Похідні сульфонаміду для лікування захворювань, спосіб їх одержання (варіанти), фармацевтична композиція на їх основі

УКРАЇНА (19) UA (11) 84048 (13) C2 (51) МПК C07C 311/08 (2006.01) МІНІСТЕРСТВО ОСВІТИ І НАУКИ УКРАЇНИ ДЕРЖАВНИЙ Д ЕПАРТАМЕНТ ІНТЕЛ ЕКТУАЛЬНОЇ ВЛАСНОСТІ ОПИС ДО ПАТЕНТУ НА ВИНАХІД (54) ПОХІДНІ СУЛЬФОНАМІДУ ДЛЯ ЛІКУВАННЯ ЗАХВОРЮВАНЬ, СПОСІБ ЇХ ОД ЕРЖАННЯ (ВАРІАНТИ), ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ НА ЇХ ОСНОВІ 1 R3 R4 (CH2 )p R5 N * R8 R6 R4 * N R5 R4 , R7 R6 , де R3, R4, R5, R6 і R7 є однаковими або різними і вибрані з Н, С1-С4 алкілу, OR9, SR9 , гало, CN, CF3, OCF3, COOR9 , SO2NR9R10 , CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 і фенілу, необов'язково, заміщеного 1-3 групами, що вибирають з OR9, гало і С 1-С4 алкілу; де R9 і R10 є однаковими або різними і вибрані з Н або С1-С4 алкілу і * вказує точку приєднання до карбонільної групи; де група Q1 є заміщеною принаймні однією гідроксигрупою; або, якщо прийнятно, її фармацевтично прийнятні солі і/або ізомери, таутомери, сольвати або їх ізотопні модифікації. 2. Сполука згідно з пунктом 1, де Q1 є групою *NR8-Q2-A, де R8 є Н, СН3 або СН2СН3 і А є нафтил, заміщений одним гідрокси. 84048 R4 (11) R3 UA R3 (13) R6 і групи *-NR8-Q2-A, де р є 1 або 2, Q2 є С1-С4 алкілен, необов'язково, заміщений однією гідроксигрупою, R8 є Н або С1-С4 алкіл і А є піридил, необов'язково, заміщений ОН, С3-С7 циклоалкіл, необов'язково, заміщений ОН або група C2 R5 R5 ,(1) де (CH2)n-C(=O)Q1 група розташована в мета- або пара-положенні, R1 і R2, незалежно, вибирають з Н і С1-С4 алкілу, n є 0, 1 або 2 і Q1 є групою, що вибирають з: , R3 (19) (21) a200608227 (22) 12.01.2005 (24) 10.09.2008 (86) PCT/IB2005/000086, 12.01.2005 (31) 0406387.1 (32) 22.03.2004 (33) GB (31) 04290169.4 (32) 22.01.2004 (33) EP (31) 60/600,260 (32) 09.08.2004 (33) US (46) 10.09.2008, Бюл.№ 17, 2008 р. (72) БРАУН АЛАН ДЕНІЕЛ , БАННЕДЖ МАРК ЕДВАРД, ГЛОССОП ПОЛ АЛАН, ДЖЕЙМС КІМ, ЛЕЙН ШАРЛОТТ ЕЛІС ЛУІЗ, ЛЬЮТВЕЙТ РАССЕЛЛ ЕНДРЮ, МОУЗЕС Й АН БРАЙАН, ПРАЙС ДЕВІД ЕНТОНІ, ТОМСОН НІКОЛАС МАРРЕЙ (73) ПФАЙЗЕР ІНК. (56) WO 03/099764 A, 04.12.2003 EP 0659737 A, 28.06.1995 US 2003/229058 A1, 11.12.2003 US 2002/143034 A1, 03.10.2002 US 5776983 A, 07.07.1998 WO 2004/100950 A, 25.11.2004 (57) 1. Сполука загальної формули (1): 2 3 84048 3. Сполука згідно з пунктом 1, де Q1 є групою *NR8-Q2-A, де R8 є Н, СН3 або СН 2СН3 і А є гр упою R3 R4 R5 R6 R7 , 3 де один з R , R4, R5, R6 і R7 є ОН і інші є однаковими або різними і вибрані з Н, С1-С4 алкілу, OR9, SR9, гало, CF3, OCF3, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10, за умови, що принаймні 2 з R3R7 є еквівалентними Н; де R9 і R10 є однаковими або різними і вибрані з Н або С1-С4 алкілу. 4. Сполука згідно з пунктом 3, де Q1 є гр упою *-NHQ2-A і А є гр упою R3 R4 R5 R6 R7 , 3 де один з R , R4, R5, R6 і R7 є ОН і інші є однаковими або різними і вибрані з Н, ОН, СН3, ОСН2-СН3, SCH3, гало, CF3, OCF3, за умови, що принаймні 2 з R3-R7 є еквівалентними Н. 5. Сполука згідно з пунктом 1, де Q1 є групою *NR8-Q2-A, де R8 є Н, СН3 або СН 2СН3 і А є гр упою R3 R4 R5 R6 R7 , 3 де один з R , R4, R5, R6 і R7 є феніл, заміщений ОН, і інші є Н. 6. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-5, де Q2 є -СН2-, -(СН2)2-, -(СН2)3-, -(С(СН3)2)-, -(СН2)4- або (СН(СН2ОН))-. 7. Сполука згідно з пунктом 6, де Q2 є -СН2-. 8. Сполука згідно з пунктом 1, де Q1 є R3 R4 * N H R5 R6 , де один з R , R , R і R6 є ОН і інші є Н. 9.Сполука згідно з пунктом 1, де Q1 є R3 R4 3 4 5 R5 * N R6 , де один з R , R , R і R6 є ОН і інші є Н. 10. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-9, де R1 є Н або С 1-С4 алкіл і R2 є С1-С4 алкіл. 3 4 5 4 11. Сполука згідно з пунктом 10, де R1 є Н або СН 3 і R2 є СН3. 12. Сполука згідно з пунктом 11, де n є 1. 13. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-12 як (R,R)-стepeoiзомep. 14. Сполука згідно з будь-яким з пунктів 1-13, де (CH2)n-C(=O)Q1 група розташована в метаположенні. 15. Сполука згідно з пунктом 1, що вибирають з групи, яка містить 2-(3-{2-[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)-N-(4-гідрокси-3метоксибензил)ацетамід; N-[(4'-гідроксибіфеніл-4-іл)метил]-2-(3-{2-[((2R)-2гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; N-(4-хлор-2-гідроксибензил)-2-(3-{2-[((2R)-2гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; N-(4-гідрокси-3,5-диметилбензил)-2-(3-{2-[((2R)-2гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; 2-(3-{2-[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)-N-[(2-гідрокси-1нафтил)метил]ацетамід; 2-(3-{2-[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)-N-[(6-гідрокси-2нафтил)метил]ацетамід; N-[(4'-гідроксибіфеніл-3-іл)метил]-2-(3-{2-[((2R)-2гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; N-[(3'-гідроксибіфеніл-3-іл)метил]-2-(3-{2-[((2R)-2гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; 2-(3-{2-[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)-N-[2-(4-гідроксифеніл)-2метилпропіл]ацетамід; N-(3,5-дихлор-2-гідроксибензил)-N-етил-2-(3-{2[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; 2-(3-{2-[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)-N-[(6-гідрокси-1нафтил)метил]-N-метилацетамід; N-[(2'-гідроксибіфеніл-3-іл)метил]-2-(3-{2-[((2R)-2гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; N-(2-гідрокси-5-{(1R)-1-гідрокси-2-[(2-{3-[2-(6гідрокси-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2оксоетил]феніл}-1,1диметилетил)аміно]етил}феніл)метансульфонамід; 2-(3-{2-[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2 5 метилпропіл}феніл)-N-[4-(4гідроксифеніл)бутил]ацетамід; 2-(3-{2-[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)-N-[2-(4гідроксифеніл)етил]ацетамід; N-(2-хлор-4-гідроксибензил)-2-(3-{2-[((2R)-2гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; N-(3,5-дихлор-4-гідроксибензил)-2-(3-{2-[((2R)-2гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; N-(2,3-дихлор-4-гідроксибензил)-2-(3-{2-[((2R)-2гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; 2-(3-{2-[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)-N-[(4-гідрокси-1нафтил)метил]ацетамід; 2-(3-{2-[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)-N-[3-гідрокси-5(трифторметил)бензил]ацетамід; N-(2-хлор-4-гідроксибензил)-N-етил-2-(3-{2-[((2R)2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; N-(2-хлор-4-гідроксибензил)-2-(3-{2-[((2R)-2гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)-N-метилацетамід; N-(3-фтор-5-гідроксибензил)-2-(3-{2-[((2R)-2гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)-N-метилацетамід; N-[(2'-гідроксибіфеніл-2-іл)метил]-2-(3-{2-[((2R)-2гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; N-[(3'-гідроксибіфеніл-2-іл)метил]-2-(3-{2-[((2R)-2гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; N-(4-гідрокси-2,6-диметилбензил)-2-(3-{2-[((2R)-2гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; N-(2-гідрокси-5-{(1R)-1-гідрокси-2-[(2-{3-[2-(7гідрокси-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2оксоетил]феніл}-1,1диметилетил)аміно]етил}феніл)метансульфонамід; N-(2-гідрокси-5-{(1R)-1-гідрокси-2-[(2-{3-[2-(5гідрокси-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2оксоетил]феніл}-1,1диметилетил)аміно]етил}феніл)метансульфонамід; 2-(3-{2-[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)-N-[(1R)-2-гідрокси-1фенілетил]ацетамід; 84048 6 2-(3-{2-[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)-N-[(15)-2-гідрокси-1фенілетил]ацетамід; N-[(3'-гідроксибіфеніл-4-іл)метил]-2-(3-{2-[((2R)-2гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; N-[(2'-гідроксибіфеніл-4-іл)метил]-2-(3-{2-[((2R)-2гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; N-[(4'-гідроксибіфеніл-4-іл)метил]-3-{2-[((2R)-2гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}бензамід; 3-{2-[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}-N-[2-(4-гідроксифеніл)-2метилпропіл]бензамід; N-[(4'-гідроксибіфеніл-3-іл)метил]-3-{2-[((2R)-2гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}бензамід; N-[2-(4-гідрокси-2,5-диметилфеніл)етил]-3-{2[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}бензамід; N-[2-(4-гідрокси-2,3-диметилфеніл)етил]-3-{2[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}бензамід і 3-{2-[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}-N-[2-(4-гідрокси-3метилфеніл)етил]бензамід. 16. N-[(4'-гідроксибіфеніл-4-іл)метил]-2-(3-{2-[((2R)2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід. 17. N-[(4'-гідроксибіфеніл-3-іл)метил]-2-(3-{2-[((2R)2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід. 18. 2-(3-{2-[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)-аміно]-2метилпропіл}феніл)-N-[2-(4-гідроксифеніл)-2метилпропіл]ацетамід. 19. N-[(3'-гідроксибіфеніл-3-іл)метил]-2-(3-{2-[((2R)2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід. 20. N-(3,5-дихлор-2-гідроксибензил)-N-етил-2-(3{2-[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід. 21. Фармацевтична композиція, що містить сполуку формули (І), як описано в будь-якому з пунктів 1-20, або її фармацевтично прийнятну сіль або похідне разом із звичайними фармацевтично безпечними екципієнтами і/або добавками. 22. Сполука формули (1), як описано в будь-якому з пунктів 1-20, або її фармацевтично прийнятна сіль, похідне або композиція для використання як медикаменту. 7 84048 23. Сполука формули (1), як описано в будь-якому з пунктів 1-20, або її фармацевтично прийнятна сіль, похідне або композиція для використання при лікуванні захворювань, розладів і станів, в які втягнутий β2 рецептор. 24. Сполука формули (1), як описано в будь-якому з пунктів 1-20, або її фармацевтично прийнятна сіль, похідне або композиція для використання при лікуванні захворювань, розладів і станів, що вибирають з групи, яка включає: · астма усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема астма, що є членом, який вибирають з групи, яка містить атопічну астму, неатопічну астму, алергічну астму, атопічну бронхіальну lgEопосередковану астму, бронхіальну астму, ессенціальну астму, істинну астму, інфекційно-алергійну астму, викликану патофізіологічними розладами, зовнішню астму, викликану факторами оточуючого середовища, есенціальну астму невідомої або неочевидної причини, неатопічну астму, бронхіальну астму, емфізематозну астму, астму, викликану навантаженням, астму, викликану алергеном, астму, викликану холодним повітрям, професійну астму, інфекційну астму, викликану бактеріями, грибками, протозойними або вірусними інфекціями, неалергічну астму, початкову астм у, синдром ядухи у немовлят і бронхіоліт, · хронічна або гостра бронхоконструкція, хронічний бронхіт, обструкція малих дихальних шляхів і емфізема, · обструктивні або запальні захворювання дихальних шляхів усі х типів, етіології або патогенезу, зокрема обструктивні або запальні захворювання дихальних шляхів, що є членами, які вибирають з групи, що містить хронічну еозинофільну пневмонію, хронічне обструктивне легеневе захворювання (COPD), COPD, що включає хронічний бронхіт, легеневу емфізему або ядуху, пов'язану або непов'язану з COPD, COPD, що характеризується необоротною прогресуючою обструкцією дихальних шляхів, респіраторний дистрессиндром повнолітніх (ARDS), загострення гіперреактивності дихальних шляхі в після лікування іншим лікарським засобом і захворювання дихальних шляхів, що пов'язані з легеневою гіпертензією, · бронхіт усі х типів, етіології або патогенезу, зокрема бронхіт, що є членом, який вибирають з групи, що містить гострий бронхіт, гострий гортаннотрахеальний бронхіт, арахідоновий бронхіт, катаральний бронхіт, фібринозний бронхіт, сухий бронхіт, інфекційний астматичний бронхіт, продуктивний бронхіт, стафілококовий або стрептококовий бронхіт і везикулярний бронхіт, · гостре пошкодження легені, · бронхоектазія усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема бронхоектазія, що є членом, який вибирають з групи, що містить циліндричну бронхоектазію, осумковану бронхоектазію, веретеноподібну бронхоектазію, капілярну бронхоектазію, циститну бронхоектазію, суху бронхоектазію і фолікулярну бронхоектазію. 