Похідні бензофуранілу, фармацевтична композиція та спосіб лікування захворювань (варіанти)

Реферат: Заявлений винахід стосується сполук формули (І) КОМПОЗИЦІЯ ТА СПОСІБ ЛІКУВАННЯ UA 99882 C2 (12) UA 99882 C2 , (I) які діють як активатори глюкокінази, їх фармацевтичних композицій та способів лікування хвороб, розладів або станів, опосередкованих глюкокіназою. UA 99882 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Заявлений винахід стосується заміщених бензофураніл-похідних, а також їх фармацевтичних композицій та їх застосування як активаторів глюкокінази. Діабет є головною загальною турботою стосовно здоров'я внаслідок збільшення його поширеності та асоційований з ризиками для здоров'я. Хвороба характеризується дефектами метаболізму продукування та використання вуглеводів, що призводить до неспроможності підтримування прийнятних рівнів глюкози у крові. Дві головні форми діабету є виявленими. Діабет типу І, або інсулін-залежний цукровий діабет (ІDDМ), є результатом абсолютної відсутності інсуліну. Діабет типу ІІ, або інсулін-незалежний цукровий діабет (NІDDМ), часто відбувається з нормальними, або навіть підвищеними рівнями інсуліну та виявляється результатом нездатності тканин та клітин реагувати прийнятно до інсуліну. Агресивний контроль NІDDМ лікувальним засобом є необхідним; інакше це може розвиватися у ІDDМ. Коли глюкоза у крові збільшується, вона переноситься у панкреатичні бета-клітини переносником глюкози. Внутрішньоклітинна глюкокіназа ссавця (GК) відчуває підвищення глюкози та активує клітинний гліколіз, тобто перетворення глюкози у глюкозу-6-фосфат, та наступне вивільнення інсуліну. Глюкокіназа є знайденою головним чином у панкреатичних бетаклітинах та клітинах паренхіми печінки. Внаслідок залежності переносу глюкози з крові у тканину м'язів та жиру від інсуліну діабетики втрачають здатність адекватно використовувати глюкозу, що призводить до небажаного накопичення глюкози у крові (гіперглікемія). Хронічна гіперглікемія призводить до зменшення секреції інсуліну та сприяє збільшенню резистентності до інсуліну. Глюкокіназа також діє як сенсор у клітинах паренхіми печінки, що індукує синтез глікогену, таким чином попереджаючи вивільнення глюкози у кров. Процеси GК є таким чином критичними для підтримування гомеостазу глюкози. Очікують, що агент, що активує клітинну GК, полегшуватиме залежну від глюкози секрецію з панкреатичних бета-клітин, коректуватиме післяобідню гіперглікемію, збільшуватиме використання глюкози печінкою та потенційно інгібуватиме вивільнення глюкози печінкою. В результаті, GК-активатор може забезпечувати терапевтичне лікування NІDDМ та асоційованих ускладнень, як-то, серед іншого, гіперглікемія, дисліпідемія, синдром резистентності до інсуліну, гіперінсулінемія, гіпертензія, та ожиріння. Кілька ліків у п'яти головних категоріях, кожне діюче за відмінними механізмами, є в наявності для лікування гіперглікемії та зрештою, NІDDМ (Моllеr, D. Е., "Nеw drug tаrgеts fоr Туре 2 dіаbеtеs аnd thе mеtаbоlіс sуndrоmе" Nаturе 414; 821-827, (2001)): (А) Стимулятори секреції інсуліну, у тому числі сульфоніл-сечовини (наприклад, гліпізид, глімерид, глібурид) та меглітиніди (наприклад, натеглідин та репаглінід) посилюють секрецію інсуліну дією на панкреатичні бета-клітини. Тоді як ця терапія може зменшувати рівень глюкози у крові, вона має обмежену ефективність та прийнятність, спричинює збільшення маси та часто індукує гіпоглікемію. (В) Бігуаніди (наприклад, метформін), можна думати, діють першочергово зменшенням продукування глюкози печінкою. Бігуаніди часто спричинюють шлунково-кишкові порушення та лактоцидоз, що обмежує їх застосування. (С) Інгібітори альфа-глюкозидази (наприклад, акарбоз) зменшують кишкове