Похідні індолу як 5-нт1 агоністи та проміжні сполуки

1. Производные индола формулы (1) 1 R где R5 представляет собой бензил, * - обозначает первый хиральный центр, # - обозначает второй хиральный центр, в качестве промежуточных соединений 6. Соединения по п. 5. отличающиеся тем, что хиральный центр, обозначенный ('). имеет R-кон фигурацию. 7. Соединения по л 5, отличающиеся тем, что хиральный центр, обозначенный (#), имеет S-кон фигурацию. 8. Соединения формулы (IH) CO2R5 OCF, 1 где R представляет собой атом водорода, метил, 2-метоксиэтил, * - обозначает первый хиральный центр, # - обозначает второй хиральный центр, в качестве агонистов 5-HTi рецептора. 2 Производные индола по п 1, отличающиеся тем, что хиральный центр, обозначенный (*), имеет R-конфигурацию. 3. Производные индола по п. 1, отличающиеся тем, что хиральный центр, обозначенный (#), имеет S-конфигурацию. 4 Соединение по любому из пунктов 1-3, выбранное из 3-(М-(2-метоксиметил)пирролидин-2Р~илметил))-5(2-ОКСО-1,3- оксазолидин-45-илметил)-1 Н-индол, 3(пирролидин-2Р-илметил)-5-(2-оксо-1,3-оксаэолидин-45- илметил)-1 Н-индол, 3-(Мметилпирролидин-2Рч-илметил)-5-(2-оксо-1,3оксаэолидин-43- илметил)-1 Н-индол. CO2R см О (III) Вг N' С где R представляет собой бензил, * — обозначает первый хиральный центр, # - обозначает второй хиральный центр, в качестве промежуточных соединений 9 Соединения по п 8, отличающиеся тем, что хиральный центр, обозначенный (*}, имеет R-кон фигурацию. 10 Соединения по п. 8, отличающиеся тем, что хиральный центр, обозначенный {#), имеет R-кон фигурацию. 1 со ^г см 27467 Настоящее изобретение относится к индольным производным и к их промежуточным соединениям Активные соединения настоящего изобретения могут быть использованы для лечения мигрени и других расстройств В патентах США 4839377 и 4855324, а также в публикации Европейской патентной заявки № 313397 раскрываются 5-замещенные-З-аминоалкилиндолы Как указывается в этих работах, вышеупомянутые соединения предназначены для лечения мигрени В заявке на патент Великобритании № 040279 раскрываются 3 аминоалкил-1Ниндол 5 тиоамиды и карбоксамиды В данной за-. 'явке указывается, что эти соединения могут быть использованы для лечения гипертензии, синдрома Раймона и мигрени В публикации заявки на Европатент 303506 описываются З-полигидропиридил-5-замещенные1Н-индолы Как указывается в заявке, эти соединения являются агонистами серотонина (5-НТі) в отношении связывания с рецептором, и обладают сосудосуживающей активностью, а поэтому они могут быть использованы для лечения мигрени В публикации заявки на Европатент 354777 описываются N-пиперидинил-индолилэтилалкансульфонамидные производные Эти соединения также являются агонистами 5-НТі, и обладают сосудосуживающей активностью, а поэтому они могут быть использованы для лечения головной боли В публикациях заявок на Европатент № 438230, 494774 и 497512 раскрываются индолзамещенные 5-членные гетероароматические соединения Как указывается в заявках, эти соединения обладают 5-НТі-рецепторной агонистической активностью, а поэтому они могут быть использованы для лечения мигрени и других расстройств, для лечения которых требуется использование селективного агониста для этих рецепторов В Международной патентной заявке PCT/GB91/00908 и в Европейской патентной заявке № 313397 А раскрываются производные 5-гетероциклических индолов Как указывается в заявках, эти соединения обладают свойствами, позволяющими использовать их дли печения и профилактики мигрени, "гистаминовой" головной боли, а также боли, ассоциируемой с сосудистыми нарушениями Кроме того, эти соединения, как указано в данных заявках, также обладают рецепторной агонистической активностью по отношению к 5-НТі Настоящее изобретение относится к Производным индолам формулы (I) где R представляет собой атом водорода, метил, 2-метоксизтил, * - обозначает первый хиральный центр, # - обозначает второй хиральный центр, и, кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтически приемлемым солям описанных соединений Эти соединения могут быть использованы для лечения мигрени и других расстройств К соединениям настоящего изобретения также относятся все оптические изомеры формулы (I) (например, R- и S-стереоизомеры при любом хиральном центре), их рацемические, диастерео' мерные или эпимерные смеси Предпочтительными являются соединения в которых хиральный центр обозначенный (*) имеет R-конфигурацию и соединения в которых хиральный центр обозна ченный (#) имеет S-конфигурацию Особенно предпочтительными являются следующие соединения 3-(N-(2-MPTOKCH метил) пиррол иди н-2Я-ил метил))^-(2-ОКСО-1 ,3-оксазол ид ин-45-ил метил)-1 Н-инДОЛ, 3-(пирролиди,н-2Р1-илметил)-5-{2-оксо-1,3-оксазолидин-45- илметил)-1Н-индол, 3-(Ы-метиппирролидин-2Р-илметил)-5-(2-оксо-1,3-оксазолидин-45-илметил)-1 Н-индол Кроме того, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (If). где R5 представляет собой бензил, * - обозначает первый хиральный центр, # - обозначает второй хиральный центр Предпочтительными являются соединения в которых хиральный центр обозначенный (*) имеет R-конфигурацию и соединения, в которых хиральный центр обозначенный (#) имеет S-конфигурацию Соединения формулы (II) могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы (I) Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (III) где R представляет собой бензил, * - обозначает первый хиральный центр, # - обозначает второй хиральный центр, 27467 Предпочтительными являются соединения в которых хиральный центр обозначенный (*) имеет R-конфигурацию и соединения в которых хиральный ценгр обозначенный (#) имеет S-конфигурацию Соединения формулы (111) могут быть использованы в качестве промежуточных соединений при получении соединений формулы (I) Соединений настоящего изобретения получают в соответствии со следующей реакционной схемой ш 1 R не является водородом Соединения формулы III могут быть получены с помощью реакции аэосочетания Митсунобу соединения формул IV и V (где R5 является такой как определено выше) с использованием фосфина и зэодикарбоксилата в инертном растворителе Подходящими фосфинами являются триалкилфосфины и триарилфосфины, причем, предпочтительными являются трифенилфосфины Подходящими аэодикарбоксилатами являются диалкилазодикарбоксилаты, а предпочтительно диэтилдиаэокарбоксилат Подходящими растворителями являются метиленхлорид, простые эфиры (тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,4-диоксан), N,Nдиметилформамид и ацетонитрил Предпочтительным растворителем является тетрагидрофуран. Указанную реакцию проводят при температуре от около 0°С до около 65°С, а наиболее предпочтительно при около 25°С. Соединения формулы I! могут быть получены с помощью катализируемой переходным металлом реакции соединения формулы til, R5 является такой как определено выше, в соответствующем растворителе и с использованием межфазного катализатора и основания Подходящими катализаторами на основе переходных металлов являются соли палладия, например, такие, как ацетат или хлорид палладия (II), и соли родия, например, такие, как хлорид три(трифенил)родия (I) Из них, предпочтительным катализатором является ацетат палладия (И) Подходящими растворителями являются N.N-метилформамид, ацетонитрип и N-метилпирролидинон Предпочтительным растворителем является г^,Г\І-диметилформамид Подходящими межфаэными катализаторами являются галоиды тетраалкиламмония. а предпочтительно, хлорид тетра-н-бутипаммония Подходящими основаниями являются третичные амины, бикарбонат натрия и карбонат натрия Предпочтительным основанием является триэтиламин Описанную реакцию осуществляют при температуре от около 60°С до около 180°С, а предпочтительно от около 80°С до около 100"С Соединения формулы IA, где R1 является водородом, получают путем каталитического восстановления соединения формулы II, где R5 является бензилом, в атмосфере водорода под давлением предпочтительно от около 1 до около 3 атмосфер, либо с