25. Застосування сполуки формули (1), як описано в будь-якому з пунктів 1-20, або її фармацевтично прийнятної солі, похідного або композиції для ви 8 готовлення лікарського засобу, що має b 2 агоністичну активність. 26. Застосування сполуки формули (1), як описано в будь-якому з пунктів 1-20, або її фармацевтично прийнятної солі, похідного або композиції для виготовлення лікарського засобу для лікування захворювань, розладів і станів, що вибирають з групи, як описано в пункті 24. 27. Спосіб лікування ссавця, включаючи людину, в якому вводять згаданому ссавцю ефективну кількість сполуки формули (1), як описано в будьякому з пунктів 1-20, або її фармацевтично прийнятної солі, похідного або композиції, що має b 2 агоністичну активність. 28. Спосіб згідно з пунктом 27, де захворювання, розлад або стан вибирають з групи, як описано в пункті 24. 29. Спосіб одержання сполуки формули (1) згідно з будь-яким з пунктів 1-20, в якому проводять наступні стадії: (а) конденсування кислоти формули (2): OH H N (CH 2)n R1 R2 HO OH O NHSO2 Me , (2) де R1, R2 і n є такими, як визначено в пункті 1, з аміном формули NR8-Q2-A, (3) R1 R2 R3 HN R4 , (3’) або R3 R8 R4 * N R5 R6 , (3’’) де R3-R6, R8, Q2 і А є такими, як визначено в пункті 1, (б) виділення згаданої сполуки формули (1). 30. Спосіб одержання сполуки формули (1) згідно з пунктом 1, де R1 і R2 є метил і n є 1, в якому проводять наступні стадії: (а) взаємодію сполуки формули (21) OH H N CO 2 X+ HO NHSO 2 Me , (21) де X є Н, К, Na, Li і, потенційно, органічною аміноосновою або іншою сіллю металу, з придатним аміном формули NHR8-Q2-A, (3) 9 R3 84048 34. Спосіб згідно з пунктом 33, де згадану сполуку формули (24) одержують внаслідок взаємодії сполуки формули H 2N O C1 -C4 алкіл R4(CH2 )p R5 HN R6 H 3C , (3’) або CH 3 O зі сполукою формули R3 R8 10 OTBDMS R4 Br N H R5 R 6 O , (3’’) HN в присутності звичайного конденсувального агента, такого як гідрохлорид 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду або дициклогексилкарбодіімід, в придатному розчиннику, такому як піридин, диметилформамід і диметилацетамід, необов'язково, в присутності органічної основи і добавки з одержанням згаданої сполуки формули (1), (б) виділення згаданої сполуки формули (1). 31. Спосіб згідно з пунктом 30, де згадану сполуку формули (21) одержують внаслідок гідрування сполуки формули (22) OH H N CO2 X+ O NHSO 2Me , (22) де X є Н, Na, Li або К і, потенційно, органічною аміноосновою або іншою сіллю металу, в присутності придатного розчинника, такого як метанол, ІРА, ТГФ і вода, і в присутності придатного каталізатора, такого як гідроксид паладію на вугіллі або паладій на вугіллі. 32. Спосіб згідно з пунктом 31, де згадану сполуку формули (22) одержують внаслідок взаємодії сполуки формули (23) OH H N CO2 - C1 -C4 алкіл O NHSO 2Me (23) з М-ОН, де М вибирають з Na, Li або К, необов'язково, в присутності придатного розчинника, такого як пропіонітрил, тетрагідрофуран або діоксан. 33. Спосіб згідно з пунктом 32, де згадану сполуку формули (23) одержують внаслідок зняття захисту зі сполуки формули (24) OTBDM S H N CO2 - C1 -C4 алкіл O NHSO2 Me , (24) використовуючи агент для зняття захисту, такий як фторид те трабутиламонію, HF або тригідрофторид триетиламіну, в присутності придатного розчинника, такого як пропіонітрил. O S CH3 O в присутності придатного розчинника, такого як пропіонітрил, ТГФ, толуол, етилацетат, ацетонітрил, пропіонітрил, діоксан, ДМФА, ДМСО, і, необов'язково, в присутності основи, такої як гідрокарбонат натрію, гідрокарбонат калію, основа Хюніга або триетиламін, при температурі від 50°С до 150°С протягом 12-36 годин. 35. Комбінація сполуки згідно з будь-яким з пунктів 1-20 з іншим терапевтичним агентом(ами), що вибирають з наступного переліку: (a) інгібітори 5-ліпоксигенази (5-LO) або антагоністи 5-ліпоксигенази активуючого протеїну (FL AP), (b) антагоністи лейкотриєну (LTRAs) включаючи антагоністи LTB4, LTC4, LTD4 і LTE4 , (c) антагоністи рецептора гістаміну, включаючи Н1 і Н3 антагоністи, (d) агоністи a 1 - і a 2 -адренорецептора, судинозвужувальні симпатоміметичні агенти для протизастійного застосування, (e) антагоністи мускаринового М3 рецептора або антихолінергічні агенти, (f) інгібітори PDE, наприклад, інгібітори PDE3, PDE4 і PDE5, (g) теофілін, (h) хромоглікат натрію, (і) інгібітори СОХ як неселективні, так і селективні інгібітори СОХ-1 або СОХ-2 (NSAID), (j) пероральні і інгальовані глюкокортикоїди, такі як DAGR (дисоційовані агоністи кортикоїдного рецептора), (k) моноклональні антитіла, активні проти ендогенного запалення, (l) антипухлинні інгібітори фактора некрозу (антиTNF- a ), (m) інгібітори адгезії молекули, включаючи VLA-4 антагоністи, (n) антагоністи рецептора кініну-В1 і -В2, (о) імуносуспресивні агенти, (р) інгібітори матриксних металопротеїназ (ММР), (q) антагоністи рецептора тахікініну NK1 NK2 і NK3, (r) інгібітори еластази, (s) агоністи рецептора аденозину А2а, (t) інгібітори урокінази, (u) сполуки, що діють як допамінові рецептори, наприклад D2 агоністи, 11 84048 12 (v) модулятори NFk b шляху, наприклад ІКК інгібітори, (w) модулятори цитокінових сигнальних шляхів, такі як р38 МАР кіназа або syk кіназа, (х) агенти, що можуть класифікуватись як муколітики або протикашлеві агенти, і (у) антибіотики. Цей винахід стосується b2 агоністів загальної формули: трієн D4 (LTD4), ацетилхолін, брадикінін, простогландини, гістамін і ендотелій. Оскільки b2 рецептори так широко розповсюджені в дихальних шляха х, b2 агоністи також можуть діяти на інші типи клітин, що відіграють роль в астмі. Наприклад, повідомлялось, що b2 агоністи можуть стабілізувати тучні клітини. Інгібування вивільнення бронхозвужуючих речовин може бути як блокування b2 агоністів бронхозвуження, що викликано алергенами, навантаженням і холодним повітрям. Крім того, b2 агоністи інгібують холінергічну нейротрансмісію в дихальних шляхах людини, що може призводити до зменшення холінергічнорефлексного бронхозвуження. На додаток до дихальних шля хів, також повідомлялось, що b2 адренорецептори також експресуються в інших органах і тканинах і таким чином b2 агоністи, так як ті що описані в представленому винаході, можуть застосовуватись при лікуванні інших захворювань, таких як, але не обмежується, захворювання нервової системи, передчасні пологи, застійна серцева недостатність, депресія, запальні і алергічні захворювання шкіри, псоріаз, проліферативні захворювання шкіри, глаукома і при станах, при яких необхідне зменшення шлункової кислотності, особливо при виразці шлунку і дванадцятипалої кишки. Однак, ряд b2 агоністів мають обмежене застосування завдяки їх низькій селективності або шкідливим побічним ефектам обумовленим високою системною дією і головним чином опосередковану через дію b2 адренорецепторів, що експресуються не в дихальних шля хах (м'язовий тремор, тахікардія, серцебиття, неспокій). Тому існує потреба в покращенні агентів цього класу. Відповідно, все ще існує потреба в нових b2 агоністах, що будуть мати прийнятний фармакологічний профіль, наприклад, в одиницях активності, селективності, тривалості дії і/або фармакодинамічних властивостей. В цьому контексті, представлений винахід стосується нових b2 агоністів. Вже були описані різні похідні сульфонаміду. Наприклад, WO02066250 описує сполуки активні як b3 агоніст, більш селективній ніж b2, формули: де R1, R2, n і Q1 мають значення вказані нижче, і способів одержання, проміжних сполук, що викристовуються, композицій, що містять, і застосування таких похідних. Адренорецептори є членами великої суперродини рецептора злитого G-протеїну. Родина адренорецептора само по собі розділяється на a і b підродини, де b підродина складається з принаймні 3 підтипів рецептора: b1, b2 і b3. Ці рецептори проявляють диференціальну експресію форм в тканинах різних систем і органів ссавців. b2 адренергічні (b2) рецептори є найбільш експресуємими в клітинах гладких м'язів (наприклад, васкулярних, бронхіальних, маткових або кишкових гладких м'язів), в той час як b3 адренергічні рецептори найбільше експресуються в жирових тканинах (тому b3 агоністи можуть потенційно бути корисні при лікуванні ожиріння і діабетів) і b1 адренергічні рецептори в основному експресуються в серцевих тканинах (тому b1 агоністи найбільш часто використовуються як кардіологічні стимулятори). Патофізіологія і лікування захворювань дихальних шляхів добре описується в літературі [для ознайомлення дивіться Barnes, P. J. Chest, 1997, 111:2, рр 17S-26S і Bryan, S. A. et al, Expert Opinion on investigational drugs, 2000, 9:1, pp25-42] і тому сюди був включений тільки короткий опис для забезпечення деякої базової інформації. Глюкокортикоїди, антилейкотрієни, теофілін, кромоліни, антихолінергіки і b2 агоністи складають класи лікарських засобів, що на даний час використовуються для лікування алергічних і неалергічних захворювань дихальних шля хів, таких як астма і хронічне обструктивне захворювання дихальних шляхів (COPD). Лікування цих захворювань полягає в інгаляції недовго або довгодіючих b2 агоністів. Недовгодіючі, швидко діючі b2 агоністи використовуються для "зняття" бронходилатації, в той час як довгодіючі форми забезпечують тривале полегшення і використовуються при підтримуючій терапії. Бронходилатація опосередковується через агонізм b2 адренорецептора, що експресується на клітинах гладких м'язів дихальних шляхів, що призводить до розслаблення і відповідно бронходилатації. Таким чином, як функціональні антагоністи, b2 агоністи можуть попереджати і обертати дію всіх бронхозвужуючи х речовин, включаючи лейко де m може бути 2, R1 може бути H, OH або NR5SO2R5 (R5 є H або C1-C6 алкіл), Z може бути зв'язком, R2 може бути H або C1-C6 алкіл, R4 може бути C 1-C6 алкіл, В може бути феніл, Y є C1-C6 алкіл і А може бути феніл. 13 84048 WO02/000622 описує селективні b3 агоністи формули: де R1 може бути фенілом заміщеним гідрокси і алкілсульфоніламіно, X1 може бути зв'язком, R2 може бути воднем, R3 є водень або гідроксиалкіл, X2 може бути CH2, X3 є зв'язком, O або NH і R4 є циклічною групою. Інші похідні сульфонаміду також описуються в US5,776,983 як b3 агоністи. Вони мають формулу: де R1 може бути CH3, R2 може бути OH, R6 може бути H, R3 може бути H або алкіл, R4 може бути H, алкіл, R5 може бути H, R5' може бути C(O)NR6R6' де R6 і R6' може бути H або нижчий алкіл. Однак, описані вище похідні сульфонаміду не проявляють b2 агоністичної активності і їх фармакологічний профіль не дозволяє їх використання як ефективних лікарських засобів при лікуванні b2опосередкованих захворювань і/або станів, зокрема, алергічних і неалергічних захворювань дихальних шляхів або інших хвороб, таких як ті, що згадані раніше. Винахід стосується сполук загальної формули (1): де (CH2)n-C(=O)Q1 група розташована в мета або пара положенні, R1 і R2, незалежно, вибирають з H і C1-C4 алкілу, n є 0, 1 або 2 і Q1 є групою, що вибирають з: і групи *-NR8-Q2-A, де р є 1 або 2, Q2 є C1-C4 алкілен, необов'язково, заміщений OH, R8 є H або C1-C4 алкіл і А є піридил, необов'язково, заміщений OH, C3-C7 циклоалкіл, необов'язково, заміщений OH або група 14 де R3, R4, R5, R6 і R7 є однаковими або різними і вибирають з H, C1-C4 алкілу, OR9, SR 9, гало, CN, CF3, OCF3 , COOR9, SO 2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10 і фенілу, необов'язково, заміщеного 1-3 групами, що вибирають з OR9, гало і C1-C4 алкілу; де R9 і R10 є однаковими або різними і вибирають з H або C1-C4 алкілу і * вказує точку приєднання до карбонільної групи; де група Q1 є заміщеною, принаймні, однією гідроксигрупою; або, якщо прийнятно, їх фармацевтично прийнятні солі і/або ізомери, таутомери, сольвати або їх ізотопні модифікації. Сполуки формули (1) є агоністами b2 рецепторів, що є особливо корисними для лікування b2опосередкованих захворювань і/або станів, і показують добру активність, зокрема, коли вводяться шляхом інгаляції. В приведеній вище загальній формулі (1), C1C4 алкіл і C1-C4 алкілен означають нерозгалужену або розгалужену груп у, що містить 1, 2, 3 або 4 атоми вуглецю. Це також використовується, якщо вона несе замісники або зустрічаються як замісники на інших радикалах, наприклад, в О-(С1С4)алкільних радикалах, S-(С1-С4)алкільних радикалах і т.