поглинання глюкози. Ці агенти часто спричинюють шлунково-кишкові порушення. (D) Тіазолідиндіони (наприклад, піоглітазон, розиглітазон) діють на певний рецептор (пероксизомний активований проліфератором рецептор-гамма) у тканинах печінки, м'язів та жиру. Вони регулюють метаболізм ліпідів, що далі посилює реакцію цих тканин на дію інсуліну. Часте застосування цих ліків може призводити до збільшення маси та може індукувати набряк та анемію. (Е) Інсулін застосовують у більш суворих випадках, поодинці або у комбінації з вищенаведеними агентами. В ідеалі, ефективне нове лікування NІDDМ повинне відповідати наступним критеріям: (а) воно повинне не мати значної побічної дії у тому числі індукування гіпоглікемії; (b) воно повинне не спричинювати збільшення маси; (с) воно повинне принаймні частково заміщувати інсулін дією механізмами, що є незалежними від дії інсуліну; (d) воно повинне бути метаболічно стабільним для дозволу менш частого застосування; та (е) воно повинне бути зручним у комбінації із прийнятними кількостями будь-чого з категорій перерахованих тут ліків. Заміщені гетероарили, особливо піридони, приймають участь в опосередковуванні GК та можуть грати значну роль у лікуванні NІDDМ. Наприклад, Патентна публікація США № 2006/0058353 та РСТ-публікації №№. WО2007/043638, WО2007/043638, та WО2007/117995 перелічують певні гетероциклічні похідні з корисністю стосовно лікування діабету. Хоча дослідження тривають, ще існує необхідність у більш ефективному та безпечному терапевтичному лікування діабету, особливо NІDDМ. Заявлений винахід стосується сполук формули (І), що діють як посередники глюкокінази, зокрема, активаторів глюкокінази; тому, їх можна застосовувати у лікуванні хвороб, опосередкованих таким активуванням (наприклад, пов'язаних з діабетом типу 2 хвороб, та пов'язаною з діабетом та ожирінням захворюваністю), 1 UA 99882 C2 O O N H H3C Y Z R3 O O N 5 10 15 20 25 30 35 40 45 N R1 R2 (І) 1 2 3де, Y – N, а Z – С, або Y – С, а Z – N; R та R , кожний незалежно, – метил або етил; та R 5метилпіразин-2-іл, 5-метоксипіразин-2-іл, або 1-метил-1Н-піразоl-3-іл; або їх фармацевтично прийнятних солей. В одному кращому втіленні Y – N, а Z – С. У ще одному кращому втіленні Y – С, а Z – N. 1 2 3Кращою сполукою формули (1) є сполука, де R та R , кожний, –метил; та R 5метилпіразин-2-іл; або її фармацевтично прийнятна сіль. Кращою сполукою є N, N-диметил-5-(2-метил-6-((5-метилпіразин-2-іл)карбамоїлбензофуран-4-ілокси)піразин-2-карбоксамід. Ще одною кращою сполукою є N, N-диметил-5-(2-метил-6-((5-метилпіразин-2-іл)карбамоїл)бензофуран-4-ілокси)піримідин-2-карбоксамід. Ще одним аспектом заявленого винаходу є фармацевтична композиція, що містить (1) сполуку заявленого винаходу, та (2) фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач або носій. Переважно, композиція містить терапевтично ефективну кількість сполуки заявленого винаходу. Композиція може також містити принаймні один додатковий фармацевтичний агент (описаний тут). Кращі агенти охоплюють агенти проти ожиріння та/або агенти проти діабету (описані тут нижче). Ще одним аспектом заявленого винаходу є спосіб лікування хвороби, стану або розладу, опосередкованих глюкокіназою, зокрема, активування вказаного ферменту, у ссавця, що має етап застосування до ссавця, переважно людини, при необхідності такого лікування терапевтично ефективної кількості сполуки заявленого винаходу, або її фармацевтичної композиції. Хвороби, розлади, або стани, опосередковані активаторами глюкокінази, охоплюють вибране з групи: діабет типу ІІ, гіперглікемія, метаболічний синдром резистентності до інсуліну, порушена толерантність до глюкози, глюкозурія, катаракти, діабетична невропатія, діабетична