H2S . . 60 H2S . 5% (164 , 0,5 (50 3) Et2O. (0,56 , 95%). 2-(4(110 , 0,55 ) tO . 2-(4 ) ) ) (20 -4 -4) . -5tO NaH 4-(4' 3 (10 -4 ) -5 (50 ) . -[2,5'] - 2' ) . 233 - 235° 428. ( .) 1 (CD3OD): 7,96 (s, 1 ), 7, 82 (s, 4H), 7,44-7,25 (m, 4H). ESIMS (MH+): 430; (M - IT): C18H15N5O2S3: 16,03; S, 22,12. (2)- (71). (2): 4-[4'-4-(4 )-[2,5'] , 50,33; , -2' , 3,52; , 16,30; S, 22,39. ( )1, : , 50,62; , 3,54; , , ) 195-198° . 1H (CD3OD): 7,78 (d, J=8,80 Hz, 2H), 7,75(s, 4H), 7, 13 (s, 1H), 6,88 (d, J=8,86 Hz, 2H), 3, 75 (s, 3H). FABMS (MH+): 460. C18H15N5O2S3: , 50,33; , 3,52; , 16,30; S, 22,39. : , 50,62; , 3,54; , 16,03; S, 22,12. (3): 4-[4'-4-(2)-[2,5'] -2') 231-235° ( .). Rf (75% EtOAc/Hex)=0,56. 1H (CD3OD): 8,10 (dd, J=7,79, 1,73 Hz, 1H), 7,797,70 (m, 4H), 7,57(s, 1H), 7,25-7,19 (m, 1H), 7,03-6,93 (m, 2H), 3,84(s,3H). FABMS (MH+): 460. (4): 4-[4'-4-(2,4)-[2,5'] -2') 233-238° . 1H (MH ): 466; (M-H'): 464. + (CD3OD): 8,26 - 8,21 (m, 1H), 7,88 (s, 4H), 7,47(s, 1H), 7,14-7,07 (m, 2H). ESIMS C18H13F2N5O2S3 0,4 H2O: , 45,73; , 2,94; , 14,82; S, 20,35. : , 45,82; , 2,78; , 14,77; S, 20,38. (5): 4-[4'-4-(4)-[2,5'] -2') 254-257°C. 1 (CD3OD): 8,01-7,91 (m, 2H), 7,88-7,76 (m, 4H), 7,35 (s, 4H), 7,20-7,09 (m, 2H). C18H14FN5O2S3: , 48,31; , 3,15; N, 15,65; S, 21,49. : , 48,40; , 3,26; N, 15,44; S, 21,68. (6): 4-[4'-4-(2,4)-[2,5'] -2') 173-175° ( .) 1 (CD3OD): 7,97 - 7,93 (m, 1H, 7,87-7,81 (m, 4H), 7,67-7,59 (m, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,45-7,39 (m, 1H). FABMS (MH+): 498. C18H13CI2N5O2S3: , 43,38; , 2,63; , 14,05; S,19,30. : , 43,32 , 2,78; , 13,84; S, 19,06%. (7): 4-[4'-4-(3-5-4)-[2,5'] -2') 208-212° . 1H (DMSO-d6): 10,63 (s, NH), 7,95 (t, J=8,42 Hz, 1H), 7,73 (q, J=9,00 Hz, 4H), 7,55 (d, J=2,32 Hz, 1H), 7,35 (d, J=8,55 Hz, 1H), 7,17 (s, NH3), 6,96 (s, NH2), 2,28 (s, 3H). ESIMS ( H+): 496. C19H15CIFN5O2S3: , 46,01 , 3,05; , 14,12; S, 19,12. : , 45,93; , 3,23; , 13,86; S, 19,47. (8): 4-[4'-4-(4)-[2,5'] -2'] 168-170° ( .) 1 (CD3OD): 7,83 (s, 4H), 7,79-7,76 (d, J=8,59 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 6,85-6,82 (d, J=8,46 Hz, 2H),FABMS (MH+); 446. C18H15N5O3S3 0,5 2 : , 47,56; , 3,55; N, 15,41 S 21,16. : , 47,87; , 3,59; N, 15,09; S, 21,11. (9): 4-[2,4)-N2-(3,4,5)-[2,5'] -2',4' 180-183° ( .) 1 P (CD3OD): 8,26-8,23 (m, 1H), 7,41 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,13-7,05 (m, 2H), 7,02 (s, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), FABMS (MH+): 476. C21H18 F2N4O3S2: , 52,93; , 3,81; , 11,76; S, 13,46. : , 52,81; , 3,72 , 11,58; S 13,45. (10): 4-[4'-2'-(3,4,5)-[2,5'] -4] 129-133° ( .) 1H (CD3OD): 7,80 (d, J=8,09 Hz, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,02 (s, 2H), 6,86 (d, J=8,09 Hz, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), ESIMS (MH+): 457; (M-H): 455. C21H20N4O4S3 1,0 Et2O: , 56,58; , 5,70; , 10,56, S, 12,08. : , 56,27; , 5,48; , 10,69; S, 12,00. A(11): 4-[4'-2'-(3,4,5)-[2,5'] -4- ] 240-245° ( .) 