і..... Прикладами придатних (С1С4)алкільних радикалів є метил, етил, н-пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, третбутил .... Прикладами придатних O-(C1С4)алкільних радикалів є метокси, етокси, нпропілокси, ізо-пропілокси, н-бутилокси, ізобутилокси, втор-бутилокси і трет-бутилокси .... C3-C7 циклоалкілом є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил і циклогептил. Переважно, C3-C7 циклоалкіл є заміщеним OH. На закінчення, гало означає атом галогену, що вибирають з групи, яка містить фтор, хлор, бром і йод, зокрема, фтор або хлор. Надалі, вільний зв'язок на фенільній групі, такій як структура показана нижче, означає, що феніл може бути заміщений в мета або пара положенні. Сполуки формули (1) можна одержати використовуючи звичайні методики, такі як наступні ілюстративні методики, в яких R1, R2, Q1, і n є таким як визначено раніше для сполук формули (1), якщо не вказано інше. Амідні похідні формули (1) можна одержати шляхом конденсування кислоти формули (2) або її солі: 15 84048 з аміном формули NHR8-Q2-A (3), Конденсування зазвичай проводять у надлишку згаданого аміну як акцептора кислоти, із звичайним конденсувальним агентом (наприклад, гідрохлорид 1-(3-диметиламінопропіл)-3етилкарбодііміду або N,N'дициклогексилкарбодіімід), необов'язково, в присутності каталізатора (наприклад, гідрат 1гідроксибензотриазолу або 1-гідрокси-7азабензотриазол), і, необов'язково, в присутності основи - третинного аміну (наприклад Nметилморфолін, триетиламін або діізопропілетиламін). Реакцію можна проводити в придатному розчиннику, такому як піридин, диметилформамід, тетрагідрофуран, диметилсульфоксид, дихлорметан або етилацетат, і при температурі від 10°С до 40°С (кімнатна температура) протягом часу 1-24 години. Згаданий амін (3), (3¢) або (3") є або комерційно доступним, або можна одержати за допомогою загальновідомих методик добре відомих спеціалісту в цій галузі (наприклад відновлення, окислення, алкілування, конденсування опосередковане перехідним металом, захист, зняття захисту і т.і. ...) з комерційно доступних матеріалів. Кислоту формули (2) можна одержати з відповідного естеру формули (4): в якій Ra є придатною кислото-захисною групою, переважно (С1-С4)алкільною групою, яка включає, але не обмежується, метил і етил, згідно з будь-якою методикою добре відомою спеціалісту в цій галузі для одержання кислоти з естеру, без модифікування залишку молекули. Наприклад, естер можна гідролізувати шля хом обробки водною кислотою або основою (наприклад, хлоридом водню, гідроксидом калію, гідроксидом натрію або гідроксидом літію), необов'язково в присутності розчинника або суміші розчинників (наприклад, вода, 1,4-діоксан, тетрагідрофуран/вода), при температурі від 20°С до 100°С, протягом часу 1 - 40 годин. Естер формули (4) можна одержати за допомогою реакції аміну формули (5): 16 в якій Ra і n є такими як визначено вище, з бромідом формули (6): В типовій методиці, амін формули (5) взаємодіє з бромідом формули (6), необов'язково, в присутності розчинника або суміші розчинників (наприклад, диметилсульфоксид, толуол, N,Nдиметилформамід, ацетонітрил), необов'язково, в присутності придатної основи (наприклад, триетиламін, діізопропілетиламін, карбонат калію, гідрокарбонат калію) при температурі від 80°С до 120°С, протягом 12-48 годин.. Бромід формули (6) можна одержати згідно з способом WO 02/06258 (стор. 36, приклад 14а). Альтернативно, естер формули (4), де n=1, можна одержати із броміду формули (7): В типовій методиці, бромід (7) обробляють придатним паладієвим каталізатором (наприклад, [1,1'-біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій (ll)) в атмосфері монооксиду вуглецю використовуючи RaOH як розчинник (наприклад MeOH, EtOH) при підвищеній температурі (100°C) і тиску (до 100 псі) одержуючи естер формули (4). Амін формули (5), де R1 є Me і R2 є H, можна одержати як або (R), або (S) енатіомер з відповідного захищеного аміну формули (8): в якій Ra і n є такими як визначено вище і Rb і Rc представляють будь-який придатний замісник так що HNRbRc є хіральним аміном (наприклад, Rb може бути воднем і Rc може бути а-метил бензил ом), за умови, що зв'язки між N і Rb і N і Rc можуть бути легко розщеплені даючи вільний амін формули (5) використовуючи стандартні методики для відщеплення азот-захисних груп, такі як ті що описані в [книзі T. W. GREENE, Protecti ve Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981.] 17 84048 Амін формули (8) можна одержати як окремий діастереомер за допомогою реакції аміну формули HNRbRc з кетоном формули (9): в якій Ra, Rb, Rc і n є такими як визначено вище. В типовій методиці, реакцію кетону формули (9) з аміном формули HNRbRc призводить до хіральної проміжної сполуки, яка в свою чергу відновлюється придатним відновлюючим агентом (наприклад, ціаноборгідридом натрію формули NaCNBH3 або триацетоксиборгідридом натрію формули Na(OAc) 3BH), необов'язково, в присутності осушника (наприклад, молекулярні сита, сульфат магнію) і, необов'язково, в присутності кислотного каталізатору (наприклад, оцтової кислоти) з одержанням аміну формули (8) як суміш діастереомерів. Реакцію зазвичай проводять в розчиннику, такому як тетрагідрофуран або дихлорметан при температурі від 20°С до 80°C протягом 3-72 години. Одержаний продукт потім перетворюють у гідрохлоридну сіль і селективно кристалізують з придатного розчинника або суміші розчинників (наприклад, ізопропанол, етанол, метанол, діізопропіловий етер або діізопропіловий етер/метанол) одержуючи (8) як окремий діастереомер. Кетон формули (9), в якому n=1, можна одержати шляхом конденсування, медійованого паладієм, з арилгалідом формули (10): в якій Ra є таким як визначено вище і HaI представляє атом галогену, яким є, але не обмежується, бром і йод, з енолатом або еквівалентом енолату. В типовій методиці, арилгалід формули (10) взаємодіє з енолатом олова одержаним in situ шляхом обробки ізопропенілацетату метоксидом три-н-бутилолова формули Bu3SnOMe в присутності придатного паладієвого каталізатора (ацетат паладію/три-орто-толілфосфін формули Pd(OAc)2 /P(o-Tol)3) в неполярному розчиннику (наприклад, толуол, бензол, гексан). Переважно, реакцію проводять при температурі від 80°С до 110°C протягом 6-16 годин. Арилгалід формули (10) можна одержати шляхом естерифікації відповідної кислоти формули (11): в якій HaI є таким як визначено вище, 18 згідно з будь-яким методом добре відомим спеціалісту в цій галузі для одержання естерів з кислоти, без модифікування залишку молекули. В типовій методиці, кислота формули (11) взаємодіє із спиртовим розчинником формули RaOH, в якій Ra є таким як визначено вище, в присутності кислоти, такої як хлорид кислоти при температурі від 10°C до 40°С (кімнатна температура) протягом 8-16 годин. Кислота формули (11) є комерційно доступним продуктом. Амін формули (5), де R1 = R 2 = алкіл, можна одержати згідно з приведеною далі схемою: де R1, R2 і Ra є такими як визначено раніше. В типовій методиці, естер формули (12) реагує з "активованим" алкілом (органометалічний алкіл, такий як R2MgBr, R2MgCI або R2Li) з утворенням відповідного третинного спирту формули (13) використовуючи спосіб описаний вище. Згаданий третинний спирт формули (13) надалі взаємодіє з алкілнітрилом (наприклад, ацетонітрил, хлорацетонітрил) в присутності кислоти (наприклад, сірчана кислота, оцтова кислота) з утворенням захищеної проміжної сполуки, яку в свою чергу розщеплюють використовуючи стандартні методики для відщеплення азот-захисної групи, такої як ті що згадані в книгах. Одержану амінокислоту естерифікують використовуючи способи описані тут з одержанням аміну формули (5). Альтернативно, амін формули (5), де R1 = R2 = C1-C4 алкіл і n=0, можна одержати згідно з наступною схемою: де R1, R2 і Ra є такими як визначено раніше. В типовій методиці, естер формули (14) реагує з "активованим" алкілом (органометалічний алкіл, такий як R2MgBr, R2MgCI або R2Li) з утворенням відповідного третинного спирту формули (15) використовуючи спосіб описаний вище. Згаданий третинний спирт формули (15) надалі взаємодіє з алкілнітрилом (наприклад, ацетонітрил, хлорацетонітрил) в присутності кислоти (наприклад, сірчана кислота, оцтова кислота) з утворенням захищеної проміжної сполуки, яку в свою чергу розщеплюють використовуючи стандартні методики для відщеплення азот-захисної групи, такої як ті що згадані в книгах з одержанням бромаміну формули (16). 19 84048 Одержаний бромамін (16) обробляють придатним паладієвим каталізатором (наприклад, [1,1'біс(дифенілфосфіно)фероцен]дихлорпаладій (II)) в атмосфері монооксиду вуглецю використовуючи RaOH як розчинник (наприклад MeOH, EtOH) при підвищеній температурі (100°C) і тиску (до 100 псі) одержуючи естер формули (5). Кетон формули (9), де n=2, можна одержати шляхом відновлення алкену формули (17): В типовій методиці, розчин олефіну формули (17) в придатному розчиннику (наприклад, метанол, етанол, етилацетат) обробляють паладієвим каталізатором (наприклад, 10% паладій на вугіллі) і перемішують в атмосфері водню, необов'язково, при підвищеному тиску (наприклад, 60 псі), при температурі від кімнатної до 60°C протягом 8-24 годин. Алкен формули (17) можна одержати використовуючи медійоване паладієвим каталізатором конденсування активованого олефіну з арилгалідом формули (18): В типовій методиці, арилгалід (18) конденсують з вініловим естером (наприклад, метилакрилат) в присутності придатного паладієвого каталізатору (наприклад тетракіс(трифенілфосфіно)паладій (0) формули Pd(PPh3)4, ацетат паладію/три-орто-толілфосфін формули Pd(OAc) 2/P(o-tol)3 або хлорид (дифенілфосфіно)фероценілпаладію формули dppfPdCl2) в придатному розчиннику (наприклад, ацетонітрил, N,N-диметилформамід, толуол), необов'язково, в присутності основи, такої як триетиламін при температурі від 40°C до 110°C протягом від 8 до 24 годин. Кетон формули (18) є комерційним продуктом. Амін формули (5), де R1 і R2 обидва є H, можна одержати згідно з наступною схемою: де R1, R2 і Ra є такими як визначено раніше. В типовій методиці, кислоту формули (19), переважно, відновлюють у відповідний спирт (20) в присутності естеру. Це можна здійснити шляхом формування ацилімідазолу або змішаного ангідриду і подальшого відновлення боргідридом натрію або іншим придатним відновлювальним агентом. 