нефропатія, діабетична ретинопатія, ожиріння, дисліпідемія, гіпертензія, гіперінсулінемія, та синдром резистентності до інсуліну. Переважні хвороби, розлади, або стани охоплюють вибране з групи: діабет типу ІІ, гіперглікемія, порушена толерантність до глюкози, ожиріння, та синдром резистентності до інсуліну. Ще переважним є діабет типу ІІ, гіперглікемія та ожиріння. Найпереважнішим є діабет типу ІІ. Ще одним аспектом заявленого винаходу є спосіб зменшення рівня глюкози у крові у ссавця, переважно людини, що охоплює етап застосування до ссавця при необхідності такого лікування терапевтично ефективної кількості сполуки заявленого винаходу або її фармацевтичної композиції. Сполуки заявленого винаходу можна застосовувати у комбінації з іншими фармацевтичними агентами (зокрема, агенти проти ожиріння та агенти проти діабету описані тут нижче). Комбінаційну терапію можна застосовувати як (а) одиничну фармацевтичну композицію, що містить сполуку заявленого винаходу, принаймні один додатковий фармацевтичний агент, описаний тут, та фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач або носій; або (b) дві окремі фармацевтичні композиції, які містять (і) першу композицію, яка містить сполуку заявленого винаходу та фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач або носій, та (іі) другу композицію, яка містить принаймні один додатковий фармацевтичний агент, описаний тут, та фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач або носій. Фармацевтичні композиції можна застосовувати одночасно або послідовно та у будь-якому порядку. Визначення Як застосовувано тут, термін "алкіл" стосується вуглеводневого радикалу загальної формули СnН2n+1. Алкановий радикал може бути розгалуженим або нерозгалуженим. 2 UA 99882 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Наприклад, термін “(С1-С6)алкіл" стосується моновалентної, нерозгалуженої або розгалуженої аліфатичної групи, що містить 1-6 атомів карбону (наприклад, метил, етил, н-пропіл, і-пропіл, нбутил, і-бутил, в-бутил, т-бутил, н-пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, неопентил, 3,3-диметилпропіл, гексил, 2-метилпентил, тощо). Так само, алкіл-частина (тобто, алкіл) з алкокси, ацил (наприклад, алканоїл), алкіламіно, діалкіламіно, алкілсульфоніл, та алкілтіогрупою мають те ж визначення, як вище. При позначенні, як "необов'язково заміщений", алкан-радикал або алкіл може бути незаміщеним або заміщеним вибраним з групи: один або більше замісників (загалом, один – три замісники, за винятком у випадку галоген-замісників, якто перхлоро або перфлуороалкіли), що незалежно вибрано з групи: замісники, перераховані нижче у визначенні для "заміщеного.” "Галоген-заміщений алкіл" стосується алкілу, що заміщено вибраним з групи: один або більше атомів галогену (наприклад, флуорометил, дифлуорометил, трифлуорометил, перфлуороетил, 1,1-дифлуороетил тощо). Термін "циклоалкіл" стосується неароматичних кілець, що є повністю гідрогенованими та можуть існувати як одиничне кільце, біциклічне кільце або спіральне кільце. Якщо не вказане інше, карбоциклічним кільцем є загалом 3-8-членне кільце. Наприклад, циклоалкіли охоплюють циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогексеніл, норборніл (біцикло[2,2,1]гептил), біцикло[2,2,2]октил, тощо. Термін "гетероцикл" стосується неароматичних кілець, що є повністю гідрогенованими, та можуть існувати як одиничне кільце, біциклічне кільце або спіральне кільце. Якщо не вказане інше, гетероциклічним кільцем є загалом 3-6-членне кільце, що містить 1-3 гетероатоми (переважно 1 або 2 гетероатоми), що незалежно вибрано з групи: сульфур, оксиген та/або нітроген. Гетероциклічні кільця охоплюють групи, як-то