Синтез динатрієвої солі n4-(2,2-диметил-4-[(дигідрофосфонокси)метил]-3-оксо-5-піридо[1,4]оксазин-6-іл)-5-фтор-n2-(3,4,5-триметоксифеніл)-2,4-піримідиндіаміну

Реферат: Цей винахід належить до галузі фармацевтичної/технологічної хімії. У цьому документі описаний спосіб отримання динатрієвої солі N4-(2,2-диметил-4-[(дигідрофосфонокси)метил]-3оксо-5-піридо[1,4]оксазин-6-іл)-5-фтор-N2-(3,4,5-триметоксифеніл)-2,4-піримідиндіаміну, зокрема гідратів (таких як гексагідрат). Ця сполука придатна для лікування і профілактики різних захворювань. Також описаний спосіб отримання N4-(2,2-диметил-4[(дигідрофосфонокси)метил]-3-оксо-5-піридо[1,4]оксазин-6-іл)-5-фтор-N2-(3,4,5триметоксифеніл)-2,4-піримідиндіаміну. Обидва способи включають застосування аміду. UA 108077 C2 (12) UA 108077 C2 UA 108077 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 ПЕРЕХРЕСНЕ ПОСИЛАННЯ НА СПОРІДНЕНІ ЗАЯВКИ По даній заявці вимагається пріоритет по умовній заявці США з серійним No. 61/270073, поданої 2 липня 2009 року, яка включена в цей документ за допомогою посилання в повному об'ємі. I. РІВЕНЬ ТЕХНІКИ Галузь, до якої належить винахід Цей винахід належить до галузі фармацевтичної/технологічної хімії. У цьому документі описані способи синтезу 2,4-піримідиндіамінів, а також проміжних сполук, які використовуються в них. Як один з варіантів здійснення в цьому документі передбачений спосіб отримання динатрієвої солі N4-(2,2-диметил-4-[(дигідрофосфонокси)метил]-3-оксо-5-піридо[1,4]оксазин-6іл)-5-фтор-N2-(3,4,5-триметоксифеніл)-2,4-піримідиндіаміну (сполука формули I), зокрема гідратів (таких як гексагідрат) сполуки формули I, 2,4-піримідиндіаміну, який придатний для лікування і профілактики різних захворювань. Короткий виклад рівня техніки Були відкриті різні класи сполук 2,4-піримідиндіаміну, які мають множину терапевтичних застосувань. Див., наприклад, заявку США з серійним номером No. 10/355543, подану 31 січня 2003 року (US 2004/0029902A1), міжнародну заявку з серійним номером No. PCT/US03/03022, подану 31 січня 2003 року (WO 03/063794), заявку США з серійним номером No. 10/631029, подану 29 липня 2003 року (U.S. 2007/0060603), міжнародну заявку з серійним номером No. PCT/US03/24087 (WO 2004/014382), заявку США з серійним номером No. 10/903263, подану 30 липня 2004 року (US2005/0234049) і міжнародну заявку з серійним номером No. PCT/US2004/24716 (WO/2005/016893). Кожна з цих заявок включена як посилання в повному об'ємі. Один зі способів отримання сполук 2,4-піримідиндіаміну описаний в заявці США з серійним номером No. 11/539074, поданої 5 жовтня 2006 року, яка включена в цей документ за допомогою посилання в повному об'ємі. II. СУТЬ ВИНАХОДУ Винахід включає спосіб отримання динатрієвої солі N4-(2,2-диметил-4[(дигідрофосфонокси)метил]-3-оксо-5-піридо[1,4]оксазин-6-іл)-5-фтор-N2-(3,4,5триметоксифеніл)-2,4-піримідиндіаміну (сполука формули I): а також його гідратів (таких як гексагідрат). Сполука формули I (і її гідрати) являє собою 2,4піримідиндіамін, який придатний для лікування і профілактики різних захворювань. Крім того, винахід належить до проміжних сполук-сольватів, придатних в цьому способі, а також до сполуки, що отримується за допомогою цього способу. Фахівцеві в даній галузі буде зрозуміло, що варіанти здійснення, узагальнено представлені вище, можна використовувати разом в будь-якій придатній комбінації для отримання варіантів здійснення, не вказаних явно вище, і що такі варіанти здійснення розглядаються як частина даного винаходу. III. КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ На фігурі 1 проілюстрований експеримент по динамічній диференціальній скануючій калориметрії (DSC) в закритій чаші з чистим ди-трет-бутилхлорметилфосфатом (3,834 мг). На фігурі 2 проілюстрований експеримент по термографічному аналізу (TGA) з чистим дитрет-бутилхлорметилфосфатом (7,7 мг). На фігурі 3 проілюстрований експеримент по динамічній диференціальній скануючій калориметрії в закритій чаші з 36 % розчином ди-трет-бутилхлорметилфосфату (5,6 мг) в DMAc. На фігурі 4 проілюстрований експеримент по ізотермічній диференціальній скануючій калориметрії в закритій чаші з 36 % розчином ди-трет-бутилхлорметилфосфату (10,9 мг) в DMAc при 80 °C. 1 UA 108077 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 IV. ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ 1. Визначення Як використовують в цьому документі, потрібно застосовувати наступні визначення, якщо немає інших вказівок. Якщо не визначено інакше, всі технічні і наукові терміни, що використовуються в цьому документі, мають ті ж значення, які звичайно розуміє фахівець в галузі, до якої належить цей винахід. Хоч при здійсненні на практиці або тестуванні даного винаходу можна використовувати будь-які способи і матеріали, схожі або еквівалентні способам і матеріалам, описаним в цьому документі, переважні способи, пристрої і матеріали описані в цьому документі. Всі публікації, цитовані в цьому документі, включені в цей документ за допомогою посилань для цілей опису і розкриття методик, реагентів і інструментів, описаних в публікаціях, які можна використовувати застосовно до винаходу. Ніщо в цьому документі не треба тлумачити як допущення того, що цей винахід дає право на зіставлення факту створення винаходу з більш раннім пріоритетом. 20 21 20 "Амід" належить до групи R CON(R )2, де R вибраний з водню або необов'язково 21 заміщеного алкілу; і кожний R незалежно являє собою водень або необов'язково заміщений 21 алкіл, або обидва з R і азот, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членне аліфатичне 20 21 кільце; або R і один з R разом з вуглецем і азотом, до яких вони приєднані, відповідно, 21 утворюють 4-6-членне азотовмісне кільце, і інший R являє собою водень або необов'язково заміщений алкіл. Аміди включають первинні аміди, вторинні аміди (такі як, але не обмежуючись ними, алкілформаміди і ацетаміди, такі як N-метилацетамід), і третинні аміди (такі як, але не обмежуючись ними, N,N-діалкілацетаміди, N,N-діалкілформаміди, N-алкілпіролідони і Nалкілпіперидони). Конкретні приклади третинних амідів, придатних для застосування в описаних в цьому документі сольватах, включають, але не обмежуються ними, N,N-диметилацетамід, N,N-диметилформамід, N-метилпіролідинон, N-метилпіперидинон. "Алкіл" належить до одновалентних насичених аліфатичних гідрокарбильних груп, що мають від 1 до 8 атомів вуглецю, наприклад, від 1 до 6 атомів вуглецю або від 1 до 4 атомів вуглецю. Цей термін включає, як приклад, лінійні і розгалужені гідрокарбільні групи, такі як метил (CH 3-), етил (CH3CH2-), н-пропіл (CH3CH2CH2-), ізопропіл ((CH3)2CH-), н-бутил (CH3CH2CH2CH2-), ізобутил ((CH3)2CHCH2-), втор-бутил ((CH3)(CH3CH2)CH-), трет-бутил ((CH3)3C-), н-пентил (CH3CH2CH2CH2CH2-) і неопентил ((CH3)3CCH2-). Також як приклад, терміну "C 1-C4алкіл" відповідають метильна група, етильна група, н-пропіл, ізопропільна група, н-бутильна група, ізобутильна група, втор-бутильна група і трет-бутил. Аналогічно, терміни, вказуючі числові діапазони атомів вуглецю більшого розміру, відповідають будь-якому лінійному або розгалуженому гідрокарбілу, що входить в цей числовий діапазон. Таке включення застосовне до інших термінів гідрокарбілу, що містять такі числові діапазони. "Основа" належить до речовини, яка може приймати протони. Приклади основ включають, але не обмежуються ними, карбонати, такими як карбонат цезію, карбонат натрію, бікарбонат натрію, карбонат калію, гідроксиди, такий як гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид літію і аміак. "Гало" або "галоген" належить до фтору, хлору, брому і йоду. "Сольват" належить до комплексу, утвореного комбінацією щонайменше однієї молекули розчинника щонайменше з однією молекулою або іоном розчиненої речовини. Фахівцеві в даній галузі буде зрозуміло, що стехіометрія розчинника відносно розчиненої речовини в сольватах може складати більше одного, дорівнювати одному або складати менше одного. Розчинник може являти собою органічну сполуку, неорганічну сполуку або суміш обох з них. Деякі приклади розчинників включають, але не обмежуються ними, метанол, оцтову кислоту, N,Nдиметилформамід, тетрагідрофуран, диметилсульфоксид і воду. Як використовують в цьому документі, термін "сольват" не призначений для обмеження сполук-сольватів, описаних в цьому документі, яким-небудь конкретним типом зв'язку (такі як іонні або координатні ковалентні зв'язки). Термін "заміщений", коли його використовують для визначення конкретної групи або радикала, означає, що один або кожний з декількох атомів водню вказаної групи або радикала незалежно один від одного замінені тими ж або відмінними групами замісників, як визначено нижче. Групи замісників на необов'язково заміщених алкілах являють собою алкіл, галоген, галоалкіл, нітрозо і ціано. Аналогічно, зрозуміло, що вказані вище визначення не передбачають включення недопустимих патернів заміщення (таких як вуглець, заміщений п'ятьма групами, тобто п'ятивалентний вуглець). Такі недопустимі патерни заміщення добре зрозумілі фахівцеві в даній галузі. 