20 Згаданий первинний спирт формули (20) надалі перетворюють у групу, що відходить, таку як мезилат, тозилат, бромід або йодид і замінюють прийнятним нуклеофільним аміном. Переважним нуклеофілом є іон азиду, який можна відновити до первинного аміну шля хом гідрування або трифенілфосфін. Альтернативними нуклеофілами можуть бути аміак або алкіламіни, такі як бензиламін або аліламін і надалі відщеплюють алкільну группу для одержання аміну. В типовій методиці, сполуки формули (І), де R1 2 і R обидва є метил і n є 1, можна одержати за допомогою реакції сполуки формули (21) де X є H, K, Na, Li і, потенційно, органічною аміноосновою або іншою сіллю металу, з придатним аміном формули NHR8-Q2-A (3) в присутності звичайного конденсувального агенту, такого як гідрохлорид 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду або дициклогексилкарбодіімід, в придатному розчиннику, такому як піридин, диметилформамід і диметилацетамід, необов'язково в присутності органічної основи (такої як основа Хюніга) і добавки (такої як 1-гідроксибензотриазол) з одержанням сполуки формули (1): де R1 і R2 є метил і n є 1. Згадану сполуку формули (21) можна одержати шля хом гідрування сполуки формули (22) де X є H, Na, Li або K і, потенційно, органічний амін або інші солі металу, в присутності придатного розчинника, такого як метанол, IPA, ТГФ і вода і в присутності придатного каталізатору, такого як гідроксид паладію на вугіллі або паладій на вугіллі. Згадану сполуку формули (22) можна одержати шля хом взаємодії сполуки формули (23) 21 84048 з M-OH, де M вибирають з Na, K або Li, необов'язково, в присутності придатного розчинника, такого як пропіонітрил, тетрагідрофуран або діоксан, переважно пропіонітрил. Згадану сполуку формули (23) можна одержати шля хом зняття захисту з сполуки формули (24) використовуючи агент, що видаляє захист, такий як фторид тетрабутиламонію, HF або тригідрофторид триетиламіну в присутності придатного розчинника, такого як пропіонітрил. Згадану сполуку формули (24) можна одержати за допомогою реакції сполуки формули 22 галузі з посиланням на попередню літературу і приклади і рецептури приведені тут. Також, сполуки формули (1), також як і проміжні сполуки для їх одержання можуть бути очи щені за допомогою різних добре відомих методів, таких як, наприклад, кристалізація або хроматографія. Переважно, Q2 є -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, (C(CH3)2)-, -(CH2)4- або -(CH(CH 2OH))-. Переважно, Q1 є де один з R3, R4, R5 і R6 є OH і інші є H. Переважно, Q1 є з сполукою формули де один з R3, R4, R5 і R6 є OH і інші є H. Переважно, Q1 є групою *-NR8-Q2-A, де R8 є H, CH3 або CH2CH3, Q2 є C1-C4 алкілен і А є нафтил заміщений одним гідрокси. Переважно, Q1 є групою *-NR8-Q2-A, де R8 є H, CH3 або CH2CH3, Q2 є C1-C4 алкілен і А є групою в присутності придатного розчинника, такого як пропіонітрил, ТГФ, толуол, етилацетат, ацетонітрил, пропіонітрил, діоксан, ДМФА, ДМСО, і, необов'язково, в присутності основи,такої як гідрокарбонат натрію, гідрокарбонат калію, основа Хюніга або триетиламін, при температурі від 50°С до 150°C протягом 12-36 годин. Для деяких стадій описаного тут ви ще способу одержання сполук формули (1), може бути необхідний захист потенційно реакційноздатних гр уп, що не повинні вступати в реакцію, і відщеплення згаданих захисних груп в подальшому. В такому випадку, можуть бути використані будь-які сумісні захисні радикали. Окремі способи захисту і зняття захисту описуються T. W. GREENE [Protecti ve Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-lnterscience Publication, 1981) або P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994], і можуть бути використані. Всі згадані вище реакції і способи одержання нових вихідних матеріалів, що використовуються в попередніх методах є звичайними і прийнятними реагентами і умови реакцій для їх здійснення або проведення, також як і методики виділення бажаних продуктів будуть добре відомі спеціалісту в цій де один з R3, R4, R5, R6 і R7 є OH і інші є однаковими або різними і вибирають з H, C1-C4 алкіл, OR9, SR9 , гало, CF3 , OCF 3, SO2NR9R10, CONR9R10, NR9R10, NHCOR10, за умови, що принаймні 2 з R 3 R7 є еквівалентними H; де R9 і R10 є однаковими або різними і вибирають з H або C1-C4 алкіл. Більш переважно, Q1 є групою *-NH-Q2-A, де Q2 є a -CH2-, -(СН2)2-, -(CH2)4, -CH2-С(СН3)2)-, переважно, -CH 2-, і А є групою де один з R3, R4, R5, R6 і R7 є OH і інші є однаковими або різними і вибирають з H, OH, CH3, OCH2-CH3, SCH3, гало, CF3, OCF3, за умови, що, принаймні, 2 з R3 - R7 є еквівалентними H. 23 84048 Переважно, Q1 є групою *-NR8-Q2-A, де R8 є H, CH3 або CH2CH3, Q2 є C1-C4 алкілен і А є групою де один з R3, R4, R5, R6 і R7 є феніл заміщений OH і інші є H. В згаданих вище гр упах сполук, наступні замісники є особливо переважними: R1 є H або C1-C4 алкіл і R2 є C1-C4 алкіл. Більш переважно, R1 є H або CH3 і R2 є CH3. n є O або 1. Більш переважно n є 1. R1 є H і R2 є CH3 і n є 1. R1 є CH3, R 2 є СН 3 і n є 1. Особливо переважними є сполуки формули (1) описані в розділі Приклади, тобто: 2-(3-{2-[((2R)-2-Гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)-N-(4-гідрокси-3метоксибензил)ацетамід; N-[(4'-Гідроксибіфеніл-4-іл)метил]-2-(3-{2[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; N-(4-Хлор-2-гідроксибензил)-2-(3-{2-[((2R)-2гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; N-(4-Пдрокси-3,5-диметилбензил)-2-(3-{2[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; 2-(3-{2-[((2R)-2-Гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)-N-[(2-гідрокси-1нафтил)метил]ацетамід; 2-(3-{2-[((2R)-2-Гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)-N-[(6-гідрокси-2нафтил)метил]ацетамід; N-[(4'-Гідроксибіфеніл-3-іл)метил]-2-(3-{2[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; N-[(3'-Гідроксибіфеніл-3-іл)метил]-2-(3-{2[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; 2-(3-{2-[((2R)-2-Гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)-N-[2-(4-гідроксифеніл)-2метилпропіл]ацетамід; N-(3,5-Дихлор-2-гідроксибензил)-N-етил-2-(3{2-[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; 2-(3-{2-[((2R)-2-Гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)-N-[(6-гідрокси-1нафтил)метил]-N-метилацетамід; 24 N-[(2'-Гідроксибіфеніл-3-іл)метил]-2-(3-{2[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; N-(2-Гідрокси-5-{(1R)-1-гідрокси-2-[(2-{3-[2-(6гідрокси-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2оксоетил]феніл}-1,1диметилетил)аміно]етил}феніл)метансульфонамід; 2-(3-{2-[((2R)-2-Гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)-N-[4-(4гідроксифеніл)бутил]ацетамід; 2-(3-{2-[((2R)-2-Гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)-N-[2-(4гідроксифеніл)етил]ацетамід; N-(2-Хлор-4-гідроксибензил)-2-(3-{2-[((2R)гідрокси-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід N-(3,5-Дихлор-4-гідроксибензил)-2-(3-{2-[((2R)2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; N-(2,3-Дихлор-4-гідроксибензил)-2-(3-{2-[((2R)2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; 2-(3-{2-[((2R)-2-Гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)-N-[(4-гідрокси-1нафтил)метил]ацетамід; 2-(3-{2-[((2R)-2-Гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)-N-[3-гідрокси-5(трифторметил)бензил]ацетамід; N-(2-Хлор-4-гідроксибензил)-N-етил-2-(3-{2[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; N-(2-Хлор-4-гідроксибензил)-2-(3-{2-[((2R)-2гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)-N-метилацетамід; N-(3-Фтор-5-гідроксибензил)-2-(3-{2-[((2R)-2гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)-N-метилацетамід; N-[(2'-Гідроксибіфеніл-2-іл)метил]-2-(3-{2[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; N-[(3'-Гідроксибіфеніл-2-іл)метил]-2-(3-{2[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; N-(4-Гідрокси-2,6-диметилбензил)-2-(3-{2[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; N-(2-Гідрокси-5-{(1R)-1-гідрокси-2-[(2-{3-[2-(7гідрокси-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2оксоетил]феніл}-1,1 25 84048 диметилетил)аміно]етил}феніл)метансульфонамід; N-(2-Гідрокси-5-{(1R)-1-гідрокси-2-[(2-{3-[2-(5гідрокси-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)-2оксоетил]феніл}-1,1диметилетил)аміно]етил}феніл)метансульфонамід; 2-(3-{2-[((2R)-2-Гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)-N-[(1R)-2-гідрокси-1фенілетил]ацетамід; 2-(3-{2-[((2R)-2-Гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)-N-[(1S)-2-гідрокси-1фенілетил]ацетамід; N-[(3'-Гідроксибіфеніл-4-іл)метил]-2-(3-{2[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; N-[(2'-Гідроксибіфеніл-4-іл)метил]-2-(3-{2[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетамід; N-[(4'-Гідроксибіфеніл-4-іл)метил]-3-{2-[((2R)-2гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}бензамід; 3-{2-[((2R)-2-Гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}-N-[2-(4-гідроксифеніл)-2метилпропіл]бензамід; N-[(4'-Гідроксибіфеніл-3-іл)метил]-3-{2-[((2R)-2гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}бензамід; N-[2-(4-Гідрокси-2,5-диметилфеніл)етил]-3-{2[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}бензамід; N-[2-(4-Гідрокси-2,3-диметилфеніл)етил]-3-{2[((2R)-2-гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}бензамід; і 3-{2-[((2R)-2-Гідрокси-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}-N-[2-(4-гідрокси-3метилфеніл)етил]бензамід. Згідно з одним з аспектів представленого винаходу, сполуки формули (І), де (СН2) n-C(=O)Q1 група розташована в мета положенні, є особливо переважними. Фармацевтично прийнятними солями сполук формули (1) є кислотно-адитивні і основноадитивні солі. Придатні кислотно-адитивні солі утворюються з кислот, які утворюють нетоксичні солі. Прикладами солей є ацетат, аспартат, бензоат, безилат, бікарбонат/карбонат, бісульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, едисилат, езилат, форміат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гібензат, гідрохлорид/хлорид, гідробромід/бромід, гідройодид/йодид, ізетіонат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, нікотинат, нітрат, оротат, оксалат, пальмітат, памоат, фос 26 фат/гідрофосфат/дигідрофосфат, сахарат, стеарат, сукцинат, тартрат, тозилат і трифторацетат і ксинафоат. Придатні основні солі одержують з основ, які утворюють нетоксичні солі. Прикладами є солі алюмінію, аргініну, бензатину, кальцію, холіну, діетиламіну, діоламіну, гліцину, лізину, магнію, меглуміну, оламіну, калію, натрію, трометаміну і цинку. Також можуть бути одержані гемісолі кислот і основ, наприклад, гемісульфатні і гемікальцієві солі. Для ознайомлення з придатними солями, дивіться, Stahl and Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, Wiley-VCH, Weinheim, Germany (2002). Фармацевтично прийнятні солі сполук формули (1) можна одержати за допомогою одного або декількох з трьох методів: (і) за допомогою взаємодії сполуки формули (1) з бажаною кислотою або основою; (іі) шляхом видалення кислото- або основонестійкої захисної групи в придатному попереднику сполуки формули (1) або шляхом розмикання циклу придатного циклічного попередника, наприклад, лактону або лактаму, використовуючи бажану кислоту або основу; або (ііі) шляхом перетворення однієї солі сполуки формули (1) у іншу за допомогою реакції з прийнятною кислотою або основою або використовуючи придатну іонообмінну колонку. Всі три реакції типово проводять в розчині. Одержана сіль може випасти в осад і може бути зібрана фільтруванням або може бути відновлена шляхом випаровування розчинника. Ступінь іонізації одержаної солі може змінюватись з повністю іонізованої до майже неіонізованої. Сполуки винаходу можуть існувати у несольватованій і сольватованій формах. Термін 'сольват' використовується тут для опису молекулярних комплексів, що містять сполуку винаходу і сте хіометричну кількість однієї або декількох фармацевтично прийнятних молекул розчинника, наприклад, етанол. Термін 'гідрат' використовується, коли згаданий розчинник є водою. Включеними в межі винаходу є комплекси, такі як кпатрати, комплекси включення лікарський засіб-хазяїн, в яких, на противагу згаданим вище сольватам, лікарський засіб і хазяїн присутні в стехіометричній або нестехіометричній кількості. Також включеними є комплекси лікарського засобу, що містять два або більше органічних і/або неорганічних компонентів, які можуть бути в сте хіометричній або нестехіометричній кількостях. Одержані комплекси можуть бути іонізованими, частково іонізованими або неіонізованими. Огляд таких комплексів приводиться в J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 by Haleblian (August 1975). Тут і далі всі посилання на сполуки формули (1) включають посилання на їх солі, сольвати і комплекси і сольвати і комплекси їх солей. Сполуки винаходу включають сполуки формули (1), як тут визначено вище, включаючи всі їх поліморфи і кристали, їх пролікарські форми і ізомери (включаючи оптичні, геометричні і таутомерні 27 84048 ізомери), як тут визначено, і мічені ізотопами сполуки формули (1). Як вказується, так звані 'проліки' сполук формули (1) також включаються в рамки винаходу. Таким чином, деякі похідні сполук формули (1), які можуть мати малу або немати зовсім фармакологічної активності можуть, коли вводяться в або на тіло, перетворюватись у сполуки формули (1), що мають бажану активність, наприклад, шляхом гідролітичного розщеплення. Такі похідні відносяться