епокси, азиридиініл, тетрагідрофураніл, піролідиніл, N-метилпіролідиніл, піперидиніл, піперазиніл, піразолідиніл, 4Н-піраніл, морфоліно, тіоморфоліно, тетрагідротієніл, тетрагідротієніл 1,1-діоксид, тощо. Вираз "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки заявленого винаходу, що (і) лікує або попереджує конкретну хворобу, стан, або розлад, (іі) пом'якшує, поліпшує або усуває один або більше симптомів конкретної хвороби, стану або розладу, або (ііі) попереджує або затримує початок одного або більше симптомів конкретної хвороби, стану або розладу, описаних тут. Термін "тварина" стосується людей (чоловіків чи жінок), домашніх тварин (як-то собаки, коти та коні), сільськогосподарських тварин, зоотварин, морських тварини, птиць тощо. Сільськогосподарськими тваринами є корови, свині та домашня птиця. Вираз "фармацевтично прийнятний" означає, що речовина або композиція повинна бути сумісною хімічно та/або токсикологічно, з іншими інгредієнтами, які містить композиція, та/або ссавцем, якого лікують. Терміни "лікування", "лікують", або "лікування" стосуються попереджувального, тобто, профілактичного, та паліативного лікування. Терміни "модульований" або "модулювальний", або "модулюють", як застосовувано тут, якщо не вказане інше, стосуються активування ферменту активування глюкокінази сполуками заявленого винаходу. Терміни "опосередкований" або "опосередковування" або "опосередковує", як застосовувано тут, якщо не вказане інше, стосуються лікування або попереджання конкретної хвороби, стану або розладу, (іі) пом'якшення, поліпшення, або усунення одного або більше симптомів конкретної хвороби, стану або розладу, або (ііі) попереджання або затримування початку одного або більше симптомів конкретної хвороби, стану або розладу, описаних тут, активуванням ферменту глюкокіназа посиленням зв'язування глюкози, полегшенням інгібування регуляторного білку глюкокінази, ключового регулятору активності глюкокінази у печінці, та/або збільшенням каталітичної швидкості ферменту глюкокіназа (наприклад, зміною Vmах). Термін "сполуки заявленого винаходу" (якщо не вказане інше) стосується сполук формули (І) та будь-якої фармацевтично прийнятної солі сполук, а також усіх стереоізомерів (у тому числі діастереоізомери та енантіомери), таутоізомери, конформаційні ізомери, та мічені ізотопами сполуки. Гідрати та сольвати сполук заявленого винаходу є композиціями заявленого винаходу, де сполука є в асоціації з водою або розчинником, відповідно. Сполуки заявленого винаходу можна синтезувати шляхами синтезу, що охоплюють добре відомі способи. Вихідні матеріали є загалом в наявності з комерційних джерел, як-то Аldrісh Сhеmісаls (Міlwаukее, WІ) або їх легко отримувати добре відомими способами (наприклад, способами, загалом описаними у Lоuіs F. Fіеsеr та Маrу Fіеsеr, Rеаgеnts fоr Оrgаnіс Sуnthеsіs, v. 1-19, Wіlеу, Nеw Yоrk (1967-1999 еd.), або Веіlstеіns Наndbuсh dеr оrgаnіsсhеn Сhеmіе, 4, Аufl. еd. Sрrіngеr-Vеrlаg, Веrlіn. Для ілюстрації нижченаведені схеми реакцій забезпечують потенційні шляхи синтезу сполук 3 UA 99882 C2 5 10 15 заявленого винаходу, а також ключових інтермедіатів. Для детальнішого опису дивись приклади нижче. Спеціалістам ясно, що інші шляхи синтезу можна застосовувати для синтезу винайдених сполук. Хоча певні вихідні матеріали та реагенти позначені у схемах та обговорені нижче, інші вихідні матеріали та реагенти можуть бути легко заміщеними для забезпечення різних похідних та/або умов реакцій. На додаток, багато сполук, отриманих способами, описаними нижче можна модифікувати, як добре відомо спеціалістам. При отриманні сполук заявленого винаходу, захист віддаленої функціональної групи (наприклад, первинного або вторинного аміну) інтермедіатів може бути необхідним. Необхідність