2 UA 108077 C2 5 10 15 20 25 30 35 2. Композиції і спосіб У цьому документі описані способи синтезу 2,4-піримідиндіамінів, а також проміжних сполук, що використовується в них. Як один з варіантів здійснення в цьому документі передбачений спосіб отримання динатрієвої солі N4-(2,2-диметил-4-[(дигідрофосфонокси)метил]-3-оксо-5піридо[1,4]оксазин-6-іл)-5-фтор-N2-(3,4,5-триметоксифеніл)-2,4-піримідиндіаміну (сполука формули I) (включаючи його гідрати, зокрема гексагідрат), 2,4-піримідиндіаміну, який придатний для лікування або профілактики різних захворювань. Сполука формули I описана в патенті США No. 7449458, поданому 19 січня 2006 року, який включений в цей документ за допомогою посилання в повному об'ємі. Фосфатовмісні прогрупи, такі як в сполуках формул I, II, III і VI, можуть збільшувати розчинність сполук 2,4піримідиндіаміну, які виявляють погану розчинність в фізіологічних умовах (наприклад, розчинність меншу ніж приблизно 10 мкг/мл). Фосфатовмісні прогрупи можуть сприяти розчинності вихідної активної сполуки 2,4-піримідиндіаміну, що, в свою чергу, може збільшувати її біодоступність при пероральному введенні. Фосфатні прогрупи можуть метаболізуватися ферментами-фосфатазами, що знаходяться в травному тракті, дозволяючи засвоювати вихідний активний лікарський засіб. У патенті США No. 7449458, поданому 19 січня 2006 року, описано, що розчинність у воді і пероральна біодоступність конкретної біологічно активної сполуки 2,4-піримідиндіаміну, такої як сполука формули IV: значно зростали, коли їх отримували так, щоб вони включали прогрупу на атомі азоту кільця, як в сполуці формули II: У той час як було виявлено, що розчинність у воді сполуки формули IV знаходиться в діапазоні приблизно 1-2 мкг/мл у водному буфері в фізіологічних умовах, було виявлено, що розчинність відповідних фосфатних проліків (сполука формули II) складала більше ніж 5 мг/мл в тих же умовах або була приблизно в 2000 разів більшою. Ця збільшена розчинність у воді забезпечує краще розчинення в кишечнику, тим самим сприяючи пероральному введенню. Спосіб отримання сполуки формули I описаний в заявці США з серійним номером No. 11/539074, поданої 5 жовтня 2006 року, яка включена в цей документ як посилання в повному об'ємі. У широкому аспекті винахід належить до способу отримання амідного сольвату сполуки формули II (нижче) (формула IIa) і перетворення його в сполуку формули I. Більш конкретно, винахід належить до способу, де кислотний сольват сполуки формули II перетворюють в амідний сольват, і амідний сольват перетворюють в сполуку формули I. В більш конкретному варіанті здійснення винахід належить до способу отримання сполуки формули I: 3 UA 108077 C2 , що включає: a) контактування кислотного сольвату сполуки формули II: 5 10 15 20 25 з амідом в умовах, придатних для утворення амідного сольвату сполуки формули II; і b) контактування амідного сольвату з водною основою, що містить іони натрію, в умовах, придатних для утворення сполуки формули I. В конкретному варіанті здійснення сполука формули I являє собою гідрат, такий як гексагідрат. У деяких варіантах здійснення кислотний сольват сполуки формули II являє собою 1 карбонову кислоту. У деяких варіантах здійснення карбонова кислота являє собою R COOH, де 1 R являє собою -H або C1-C4алкіл, необов'язково заміщений аж до трьох разів галогеновими замісниками. У іншому аспекті винахід належить до нових проміжних сполук амідного сольвату, що використовуються в способах, описаних в цьому документі. Наприклад, описані сполуки включають амідний сольват формули IIa: . Посилаючись на формулу IIa, амідний сольват не обмежується моносольватом, а може включати сольвати різних і нецілих чисел молекул аміду на молекулу сполуки II, таких як 0,5, 1, 2 і 3. У деяких варіантах здійснення амід являє собою вторинний амід або третинний амід. 30 2 2 У деяких варіантах здійснення амід являє собою R CON(R )2, де кожний R незалежно 2 являє собою -H або C1-C4алкіл або обидва R разом з азотом, до якого вони приєднані, 30 30 утворюють 4-6-членне аліфатичне кільце, і R являє собою -H або C1-C4алкіл; або R і один з 2 R разом з вуглецем і азотом, до яких вони приєднані, відповідно, утворюють 4-6-членне 2 аліфатичне кільце, і інший R незалежно являє собою -H або C1-C4алкіл. У деяких варіантах здійснення амід вибраний з групи, яка складається з N,N-діалкілформаміду, N,Nдіалкілацетаміду, N-алкілпіролідинону і N-алкілпіперидону. 