1 (CD3OD); 8,18-8,16 (d, J=8,46 Hz, 2H), 8,09-8,06 (d, J=8,09 Hz, 2H), 7,06 (s, 1H), 4,38 (q, J=7,35 Hz, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,68 (s, 3H), 1,41-1,37 (t, J=6,99 Hz, 3H), FABMS (MH+): 513 C22H20N405S2 0,3 Et2O: , 56,59; , 5,09; , 10,48; S, 11,99. : , 56,24; , 4,83; , 10,26; S, 11,86. (12): 4-[4'-2'-(3,4,5)-[2,5'] -4- ]-1,2 132-137° ( .) 1 (CD3OD): 7,42 -7,41 (d, J=2,20 Hz, 1H), 7,32-7,28 (dd, J=7,65, 1,84 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,07(s, 2H), 6,85-6,82 (d, J=8,45 Hz, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), FABMS (MH+): 473 (13): 4-[4'-2'-(3,4,5)-[2,5'] -4- ]-2 202-203° . 1H (CD3OD): 7,42 (s, 1H), 7,39 (d, J=2,11 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,97 (d, J=2,10 Hz, 1H), 3,91(s, 3H), 3,88 (s, 6H), 3,76 (s, 3H), FABMS (MH+): 487 C22H22N4O5S2: , 54,31, , 4,56; , 11,51, S, 13,18. : , 54,52; , 4,70 , 11,26; S 13,32. (14): 4-[4'-4-(4)-5-[2,5'] -2'] 145-148° ( ), HRFABMS: (15): 4-[4'-5-(4 .) 1 130-135° ( ), 2,23 (s, 3 ). .) 1H (CD3OD): 7,90-7,82 (m, 4H), 7,76-7,70 (m, 2H), 7,22-7,17 (m, 2H), 2, 56 (s, C19H16FN5O2S3 (MH+): 461,0450, ; 461,0466. )-4 -[2,5'] (CD3OD): -2' ) 7,76-7,68 (m, 4 ), 7,17-7,12 (m, 2 ), 6,97-6,90 (m, 2 ), 3,97 (s, C20H18FN5O2S3: , 50,51; , 3,81; N, 14,73; S, 20,23. : , 50,40; , 3,73; N, 14,64; S, 20,37. (16): 4-[4'-4-(3)-[2,5'] -2') 205-209° ( .) 1H (CD3OD): 7,94-7,81 (m, 4H), 7,43-7,39 (m, 2 ), 7,33 (s, 1H), 7,24 (t, J=8,17 Hz, 1H), 6,80-6,75 (m, 1H). FABMS (MH+): 445. C18H15N5O3S3: , 48,53; , 3,39; N, 15,72; S, 21,59. : , 48,74; , 3,47; N, 15,44; S, 21,31. (17): 3-[4'-2'-(3,4,5)-[2,5'] -4- ] 226-230° 1H P (CD3OD): 7,43-7,41 (m, 2 ), 7,31 (s, 1H), 7,28-7,23 (m, 1 ), 7,02 (s, 2H), 6,80-6,77 (m, 1H), 3,90 (s, 6H), 3,78 (s, 3H). FABMS ( H+): 456. C21H20N4O4S2: , 55,25; , 4,42; , 12,27; S, 14,05. : , 55,39; , 4,56; , 12,07; S, 14,05. (18): 5-[4'-2'-(3,4,5)-[2,5'] -4- ]-1,3 198-202° 1 (CD3OD): 7,21 (s, 1H), 6,99 (s, 2H), 6,91(d, J=2,06 Hz, 2H), 6,27 (t, J=2,03 Hz, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,77 (s, 3H). FABMS (MH+): 473. C21H20N4O5S2 0,5 2 : , 52,38; , 4,40; , 11,63; S, 13,32. : , 52,53; , 4,44; , 11,83 S, 13,47. A(19): 3-[4'-2'-(3,4,5)-[2,5'] -4- ]-5 208-210° 1 (CD3OD): 5 7,14 (s, 1H), 6,89-6,86 (m, 2 ), 6,85 (s, 2 ), 6,23 (t, J-2,06 Hz, 1 ), 3,75 (s, 6H), 3,69 (s, 3H) 3,63 (s, 3H). FABMS (MH+): 486 C22H22N4O5S2 0,5 2 : , 54,20; , 4,57; , 11,49; S, 13,16. : , 54,02; , 4,71; , 11,09; S, 13,56. A(20): 4-[4'-4-(4)-[2,5'] -2') 200-203° ( .) 1H (CD3OD): 7,30 (s, 1H), 6,98 (s, 2 ), 6,83 (d, J=2,93 z, 1 ), 6.56 (d, J=2,93 Hz, 1H), 3,88 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (s, 3H). FABMS (MH+): 565/567. : , 46,00; , 3,86; , 9,75, S, 11,16. 