у такому захисті варіюватиме залежно від природи віддаленої функціональної групи та умов способів отримання. Придатні аміно-захисні групи (NН-Рg) охоплюють ацетил, трифлуороацетил, т-бутоксикарбоніл (ВОС), бензилоксикарбоніл (СВz) та 9флуоренілметиленоксикарбоніл (Fmос). Так само, "гідрокси-захисна група" стосується заміснику гідроксигрупи, що блокує або захищає гідрокси-функціональну групу. Придатні гідроксил-захисні групи (О-Рg) охоплюють, наприклад, аліл, ацетил, силіл, бензил, пара-метоксибензил, тритил, тощо. Необхідність у такому захисті легко визначити спеціалісту. Для загального опису захисних груп та їх застосування, дивись Т. W. Grееnе, Рrоtесtіvе Grоuрs іn Оrgаnіс Sуnthеsіs, Jоhn Wіlеу & Sоns, Nеw Yоrk, 1991. Схема І показує спосіб отримання сполук заявленого винаходу формули (І). Схема І O H3CH2C O O CH2CH3 O O H3C O O CH2CH3 O + O O H3C HO (Ia) O O O O H3C O CH2CH3 O OH O CH3 (Ic) (Ib) Y O R1 Z L N L=leaving group R2 O O O 1 20 R Z O O H3C Y O CH2CH3 O R N H H3C R3NH2 Y O N 2 CH2CH3 O H3C R1 (Id) Z R3 O N R2 (I) Діетил сукцинат та 5-метил-2-фуральдегід можна конденсувати для утворення інтермедіату (Іа) у звичайних умовах реакцій альдольного конденсування. Наприклад, два вихідні матеріали можна обробляти сильною основою та гріти (наприклад, натрію етоксидом у киплячому етанолі) з наступним підкисленням. Бензофуранове кільце в інтермедіаті (1b) можна утворювати 4 UA 99882 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 обробкою інтермедіату (1а) оцтовим ангідридом та натрію ацетатом приблизно при кімнатній температурі з наступним нагріванням до кипіння під зворотним холодильником. Ацетат-групу можна тоді видаляти для забезпечення гідроксил-інтермедіату (1с), що тоді дозволяє додавання бажаного піразиніламіду або піримідиламід-групи через вільну гідроксил-групу для 3 утворення інтермедіату (1d). Інтермедіат (1d) може тоді реагувати із бажаним аміном (R NН2) для утворення сполуки формули (І) у стандартних умовах реакцій амідування, добре відомих спеціалістам. Приклади нижче є для детальнішого опису умов реакцій, описаних вище. Сполуки заявленого винаходу можна виділяти та застосовувати самі по собі, або при можливості, у формі фармацевтично прийнятної солі. Термін "солі" стосується неорганічних та органічних солей сполук заявленого винаходу. Ці солі можна отримувати на місці при кінцевому виділенні та очищенні сполуки, або окремою реакцією сполуки із придатною органічною або неорганічною кислотою або основою та виділення таким чином утвореної солі. Показові солі охоплюють гідробромід, гідрохлорид, гідройодид, сульфат, гідрогенсульфат, нітрат, ацетат, трифлуороацетат, оксалат, безилат, пальмітат, памоат, малонат, стеарат, лаурат, малат, борат, бензоат, лактат, фосфат, гексафлуорофосфат, бензенсульфонат, тозилат, форміат, цитрат, малеат, фумарат, сукцинат, тартрат, нафтилат, мезилат, глюкогептонат, лактобіонат, та лаурилсульфонат, тощо. Вони можуть містити катіони на основі лужних та лужноземельних металів, як-то натрію, літію, калію, кальцію, магнію, тощо, а також нетоксичного амонію, четвертинного амонію, та катіони амінів, як-то, але без обмеження, амонію, тетраметиламонію, тетраетиламонію, метиламіну, диметиламіну, триметиламіну, триетиламіну, етиламіну, тощо. Дивись, наприклад, Веrgе, еt аl., J. Рhаrm. Sсі., 66, 1-19 (1977). Сполуки заявленого винаходу можуть містити асиметричні або хіральні центри, та тому існують у відмінних стереоізомерних формах. Якщо не вказане інше, усі стереоізомерні форми сполук заявленого винаходу а також їх суміші, у тому числі рацемічні суміші, утворюють частину заявленого винаходу. На додаток, заявлений винахід стосується усіх геометричних та позиційних ізомерів. Наприклад, якщо