4 UA 108077 C2 У деяких варіантах здійснення амід вибраний з групи, яка складається з N,Nдіалкілформаміду, N,N-діалкілацетаміду, N-алкілпіролідинону і N-алкілпіперидону. У деяких варіантах здійснення амід являє собою N,N-диметилформамід (DMF): 5 10 15 20 Амідний сольват IIa можна синтезувати перетворенням кислотного сольвату сполуки формули II в амідний сольват IIa. Фахівцеві в даній галузі з урахуванням даного опису буде зрозуміло, що амідні сольвати формули IIa можна отримувати за допомогою інших форм II, а не тільки кислотних сольватів II. У деяких варіантах здійснення амід являє собою N,Nдіалкілформамід і умови, придатні для утворення амідного сольвату сполуки формули II, включають контактування кислотного сольвату з третинним амідом при температурі між приблизно 20 °C і приблизно 50 °C. У деяких варіантах здійснення амід являє собою N,Nдиметилформамід (DMF) і умови, придатні для утворення амідного сольвату, включають повторне суспендування кислотного сольвату в DMF при температурі приблизно 40 °C. У деяких варіантах здійснення водна основа на стадії b) вище включає гідроксид натрію (NaOH) і спирт, і умови, придатні для утворення сполуки формули I, включають температуру між приблизно 40 °C і приблизно 80 °C і pH від приблизно 9 до приблизно 10,5. У деяких варіантах здійснення спирт включає, але не обмежується ними, метанол, етанол, ізопропанол, бутанол, трет-бутанол, пентанол. У деяких варіантах здійснення водна основа на стадії b) вище включає гідроксид натрію (NaOH) і ізопропіловий спирт (IPA), і умови, придатні для утворення сполуки формули I, включають температуру приблизно 80 °C і pH приблизно 10,2. У іншому аспекті винахід належить до способу отримання попередника (VI) сполуки формули I: , 25 що включає контактування сполуки формули IV: зі сполукою формули V: 5 UA 108077 C2 5 10 15 20 25 30 в присутності аміду, де: 3 4 кожний R і R незалежно являє собою C1-C6алкіл; і 62 62 X являє собою галоген або -OSO2R , де R являє собою алкіл, необов'язково заміщений галогеном (наприклад, перфторовані алкільні групи), або арил, необов'язково заміщеним алкілом або електронно-акцепторною групою, наприклад, галогеном, NO 2, -CN і т. п. (переважно X являє собою галоген); в умовах, придатних для утворення сполуки формули VI: . У іншому варіанті здійснення винахід належить до способу перетворення попередника VI в сполуку формули I, причому спосіб включає: a) контактування сполуки формули VI з кислотою в умовах, придатних для утворення кислотного сольвату сполуки формули II: b) контактування кислотного сольвату сполуки формули II з амідом в умовах, придатних для утворення амідного сольвату сполуки формули II; і c) контактування амідного сольвату сполуки формули II з водною основою, що включає іони натрію, в умовах, придатних для утворення сполуки формули I. У конкретному варіанті здійснення сполука формули I, що отримується цим способом, являє собою гідрат, такий як гексагідрат. У іншому варіанті здійснення винахід належить до послідовної комбінації двох попередніх способів (тобто, до способу, що включає отримання попередника VI, а потім спосіб перетворення VI в сполуку формули I). У більш загальному значенні, винахід належить до отримання сполуки формули I шляхом: реакції сполук IV і V з отриманням сполуки VI; перетворення сполуки VI в сполуку II або кислотний сольват II; перетворення сполуки II і/або її кислотний сольват в амідний сольват сполуки IIa; і перетворення сполуки IIa в сполуку I (необов'язково в формі гідрату, такого як гексагідрат). У деяких варіантах здійснення сполука формули V являє собою ди-третбутилхлорметилфосфат: 6 UA 108077 C2 5 10 15 20 25 30 35 Умови, придатні для отримання сполуки формули VI, можуть включати: (i) об'єднання сполуки формули IV із сполукою формули V і з основою в полярному розчиннику; і (ii) промивання продукту, отриманого на стадії (i), у водному розчині основи. Приклади основ, придатних для застосування на стадіях (i), (ii) або обох з них, включають, але не обмежуються ними, карбонати, такі як карбонат цезію, карбонат натрію, бікарбонат натрію, карбонат калію, гідроксиди, такі як гідроксид натрію, гідроксид калію, гідроксид літію, і 1°-, 2°- і 3°-аміни, такі як триетиламін, N,N-диметиланілін, N,N-діетиланілін і аміак, а також алкоксиди металів, наприклад, трет-бутоксид калію. Приклади полярного розчинника включають, але не обмежуються ними, N,Nдиметилформамід (DMF), N,N-диметилацетамід, тетрагідрофуран, дихлорметан, ацетон, ацетонітрил, диметилсульфоксид. Також можна використовувати суміші таких розчинників, як відомо фахівцям в даній галузі. Більш того фахівцям в даній галузі також буде зрозуміло, що такі полярні розчинники можуть включати неполярні компоненти в суміші з одним або декількома полярними розчинниками, при умові, що отримана суміш розчинників є полярною. Розчинники, що звичайно вважаються полярними, включають розчинники, що мають діелектричну константу ε щонайменше приблизно 5 і, як правило, більше ніж приблизно 7 або 8. Наприклад, тетрагідрофуран має діелектричну константу ε 7,6, в той час як DMF має діелектричну