22H21 rN4O5S2 0,5 2 : , 46,26; , 3,69; , 9,55; S, 11,09. (21): 3-[4'-2'-(4)-[2,5'] -4- ) 1 H (DMSO-d6): 10,94 (s, ), 8,46 (s, 1H), 8,18 (d, J=7,80 z, 1 ), 7,92 (d, J=7,80 Hz, 1H), 7,78 (m, 4H), 7,56 (t, J=7,0 Hz, 1H), 7,22 (brd, NH2), 7,04 (brd, NH2). C19H15N5O4S3 0,3 EtOAc: C, 48,52 , 3,51; , 14,01, S, 19,24. : , 48,37, , 3,67, , 13,97, S, 19,24. (22): 5-[4'-2'-(3,4,5)-[2,5'] -4- ]-2 235-238° 1 (CD3OD): 7,61 (d, J=1,92 Hz, 1H), 7,47-7,39 (m, 2H), 7,37 (s, 1H), 7,05 (s, 2H), 3,94 (s, 6H) 3,82 (s, 3H). FABMS (MH+): 490 C21H19CIN4O4S2: , 51,37 , 3,90; , 11,41; S, 13,06. : , 51,38; , 3,95; , 11,32, S, 12,72. (23): 2-[4'-2'-(3,4,5)-[2,5'] -4- ] 186-190° ( ). 1 (CD3OD): 7,88 (dd, J=7,99, 1,61 Hz, 1H), 7,62(s, 1H), 7,27-7,20 (m, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,98-6,91 (m, 2H), 3,92 (s, 6H) 3,80 (s, 3H). FABMS (MH+): 457 C21H20N4O4S2: , 55,25, , 4,42; , 12,27; S, 14,05. : , 55,28; , 4,62; , 11,96, S, 13,72. (24): 4-[4'-4-[2,5'] -2') 2-[4" (DMSO): 7,92-7,84 (m, 4H), 7,32 (m, 3H), 7,11(s, 2H), 2,39 (s, 3 ). FABMS (MH+): 443; (MNa+); 466 A(25): -2'-(3,4,5)-[2,5'] -4- ]-1,4 208-212° ( .); 1H (CD3OD): 7,56 (s, 1 ), 7,31 (d, J=2,80 Hz, 1 ), 7,00 (s, 2 ), 6,77 (d, J=8,69 Hz, 1H), 6,68 (dd, J=8,72, 2,87 Hz, 1H), 3,89 (s, 6H), 3,77 (s, 3 ). ESIMS ( H+): 473. C21H20N4O5S2 0,45 2 : , 52,47; , 4,38; , 11,66; S, 13,34. : , 52,77; , 4,48; , 11,23 S, 12,98. (26): 3-[4'-2'-(3,4,5)-[2,5'] -4- ]-4. 214-216° . 1 (CD3OD): 7,47 (d, J=8,67 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,26 (d, J=3,02 Hz, 1H), 7,07 (s, 2H), 6,72 (dd, J=8,69, 3,07 Hz, 1H), 3,89 (s, 6H); 3,76 (s, 3H). FABMS (MH+): 535 / 537. 21 19 rN4O4S2: , 47,11, , 3,58; , 10,46; S, 11,85. : , 47,31; , 3,65; , 10,26, S, 11,85. (27): 2-[4'-4[6] -3- -[2,5'] -2') 155-160° ( .) 1H (CD3OD): 8,39 (d, J=7,94 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,96 (d, J=7,72 Hz, 1H), 7,86 (s, 4H), 7,50-7,39 (m, 3H). FABMS (MH+): 485. (28): 4-[4'-4-[4-(2,4)-2- ]-[2,5'] -2') 225-230° ( .) 1 (CD3OD): 8,00 (d, J=8,62, 1H), 7,86 (s, 4H), 7,58 (d, J=2,10, 1H), 7,45(dd, J=8,60 2,12 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,29 (d, J=3,61Hz, 1H), 6,97 (d, J=3,59, 1H). FABMS (MH+): 564/566. (29): 3-(4'-2'-2'-[2,5'] -4- ] 1 1,69 ( 3-(4' 1 (CD3COCD3): 8,43 (s, 1H), 7,50 (d, 1 ), 7,43 (d, 1H), 7,30-7,20 (m, 3H), 6,55 (s, 2H), 3,40 (t, 2H), , 2H), 0,97 (t, 3H). ESIMS: 333; (MNa+);(MH+): 331. A(30): -2')-[2,5'] -4- ) H MP (CD3COCD3): 8,40(s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,31-7,15 (m, 3 ), 6,63 (s, 2H), 3,00 (d, 3 ). + + ESIMS ( ): 305; ( ): 303. (31): 3-[4'-2'-(3,4,5)-[2,5'] -4- ]-N. ESMS ( + ): 588. 30 29N5O4S2: , 61,31, , 4,97; N, 11,92, S, 10,91 : , 61,02, , 4,86, , 11,72, S, 10,83. (32): 3-[4'-2'-(3,4,5)-[2,5'] -4- ]-N ESMS ( 3-[4' ESMS ( + ): 574. (33): -2'-(3,4,5 + )-[2,5'] -4 ] ): 560. C28H25N5O4S2 0,8 2 : , 58,58; , 4,67; , 12,20, S, 11,17 : , 58,68, , 4,49, , 12,23, S, 11,33. (34): 3-[4'-2'-(3,4,5)-[2,5'] -4- ]-N-(4-3 ) ESMS (MH+): 616. C32H33N5O4S2 0,4 2 : , 61,69; , 5,47; , 11,24, S, 10,18. : , 61,76, , 5,26, , 11,08, S, 10,18. (35): 3-[4'-2'-(3,4,5)-[2,5'] -4- ]-N-(2-6 ESMS ( H+): 625. : , 58,41; , 4,36; , 12,65, S, 9,66. 