до 'проліків'. Додаткову інформацію по використанню проліків можна знайти в 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) і 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E. B Roche, American Pharmaceutical Association). Проліки у відповідності з винаходом можуть, наприклад, бути одержані шляхом заміни прийнятної групи присутньої в сполуці формули (1) деякими замісниками відомими спеціалістам в цій галузі як 'про-замісники', як описується, наприклад, в "Design of Prodrugs" by H. Bundgaard (Elsevier, 1985). Деякими прикладами проліків у відповідності з винаходом є: (і) коли сполуки формули (1) містять карбоксильну групу (-СООН), її естер, наприклад, сполука, в якій водень карбонової кислоти сполуки формули (1) замінений (C1-С8)алкілом; (іі) коли сполуки формули (1) містять спиртову груп у (-OH), її е тер, наприклад, сполука, в якій водень спиртової групи сполуки формули (1) замінений (C1-С6)алканоїлоксиметилом; і (ііі) коли сполуки формули (1) містять первинну або вторинну аміногрупу (-NH2 або -NHR, де R ¹ Н), її амід, наприклад, сполука, в якій, в залежності від обставин, один або обидва водні аміногрупи сполуки формули (1) є заміненим(и) (С1С10)алканоїлом. Інші приклади заміщувальних груп у відповідності із згаданими вище прикладами і прикладами інших типів проліків можна знайти в приведених вище посиланнях. Однак, деякі сполуки формули (1) можуть самі по собі виступати як проліки інших сполук формули (1). Також включені в рамки винаходу метаболіти сполук формули (1), що є сполуками, які утворюються in vivo після введення лікарського засобу. Деякими прикладами метаболітів згідно з винаходом є (і) коли сполука формули (1) містить метильну груп у, її гідроксиметильне похідне (-CH3 ® CH2OH): (іі) коли сполука формули (1) містить алкоксигрупу, її гідроксипохідне (-OR ® -OH); (ііі) коли сполука формули (1) містить третинну аміногрупу, її вторинний амін (-NR1R2 ® -NHR1 або -NHR2); (iv) коли сполука формули (1) містить вторинну аміногрупу, її первинне похідне (-NHR1 ® -NH2); (v) коли сполука формули (1) містить фенільний замісник, її фенольне похідне (-Ph ® -PhOH); і 28 (vi) коли сполука формули (1) містить амідну груп у, похідне карбонової кислоти (-CONH2 ® COOH). Сполуки формули (1), що містять один або декілька асиметричних атомів вуглецю можуть існувати як два або більше стереоізомерів. Коли сполука формули (1) містить алкенільну або алкеніленову груп у, можлива геометрична цис/транс (або Z/E) ізомерія. Коли структурний ізомеризм є взаємозмінюваним завдяки низькій енергії бар'єру, може мати місце таутомерний ізомеризм („таутомеризм"). Це може мати місце у формі протонової таутомерії в сполуках формули (1), що містять, наприклад, іміно, кето або оксимні групи, або так званий валентний таутомеризм в сполуках, які містять ароматичний замісник. Звідси випливає, що одна сполука може проявляти більше ніж один тип ізомеризму. Включеними в межі представленого винаходу є всі стереоізомери, геометричні ізомери і таутомерні форми сполук формули (1), включаючи сполуки, що проявляють більше ніж один тип ізомеризму і суміші одного або декількох. Також включеними є кислотноадитивні солі або основні солі, в яких протиіон є оптично-активним, наприклад, d-лактат або І-лізин, або рацемічний, наприклад, dl-тартрат або dl-аргінін. Цис/транс ізомери можуть бути розділені за допомогою загальновідомих методик добре відомих спеціалісту в цій галузі, наприклад, хроматографія і фракційна кристалізація. Загальновідомі методики для одержання/виділення окремих енантіомерів включають хіральний синтез з придатного оптично чистого попередника або розділення рацемату (або рацемату солі або похідного) використовуючи, наприклад, хіральну високоефективну рідинну хроматографію (ВЕРХ). Альтернативно, рацемат (або рацемічний попередник) може реагувати з придатною оптичноактивною сполукою, наприклад, спиртом, або, у випадку, коли сполука формули (1) містить кислотний або основний замісник, кислотою або основою, такою як винна кислота або 1-фенілетиламін. Одержану діастереомерну суміш можна розділити використовуючи хроматографію і/або фракційну кристалізацію і один або обидва діастереоізомери перетворюють у відповідний чистий енантіомер(и) за способами добре відомими спеціалісту в цій галузі. Хіральні сполуки винаходу (і їх хіральні попередники) можна одержати в енантіомернозбагаченій формі використовуючи хроматографію, типово ВЕРХ, на асиметричній смолі х рухомою фазою, що містить вуглеводень, типово гептан або гексан, що містить від 0 до 50% об'ємних ізопропанолу, типово від 2% до 20%, і від 0 до 5% об'ємних алкіламіну, типово 0,1% діетиламіну. Концентрування елюенту дає збагачену суміш. Стереізомерні конгломерати можна розділити за допомогою звичайних методик відомих спеціалісту в цій галузі, дивіться, наприклад, "Stereochemistry of Organic Compounds" by E. L. Eliel (Wiley, New York, 1994). 29 84048 Згідно з аспектом представленого винаходу, (R,R)-стереоізомер формули приведеної нижче, де R1 є водень і R2 є С1-С4алкіл, переважно феніл, і n і Q1 є такими як визначено вище, є особливо переважним: Представлений винахід включає всі фармацевтично прийнятні ізотопічно-мічені сполуки формули (1), в яких один або декілька атомів замінена атомами, що мають теж саме атомне число, але атомну масу або масове число, що відрізняється від атомної маси або масового числа, яке домінує в природі. Прикладами ізотопів для включення в сполуки винаходу є ізотопи водню, такі як 2H і 3H, вуглецю, такі як 11C, 13C і 14C, хлору, такі як 36CI, фтору, такі як 18F, йоду, такі як 123I і 125I, азоту, такі як 13N і 15N, кисню, такі як 15O,17O і 18O, фосфору, такі як 32P і сірки, такі як 35S. Деякі ізотопічно-мічені сполуки формули (1), наприклад, ті що включають радіоактивний ізотоп, є корисними в дослідженнях лікарського засобу і/або розподілення субстрату в тканині. Радіоактивні ізотопи тритію, тобто 3H, і вуглецю-14, тобто 14 C, є особливо корисними для цих цілей з огляду на легкість їх включення і легкість детектування. Заміщення тяжчими ізотопами, такими як дейтерій, тобто 2H, може давати деякі терапевтичні переваги внаслідок збільшення метаболітичної стабільності, наприклад, збільшення in vivo часу напіврозкладу або зменшення необхідної дози, і звідси може бути переважним в деяких випадках. Заміщення позитрон емітуючими ізотопами, такими як 11C, 18F, 15 O і 13N, може бути корисним в дослідженнях позитронноемісійної топографії (PET) для визначення блокування рецептора субстратом. Ізотопічно-мічені сполуки формули (1) загалом можна одержати за допомогою звичайних методик відомих спеціалісту в цій галузі або за допомогою процесів аналогічних тим, що описуються в супровідних Прикладах і Приготуваннях використовуючи прийнятні мічені ізотопами реагенти замість не мічених реагентів використовуваних раніше. Фармацевтично прийнятними сольватами у відповідності з винаходом є такі, в яких кристалізаційний розчинник може бути ізотопічно заміщеним, наприклад, D2O, d6-ацетон, d6-ДМСО. Сполуки формули (1), їх фармацевтично прийнятні солі і/або похідні є цінними фармацевтично активними сполуками, які є придатними для лікування і профілактики ряду розладів, в які втягнутий b2 рецептор або в яких агонізм цього рецептора може давати користь, зокрема, алергічні і неалергічні захворювання дихальних шляхів, але також для лікування інших захворювань, таких як, але не обмежується, захворювання нервової системи, передчасні пологи, застійна серцева недостатність, депресія, запалення і алергічні захворювання шкіри, псоріаз, проліферативні 30 захворювання шкіри, глаукома і при станах, при яких необхідне зменшення шлункової кислотності, особливо при виразці шлунку і дванадцятипалої кишки. Сполуки винаходу призначені для фармацевтичного застосування можуть бути введені як кристалічні або аморфні продукти. Вони можуть бути одержані, наприклад, як тверді речовини, порошки або плівки за методами, такими як осадження, кристалізація, сублімація, висушуванням розпиленням або упарюванням. Для цих цілей може бути використано висушування із використанням мікрохвильового або радіовипромінування. Вони можуть бути введені окремо або в комбінації з іншими сполуками винаходу або в комбінації з одним або декількома іншими лікарськими засобами (або будь-яка їх комбінація). Загалом, вони будуть вводитись як рецептури у поєднанні з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних екціпієнтів. Термін "екціпієнт" використовується тут для опису будь-якого інгредієнту іншого ніж сполука(и) винаходу. Вибір екціпієнту буде у великій мірі залежати від ряду факторів, таких як вибраний шлях введення, вплив екціпієнту на розчинність і стабільність і природа дозованої форми. Фармацевтичні композиції придатні для вивільнення сполук представленого винаходу і способи їх одержання очевидні спеціалісту в цій галузі. Такі композиції і способи їх одержання можна знайти, наприклад, в 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995). Сполуки винаходу також можна вводити безпосередньо в потік крові, в м'яз або у вн утрішній орган. Придатними шляхами для парентерального введення є внутрішньовенне, внутрішньоартеріальне, внутрішньоочеревинне, інтратекальне, інтравентрикулярне, інтрауретральне, інтрастернальне, інтракраніальне, внутрішньом'язове і підшкірне. Придатними пристроями для парентерального введення є голкові (включаючи мікроголки) ін'єктори, безголкові ін'єктори і засоби вливання. Парентеральні рецептури типово є водними розчинами, які можуть містити екціпієнти, такі як солі, карбогідрати і буфереючі агенти (переважно до рН від 3 до 9), але, для деяких застосувань, вони можуть бути більш придатносформовані як стерильний неводний розчин або як суха форма, що використовується у поєднанні з придатним розчинником, таким як стерильна пірогенвільна вода. Одержання парентеральних рецептур в стерильних умовах, наприклад, шляхом ліофілізації, можна легко здійснити використовуючи стандартні фармацевтичні методики добре відомі спеціалісту в цій галузі. Розчинність сполук формули (1), що використовується при одержанні парентеральних розчинів, може бути збільшена шляхом використання прийнятних методик формування рецептур, таких як включення агентів, що збільшують розчинність. Рецептури для парентерального введення можуть бути сформовані для негайного і/або модифікованого вивільнення. Рецептури модифіко 31 84048 ваного вивільнення мають відстрочене-, тривале-, пульсуюче-, контрольоване-, цільове і програмоване вивільнення. Таким чином, сполуки винаходу можуть бути сформовані як тверда, напівтверда або тиксотропна рідина для введення як імплантуємого депо, для забезпечення модифікованого вивільнення активної сполуки. Прикладами таких рецептур є покриті лікарським засобом стенти і мікросфери з полі(dІ-молочнаспівгліколева)кислоти (PGLA). Сполуки винаходу також можуть бути нанесені на шкіру або слизову оболонку, тобто дермально або трансдермально. Типовими рецептурами для цих цілей є гелі, гідрогелі, лосьйони, розчини, креми, мазі, порошки для обтрушування, пов'язки, піни, плівки, пластири, пластинки, імплантати, губки, волокна, бандажі і мікроемульсії. Також можуть бути використані ліпосоми. Типовими носіями є спирт, вода, мінерально масло, рідкий вазелін, білий вазелін, гліцерин, поліетиленгліколь і пропіленгліколь. Можуть бути включені покращувачи проникнення - дивіться, наприклад, J Pharm Sd, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999). Іншими засобами місцевого введення є доставка за допомогою електропорації, фонтофорез, фонофорез, сонофорез і мікроголкова або безголкова методика (наприклад Powderject™, Bioject™, etc.) ін'єктування. Рецептури для місцевого введення можуть бути сформовані для негайного і/або модифікованого вивільнення. Рецептури модифікованого вивільнення мають відстрочене-, тривале-, пульсуюче, контрольоване-, цільове і програмоване вивільнення. Сполуки винаходу також можуть бути введені інтраназально або за допомогою інгаляції, типово у формі сухого порошку (або