константу 37. У деяких варіантах здійснення основа на стадії (i) вище включає щонайменше один з карбонату цезію (Cs2CO3) і карбонату калію (K2CO3); полярний розчинник включає щонайменше одне з DMF і N,N-диметилацетаміду (DMAc); і водна основа на стадії (ii) вище включає щонайменше один з бікарбонату натрію (NaHCO3) і гідроксиду натрію (NaOH). У деяких варіантах здійснення сполуку формули VI не виділяють. У деяких варіантах здійснення сполуку формули V стабілізують за допомогою розчинника N,N-диметилацетаміду (DMAc). Як правило, сполука формули V, така як ди-трет-бутилхлорметилфосфат, є нестабільним продуктом. Як приклад, ди-трет-бутилхлорметилфосфат зазнає розкладання при зберіганні з виділенням тепла і газоподібного ізобутену. Що стосується схеми нижче, і без зв'язку з теорією, вважають, що присутність слідових кількостей кислоти каталізує відщеплення О-трет-бутильної групи від ди-трет-бутилхлорметилфосфату А з отриманням моно-трет-бутильної сполуки С з вивільненням ізобутену. Сполука С може діяти як джерело кислоти, далі запускаючи аутокаталітичний розпад фосфату E. Як указано пунктирною лінією на схемі нижче, фосфат Е також може надавати протони для аутокаталічного розпаду A. Розпад А є екзотермічним і приводить до двох молів ізобутену на моль А. 7 UA 108077 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 При зберіганні в адіабатичних умовах теплота і тиск, що формується при розпаді, можуть бути суттєвими. На фігурі 1 проілюстровано, що зберігання ди-трет-бутилхлорметилфосфату в адіабатичних умовах може приводити до розпаду, при якому значно зростають як тиск, так і температура. На фігурі 1 проілюстрований експеримент по динамічній диференціальній скануючій калориметрії (DSC) в закритій чаші з чистим ди-трет-бутилхлорметилфосфатом (нагрівання від 0 °C до 300 °C зі швидкістю 5 °C/хв. при швидкості потоку N2 50 мл/хв.). Посилаючись на фігуру 1, після ендотермічного сигналу (початок вивільнення ізобутену при утворенні кислотних побічних продуктів (екстрапольований пік при 99,10 °C з шириною піка 0,33 °C і інтегрованою площею -108,45 мДж) спостерігають дуже виразний екзотермічний сигнал при приблизно 100 °C (екстрапольований пік при 100,57 °C з шириною піка 3,99 °C і інтегрованою площею 2717,05 мДж), який є типовим для аутокаталітичного розпаду. На фігурі 2 проілюстрований експеримент по термографічному аналізу (TGA) з чистим ди-третбутилхлорметилфосфатом, що демонструє, що спостерігається безперервний розпад з виділенням газоподібного ізобутену. На фігурі 2 зразок нагрівали від 20 °C до 300 °C зі швидкістю 5 °C/хв. при швидкості потоку N2 80 мл/хв. Зразок продемонстрував зниження маси на 41,465 % (3,189 мг) між приблизно 21 °C і 119 °C; і зниження маси на 19,526 % (1,502 мг) між приблизно 119 °C і 300 °C. Більша частина ізобутену різко відділяється при 110 °C; після 1 год. при 300 °C маса зразка відповідає кислоті Е, як зображено вище. Наступні тести показали, що збільшення тиску внаслідок вивільнення ізобутену може складати до 80 бар. Також ізобутен є займистим газом, таким чином, вентилювання великих кількостей ізобутену може бути небезпечним. Таким чином, звичайно є важливим конструювання обладнання для зберігання сполуки формули V, яке може витримувати тиск, що створюється. Також необхідно вживати різних інших заходів безпеки, такі як контроль температури, час дистиляції і розмір клапана безпеки, щоб уникнути пошкодження обладнання в ході небажаної реакції розпаду. Однак несподівано було відкрито, що додавання N,N-диметилацетаміду (DMAc) стабілізує ди-трет-бутилхлорметилфосфат, так щоб сполуку можна було зберігати при приблизно 60 °C без аутокаталітичного розпаду і без утворення газу (див. фігури 3-4). На фігурі 3 проілюстрований експеримент по динамічній диференціальній скануючій калориметрії в закритій чаші з 36 % розчином ди-трет-бутилхлорметилфосфатом в DMAc (нагрівання від 0 °C до 300 °C при швидкості 5 °C/хв. при швидкості потоку N2 50 мл/хв.). Після ендотермічного сигналу (невелика втрата ізобутену внаслідок слідової кількості кислоти; екстрапольований пік при 116,42 °C з шириною піка 6,19 °C і інтегрованою площею -70,78 мДж) спостерігають плавний екзотермічний сигнал при 120 °C (без спостереження різкого екзотермічного сигналу при 99100 °C; екстрапольований пік при 129,74 °C з шириною піка 42,52 °C і інтегрованою площею 1362,40 мДж). Це вказує на те, що система не піддається аутокаталітичному розпаду. На фігурі 4 проілюстрований експеримент по ізотермічній диференціальній скануючій калориметрії (DSC) в закритій чаші з 36 % розчином ди-трет-бутилхлорметилфосфату в DMAc при 80 °C (при швидкості