32 28N6O4S2 0,2 2 ; , 58,40, , 4,31, , 12,28, S, 9,54. (36): [3-(4'-2')-[2,5'] -4- )] ) 1 H (CD3COCD3): 8,85 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,70-7,25 (m, 14H), 6,52 (s, 2H), 5,30 (3, 2H), 2,41(s, 3H). ESIMS (MH+): 514; ( H+): 512. (37): N-{3-[4'-2'-(3)-[2,5'] -4- )} 1 (DMSO-D6): 10,39 (s, 1 ), 9,12 (s, 1H), 8,35 (s 2H) 7,96 (m, 3H), 7,79(m 1H), 7,69-7,39 (m, 6H), 3,36 (m, 2H), 3,12 (m, 6H), 2,93 (m, 2H), ESIMS (MH+): 507. (38): N-[3-(4'-2'-[2,5'] -4- )] 1 (DMSO-D6): 10,39 (s, 1H), 8,42-7,15 (m, 16 ), 6,85 (s 1H), 5,20 (broad s, 2H), 2,90 (m, 2H), 3,50 (m, 2H). ESIMS (MH+): 498. (39): 3-[4'-4-(3)-[2,5'] -2'] 1 (DMSO-D6): 10,39 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,18 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 7,84 (d, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,65-7,39 (m, 8H), 7,10 (broad s, 2H), 3,89 (s, 3H). ESIMS (MH+): 528; (MNa+): 550; (MH+): 526. (40): 3-[4'-4-(3)-[2,5'] -2'] 1 (DMSO-D6): 10,39 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,15 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 7,88 (d, 1H), 7,75-7,40 (m, 8H), 7,10 (broad s, 2H), 4,38 ( , 2H), 1,39 (t, 3H). ESIMS (MH+): 542; (MNa+): 564. (41): N-{3-[4'-2'-( [1,3] -5)-[2,5'] -4- )} 1 (DMSO-D6): 10,41 (m, 2 ), 8,35(s, 1H), 8,00-6,88 (m, 14 ), 6,10 (s, 2H). + ESIMS (MH+): 514. ( ): 512. (42): N-{3-[4'-2'-(3,5)-[2,5'] -4- )} 1 (CD3OD): (43): N-{3-[4'-2'-( 8,36-6,79 (m, 16 ), 6,68 (s, 1H), 2,28 (s, 6H). ESIMS (MH+)*: 993; (MNa+)*: 1015. 1 8,50-7,15 (m, 17 ), 2,95 (m, 4H), 2,15 (m, 2H). ESIMS ( H [3-(4' (CD3OD): (44): -2' -5 )-[2,5'] -[2,5'] -2' -4 ) ] } + ): 510; (MNa+): 532; ( + ): 508 ] 1 H (CD3OD): 8,25-6,81 (m, 18 ), 2,29 (s, 3 ). ESIMS (MH+)*: 484; (MNa+); 506. (45): N-{3-[4'-2'-(2,3[1,4] -6 1 )-[2,5'] -4 ) } (CD3OD): 8,42-6,83 (m, 17 ), 4,29 (m, 4H). ESIMS (MH+): 528; (MNa+): 550. (46): -{3-[4'-2'-(3)-[2,5'] -4- ]} 1 H (DMSO-D6): 10,39 (s, 1H), 8,89 (d, 2H), 8,51-6,91 (m, 18H). ESIMS (MH+)*: 1029. (47): N-{3-[4'-2'-(3,4)-[2,5'] -4- ] 1 P (CD3OD): (MNa ): 552. (48): + } 8,32 (s, 1H), 7,98 (d, 2H) 7,78-6,91 (m, 14 ), 3,88 (s, 3H), 3,81(s.3H). ESIMS (MH+) 530; N-{3-[2'-(3 -4 )-4' -[2,5'] -4 ] } 1 (CD3OD): 8,32 (s, 1H), 7,98 (d, 2 ), 7,72 - 7,15 (m, 15H), 2,22; (s, 3 ), 1,98(s,3H). ESIMS (MH+): 541; (MNa ): 563 (MK+): 579; (MH-): 539. (49): -{3-[4'-2'-(1,4-1,2,3,4-6)-[2,5'] -4- ]}+ 1 H (DMSO-D6): 11,11 (s, 1H), 10,39 (s, 1H), 8,35-7,10 (m, 17 ). ESIMS (MNa+): 576; ( H-): 552. (50): 3-[4'-4-(3)-[2,5'] -2'] 1 H (DMSO-D6): 536; ( H-): 512. (51): 4-(4'-4-(3 1 10,79 (s, 1 ), 10,39 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,18-7,34 (m, 16H). ESIMS (MH+): 514; (MNa+): )-[2,5'] -2' ] H (d6-DMSO): 1,2 (t, 3 ), 4,3 (q, 2 ), 7,4 (t, 1H), 7,5-8,0 (m, 14H), 8,35 (s br, 1H), 10,4 (s, 1H), 10,95 (s, 1H). ESIMS (MH+); 542; ( H-): 540. (52): 4-(4'-4-(3)-[2,5'] -2'] 1 H (CD3OD): 2,6 (s, 3 ), 7,2-7,8 (m, 1IH), 8,35 (s br, 1H), 7,9 (d, 2H), 8,2 (s br, 1H). ESIMS (MH+): 500; (M+Na+): 522 (M+K+): 538. (53): 3-(4'-4-(3)-[2,5'] -2'] 1 H (d6-DMSO): 