окремо, або як суміш, наприклад, суха суміш з лактозою, або як змішані часточки компонентів, наприклад, суміші з фосфоліпідами, такими як фосфатидилхолін) з інгалятору сухого порошку або як аерозоль з контейнеру під тиском, насосу, спрею, пульверизатор (переважно використовують електродинамічний пульверизатор для одержання тонкого туману) або розпилювач, з або без використання придатного пропеланту, такого як 1,1,1,2-тетрафторетан або 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан. Для інтраназального використання, порошок може містити біоадгезивні агенти, наприклад, цитозан або циклодекстрин. Контейнер під тиском, насос, спрей, пульверизатор або розпилювач містить розчин або суспензію сполук(и) винаходу, що включає, наприклад, етанол, водний етанол, або придатний альтернативний агент для диспергування, солюблізування або розтягування вивільнення активної речовини, пропелан(и) як розчинник і, необов'язково, поверхнево-активну речовину, таку як триолеат сорбіту, олеїнова кислота або олігомолочна кислота. Перед використанням сухого порошку або суспензії, лікарський продукт мікронізують до розміру придатного для вивільнення за допомогою інгалювання (типово менше ніж 5 мікрон). Це можна досягти будь-яким прийнятним методом подрібнення, таким як спіральний струминний млин, струминний млин з псевдо-зрідженим шаром, су 32 перкритична рідинна обробка для одержання наночасточок, гомогенізація при високому тиску або висушування розпиленням. Капсули (виготовлені, наприклад, з желатину або гідроксипропілметилцелюлози), блістери і картриджі для використання в інгаляторі або інсуфлаторі можуть бути сформовані таким чином, що містять порошкову суміш сполуки винаходу, придатної порошкової основи, такі як лактоза або крохмаль і модифікатор експлуатаційних якостей, таки як І-лейцин, маніт або стеарат магнію. Лактоза може бути безводною або у формі моногідрату, переважно остання. Іншими придатними екціпієнтами є декстран, глюкоза, мальтоза, сорбіт, ксиліт, фр уктоза, цукроза і трехалоза. Придатний розчин для використання в пульверизаторі, що використовує електродинамічну силу для одержання тонкого туману, може містити від 1мкг до 20мг сполуки винаходу і випускний об'єм може змінюватись від 1мкл до 100мкл. Типово рецептура може містити сполуку формули (1), пропіленгліколь, стерильну воду, етанол і хлорид натрію. Альтернативними розчинниками, які можуть бути використані замість пропіленгліколю є гліцерин гліцерин і поліетиленгліколь. В такі рецептури винаходу, що призначені для інгалювання/інтраназальнного введення, можуть бути додані придатні ароматизатори, такі як ментол і левоментол, або підсолоджувачи, такі як сахарин або сахарин натрію. Рецептури для інгалювання/інтраназальнного введення можуть бути сформовані для негайного і/або модифікованого вивільнення використовуючи, наприклад, PGLA. Рецептури модифікованого вивільнення мають відстрочене-, тривале-, пульсуюче-, контрольоване-, цільове і програмоване вивільнення. У випадку інгалятору сухого порошку і аерозолю, одиниця дозування визначається за допомогою клапану, який вивільнює виміряну кількість. Одиниці у відповідності з винаходом типово готовляться для введення виміряної дози або "пшику", що містить від 0,001мг до 10мг сполуки формули (1). Загальна добова доза зазвичай знаходиться в інтервалі від 0,001мг до 40мг, яка може вводитись однією дозою або, що типовіше, як розподілені дози протягом дня. Сполуки формули (1) є особливо придатними для введення за допомогою інгаляції. Сполуки винаходу можуть бути введені ректально або вагінально, наприклад, у формі супозиторію, песарію або клізми. Масло какао є традиційною супозиторійною основою, але можуть бути використані різні альтернативи, якщо це можливо. Рецептури для ректального/вагінального введення можуть бути сформовані для негайного і/або модифікованого вивільнення. Рецептури модифікованого вивільнення мають відстрочене-, тривале-, пульсуюче-, контрольоване-, цільове і програмоване вивільнення. Сполуки винаходу також можуть бути введені безпосередньо у око або вухо, типово у формі крапель мікронізованої суспензії або розчину в ізотонічному, рН-коригованому, стерильному саліні. Іншими рецептурами придатними для окуляр 33 84048 ного або вушного введення є мазі, біодеградуємі (наприклад, абсорбуємі гелеві губки, колаген) і небіодеградуємі (наприклад, силікон) імплантати, пластинки, лінзи і часточкові або везикулярні системи, такі як ніосоми або ліпосоми. Можуть бути включені полімери, такі як поперечнозшиті поліакрилові кислоти, полівініловий спирт, гіалуронова кислота, полімери целюлози, наприклад, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, або метилцелюлоза, або гетерополісахаридні полімери, наприклад, геланова смола, разом з консервантом, таким як бензалконійхлорид. Такі рецептури можуть бути вивільнені за допомогою іонтофорезу. Рецептури для окулярного/вушного введення можуть бути сформовані для негайного і/або модифікованого вивільнення. Рецептури модифікованого вивільнення мають відстрочене-, тривале-, пульсуюче-, контрольоване-, цільове і програмоване вивільнення. Сполуки винаходу можуть бути об'єднані з розчинними макромолекулярними сполуками, такими як циклодекстрин і їх придатні похідні або поліетиленгліколь-вмісні полімери, для того щоб покращити їх розчинність, швидкість розчинення, замаскувати смак, біодоступність і/або стабільність для використання в будь-якому з вищезгаданих шля хів введення. Комплекси лікарський засіб-циклодекстрин, наприклад, знайшли застосування в більшості видів дозованих форм і шляхів введення. Можуть бути використані комплекси включення і невключения. Як альтернатива безпосередньому комплексуванню з лікарським засобом, циклодекстрин може бути використаний як допоміжна добавка, тобто, як носій, розріджувач або солюбілізатор. Найбільш часто для цих цілей використовується альфа-, бета- і гама-циклодекстрини, приклади яких можна знайти в міжнародних заявках WO 91/11172, WO 94/02518 і WO 98/55148. Оскільки може бути бажано ввести комбінацію активних сполук, наприклад, з ціллю лікування окремої хвороби або стану, в межах представленого винаходу, що дві або більше фармацевтичних композицій, принаймні, одна з яких містить сполуку у відповідності з винаходом, можуть легко бути об'єднані у формі набору придатного для спільного введення композицій. Таким чином, набір винаходу містить дві або більше окремих фармацевтичних композиції, принаймні, одна з яких містить сполуку формули (1) у відповідності з винаходом, і пристрої для окремого утримання згаданих композицій, такі як контейнер, окремі пляшечки або окремі пакетики з фольги. Прикладом такого набору є звичайна блістерна упаковка, що використовується для пакування таблеток, капсул і їм подібних. Набір винаходу є особливо придатним для введення різних дозованих форм, наприклад, парентерально, для введення окремих композицій з різними інтервалами дозування, або для титрування окремих композицій одна до одної. Для сприяння відповідності, набір типово містить вказівки по введенню і може бути забезпечений так званою пам'яткою. 34 Для введення людям, загальна добова доза сполуки винаходу типово знаходиться в інтервалі від 0,001мг до 5000мг, що звичайно залежить від шляху введення. Наприклад, внутрішньовенна добова доза може потребувати тільки від 0,001мг до 40мг. Загальна добова доза може бути введена за один раз або розподілена на декілька доз і може, на розсуд лікаря, випадати з типового інтервалу приведеного тут. Ці дози формуються виходячи з середньої людини, що має вагу приблизно 65-70кг. Лікар легко визначить дози для суб'єкта вага якого випадає з цього інтервалу, такого як дитина і людина похилого віку. Для уникнення сумнівів, посилання тут на "лікування" включає посилання на зцілююче, паліативне і профілактичне лікування. Згідно з іншим втіленням представленого винаходу, сполуки формули (1) або їх фармацевтично прийнятні солі, похідні або композиції, також можуть бути використані як комбінації з одним або декількома додатковими терапевтичними агентами для спільного введення пацієнтові для одержання деякого окремого терапевтичного кінцевого результату, такого як лікування патофізіологічнорелевантного захворювання, що включає, але не обмежується (і) бронхоконструкція, (іі) запалення, (ііі) алергія, (iv) руйн ування тканини, (v) ознаки і симптоми, такі як задуха, кашель. Другим і більше додатковим терапевтичним агентом також може бути сполука формули (1), або їх фармацевтично прийнятна сіль, похідна або композиція, або один або більше b2 агоністів відомих в цій галузі. Більш типово, другий і більше терапевтичний агент будуть вибирати з різних класів терапевтичних агентів. Як тут використовується, терміни "спільне введення", "спільно введенні" і "в комбінації з", стосовно сполук формули (1) і одного або більше інших терапевтичних агентів, призначені для означення, і віднесення, і включення наступного: • одночасне введення такої комбінації сполук(и) формули (1) і терапевтичного агенту(ів) пацієнтові, що потребує лікування, коли такі компоненти сформовані разом в одну дозовану форму, яка вивільнює згадані компоненти, по суті, в той же самий час у згаданому пацієнті, • по суті, одночасне введення такої комбінації сполук(и) формули (1) і терапевтичного агенту(ів) пацієнтові, що потребує лікування, коли такі компоненти сформовані окремо один від одного в різні дозовані форми, які приймаються, по суті, одночасно згаданим пацієнтом, де згадані компоненти вивільнюються, по суті, в той же самий час у згаданому пацієнті, • послідовне введення такої комбінації сполук(и) формули (1) і терапевтичного агенту(ів) пацієнтові, що потребує лікування, коли такі компоненти сформовані окремо один від одного в різні дозовані форми, які приймаються, по суті, послідовно згаданим пацієнтом із значним інтервалом часу між кожним прийомом, де згадані компоненти вивільнюються, по суті, в різний час у згаданому пацієнті; і 35 84048 • послідовне введення такої комбінації сполук(и) формули (1) і терапевтичного агенту(ів) пацієнтові, що потребує лікування, коли такі компоненти сформовані разом в одну дозовану форму, яка вивільнює згадані компоненти контрольовано, де вони одночасно, безперервно і/або з накладенням вивільнюються в той же самий час і/або в різний час в згаданому пацієнті, де кожна частина може бути введення одним або різними шляхами. Придатними прикладами інших терапевтичних агентів, які можуть бути використані в комбінації з сполукою(ами) формули (1) або їх фармацевтично прийнятними солями, похідними або композиціями, є, але не обмежується: (a) інгібітори 5-ліпоксигенази (5-LO) або антагоністи 5-ліпоксигенази активуючого протеїну (FLAP), (b) антагоністи лейкотрієну (LTRAs) включаючи антагоністи LTB4, LTC4, LTD 4 і LTE 4, (c) антагоністи рецептора гістаміну, включаючи Н1 і Н3 антагоністи, (d) агоністи a 1- і a 2-адренорецептора, судинозвужувальні симпатоміметичні агенти для протизастійного застосування, (e) антагоністи мускаринового М3 рецептора або антихолінергічні агенти, (f) інгібітори PDE, наприклад, інгібітори PDE3, PDE4 і PDE5, (g) теофілін, (h) хромоглікат натрію, (і) інгібітори СОХ як неселективні, так і селективні інгібітори СОХ-1 або СОХ-2 (NSAID), (j) пероральні і інгалюємі глюкокортикоїди, такі як DAGR (дисоційовані агоністи кортикоїдного рецептору), (k) моноклональні антитіла активні проти ендогенного запалення, (І) антипухлинні інгібітори фактору некрозу (анти-TNF-a), (m) інгібітори адгезії молекули, включаючи VL A-4 антагоністи, (n) антагоністи рецептора кініну-B1 і -B2, (о) імуносуспресивні агенти, (р) інгібітори матриксних металопротеїназ (MMP), (q) антагоністи рецептора тахікініну NK1, NK2 і NK3, (r) інгібітори еластази, (s) агоністи рецептора аденозину А2а, (t) інгібітори урокінази, (u) сполуки, що діють як допамінові рецептори, наприклад, D2 агоністи, (v) модулятори NFkb шляху, наприклад, IKK інгібітори, (w) модулятори цитокінових сигнальних шляхів, такі як р38 МАР кіназа або syk кіназа, (х) агенти, що