потоку N2 50 мл/хв.). Не спостерігають ендотермічного або екзотермічного розпаду 36 % розчину ди-трет-бутилхлорметилфосфату в DMAc при температурах зберігання (45, 60 і 8 UA 108077 C2 5 10 15 20 25 навіть 80 °C) протягом 15 годин, таким чином, ди-трет-бутилхлорметилфосфат є стабілізованим. Насправді, ізотермічне нагрівання при 60 °C 36 % розчину з 68,7 г ди-третбутилхлорметилфосфату в DMAc протягом більше ніж 96 годин не приводило до утворення газу (ізобутен). Потрібно розуміти, що для стаблізації сполуки формули V, включаючи ди-третбутилхлорметилфосфат, можна використовувати будь-який амід, такий як, але не обмежуючись ними, DMAc. Такі аміди добре відомі фахівцеві в даній галузі. Приклади таких амідів включають, але не обмежуються ними, N,N-диметилацетамід, N,N-диметилформамід, N-метилпіролідинон. У деяких варіантах здійснення до комбінації аміду і ди-трет-бутилхлорметилфосфату необов'язково можна додавати розчинник. У деяких варіантах здійснення амід також може являти собою розчинник. Наприклад, DMAc можна використовувати як амід, а також як розчинник. Таким чином, в одному аспекті передбачена композиція, що містить ди-третбутилхлорметилфосфат: і амід, необов'язково в розчиннику. У деяких варіантах здійснення амід також є розчинником. У деяких варіантах здійснення амід являє собою третинний амід. У деяких варіантах здійснення третинний амід являє собою N,N-диметилацетамід (DMAc). Вдосконалений спосіб синтезу сполуки формули I є таким, як проілюстрований на схемах IVII нижче. 3. Схеми синтезу Вихідні матеріали, що використовуються в синтезі, описаному в цьому документі, є комерційно доступними. Синтез сполуки формули V є таким, як показаний на схемі I нижче: Схема I 3 30 35 40 Згідно з схемою I, сполуку формули V отримують реакцією групи діалкілфосфату калію (R і R , як визначено в цьому документі вище) з алкілуючим засобом (X, як визначено в цьому документі вище), таким як галометилхлорсульфат, в присутності каталізатора міжфазного перенесення (PTC). Численні приклади каталізаторів міжфазного перенесення відомі фахівцям в даній галузі. Приклади таких каталізаторів міжфазного перенесення включають, але не обмежуються ними, солі тетраалкіламонію, такі як солі тетрабутиламонію. Наприклад, ди-третбутилхлорметилфосфат можна отримувати реакцією ди-трет-бутилфосфату калію або натрію (PDP) з хлорметилхлорсульфатом (CMCS) в присутності бісульфату тетрабутиламонію (TBAHS). На схемі Ia нижче (а також на фігурах 1-4 і в прикладах нижче) показано, що корекція pH і додавання N,N-диметилацетаміду (DMAc) стабілізують ди-трет-бутилхлорметилфосфат, так що сполуку можна тримати при приблизно 60 °C без утворення газу. Схема Ia 4 9 UA 108077 C2 5 Потрібно розуміти, що синтез ди-трет-бутилхлорметилфосфату на схемі Ia представлений тільки для цілей ілюстрації. Синтез інших фосфатів сполуки формули V по представленій нижче схемі Ia можна провести загальноприйнятою адаптацією способу. Крім того, для отримання дитрет-бутилхлорметилфосфату можна використати солі натрію або інші солі ди-третбутилфосфату і інші умови реакції. Синтез сполуки формули VIa із сполуки формули IV є таким, як проілюстрований на схемі II нижче: Схема II 10 15 20 25 Згідно зі схемою II, сполуку формули IV обробляють ди-трет-бутилхлорметилфосфатом з отриманням сполуки формули VIa (як на стадії В прикладу 1 в цьому документі). Потрібно розуміти, що реакція сполуки формули IV з ди-трет-бутилхлорметилфосфатом представлена тільки для цілей ілюстрації. Інші фосфати, такі як сполука формули V, описана в цьому документі, можна піддавати реакції із сполукою формули IV з отриманням сполуки формули VI з використанням загальноприйнятої адаптації способу. Стадії, описані нижче для сполуки формули VIa, також можна застосовувати до сполуки формули VI. У деяких варіантах здійснення при синтезі сполуки формули VIa використовують Cs 2CO3 як основу і DMAc як розчинник. Основу Cs2CO3 можна замінювати на K2CO3 або KOtBu, кожний з них окремо або в комбінації один з одним або Cs 2CO3. Сполука формули VIa може бути виділена у вигляді твердої речовини, а також може бути отримана у вигляді розчину в метилтрет-бутиловому ефірі (MtBE). Синтез кислотного сольвату сполуки формули II із сполуки формули VIa є таким, як проілюстрований на схемі III і представлений на стадії С прикладу 1 нижче: Схема III 10 UA 108077 C2 1 5 10 1 Згідно зі схемою III, сполуку формули VIa розчиняють в суміші кислоти R -COOH (R є таким, як визначено в цьому документі вище) і води і нагрівають до приблизно 55-70 °C. Наприклад, як описано на стадії С прикладу 1, сполуку формули VIa розчиняють в оцтовій кислоті і воді (4:1 