7,1 (s br, 1H), 7,4 (t, 1H), 7,5-7,7 (m, 7H), 7,85 (m, 1 ), 8,0 (m, 2H), 8,25-8,4 (m, 3H), 9,0 (d, 1H), 10,4 (s, 1H), 10,95 (s, 1H). ESIMS (M+Na+): 493 (M-H): 469 (54): 3-(4'-4-(3)-[2,5'] -2'] 1 (d6-DMSO): 3,8 (s, 3 ), 7,0 (s br, 2 ), 7,4 (t, 1 ), 7,5-7,7 (m, 6H), 7,85 (m, 1 ), 8,0 (m, 3H), 8,15 (d, 1H), 8,35 (m, 1H), 10,4 (m, 1H). ESIMS (MH+): 534; (M+Na+): 556; (M-H"): 532. (55): 4-(4'-4-(3)-[2,5'] -2'] 1 H P (d6-DMSO): 1,2-1,6 (m, 6H), 3,1 (m, 4H), 7,3-8,5 (m, 14 ), 8,9 (d, 1H), 10,4 (s, 1H), 10,5 (s, 1H), 11,2 (s, 1H). ESIMS (MH+): 617; (M-H)-: 615. (56) 4-(4'-4-(3)-[2,5'] -2'] 1 (d6-DMSO): 7,2-7,9 (m, 13 ), 9,2 (d, 2H), 8,3 (s, 1H), 10,3 (s, 1H), 11,2 (s, 1H). ESIMS (MH+): 515; (M-H): 513. (57): 4-(4' 1 H -4-(3 P (d6-DMSO): )-[2,5'] -2' ] -DL 2,5 (m, 1H), 2,7 (m, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,5 (m, 1H), 4,8 (m, 1H), 7,2 (m, 1H), 7,45 (m, 3H), 7,55 (m, 4H) 7,75 (m, 5H), 7,85 (m, 3H), 8,0 (m, 3H), 8,35 (m, 1H). ESIMS (MH+): 597; (M+Na+): 619. (58): 4-(4'-4-(3)-[2,5'] -2') 1 (d6-DMSO): 2,5 (s, 3 ), 7,1 (s br, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,3-7,7 (m, 6 ), 7,8 (m, 4 ), 8,0 (m, 5 ), 8,55 (t br, 1H). ESIMS (MH+): 512; (M+Na+): 534,(M-H)-:510. (59): (4'-4-(3)-[2,5'] -2') 1 H (CDCI3): (M-H)': 504. (60): 3-(4'-4-(3 1,0 - 2,0 (m, 10 ), 3,2 (m br, 1H), 5,2 (s, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,4-8,0 (m, 1H). ESIMS(MH+): 506; )-[2,5'] -2' ) 1 H ( 1,5 (m, 1H), 1,8 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,3 (m, 2H), 5,0 (s, 2H), 7,2 - 7,4 (m, 12H). 3): ESIMS (MH+): 496; (M-H): 494. A(61): 4-[4'-4-(3-5)-[2,5'] -2'] 185-187 ° ( .). 1H (CD3OD): 7,88 (s, 4 ), 7,56-7,32 (m, 6 ), 7,10-7,03 (m, 2 ), 6,45 (t, J=2,23 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H). ESIMS (MH+): 552; (M-H-):; 550. C25H21N5O4S3 0,3 tO : , 54,43; , 4,08; , 12,12; S, 16,64. : , 54,54; , 4,00; , 12,06; S, 16,59. A(62): 4-[4-(3-5)-4'-[2,5'] -2'] 200-202° . 1H (CD3OD): 11,12 (s, NH), 9,81 (s, NH2), 8,07-8,00 (m, 4H), 7,86 (s, NH2), 7,48 (s, 1H), 7,30-7,23 (m, 2H), 6,57 (s, 1H), 6,34 -6,23 (m, 1H), 5,68-5,52 (m, 2H), 5,32-5,28 (m, 2H). ESIMS (MH+): 502; (M-H-): 501. 21H19N5O4S3: , 50,29; , 3,82; N, 13,96; S, 19,18. : , 50,31; , 3,93; N, 13,74; S, 19,05. (63): 4-(4'-4-[2,5'] -2'] 140-143° ( 1H). FABMS 455,0529. (64): 4-{4'-4-[2-(4 .). 1 P (CD3OD): 7,80-7,72 (m, 4H), 7,50-7,46 (m, 1H), 7,38-7,06 (m, 6H), 6,95 (s, C20H17N5O3S3: 455,0544. ) ]-[2,5'] -2' } 138-140° ( .). 1 (CD3OD): 10,90 (s, NH), 7,73 (q, J=15,32 Hz, 4H), 7,36 (d, J=8,75 Hz, 2H), 7,22 (d, J=15,80 Hz, 1H), 7,18 (s, NH2), 7,06 (s, 1H), 6,90 (d, J=16,1 Hz, 1H), 6,84 (s, NH2), 6,70 (a, J=8,62, 2H). FABMS 20 17N5O3S3: 471,0494. : 471,0502. A(65): 4-{4'-4-[2-(3-4)]-[2,5'] -2'} 190-193° ( .). 1 (CD3OD): 10,71 (s, NH2), 9,83 (s, NH2), 7,63 (q, J=15,40, 4H), 7,10-7,03 (m, 2H), 6,98 (s, 1H), 6,86 (s, NH2), 6,83 -6,72 (m, 3H, NH2), 3,60 (s, 3H). ESIMS (MNa+): 524. C21H19N5O4S3 0,4 EtOAc: , 50,56; , 4,17; , 13,05; S, 17,92. : , 50,50; , 4,35; , 12,75; S, 17,88. (66): 4-[4'-4-(4-1,3)-[2,5'] -2'] 193-195° ( .). 