сполука заявленого винаходу має подвійний зв'язок або конденсоване кільце, цис- та транс- форми, а також суміші є у рамках винаходу. Діастереомерні суміші можна відокремлювати на їх індивідуальні діастереоізомери на основі їх фізико-хімічних відмінностей добре відомими спеціалістам способами, як-то хроматографією та/або фракційною кристалізацією. Енантіомери можна відокремлювати перетворенням енантіомерної суміші у діастереомерну суміш реакцією з прийнятною оптично активною сполукою (наприклад, хіральним допоміжником, як-то хіральний спирт або хлорангідрид Мошера), відокремлення діастереоізомерів та перетворення (наприклад, гідролізування) індивідуальних діастереоізомерів у відповідні чисті енантіомери. Також, деякі зі сполук заявленого винаходу можуть бути атропізомерами (наприклад, заміщеними біарилами) та їх вважають частиною цього винаходу. Енантіомери можна також відокремлювати хіральною ВЕРХ. Інакше, певні стереоізомери можна синтезувати з оптично активних вихідних матеріалів, асиметричним синтезом з оптично активними реагентами, субстратами, каталізаторами або розчинниками, або перетворенням одного стереоізомеру в інший асиметричним перетворенням. Також можливо, що інтермедіати та сполуки заявленого винаходу можуть існувати у відмінних таутоізомерних формах, та усі такі форми є у рамках винаходу. Термін "таутоізомер" стосується структурних ізомерів відмінних енергій, що є взаємоперетворюваними внаслідок низького енергетичного бар'єру. Наприклад, протонні таутоізомери (також відомі, як прототропні таутоізомери) охоплюють взаємоперетворення мігруванням протону, як-то кето-енольна та іміно-енамінна ізомеризація. Певним прикладом протонного таутоізомеру є імідазол, де протон може мігрувати між двома нітрогенами кільця. Валентні таутоізомери охоплюють взаємоперетворення переформуванням деяких зв'язувальних електронів. Певні сполуки заявленого винаходу можуть існувати у відмінних стабільних конформаційних формах, що можна відокремлювати. Крутильна асиметрія внаслідок обмеженого обертання навкруги асиметричного одиничного зв'язку, наприклад, внаслідок стеричної перешкоди або напруження кільця, може дозволяти відокремлення відмінних конформерів. Заявлений винахід також стосується мічених ізотопами сполук заявленого винаходу, що є ідентичними переліченим тут, але де один або більше атомів є заміщеними атомом з атомною масою або масовим числом, відмінними від атомної маси або масового числа, знайдених у природі. Приклади ізотопів, що можна уводити у сполуки винаходу, охоплюють ізотопи 2 3 гідрогену, карбону, нітрогену, оксигену, фосфору, сульфуру, флуору, йоду та хлору, як-то Н, Н, 11 13 14 13 15 15 17 18 31 32 35 18 123 125 36 С, С, С, N, N, О, О, О, Р, Р, S, F, І, І та Сl, відповідно. 3 14 Певні мічені ізотопами сполуки заявленого винаходу (наприклад, мічені Н та С) є 3 корисними для перевірки розподілу сполук та/або субстратів у тканинах. Тритійовані (тобто, Н) 5 UA 99882 C2 14 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 та карбону-14 (тобто, С) ізотопи є особливо кращими для їх отримання та виявності. Крім того, 2 заміщення важчими ізотопами, як-то дейтерій (тобто, Н) може давати певні терапевтичні переваги, що є результатом більшої метаболічної стабільності (наприклад, збільшений іn vіvо період напівперетворення або зменшені потреби дозування), та звідси можуть бути кращими у 15 13 11 18 деяких випадках. Ізотопи, що емітують позитрони, як-то О, N, С, та F є корисними для позитронної емісійної томографії (РЕТ). Мічені ізотопами сполуки заявленого винаходу можна загалом отримувати способами, аналогічними розкритим у схемах та/або у прикладах тут нижче, заміщенням мічених ізотопами реагентів на немічені ізотопами