AcOH:H2O) і нагрівають до 67 °C з отриманням сольвату сполуки формули II з оцтовою кислотою. Синтез амідного сольвату сполуки формули II з кислотного сольвату сполуки формули II є таким, як проілюстрований на схемі IV і показаний на стадії С прикладу 1: Схема IV 11 UA 108077 C2 5 10 15 20 , де сполука формули I необов'язково має форму гідрату, такого як гексагідрат. Перетворення кислотного сольвату сполуки формули II в амідний сольват сполуки формули II включає повторне суспендування кислотного сольвату сполуки формули II в третинному аміді, 30 2 2 30 такому як R CON(R )2 (де R і R є такими, як визначено в цьому документі вище) між приблизно 20-50 °C. Наприклад, як описано на стадії С прикладу 1, сольват сполуки формули II з оцтовою кислотою повторно суспендують в DMF при приблизно 40 °C з отриманням сольвату сполуки формули II з DMF. Ця стадія ресуспендування кислотного сольвату з отриманням сольвату сполуки формули II з DMF приводить до більш високоякісного продукту з меншою кількістю вихідного матеріалу і побічних продуктів, як наприклад, виснаження сполуки формули IV до 300 мбар) з двофазної суміші. Після додавання до осаду 200 мл MtBE шари розділяли. Водний шар видаляли і органічний шар промивали один раз 300 мл 2 % водного NaHCO3 для видалення каталізатора міжфазного перенесення. Після додавання 90 мл DMAc MtBE відганяли при 40 °C і зниженому тиску. Рідкий азот барботували через отриману суміш протягом 1 години для видалення слідових кількостей DCM і MtBE. Отримували ди-трет-бутилхлорметилфосфат (128 г 1 масла) і аналізували його за допомогою H-ЯМР, що продемонстрував вихід ди-третбутилхлорметилфосфату 90,7 %. (ди-трет-бутилхлорметилфосфат: 36,4 %; DMAc: 63,4 мас. %; DCM: 0,03 мас. %; MtBE: 0,01 мас. %; PTC: 0,01 мас. %; вода: 0,6 мас. %). Додаткові переваги включають: 1) DCM можна рециркулювати, 2) PTC можна видаляти однократною екстракцією, 3) потрібно тільки 5 мол. % PTC і 4) всі, за винятком слідових кількостей DCM і MtBE, видаляються барботуванням N2. В. Отримання сполуки формули VIa в MtBE 14 UA 108077 C2 5 10 15 20 25 30 Опис синтезу сполуки формули VIa: 27,3 г (1,2 екв.) карбонату цезію, 185 г N,N-диметилацетаміду, 33,5 г сполуки формули IV (1 екв., 70 ммоль) і 74 г 30,6 мас. % ди-трет-бутилхлорметилфосфату (1,25 екв.) в DMAc об'єднували і перемішували при 40 °C протягом ночі. Отримували бежеву суспензію. Суспензію охолоджували до кімнатної температури і додавали по 118 мл кожного з MTBE і води. Фази розділяли, і водний шар промивали 94 мл MTBE. Кожний органічний шари промивали 94 мл води. Органічні шари давали 187,9 г сполуки VIa в MTBE (вихід 74 % з розрахунку на 70 ммоль сполуки формули IV). С. Отримання сполуки формули IIa (сольват з амідом): Опис: Оцтову кислоту (168,6 г, 160,6 мл) об'єднували з однаковою кількістю води, і суміш нагрівали до 67 °C. Розчин сполуки формули VIa (187 г, 170 мл) в MTBE, отриманий як описано вище, додавали до водного розчину оцтової кислоти. Більшу частину MTBE відганяли при атмосферному тиску, і отриманий розчин перемішували протягом 2 год. з отриманням жовтої суспензії. MTBE, що залишився, відганяли при 300 мбар і суспензію охолоджували до 20 °C і фільтрували з отриманням не зовсім білої твердої речовини. Осад на фільтрі промивали холодним ацетоном (2×160 мл) і сушили протягом ночі при 30 °C з отриманням 29,8 г сполуки формули II як сольвату з оцтовою кислотою. Суспензію 29,8 г сполуки формули II як сольвату з оцтовою кислотою в стехіометрії 1:1 або приблизно 1:1) і 150 мл DMF нагрівали до 50 °C і перемішували протягом 2 год. Потім суспензію охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Осад на фільтрі промивали три рази 98 мл MTBE і сушили у вакуумі протягом ночі при 30 °C. Отримували сольват сполуки формули II (26,7 г) з амідом (вихід 55 % з розрахунку на 70 ммоль сполуки IV). D. Отримання гексагідрату сполуки формули I: Сольват з амідом (10 г, 15 ммоль) суспендували в 100 мл води і перемішували протягом 1 години. Потім додавали 50 мл IPA і pH доводили від 3,3 до 8,5 доданням 31,9 г 1 M NaOH. Реакційну суміш нагрівали до 82 °C, перемішували протягом 1 години, фільтрували через 10мікронний фільтр, охолоджували до 20 °C і перемішували протягом ночі. Отриману суспензію фільтрували і осад на фільтрі промивали два рази 40 мл ацетону і сушили у вакуумі протягом ночі при 40 °C з отриманням 8,6 г гексагідрату сполуки формули I (вихід 77 %). 