использованием водородного источника, такого, как формиатаммония или муравьиная кислота, в инертном растворителе Подходящими катализаторами являются палладированный уголь, никелевый катализатор Ренея и оксид платины Причем предпочтительным катализатором является палладированный уголь Подходящими растворителями являются Ci-Cs-спирты, N.N-диметилформамид, этилацетат и ацетонитрил Предпочтительным растворителем является зтаноп Указанную реакцию осуществляют при температуре от около 0°С до около 60°С, а предпочтительно при около 25°С Соединения формулы IB, где R1 не является водородом, могут быть получены путем реакции алкилирования соединения формулы IA (где R1 является водородом) с использованием апкилирующего агента формулы R1-LG и основания в инертном растворителе, где LG является соответствующей уходящей группой, a R1 является таким, как он был определен выше затем лишь исключением, что он не является водородом Примерами приемлемых уходящих групп являются -1, Вг, -С1, -OSO2Ph, -OSO?CH3 и -OSO2CF3 При этом предпочтительными являются алкилгалоиды (например, иодиды) Подходящими основаниями являются триэтиламин карбонат натрия, бикарбонат натрия, и гидроксид натрия Предпочтительным основанием является триэтиламин Подходящими растворителями являются метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорметан, ацетонитрил, тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, диоксан, N N-диметилформамид N,N д и метила цетамид, этанол пропанол и метанол Предпочтительным растворителем является ацетонитрил Указанную реакцию осуществляют при температуре от около 0°С до около 150°С а предпочтительно от около 25°С до около 65°С. 27467 Соединения формулы IV могут быть получены в соответствии со следующей реакционной схемой XI почтительным растворителем является метиленхлорид. Подходящими основаниями являются триэтиламин, пиридин и бикарбонат натрия Из них предпочтительным является пиридин Указанную реакцию осуществляют при температуре от около 0°С до около 65°С, а предпочтительно при около 25°С Соединения формулы XI могут быть получены известными методами, описанными, например, в Международной пат ентной заявке № PCT/GB91/00908 и в Европейской патентной заявке №313397А. Соединения формулы V могут быть получены в соответствии со следующей реакционной схемой. jo, онс -О a CO2R Рп3Р VII IX VI e CO3R IV COCF, Соединения формулы IX могут быть получены с помощью реакции соединения формулы XI бромидом в инертном растворителе в присутствии основания Подходящими растворителями являются Сі-Сй-спиртьі, метиленхлорид, хлороформ или тетрахлорметан. Предпочтительным растворителем является метанол. Подходящими основаниями являются триэтиламин, пиридин, карбонат натрия и бикарбонат натрия. При этом предпочтительным основанием является бикарбонат натрия. Указанную реакцию осуществляют при температуре от около 0°С до около 65°С, а предпочтительно при около 25°С. Соединения формулы IV могут быть получены с помощью реакции соединения формулы IX с хлорангидридом или симметричным ангидридом в инертном растворителе и в присутствии основания. Предпочтительным хлорангидридом или симметричным ангидридом является ангидрид трифторуксусной кислоты. Подходящими растворителями являются метиленхлорид, хлороформ, а также простыв эфиры, включая тетрагидрофуран, диэтиловый эфир и 1,4-диоксан. При этом пред V > HO Соединения формулы VI могу быть получены с помощью реакции Виттига, осуществляемой в инертном растворителе, содержащем соединения формул VII и VIII, где R8 представляет собой С]-С6 -алкил, арил или Ct-Сз-алкиларил Подходящими растворителями являются простые эфиры, например, такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и 1,4-диоксан. Из них предпочтительным является тетрагидрофуран Указанную реакцию проводят при температуре от около -78°С до около 80°С, а предпочтительно при около 25°С. Соединения формулы V могут быть получены посредством гидридного восстановления соединения формулы VI (R и Re