1 (CD3OD): 10,92 (s, NH), 7,82 (q, J=15,92, 4H), 7,53 (d, J=7,42, 2H), 7,36 (t, J=7,41 Hz, 2H), 7,28 - 7,06 (m, 2H, 2NH2), 6,77 (m, 2H). ESIMS (MH+); 482. (67): 4-(4'-4-[2,5'] -2') 255-260° ( .). 1H P (CD3OD): 10,99 (s, 1 ), 8,12 (s, 1H), 8,04-8,02 (m, 2H), 7,78 (3, J=12,1 Hz, 4H), 7,72-7,66 (m, 1H), 7,60-7,55 (m, 2H), 7,26 (s, NH2), 7,05 (br, NH2). ESIMS (MNa+) 480; (M-H-): 456. (68): 4'-2'-(4)-[2,5'] -4 1 H P (DMSO-D6): 11,0 (s, NH), 8,12 (s, ), 7,80 (m, 4H), 7,32 (s, NH2), 7,08 (br, NH2), 4,35 (q, J=8,7 Hz, 2H), 1,30 (t, J=8,7 Hz, 3H). FABMS C15H6N5O3S3 (MH+): 426,0364. : 426,0356. (69): 4-[4'-4-(4-3)-[2,5'] -2'] 1 H 4-(4' (CD3OD): (70): -4 1 H (CD3OD): EIMS (M-H-): 504. 7,97 (s, 4 ), 7,63 (s, 1H), 7,58-7,46 (m, 3 ). FABMS ( -4 -[2,5'] -2' + ): 480. ) 8,09-8.00(m, 1H), 7,88 (s, 4H), 7,72-7,63 (m, 3H), 7,51-7,40 (m, 3H), 7,38-7,29 (m, 1H). C24H19N5O2S3: , 57,01; , 3,79; , 13,85; S, 19,02. : , 56,87; , 3,81; , 13,57; S, 19,16. (71): 4-(4'-4-[2,5'] -2')- -(2)– 1 (DMSO): 7,88 (s, 1 ), 7,84-7,78 (m,2H), 7,69-7,47 (m, 5H), 7,40-7,34 (m, 2H), 2,63 (t, J=6,70 Hz, 2H), 2,06 (t, J=6,60 Hz, 2H), 1,84 (s, 6H). FABMS C23H24N5O3S3: 529,1158. : 529,1158. (72): 4-[4-4-(3)-[2,5'] -2')1 (DMSO): 10,91 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,86-7,84 (m, 4 ), 7,27 (s, 2 ), 7,23-7,06 (m, 5 ), 6,81-6,90 (m, ), 5,38 (s, 2H). HRFABMS (M+Na+): : 495,0344. : 495,0330. (73): 4' -5 -2'-(4 )-[2,5'] -4 1 (CD3OD): B(1): 7,76 (s, 4H), 7,18 (m, 5H), 4,40 (s, 2H), 4,30 (q, J=7,8 Hz, 2H), 1,26 (t, J=7,8 Hz, 3H). (3-{5-[4 -2-( ) -5 ]-[1,2,4] -3 } ) . () (29,4 (80,1 ( ): , 1,1 3,15 (26,7 .) , 3,0 . .) . , 1,0 .) 310 2 2 10 320 (2,7 2 ( ). I2 , 0,1 6,4 .) DMAP 2 , tO IN HCI . Na2SO4 . SiO2 5,4 3-( ) ( 93%). Rf=0,9 1,5 (s, 9 ), 6,6 (s,br, 1H), 7,35 (m, 2 ), 7,55 (m, 1 ), 7,82 (m, 1). , 1,0 .) 3-(t) 25 tO NH2OH. 2% Et2O - CH2CL2) (10%Et2O- 2 I2). 1H (CDCI3): ( ): 2 (9,17 0,84 (13,76 , 1,5 .) 50% 80° 85° 4 . . (Rf=0,1 10% Et2O-CH2CI2) 45 2,1 (12 , 1,3 .) 110 (0,92 , 0,1 .) DMAP. -50° 0,88 (11 , 1,2 .) 15 ) . -50° 1 2 I2 ( tO 1N HCI . Na2SO4 . 50 110° 1 . SiO2 ( 2% t2 ) 2 5-3-(3-( ) )-[1,2,4]( 70%). 0,9(10% Et2O- 2 I2). 1H (CDCI3): 1,5 (s, 9H), 4,75 (s, 2 ), 6,62 (s, br, 1H), 7,45 (dd, 1H), 7,62 (d, br, 1H), 7,75 (m, 1H), 8,05 (m, 1H). . (5,0 ) (5,5 ), (10 ), 1,8[5,4,0] -7- (5,5 ). 2 (15 ) 5-3-(3-( ) )-[1,2,4](2,5 ) 1,8[5,4,0] 7(2,75 ). , ( , 20% 40% tO / ), 1,30 ( 84% ). 1 (CDCI3): 7,79 (1H, s), 7,60 (m, 2 ), 7,24(m, 16 ), 6,91 (s, 1H), 6,48 (1 , s), 5,77 (s, 2H), 1,52 (s, 3H), 1,46 (6H,s). ESIMS (MH+): 617. B(2) - B(36) (1). (2): 3-(3)-5-[2-[(3,4,5]-4-5]-1,2,4 1 (d6-acetone): 1,5 (s, 9H), 3,7 (s, 3 ), 3,85 (s, 6H), 7,0 (s br, 2H), 7,05 (s, 2H), 7,4 (t, 1H), 7,75 (d, 2H), 8,35 (s, 1H), 8,6 (s br, 1H), 9,7 (s br, 1H). ESIMS (MH+): 541;(M-H-): 539. C25H28N6O6S: , 55,54; , 5,22; , 15,55; S, 5,93. : , 56,45; , 5,67; , 14,88; S, 5,58. (3): 