можуть класифікуватись як муколітики або протикашлеві агенти, і (у) антибіотики. Згідно з представленим винаходом, комбінація сполук формули (1) з: - Н3 антагоністами, - антагоністами мускаринового М3 рецептора, - інгібіторами PDE4, 36 - глюкортикоїдами, - агоністами аденозинового А2а рецептору, - модуляторами цитокінових сигнальних шляхів, таких як р38 МАР кіназа або syk кіназа, або, - антагоністами лейкотрієну (LTRAs) включаючи антагоністи LTB4, LTC4, LTD4 і LTE4, є переважними. Згідно з представленим винаходом, комбінація сполуки формули (1) з: глюкортикостероїдами, зокрема, глюкортикостероїдами, що інгалюються, із зменшеними системними побічними ефектами, включаючи преднізон, преднізолон, флунізолід, тріамцинолон ацетонід, беклометазону дипропіонат, будезонід, флутіказону пропіонат, циклезонід і мометазону фуроат, або антагоністи мускаринового М3 рецептора або антихолінергічні агенти, включаючи, зокрема, солі іпратропію, а саме бромід, солі тіотропію, а саме бромід, солі окситропію, а саме бромід, перензепін і телензепін, є переважними. Зрозуміло, що всі посилання тут на лікування включають зцілююче, пом'якшуюче і профілактичне лікування. Опис, приведений далі, стосується терапевтичного застосування при якому сполуки формули (1) можуть бути застосовані. Сполуки формули (1) мають здатність взаємодіяти з b2 рецептором і тому мають широкий спектр терапевтичного застосування, як описується далі, оскільки рецептор (32 відіграє суттєву роль в фізіології всіх ссавців. Тому, наступний аспект представленого винаходу стосується сполук формули (1), або їх фармацевтично прийнятних солей, похідних або композицій, для використання при лікуванні захворювань, розладів і станів, в які включений b2 рецептор. Більш особливо, представлений винахід також стосується сполук формули (1) або їх фармацевтично прийнятних солей, похідних або композицій, для використання при лікуванні захворювань, розладів і станів, що вибирають з групи, яка містить: • астма усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, астма, що є членом, який вибирають з групи, яка містить атопічну астму, неатопічну астму, алергічну астму, атопічну бронхіальну lgEопосередковану астму, бронхіальну астму, ессенціальну астму, істинну астму, інфекційно-алергійну астму викликану патофізіологічними розладами, зовнішню астму викликану факторами оточуючого середовища, ессенціальну астму невідомої або неочевидної причини, неатопічну астму, бронхіальну астму, емфізематозну астму, астму викликану навантаженням, астму викликану алергеном, астму викликану холодним повітрям, професійну астму, інфекційну астму викликану бактеріями, грибками, протозойними або вірусними інфекціями, неалергічну астму, початкову астм у, синдром задухи у немовлят і бронхіоліт, • хронічна або гостра бронхоконструкція, хронічний бронхіт, обструкція малих дихальних шляхів і емфізема, • обструктивні або запальні захворювання дихальних шляхів усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, обструктивні або запальні захворювання дихальних шляхів, що є членами, які вибирають з 37 84048 групи, що містить хронічну еозинофільну пневмонію, хронічне обструктивне легеневе захворювання (COPD), COPD, що включає хронічний бронхіт, легеневу емфізему або задуху пов'язану або непов'язану з COPD, COPD, що характеризується незворотною прогресуючою обструкцією дихальних шля хів, респіраторний дистрессиндром повнолітніх (ARDS), загострення гіперреактивності дихальних шляхів після лікування іншим лікарським засобом і захворювання дихальних шля хів, що пов'язані з легеневою гіпертензією, • бронхіт усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, бронхіт, що є членом, який вибирають з групи, що містить гострий бронхіт, гострий гортанно-трахіальний бронхіт, арахідоновий бронхіт, катаральний бронхіт, фібринозний бронхіт, сухий бронхіт, інфекційний астматичний бронхіт, продуктивний бронхіт, стафілококовий або стрептококовий бронхіт і везикулярний бронхіт, • гостре пошкодження легені, • бронхоектазія усіх типів, етіології або патогенезу, зокрема, бронхоектазія, що є членом, який вибирають з групи, що містить циліндричну бронхоектазію, осумковану бронхоектазію, веретеноподібну бронхоектазію, капілярну бронхоектазію, циститну бронхоектазію, суху бронхоектазію і фолікулярну бронхоектазію. Ще один наступний аспект представленого винаходу стосується застосування сполук формули (1), або їх фармацевтично прийнятних солей, похідних або композицій, для виготовлення лікарського засобу, що має b2 агоністичну активність. Зокрема, представлений винахід стосується застосування сполук формули (1) або їх фармацевтично прийнятних солей, похідних або композицій, для виготовлення лікарського засобу для лікування b2-опосередкованих захворювань і/або станів, зокрема, захворювань і/або станів приведених вище. Як результат, представлений винахід забезпечує особливо цікавий метод лікування ссавця, включаючи людину, що включає лікування згаданого ссавця ефективною кількістю сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятною сіллю, похідним або композицією. Більш особливо, представлений винахід забезпечує особливо цікавий спосіб лікування ссавця, включаючи людину, для лікування b2-опосередкованого захворювань і/або станів, зокрема, захворювань і/або станів приведених вище, що включає лікування згаданого ссавця ефективною кількістю сполуки формули (1) або її фармацевтично прийнятними солями або похідними. Наступні приклади ілюструє одержання сполук формули (1): Приготування 1 : Діетил 2,2'-(1,3фенілен)діацетат Ацетилхлорид (12,5мл, 175ммоль) додавали до суспензії 2,2'-(1,3-фенілен)діоцтової кислоти (50,0г, 260ммоль) в етанолі (500мл) і одержаний розчин нагрівали із зворотнім холодильником про 38 тягом 16 годин. Реакцію охолоджували до кімнатної температури і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розділяли між насиченим водним гідрокарбонатом натрію (300мл) і етилацетатом (500мл). Органічну фазу промивали водою (200мл), нас. вод. хлоридом натрію (300мл), сушили (сульфат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку як блідо-жовте масло (63,5г). 1 H ЯМР (CDCI3, 400МГц) d: 1,31 (т, 6Н), 3,65 (с, 4Н), 4,20 (к, 4Н), 7,24-7,36 (м, 4Н) м.ч. MC (електророзпилення): m/z 251 [M+H]+ Приготування 2 : [3-(2-Оксопропіл)-феніл]оцтової кислоти етиловий естер Розчин діестеру з приготування 1 (44,3г, 177ммоль) і 2,2'-(1,3-фенілен)діоцтової кислоти (59,2, 308ммоль) в етанолі (24мл) і діоксані (290мл) обробляли по краплям 12М хлорводневою кислотою (4,9мл, 58,8ммоль). Реакційну суміш перемішували при нагріванні із зворотнім холодильником протягом 18 годин і потім залишали охолоджуватись і концентрували до меншого об'єму. Реакційну суміш розводили толуолом (125мл) і одержану суспензію фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі і залишок переносили у воду і підлуговували бікарбонатом натрію до рН нейтрального. Суміш розводили етилацетатом (200мл) і органічний шар відокремлювали і промивали розчином бікарбонату натрію (5х30мл) і насиченим водним хлоридом натрію (50мл). Об'єднані водні екстракти підкислювали до рН 3 використовуючи 6М хлорводневу кислоту і екстрагували етером (3х30мл). Органічні розчини об'єднували, сушили (сульфат магнію) і концентрували у вакуумі. Залишок розтирали з пентаном одержуючи вказану в заголовку сполуку як безбарвну тверду речовину 10,8г. 1 H ЯМР (CD3OD, 400МГц) d: 1,25 (т, 3H), 3,60 (м, 2Н), 3,63 (м, 2H), 4,15 (к, 2H), 7,18-7,32 (м, 4Н) м.ч. MC (електророзпилення): m/z 245 [MNa]+ Приготування 3 : [3-(2-Гідрокси-2-метилпропіл)-феніл]-оцтова кислота Метилмагнійхлорид (51мл 3М розчину в тетрагідрофурані, 153ммоль) додавали по краплям до переміщуваного розчину приготування 2 (11,6г, 51ммоль) (International Journal of Peptide and Protein Research, 1987, 29(3), 331) в тетрагідрофурані (300мл) при 0°С в атмосфері азоту. Реакцію залишали нагріватись до кімнатної температури протягом ночі з утворенням тонкого білого осаду і потім обережно додавали воду (50мл) і 2N хлорводневу кислоту (80мл). Водну фазу екстрагували етилацетатом (2х300мл) і об'єднані органічні розчини промивали розсолом (50мл), сушили (суль 39 84048 40 фат натрію) і розчинник видаляли у вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку як золотисте масло (11,2г). 1 H ЯМР (CDCI3, 400 МГц) d: 1,22 (6H, с), 2,75 (2H, с), 3,63 (2Н, с), 7,12-7,30 (4H, м). MC (ECI): m/z 209 [М+Н]+ Приготування 4 : {3-[2-(2-Хлор-ацетиламіно)-2метил-пропіл]-феніл}-оцтова кислота 2-Хлорацетонітрил (8,8мл, 140ммоль) додавали до розчину спирту з приготування 3 (16,0г, 70ммоль), в оцтовій кислоті (33мл). Одержаний розчин охолоджували до O0C, обробляли концентрованою сірчаною кислотою (33мл) і реакційну суміш залишали поступово нагріватись до кімнатної температури. Через 4 години реакційну суміш виливали на лід і підлуговували твердим карбонатом натрію. Розчин екстрагували етилацетатом (2х500мл) і об'єднані органічні екстракти сушили (сульфат магнію) і концентрували у вакуумі одержуючи вказаний в заголовку продукт як безбарвну тверду речовину (19,0г). 1 H ЯМР (CDCI3,400МГц) d: 1,36 (с, 6Н), 3,02 (с, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 3,95 (с, 2Н), 6,19 (м, 1Н), 7,06-7,31 (м, 4Н) м.ч. MC (електророзпилення): m/z 282 [M-H]Приготування 5 : [3-(2-Аміно-2-метил-пропіл)феніл]-оцтової кислоти метиловий естер Розчин аміду з приготування 4 (5,1г, 18ммоль), тіосечовини (1,6г, 21ммоль) і оцтової кислоти (18мл) в етанолі (80мл) нагрівали із зворотнім холодильником в атмосфері азоту протягом 16 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і фільтрували. Фільтрат концентрували у вакуумі, залишок розчиняли в метанолі (150мл), насиченому хлороводнем і одержаний розчин нагрівали із зворотнім холодильником протягом 16 годин. Суміш концентрували у вакуумі і залишок розділяли між етилацетатом (200мл) і 5% водним розчином карбонату натрію (200мл). Органічну фазу промивали розсолом (100мл), сушили (суль фат магнію) і концентрували у вакуумі. Залишок очищали використовуючи сильну катіонобмінну смолу, елюювали метанол і потім 2М розчин аміаку в метанолі, до елюювання продукту. Елюент концентрували у вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку як жовте масло, 2,68г. 1 H ЯМР (CDCI3, 400МГц) d: 1,14 (с, 6Н), 2,68 (с, 2Н), 3,62 (с, 2Н), 3,69 (с, 3H), 7,08-7,16 (м, 3H), 7,23-7,27 (м, 1Н) м.ч. MC (електророзпилення): m/z 222 [М+Н]+ Приготування 6: N-{2-(бензилокси)-5-[(1R)-2бром-1-гідроксиетил]феніл}-метансульфонамід Розчин (1R)-1-[3-аміно-4-(бензилокси)феніл]-2брометанолу (Org. Process Research and Development, 1998, 2, 96) (30,8r, 95,6ммоль) в дихлорметані (300мл) обробляли піридином (9,3мл, 115ммоль). Одержаний розчин охолоджували до 5°C і по краплям додавали розчин метансульфонілхлориду (7 ,8мл, 100,7ммоль) в дихлорметані (10мл). Суміш перемішували при 5°С протягом ще 30 хвилин і потім залишали поступово нагріватись до кімнатної температури протягом 16 годин. Реакційну суміш промивали 2N хлорводневою кислотою (110мл) і органічну фазу відокремлювали, сушили (сульфат магнію) і розчинник видаляли у вакуумі одержуючи оранжеве масло. Залишок кристалізували з гарячого толуолу (100мл) одержуючи вказану в заголовку сполуку як блідо-рожеву тверду речовину (33,7г). 1 H ЯМР (ДMCOd6, 400МГц) d: 2,93 (с, 3H), 3,523,66 (м, 2H), 4,74 (м, 1Н), 5,19 (с, 2Н), 7,11 (д, 1Н), 7,19-7,22 (м, 1Н), 7,33-7,36 (м, 2H)1 7,40-7,43 (м, 2Н), 7,56 (д, 2Н), 8,95 (с, 1Н) м.ч. MC (електророзпилення): m/z 398/400 [M-H]Приготування 7: N-[2-(бензилокси)-5-((1R)-2бром-1-{[трет-бутил(диметил)силіл]окси}етил)феніл]метансульфонамід Розчин броміду приготування 6 (21,5г, 53,7ммоль) в N,N-диметилформаміді (125мл) обробляли імідазолом (4,16г, 75,2ммоль) і третбутил(диметил)силілхлоридом (9,73г, 64,5ммоль) і одержаний розчин залишали перемішуватись протягом 16 годин. Реакційну суміш розводили етилацетатом (200мл) і промивали водою (2х100мл). Водні фази об'єднували і екстрагували етилацетатом (100мл). Об'єднані органічні екстракти промивали 2N хлорводневою кислотою (100мл), сушили (сульфат магнію) і відновлювали у вакуумі. Залишок суспендували в пентан.