35 15 UA 108077 C2 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 1. Спосіб отримання сполуки формули І: O O F O N N O N N H N N H O O O 5 P O Na+ O Na+ ,І який включає: а) контактування кислотного сольвату сполуки формули II: O O F O N N O N N H N N H O O O P OH OH 10 15 20 25 30 35 , II з амідом в умовах, придатних для утворення амідного сольвату сполуки формули II; і b) контактування амідного сольвату з водною основою, що містить іони натрію, в умовах, придатних для утворення сполуки формули І. 2. Спосіб за п. 1, де кислотний компонент кислотного сольвату сполуки формули II являє собою карбонову кислоту. 1 1 3. Спосіб за п. 2, де карбонова кислота являє собою R COOH, де R являє собою -Н або С1С4алкіл, необов'язково заміщений до трьох разів галогенами. 4. Спосіб за п. 1, де амід являє собою вторинний амід або третинний амід. 30 2 2 5. Спосіб за п. 4, де амід являє собою R CON(R )2, де кожний R незалежно являє собою -Н або 2 С1-С4алкіл, або обидва R разом з азотом, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членне 30 30 2 аліфатичне кільце, і R являє собою -Н або С1-С4алкіл; або R і один з R разом з вуглецем і 2 азотом, до яких вони приєднані, відповідно, утворюють 4-6-членне аліфатичне кільце, і інший R незалежно являє собою -Н або С1-С4алкіл. 6. Спосіб за п. 5, де амід являє собою N,N-діалкілформамід, Ν,Ν-діалкілацетамід, Nалкілпіролідинон або N-алкілпіперидон. 7. Спосіб за п. 6, де амід являє собою N,N-діалкілформамід; і умови, придатні для утворення амідного сольвату сполуки формули II, включають температуру від приблизно 20 °C до приблизно 70 °C. 8. Спосіб за п. 7, де амід являє собою N,N-диметилформамід (DMF); і умови, придатні для утворення амідного сольвату, включають повторне суспендування кислотного сольвату в DMF при температурі приблизно 50 °C. 9. Спосіб за п. 1, де водна основа на стадії b) містить гідроксид натрію і спирт, і умови, придатні для утворення сполуки формули І, включають температуру від приблизно 40 °C до приблизно 80 °C і рН від приблизно 8 до приблизно 10,5. 10. Спосіб за п. 9, де водна основа на стадії b) містить гідроксид натрію (NaOH) і ізопропіловий спирт (IPА), і умови, придатні для утворення сполуки формули І, включають температуру приблизно 80 °C і рН приблизно 9. 11. Сполука формули III: 16 UA 108077 C2 O O F O N N O N N H N N H O O O P OH * DMF OH . III 12. Спосіб отримання сполуки формули VI: O O F O N O N N N H N N H O O O P OR3 OR4 , VI який включає надання комбінації сполуки формули V: O O X 5 P O R O R 4 3 ,V що стабілізована амідом; і потім контактування сполуки формули IV: O O F O N O 10 N H N N H N N H O IV з комбінацією сполуки формули V в присутності аміду, де: 3 4 кожний з R і R незалежно являє собою С1-С6алкіл; і X являє собою галоген; в умовах, придатних для утворення сполуки формули VI. 13. Спосіб отримання сполуки формули І: 17 UA 108077 C2 O O F O N N O N N H N N H O O O P O Na+ O Na+ ,І що включає контактування сполуки формули VI O O F O N N O N N H N N H O O O P OR3 OR4 VI з кислотою в умовах, придатних для утворення кислотного сольвату сполуки формули II: O O F O N N O N N H N N H O O O 5 10 P OH OH , II контактування кислотного сольвату сполуки формули II з амідом в умовах, придатних для утворення амідного сольвату сполуки формули II; і контактування амідного сольвату сполуки формули II з водною основою, що містить іони натрію, в умовах, придатних для утворення сполуки формули І. 14. Спосіб за п. 12, де сполука формули V являє собою ди-трет-бутилхлорметилфосфат: O O Cl 15 P O O . 15. Спосіб за п. 12, де умови, достатні для отримання сполуки формули VI, включають: (і) об'єднання сполуки формули IV із сполукою формули V і з основою в полярному розчиннику; і (іі) промивання продукту, отриманого на (і) у водному розчині основи. 16. Спосіб за п. 15, де основа на (і) містить щонайменше один з карбонату цезію (Cs 2CO3) і карбонату калію (K2СО3); полярний розчинник містить щонайменше один з DMF і N,Nдиметилацетаміду (DMAc); і водна основа в (іі) містить щонайменше один з бікарбонату натрію (NaHСО3) і гідроксиду натрію (NaOH). 18 UA 108077 C2 17. Спосіб за п. 12, де сполуку формули VI не виділяють. 18. Спосіб за п. 12, де амід являє собою Ν,Ν-диметилацетамід (DMAc), N,N-диметилформамід (DMF) або N-метилпіролідинон. 19. Композиція, що складається по суті з ди-трет-бутилхлорметилфосфату: O O Cl 5 10 P O O і аміду, необов'язково у розчиннику. 20. Композиція за п. 19, де амід також є розчинником. 21. Композиція за п. 20, де амід являє собою третинний амід. 22. Композиція за п. 21, де третинний амід являє собою Ν,Ν-диметилацетамід (DMAc). 23. Спосіб за п. 1 або 13, де сполука формули І знаходиться в формі гідрату. 24. Спосіб за п. 23, де гідрат являє собою гексагідрат. 19 UA 108077 C2 20 UA 108077 C2 Комп’ютерна верстка С. Чулій Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 21