5-[3-(4)-[1,2,4] -5- ]- 2-( ,4,5)-2,4 MS (FAB) [m+]/z : 481. : 481. : , 59,86; , 5,65; N, 14,54; S, 6,66. : , 58,36; , 5,53; N, 13,95; S, 6,36. (4): 5-[3-(3)-[1,2,4] -5- ]-N2-( ,4,5 ) -2,4 1 (300 MHz, DMSO-d6): 3,41 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 5,29 (s, 2H), 7,01 (s, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,34 (br s, 2H), 7,47 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 10,76 (s, 1H). C22H23N5O6S 2 : , 52,48; , 5,00; , 13,91. : , 52,47; , 4,98; , 13,75. B(5): 3-(3-( )-6)-5-[2-[(3,4,5]-4-5]1,2,4 1 (CDCl3): 1,5 (s, 9 ), 3,7 (s, 3 ), 3,85 (s, 6 ), 6,6 (s br, 2H), 6,7 (s br, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,55 (m br, 1H), 7,85 (m, 1H). ESIMS [MH]+ 559. (6): 3-(2-5-( ))-5-[2-[(3,4,5]-4-5]1,2,4 1 (CDCI3): 1,5 (s, 9 ), 2,55 (s, 3 ), 3,85 (s, 3 ), 3,87 (s, 6H), 6,65 (s br, 2H), 7,22 (d br, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,55 (d br, 1H), 7,85 (m br, 1H). ESIMS [MH]+: 555. (7): 3-[3-[(3]-6)-5-[2-[4- ,N]-4-5]1,2,4 1 (d6-DMSO): 2,55 (s, 3 ), 2,9 (s, 6 ), 3,85 (s, 3 ), 6,75 (m, 2H), 7,18 (m, 3 ), 7,35-7,6 (m, 6 ), 7,95 (dd, 1H), 8,35 (d, 1H), 10,3 (s br, 1H), 10,4 (s br, 1H). ESIMS [MH]+: 542, [M+Na]+: 564. C28H27N7O3S: , 58,22; , 5,41, , 16,97; S, 5,55. : , 58,01; , 5,54, , 16,13; S, 5,22. (8): 3-[3-[(1-3-1 -5]-6]-5-[2-(3]-4-5]-1,2,4 1 (MeOD): 1,4 (t, 3 ), 2,3 (s, 3 ), 2,6 (s, 3 ), 4,5 (q, 2H), 4,65 (s, 2 ), 6,75 (s, (m, 2H), 7,55 (m, 1H), 7,65 (m br, 1H), 7,8 (dd, 1H), 8,25 (d, 1H). ESIMS (MH+): 531. (9): 3-[3-[(1-3-1H-5]-6]-5-[2-(35]-1,2,4 ), 7,1 (d br, 1H), 7,35 ]-4 1 (MeOD): 1,4 (t, 3 ), 1,8 (m br, 4H), 2,3 (s, 3H), 2,6 (s br, 7H), 3,7 (s, 2H), 4,5 (q, 2H), 6,75 (s, 1H), 7,18 (m, 3H), 7,35 (m, 2H), 7,55 (m br, 1H), 7,65 (s br, 1H), 7,8 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H). ESIMS (MH+): 584 (10): 3-[3-[(1-3-1H-5]-6]-5-[2-(4]-4-5]-1,2,4 1 H (d6-DMSO): 1,32 (t, 3 ), 1,7 (m, br 4 ), 2,2 (s, 3 ), 2,6 (s, 3 ), 3,3 (m, 4 ), 3,6 (s, 2 ), 4,45 (q, 2 ), 6,85 (s, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,6 (d, 2H), 7,92 (dd, 1H), 8,28 (d, 1 ), 10,25 (s, 1H), 10,8 (s br, 1H). ESIMS (MH+): 584. C30H33N9O2S: , 61,73; , 5,70, , 21,60; S, 5,49 : , 61,52; , 5,61, , 21,52; S, 5,46. B(11): (R,S)-3-[3-(2-4]-6]-5-[2-(3]-4-5]-1,2,4 1 H (MeOD); 1,0 (dd, 6H), 1,65 (m, 3 ); 1,9 (m, 4H), 2,6 (s, 3 ), 2,8 (m br, 4H), 3,85 (s, 2H), 4,2 (dd, 1H), 7,13 (d br, 1H), 7,35 (m, 3H), 7,56 (m br, 1H), 7,72 (m br, 2H), 8,28(d, 1H). (12) (3-{5-[4-2-(3,4,5)-5- ]-[1,2,4] }-4) 1 (d6-acetone): 9,71 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,20 (m, 1H), 7,78 (m, 1 ), 7,52 (m, 1H), 7,06 (s, 2H), 6,95 (s, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 1,50 (s, 9H). ESIMS: (MH)+: 575 (100%), 577 (30%). B(13): (5-{5-[4-2-(3,4,5)-5- ]-[1,2,4] -3- }2,4) 1 HP (d6-acetone): 9,71 (s, 1 ), 8,68 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,04 (s, 2H), 6,99 (s, 2H), 3,85 (s, 6H), 3,72 (s, 3H), 1,51 (s, 9H). ESIMS (MH)+: 577.