реагенти. Певні сполуки заявленого винаходу можуть існувати у більше, ніж одній кристалічній формі ("поліморфи"). Поліморфи можна отримувати кристалізацією в різних умовах, наприклад, з відмінними розчинниками або сумішами відмінних розчинників для перекристалізації; кристалізацією при відмінних температурах; та/або різних режимах охолодження, у межах від дуже швидкого до дуже повільного охолодження протягом кристалізації. Поліморфи можна також отримувати нагріванням або плавленням сполук заявленого винаходу з наступним поступовим або швидким охолодженням. Поліморфи можна визначати ЯМР-спектроскопією твердого стану, ІЧ-спектроскопією, диференційною сканувальноою калориметрією, рентгенодифракцією від порошку або іншими способами. Сполуки заявленого винаходу є корисними для лікування хвороб, розладів та/або станів, модульованих активуванням ферменту глюкокіназа; тому, ще одним втіленням заявленого винаходу є фармацевтична композиція, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки заявленого винаходу та фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач або носій. Сполуки заявленого винаходу (у тому числі застосовувані композиції та способи) можна також застосовувати у виробленні медикаменту для терапевтичних застосувань, описаних тут. Типові композиції отримують змішуванням сполуки заявленого винаходу та носія, розріджувачу або наповнювачу. Придатні носії, розріджувачі та наповнювачі є добре відомими спеціалістам та охоплюють матеріали, як-то вуглеводи, воски, водорозчинні та/або здатні набрякати полімери, гідрофільні або гідрофобні матеріали, желатин, олії, розчинники, вода, тощо. Конкретний носій, розріджувач або наповнювач залежатиме від засобів та мети, для якої застосовують сполуку заявленого винаходу. Розчинники загалом вибирають на основі розчинників, відомих як безпечні (GRАS) для застосування до ссавця. Загалом, безпечні розчинники є нетоксичними водними розчинниками, як-то вода та інші нетоксичні розчинники, що є розчинними у воді. Придатні водні розчинники охоплюють воду, етанол, пропіленгліколь, поліетиленгліколі (наприклад, РЕG400, РЕG300), тощо та їх суміші. Композиції можуть також містити один або більше буферів, стабілізаторів, сурфактантів, змочувальних агентів, лубрикантів, емульгаторів, суспендувальних агентів, консервантів, антіоксидантів, глідантів, барвників, підсолоджувачів, ароматизаторів, приправ та інших відомих адитивів для забезпечення ліків (тобто, сполук заявленого винаходу або їх фармацевтичних композицій). Композиції можна отримувати звичайним розчиненням та змішуванням. Наприклад, речовину ліків (тобто, сполуку заявленого винаходу або стабілізовану форму сполуки (наприклад, комплекс із циклодекстрином або іншим відомим комплексоутворювачем)) розчиняють у придатному розчиннику у присутності одного або більше наповнювачів. Сполуку заявленого винаходу звичайно формують у фармацевтичні форми дозування для забезпечення легко регульованого дозування ліків. Фармацевтичні композиції також охоплюють сольвати та гідрати сполук формули (І). Термін "сольват" стосується молекулярного комплексу сполуки, представленого формулою (І) (у тому числі її фармацевтично прийнятних солей) з одною або більше молекулами розчиннику. Такі молекули розчиннику повинні бути нешкідливими для реципієнта, як-то вода, етанол, етиленгліколь, тощо, Термін "гідрат" стосується комплексу, де молекулою розчиннику є вода. Сольвати та/або гідрати переважно існують у кристалічній формі. Інші розчинники можна застосовувати при отриманні оf більш бажаних сольватів, як-то метанол, метил т-бутил-етер, етилацетат, метилацетат, (S)-пропіленгліколь, (R)-пропіленгліколь, 1,4-бутин-діол, тощо. Фармацевтичну композицію (або композиції) для