етилацетат (200мл, 1:1 об'ємних) і розчинник упарювали. Залишок розтирали з пентан:етилацетат (200мл, 1:1 об'ємних) і одержану тверду речовину відфільтровували і сушили у вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку як безбарвну тверду речовину (23,7г). 1 H ЯМР (CDCI3, 400МГц) d: -0,07 (с, 3H), 0,11 (с, 3H), 0,89 (с, 9Н), 2,91 (с, 3Н0, 4,80-4,83 (м, 1Н), 41 84048 6,80 (шс, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 7,36-7,44 (м, 5Н), 7,52-7,54 (м, 1Н) м.ч. Альтернативний спосіб одержання сполуки приготування 7: Розчин броміду приготування 6 (10г, 24,98ммоль) розчиняли в DCM (20мл, 2мл/г) і додавали імідазол (4,58г, 37,47ммоль, 1,5ек) після додавання TBDMSiCI (5,27г, 34,97ммоль, 1,4ек). Реакційну суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 1 години і залишали охолоджуватись до 30°C. Суміш розводили ізопропілацетатом (80мл, 8мл/г) і гасили 2М HCI (50, 5мл/г) і інтенсивно перемішували протягом 10 хвилин. Фази розділяли і органічну фазу промивали водою (50мл, 5мл/г). Об'єм органічної фази зменшували при пониженому тиску при 45°C до 25-30мл. Розчин охолоджували до кімнатної температури і швидко утворювалась суспензія і її перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Протягом 10 хвилин додавали гептан (20мл, 2мл/г) і суспензію охолоджували до 5-10°C і перемішували протягом 1 години. Суспензію фільтрували і промивали на фільтрувальному папері гептаном (2 х 10мл). Одержаний на фільтрі залишок сушили у вакуумній печі при 50°C протягом 12 годин одержуючи вказану в заголовку сполуку як білу тверду речовину (11,05г, ви хід 86%). 1 H ЯМР (CDCI3, 400МГц) d: -0,07 (с, 3H), 0,11 (с, 3H), 0,89 (с, 9Н), 2,91 (с, 3Н0, 4,80-4,83 (м, 1Н), 6,80 (шс, 1Н), 6,98 (д, 1Н), 7,12 (д, 1Н), 7,36-7,44 (м, 5Н), 7,52-7,54 (м, 1Н) м.ч. Приготування 8 : Метил (3-{2-[((2R)-2-{4(бензилокси)-3-[(метилсульфоніл)-аміно]феніл}-2гідроксиетил)аміно]-2-метилпропіл}феніл)ацетат Броміду приготування 7 (36,0г, 70,8ммоль) і амін приготування 5 (36,0г, 153ммоль) нагрівали при 85°С протягом 72 годин. Реакційну суміш о холоджували до кімнатної температури і очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елюювали пентан:етилацетат (50:50 об'ємних), одержуючи вказаний в заголовку продукт як блідожовте масло (37,2г). 1 H ЯМР (CDCI3, 400МГц) d: -0,15 (с, 3H), 0,00 (с, 3H), 0,83 (с, 9Н), 1,01 (с, 3H), 1,04 (C, 3H), 2,572,97 (м, 7H), 3,59 (с, 2Н), 3,68 (с, 3H), 4,68-4,72 (м, 1H), 5,09 (с, 2Н), 6,79 (шс, 1Н), 6,95 (д, 1Н), 7,047,21 (м, 7Н), 7,37-7,44 (м, 5Н), 7,56 (д, 1Н) м.ч. MC (XIAT): m/z 655 [M+H]+ Приготування 9 : метил (3-{2-[((2R)-2-{[третбутил(диметил)силіл]окси}-2-{4-гідрокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)ацетат 42 Розчин бензилзахищеного спирту приготування 8 (36,8г, 56ммоль) в етанолі (550мл) обробляли форміатом амонію (16,0г, 254ммоль) і 20% гідроксидом паладію на вугіллі (1,5г). Одержану суспензію нагрівали при 85°С протягом 2 годин. Через 2 години додавали ще 20% гідроксид паладію на вугіллі (1,0г) і нагрівання продовжували протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок розділяли між етилацетатом (500мл) і 2N водним аміаком (100мл). Органічну фазу відокремлювали, сушили (сульфат магнію) і розчинник видаляли у вакуумі. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі елюювали дихлорметан : метанол : 0,88 аміак (95:5:0,5 об'ємних) одержуючи вказаний в заголовку продукт як блідо-жовте масло (20,6g). 1 H ЯМР (400МГц, CDCI3) d: -0,17 (с, 3H), -0,05 (с, 3H), 0,80 (с, 9H)1 1,07 (с, 3H), 1,09 (с, 3H)1 2,662,91 (м, 7Н), 3,62 (д, 2Н), 3,69 (с, 3H), 4,71-4,74 (м, 1H), 6,58 (д, 1Н), 6,88 (дд, 1Н), 7,05-7,14 (м, 3H), 7,21-7,25 (м, 1H), 7,30 (с, 1Н) м.ч. MC (електророзпилення): m/z 565 [М+Н]+ Приготування 10: (3-{2-[(2R)-2-(трет-Бутилдиметил-силанілокси)-2-(4-гідрокси-3метансульфоніламіно-феніл)-етиламіно]-2-метилпропіл}-феніл)-оцтова кислота Естер приготування 9 (20,6, 36ммоль) розчиняли в тетрагідрофурані (150мл) і розчин обробляли по краплям 1М водним розчином гідроксиду літію (72мл, 72ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі 72 годин. Реакційну суміш нейтралізували додаючи 1М хлорводневу кислоту (72мл, 72ммоль) і концентрували до меншого об'єму. Водн у фазу декантували і залишок промивали водою (2х50мл). Залишок розчиняли в тетрагідрофурані (50мл) і толуолі (50мл) і розчинник видаляли у вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку як блідо-коричневу піну (20,17г). 1 H ЯМР (400МГц, CD3OD): -0,14 (с, 3H), 0,07 (с, 3H), 0,83 (с, 9Н), 1,32 (м, 6Н), 2,93 (м, 5Н), 3,23 (м, 2Н), 3,54 (м, 2Н), 4,94 (м, 1Н), 6,91 (д, 1Н), 7,037,16 (м, 3H), 7,26 (м, 2Н), 7,60(м, 1Н)м.ч. MC (електророзпилення): m/z 236 [М+Н]+ Приготування 5а: [3-(2-аміно-2-метил-пропіл)феніл]-оцтової кислоти етиловий естер 43 84048 Суміш аміду з приготування 4 (151,4г, 534ммоль), тіосечовини (48,7г, 640ммоль) і оцтової кислоти (303мл) в етанолі (1,5л) нагрівали із зворотнім холодильником в атмосфері азоту протягом 5 годин. Реакційну суміш залишали охолоджуватись до кімнатної температури і суспензію концентрували у вакуумі. Залишок азеотропували з толуолом (2 х 900мл), обробляли етанолом (1,5л) і перемішували протягом 1 години. Твердий осад видаляли фільтруванням і фільтрат охолоджували на бані з льодом, обробляли 98% сірчаною кислотою (227мл) і перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Розчин концентрували у вакуумі видаляючи більшу частину етанолу і доводили до рН9 використовуючи водний бікарбонат натрію. Твердий осад видаляли фільтруванням і промивали водою (300мл), потім етилацетатом (1,0л). Шари об'єднаного біфазного фільтрату і промивних розчинів розділяли і водний шар екстрагували етилацетатом (1,0л + 500мл). Об'єднані етилацетатні екстракти сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували у вакуумі одержуючи вказану в заголовку сполуку як коричневе масло (89,5г). 1 H ЯМР (d6-ДМСО, 400МГц) d: 0,99 (с, 6Н), 1,16 (т, 3H), 2,59 (с, 2Н), 3,61 (с, 2Н), 4,06 (к, 2Н), 7,06 (м, 3H), 7,21 (м, 1Н) Приготування 5b: [3-(2-аміно-2-метил-пропіл)феніл]-оцтової кислоти етиловий естер, ди-птолуоїл-L-тартрат Розчин амін з приготування 5а (124,9г, 531ммоль) в ацетонітрилі (1,0л) обробляли розчином ди-п-толуоїл-Ьвинної кислоти (194,8г, 504ммоль) в ацетонітрилі (750мл). одержану суспензію перемішували протягом 3 годин і твердий осад виділяли фільтруванням і промивали ацетонітрилом (2 х 250мл) одержуючи вказану в заголовку сполуку як майже-білу тверду речовину (210г). 1 H ЯМР (d6-ДМСО, 400МГц) d: 1,13 (с, 6Н), 1,17 (т, 3H), 2,34 (с, 6Н), 2,78 (с, 2Н), 3,63 (с, 2Н), 4,06 (к, 2Н), 5,61 (с, 2Н), 7,02 (д, 2Н), 7,15 (д, 1Н), 7,25 (м, 5Н), 7,80 (д, 4Н) Приготування 5с: [3-(2-Аміно-2-метил-пропіл)феніл]-оцтової кислоти етиловий естер Розчин карбонату калію (37,90г, 274,22ммоль) у воді (213мл) додавали до суспензії приготування 5b (42,62г, 68,56ммоль) в пропіонітрилі (213мл) і перемішували до розчинення всіх твердих речовин. Фази розділяли і пропіонітрильну фазу промивали водою (107мл). Об'єм розчину зменшува 44 ли до об'єму приблизно 30мл при пониженому тиску одержуючи вказану в заголовку сполуку як пропіонітрильний розчин. Зразок видаляли і концентрували до суха одержуючи зразок для вагового аналізу і вихід становив 81%. 1 H ЯМР (d6-ДМСО, 400МГц) d: 0,99 (с, 6Н), 1,16 (т, 3H), 2,59 (с, 2Н), 3,61 (с, 2Н), 4,06 (к, 2Н), 7,06 (м, 3H), 7,21 (м, 1Н) Приготування 8а: Етил (3-{2-[((2R)-2-{[третбутил(диметил)силіл]окси}-2-{4-бензилокси-3[(метилсульфоніл)аміно]феніл}етил)аміно]-2метилпропіл}феніл)-ацетат N-[2-(бензилокси)-5-((1R)-2-бром-1-{[третбутил(диметил)силіл]окси}етил)феніл] метансульфонамід (14,34г, 27,88ммоль) додавали до розчину приготування 5с (13,12г, 55,75ммоль) в пропіонітрилі (15мл). Суміш нагрівали із зворотнім холодильником протягом 3 днів. Розчин розводили пропіонітрилом (55мл) і охолоджували до 20-25°C. Розчин промивали 1М НСІ(вод) (70мл), потім водою (35мл) і розчин безпосередньо використовували на наступній стадії, при умові 100% виходу. Приготування 9а: Етил (R)-2-(3-{2-[2-гідрокси2-(4-бензилокси-3-метансульфонамідофеніл)етиламіно]-2-метилпропіл}феніл)ацетат Триетиламіну тригідрофторид (9,1мл, 8,99г, 55,76ммоль) додавали до розчину приготування 8а (18,64г, 27,88ммоль) в пропіонітрилі (72мл). Розчин перемішували при 20-25°C протягом 3 годин. Розчин гасили 5М NH3(вод) (72мл) перемішували протягом 10 хвилин і фази розділяли. Пропіонітрильний розчин промивали водою (72мл) і розчин безпосередньо використовували на наступній стадії, при умові 100% виходу. Приготування 10а: (R)-2-(3-{2-[2-гідрокси-2-(4бензилокси-3метансульфонамідофеніл)етиламіно]-2метилпропіл}феніл)оцтова кислота Розчин гідроксиду натрію (6,69г, 167,28ммоль) у воді (72мл) додавали до розчину приготування 9а (15,47г, 27,88ммоль) в пропіонітрилі (72мл). Двофазну суміш інтенсивно перемішували протягом 3 годин. Фази залишали розділятись і водну фазу промивали свіжим пропіонітрилом (72мл), потім розводили 1,4-діоксаном (72мл). рН розчину 45 84048 доводили до рН 6-7 додаючи 37% м/м НСІ(вод) і одержану суспензію перемішували протягом однієї години. Суспензію фільтрували і промивали на фільтрувальному папері водою, сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку як майже білу тверду речовину (13,55г, 92% після 3 стадій). 1 H ЯМР (400МГц, CD3OD) d: 1,33 (с, 3H), 1,35 (с, 3H), 2,89 (с, 3H), 2,96 (с, 2Н), 3,06-3,19 (м, 2Н), 3,50 (с, 2Н), 4,50 (м, 1Н), 5,22 (с, 2Н), 7,08 (д, 1Н), 7,13 (д, 1Н), 7,19 (с, 1Н), 7,24 (т, 2Н), 7,27 (д, 1Н), 7,31 (д, 1Н), 7,38 (т, 2Н), 7,48 (д, 2Н), 7,49 (с, 1Н) м.ч. Приготування 10b: (R)-2-(3-{2-[2-гідрокси-2-(4гідрокси-3-метансульфонамідофеніл)етиламіно]-2метилпропіл}феніл)оцтової кислоти натрієва сіль Розчин гідроксиду натрію (1,40г, 35,05ммоль) у воді (100мл) додавали до суспензії приготування 10а (18,46г, 35,05ммоль) в метанолі (600мл). Суміш гідрували над 20ваг.% гідроксидом паладію на вугіллі при 150псі і 60°C протягом 5 годин. Суміш фільтрували видаляючи залишок каталізатору і потім об'єм зменшували до 100мл при пониженому тиску. С уміш переганяли і заміняли при пониженому тиску ацетонітрилом при постійному об'ємі. Одержану суспензію фільтрували і промивали на папері ацетонітрилом, сушили одержуючи вказану в заголовку сполуку як майже-білу тверду речовину (15,34г, 95%). 1 H ЯМР (400МГц, CD3OD) d: 1,07 (с, 3H), 1,09 (с, 3H), 2,70 (с, 2H), 2,73-2,81 (м, 2H), 2,87 (с, 3H), 3,44 (с, 2H), 4,60-4,63 (м, 1H), 6,84 (д, 1H), 6,92 (д, 1H), 7,04 (д, 1H), 7,11 (с, 1H), 7,14 (д, 1H), 7,15 (т, 1H), 7,34 (с, 1H) м.ч. Згадані сполуки формули 10b потім можуть реагувати з придатним аміном формули NHR8-Q2A (3) в присутності звичайного конденсувального агенту, такого як гідрохлорид 1-(3диметиламінопропіл)-3-етилкарбодііміду або дициклогексилкарбодіімід в придатному розчиннику, такому як піридин, диметилформамід або диметилацетамід. з одержанням сполуки формули (1): де R1 і R2 є метил і n є 1. Приготування метилпропан-2-ол 46 11: 1-(3-Бромфеніл)-2 Метилмагнійбромід (3М розчин в діетиловому етері, 51,6мл, 155ммоль) повільно додавали до розчину 1-(3-бром-феніл)пропан-2-ону (15,0г, 70ммоль) в сухому діетиловому етері (200мл) при 0°C. Одержану суміш залишали на 3 години, охолоджували до 0°C і повільно гасили насиченим водним розчином хлориду амонію. Органічну фазу промивали розсолом, сушили (сульфат натрію). Жовте масло очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі елюювали дихлорметан:пентан:метанол (90:5:5 об'ємних одержуючи блідо-жовте масло (13,26г). 1 H ЯМР (400МГц, CDCI3): d 1,22 (с, 6Н), 1,42 (шс, 1Н), 2,74 (с, 2Н), 7,15 (м, 2Н), 7,40 (м, 2Н) м.ч. Приготування 12: N-[2-(3-Бромфеніл)-1,1диметилетил]-2-хлорацетамід Хлорацетонітрил (6,63мл, 105ммоль) додавали до переміщуваного розчину спирту приготування 11 (12,0г, 52,0ммоль) в оцтовій кислоті (25мл) при кімнатній температурі. Одержаний розчин охолоджували до 0°C і додавали концентровану сірчану кислоту (25мл) підтримуючи температуру