определены выше) с использованием гидридного восстановителя в инертном растворителе. Подходящими гидридными восстановителями являются алюмогидрид ли 2 7457 тия, боргидрид лития, боргидрид натрия, и гидрид диизобутиламмония. Предпочтительным реагентом является гидрид диизобутиламмония Подходящими растворителями являются простые зфиры. такие, как диэтиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан и 1,2-диметоксиэтан Предпочтительным растворителем является тетрэгидрофуран. Реакцию восстановления проводят при температуре от около -100°С до около 0°С, а предпочтительно от около -60°С до около -70°С. Соединения формулы VI) могут быть получены известными методами, описанными, например, S. Kigooku и др. (J. Org. Chem . 5409 (1989)) и Y. Hamada и др. (Chem. Pharm. Bull., 1921 (1982)). Соединения формулы VIII являются коммерчески доступными, либо они могут быть получены известными методами, описанными, например, L. Feeser & М. Feeser., Reagents for Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, Vol. 1, стр. 112 (1967). Соединения формулы I, которые по своей природе являются основными, могут образовывать множество различных солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Хотя такие соли должны быть фармацевтически приемлемыми для введения животным, однако, на практике часто бывает предпочтительным сначала выделить соединение формулы I из реакционной смеси в виде фармацевтически неприемлемой соли, а затем превратить эту соль в свободное основание путем обработки щелочным реагентом с последующим превращением полученного свободного основания в фармацевтически приемлемую кислотноаддитивную соль. Кислотноаддитивные соли основных соединений настоящего изобретения могут быть легко получены путем обработки этого основного соединения, в основном, эквивалентным количеством соответствующей минеральной или органической кислоты в водном растворителе или в подходящем органическом растворителе, таком, как метанол или этанол Нужную твердую соль получают после тщательного выпаривания растворителя, для получения фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей основных соединений настоящего изобретения используются кислоты, которые образуют нетоксичные киспотноаддитивные соли, те соли, содержащие фармацевтически приемлемые анионы, такие, как гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, нитрат, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, лактат, цитрат или кислый цитрат, тартрат или битартрат, сукцинат, малеат, фумарат, глкжонат, сахарат, бензоат, метансульфонат, и памоат (те. 1,1- метилен-бис(2-гидрокси-3-мафтоат). Соединения формулы I, которые по своей природе, являются кислыми, т.е в которых R1 содержит - карбоксилат, могут образовывать основные соли с различными фармацевтически приемлемыми катионами. Примерами таких солей могут служить соли щелочных или щелочноземельных металлов, в частности, соли натрия и калия Все указанные соли могут быть получены стандартными способами. Химическими основаниями, используемыми в качестве реагентоо для получения фармацевтически приемлемых основных солей настоящего изобретения, являются такие основа ния, которые образуют нетоксичные основные соли с вышеуказанными кислотными соединениями формулы I. Укаэгнные нетоксичные основные соли происходят от фармацевтически приемлемых катионов, таких, как натрий, капий, кальций, магний и т.п Эти соли могут быть легко получены путем обработки соответствующих кислотных соединений водным раствором, содержащим нужные фармакологически приемлемые катионы, с последующим выпариванием полученного раствора досуха, предпочтительно при пониженном давлении. Альтернативно, такие соли могут быть получены путем смешивания растворов кислотных соединений в низших спиртах с нужным алкоксидом щелочного металла с последующим выпариванием досуха полученного раствора, как, например, указано выше. В любом случае, для обеспечения максимального выхода конечного целевого продукта, предпочтительно