Дивитися

Додаткова інформація

Назва патенту англійською

Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases

Автори англійською

Kania Robert Steven, Nambu Mitchell David

Назва патенту російською

Диаминотиазолы, композиция на их основе, способ модуляции активности рецепторов протеин-киназ, способ лечения заболеваний, опосредствованных протеин-киназами

Автори російською

Каниа Роберт Стивен, Намбу Митчелл Девид

МПК / Мітки

МПК: A61K 31/428, A61K 31/4709, C07D 277/56, C07D 513/04, A61P 43/00, C07D 417/04, A61K 31/5377, C07F 9/6558, A61K 31/496, C07D 417/14, A61K 31/454, A61K 31/429, A61K 31/502, C07D 277/62, C07F 9/6539, C07D 277/46, A61K 31/427, C07D 277/42, A61K 31/4439, C07D 277/66, C07D 277/20, A61P 35/00, A61K 31/4725, C07D 277/38

Мітки: опосередкованих, протеїн-кіназ, основі, діамінотіазоли, захворювань, спосіб, протеїн-кіназами, композиція, модуляції, активності, лікування, рецепторів

Код посилання

<a href="https://ua.patents.su/228-71971-diaminotiazoli-kompoziciya-na-kh-osnovi-sposib-modulyaci-aktivnosti-receptoriv-proten-kinaz-sposib-likuvannya-zakhvoryuvan-oposeredkovanikh-proten-kinazami.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Діамінотіазоли, композиція на їх основі, спосіб модуляції активності рецепторів протеїн-кіназ, спосіб лікування захворювань, опосередкованих протеїн-кіназами</a>

Подібні патенти