застосування можна пакувати у залежно від способу застосуванні ліків. Загалом, виріб для розподілу охоплює контейнер, що містить фармацевтичну композицію у прийнятній формі. Придатні контейнери є добре відомими спеціалістам. Контейнер може також мати мітку, що описує вміст контейнера. Заявлений винахід крім того стосується способу лікування хвороб, розладів та/або станів, модульованих активуванням ферменту глюкокіназа у тварин, що полягає у застосуванні до тварини при необхідності такого лікування терапевтично ефективної кількості сполуки заявленого винаходу або фармацевтичної композиції, яка містить ефективну кількість сполуки заявленого винаходу та фармацевтично прийнятний наповнювач, розріджувач, або носій. 6 UA 99882 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Спосіб є особливо корисним для лікування хвороб, розладів та/або станів, що мають користь від активування глюкокінази, що охоплюють: розлади харчування (наприклад, розлад від надлишкового харчування, анорексія, булімія, втрата або контроль маси та ожиріння), попереджання ожиріння та резистентності до інсуліну експресією глюкокінази у скелетних м'язах трансгенних мишей (Оtаеguі, Р.J., еt.аl., Тhе FАSЕВ Jоurnаl, 17; 2097-2099, (2003)); та діабету типу ІІ, синдрому резистентності до інсуліну, резистентності до інсуліну, та гіперглікемії (Роіtоut, V., еt.аl., "Аn іntеgrаtеd vіеw оf -сеll dуsfunсtіоn іn tуре-ІІ dіаbеtеs", Аnnul. Rеv. Меdісіnе, 47; 69-83, (1996)). Одним аспектом заявленого винаходу є лікування ожиріння, та пов'язаних з ожирінням розладів (наприклад, надлишкова маса, збільшення маси або підтримування маси). Ожиріння та надлишкову масу загалом позначають індексом маси тіла (ВМІ), що корелює із загальним жиром у тілі та оцінює відносний ризик хвороби. ВМІ розраховують за масою у 2 кілограмах, що поділено на квадрат зросту (кг/м ). Надлишкову масу звичайно позначають як 2 2 ВМІ 25-29,9 кг/м , а ожиріння звичайно позначають як ВМІ 30 кг/м . Дивись, наприклад, Nаtіоnаl Неаrt, Lung, аnd Вlооd Іnstіtutе, Сlіnісаl Guіdеlіnеs оn thе Іdеntіfісаtіоn, Еvаluаtіоn, аnd Тrеаtmеnt оf Оvеrwеіght аnd Оbеsіtу іn Аdults, Тhе Еvіdеnсе Rероrt, Wаshіngtоn, DС: U.S. Dераrtmеnt оf Неаlth аnd Нumаn Sеrvісеs, NІН публікація 98-4083 (1998). Ще одним аспектом заявленого винаходу є лікування або затримування прогресування або початку діабету або пов'язаних з діабетом, у тому числі діабету типу 1, розладів (залежний від інсуліну цукровий діабет, також позначений, як "ІDDМ") та типу 2 (незалежний від інсуліну цукровий діабет, також позначений, як "NІDDМ"), порушеної толерантності до глюкози, резистентності до інсуліну, гіперглікемії та діабетичних ускладнень (як-то атеросклероз, коронарна хвороба серця, інсульт, хвороба периферійних судин, нефропатія, гіпертензія, невропатія, та ретинопатія). Ще одним аспектом заявленого винаходу є лікування пов'язаної з діабетом або ожирінням захворюваності, як-то метаболічний синдром резистентності до інсуліну. Метаболічний синдром резистентності до інсуліну охоплює хвороби, розлади або стани, як-то дисліпідемія, гіпертензія, резистентність до інсуліну, діабет (наприклад, діабет типу 2), збільшення маси, хвороба коронарних артерій та серцева недостатність. Для детальнішої інформації про метаболічний синдром резистентності до інсуліну, дивись, наприклад, Zіmmеt, Р.Z., еt аl., "Тhе Меtаbоlіс Sуndrоmе: Реrhарs аn Еtіоlоgіс Муstеrу but Fаr Frоm а Муth – Whеrе Dоеs thе Іntеrnаtіоnаl Dіаbеtеs Fеdеrаtіоn Stаnd?,” Dіаbеtеs & Еndосrіnоlоgу, 7(2), (2005); та Аlbеrtі, К.G., еt аl., "Тhе Меtаbоlіс Sуndrоmе – А Nеw Wоrldwіdе Dеfіnіtіоn, ” Lаnсеt, 366, 1059-62 (2005). Переважно, застосування сполук заявленого винаходу стосується статистично значного (р