использовать стехиометрические количества реагентов. Соединения формулы I и их фармацевтически приемлемые соли (обозначаемые далее активными соединениями настоящего изобретения) являются ценными психотерапевтическими средствами и сильными агонистами серотонина (5НТі), а поэтому они могут быть использованы для лечения депрессии; тревожных состояний; расстройств, связанных с приемом пищи; ожирения; злоупотребления лекарственными средствами или наркотиками, "гнетаминовой" головной боли, мигрени; хронической пароксизмальной геминрании, головной боли, связанной с сосудистыми нарушениями; болей, а также других расстройств, связанных с недостаточной серотонинергической нейротрансмиссии Указанные соединения могут быть также использованы в качестве гипотенсивных и сосудорасширяющих средств центрального действия. Оценка активных соединений настоящего изобретения как средств против мигрени может быть проведена путем определения степени, с которой эти соединения могут имитировать суматриптан при контактировании с выделенной полоской подкожной вены собаки (P.P. A. Humphrey и др , Вг. J Pharmacol .94, 1128 (1988). Этот эффект может быть блокирован метиотепином, известным антагонистом серотонина. Суматриптан является известным средством для лечения мигрени, которое способно продуцировать селективное увеличение каротидно-в аскул яркого сопротивления у анестезированной собаки Было высказано предположение (W Fenwick и др , Вг. J Pharmacol , S6. 83 (1989)), что этот факт лежит в основе эффективности этого средства Активность соединений настоящего изобретения как агонистов серотонина (5-НТ) может быть определена с помощью in vitro - анализа на связывание с рецептором, как, например, описано в работе D. Ноуег и др , (Eur. J. Pharm., Vol. 118. 13 (1985)) для рецептора 5-НТід, где в качестве источника рецептора использовали кору головного мозга крысы, а в качестве радиоактивного лиганда использовали [3H]-8-OH-DPAT; и, как описано в работе Р Є Heunny и S J Peroutks (J. Neurosience, vol 7, S94 (1987)) для рецептора 5-НТю. где в качестве источника рецептора использовали бычье хвостовое ядро, а в качестве радиоактивного пи 27467 ганда использовали ^ЬЦсеротонин, причем, в любом из указанных анализов на связывание с рецептором, агонистическую активность оценивали с помощью агентов, имеющих аффинитеты (ICso)25O нМ или менее. Осуществление настоящего изобретения проиллюстрировано в нижеприведенных примерах. Готовые коммерческие реагенты могут быть использованы без дополнительной очистки, Комнатная температура соответствует 20-25°С. Пример 1 * Общая процедура для реакции апкилирования (Р)-3-пирролидин-2- илметил-1 Н-индолов К размешанному раствору (Я)-З-(пирролидин-2-илметил)-1Н-индола (1,00 мМ) и триэтиламина (0,126 г, ,1,25 мМ, 1,25 экв) либо в безводном метиленхлориде, либо в безводном ацетонитриле, либо в абсолютном этаноле, либо в L-nponaноле (10 мл) при комнатной температуре и в атмосфере азота, по капле добавляли алкилирующий агент (1,25 мМ) Полученный реакционный раствор размешивали при комнатной температуре и в атмосфере азота, либо нагревали с обратным холодильником в течение 1-20 часов, в зависимости от используемого субстрата. Затем реакционную смесь непосредственно хроматографировали на колонке с силикагелем (приблизительно 25 г), элюируя смесь метиленхлорида:метанола гидроксида аммония (9.1:0,1), в результате чего получали целевое соединение. Используя аналогичную процедуру, получали следующее соединение: 3-[(М-2-Метоксиэтил)пирролидин-2К-илметил]-5-(2-оксо-1,3-оксазолидин-43-илметил)-1Н-инДОЛ Для этого использовали 5-(2-оксо-1;3-оксазолидин-45-илметил)-3-(пирролидин-2Р-илметил)~ 1Н-ИНДОЛ и 2-бромзтилметиловый эфир. В качестве реакционного растворителя использовали смесь ацетонитрила/этанола (1.1). Полученную реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 3 часов. После колоночной хроматографии получали целевое соединение (36%) в виде светло-коричневого пенистого вещества. 13 С-ЯМР