Сполуки 2,4-піримідиндіаміну та їхнє використання

1. 2,4-Піримідиндіамінова сполука структурної формули (І): R5 N R4 R2 N N N H H і її солі, гідрати, сольвати, N-оксиди і проліки, де: R2 вибраний із групи, що складається з фенілу, монозаміщеного в 3- або 5-положенні групою R8, фенілу, ди- або тризаміщеного однією або більше однаковими або різними групами R8, і 5-15членного гетероарилу, можливо заміщеного однією або більше однаковими або різними групами R8; R4 вибраний із групи, що складається з фенілу, заміщеного однією або більше однаковими або (11) (21) 20040807192 (22) 31.01.2003 (24) 11.02.2008 (86) PCT/US03/03022, 31.01.2003 (31) 60/353,267 (32) 01.02.2002 (33) US (31) 60/353,333 (32) 01.02.2002 (33) US (31) 60/399,673 (32) 29.07.2002 (33) US (31) 60/434,277 (32) 17.12.2002 (33) US (72) СІНГ РЕДЖІНДЕР, GB/US, АРГАДЕ АНКУШ, IN/US, ПАЯН ДОНАЛЬД ДЖ., МОЛІНОКС СЬЮЗАН, ХОЛЛАНД САША ДЖ., GB/US, КЛОУФ ДЖЕФРІ, КЕЙМ ХОЛГЕР, DE/US, БАМІДІПАТІ СОМАСЕКХАР, IN/US, СІЛВЕЙН КЕТРИН, FR/US, ЛІ ХУІ, CN/US, РОССІ АЛЕКСАНДЕР Б. 2 UA 1 (19) (54) СПОЛУКИ 2,4-ПІРИМІДИНДІАМІНУ ТА ЇХНЄ ВИКОРИСТАННЯ (13) C2 A61K 31/505 A61K 31/506 A61K 31/519 A61K 31/5377 (2006.01) A61P 1/00 A61P 11/06 (2006.01) A61P 17/00 A61P 27/02 (2006.01) A61P 27/14 (2006.01) A61P 27/16 (2006.01) A61P 29/00 A61P 37/08 (2006.01) A61P 43/00 C07D 239/48 (2006.01) C07D 401/12 (2006.01) C07D 401/14 (2006.01) C07D 403/12 (2006.01) C07D 403/14 (2006.01) C07D 405/12 (2006.01) C07D 405/14 (2006.01) C07D 409/12 (2006.01) C07D 409/14 (2006.01) C07D 413/12 (2006.01) C07D 413/14 (2006.01) C07D 417/12 (2006.01) C07D 417/14 (2006.01) 3 81758 4 різними групами R8, і 5-15-членного гетероарилу, кожний m незалежно являє собою ціле число від 1 можливо заміщеного однією або більше до 3; і однаковими або різними групами R8; кожний n незалежно являє собою ціле число від 0 R5 вибраний із групи, що складається з -CN, -NC, до 3, за умови, що: фтору, (С1-С3)галогеноалкілу, (С1(1) коли R2 являє собою заміщений феніл, то R5 не С3)пергалогеноалкілу, (С1-С3)фторалкілу, (С1є ціано; С3)перфторалкілу, -CF3, (С1-С3)галогеноалкокси, (2) коли R2 і R4 кожний незалежно являють собою (С1-С3)пергалогеноалкокси, (С1-С3)фторалкокси, заміщений або незаміщений пірол або індол, то R2 a (С1- С3)перфторалкокси, -OCF3, -C(O)R , і R4 приєднані до молекули, що залишилася, через a C(O)OR , -C(O)CF3 і -C(O)OCF3; кільцевий атом кільця; і R8 вибраний із групи, що складається з Rа, Rb, Rа, (3) сполука не є заміщеного одним або більше однаковими або N2,N4біс(3-метилфеніл)-5-фтор-2,4різними Ra або Rb, -ORa, заміщеного одним або піримідиндіаміном (R092788); більше однаковими або різними Ra або Rb, N2,N4-біс(3-хлорфеніл)-5-фтор-2,4B(ORa)2, -B(NRсRс)2, -(CH2)m-Rb, -(CHRa)m-Rb, -Oпіримідиндіаміном (R067962); (CH2)m-Rb, -S-(CH2)m -Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa(Rb)2, N2,N4-біс(2,5-диметилфеніл)-5-фтор-2,4O-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m -CH[(CH2)m Rb]Rb, -Sпіримідиндіаміном (R067963); (CHRa)m-Rb, -C(O)NH-(CH2)m-Rb, -C(O)NH-(CHRa)mN2,N4-біс(3,4-диметилфеніл)-5-фтор-2,4Rb, -O-(CH2)m -C(O)NH-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)mпіримідиндіаміном (R067964); C(O)NH-(CH2)m-Rb, -O-(CHRa)m -C(O)NH-(CHRa)m-Rb, N2,N4-біс(2,4-диметилфеніл)-5-фтор-2,4-S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m -Rb, -NH-(CH2)m-Rb, піримідиндіаміном (R070791); NH-(CHRa)m-Rb, -NH[(CH2)m Rb], -N[(CH2)mRb]2, -NHN2,N4-біс(3-бромфеніл)-5-фтор-2,4C(O)-NH-(CH2)m -Rb, -NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb і -NHпіримідиндіаміном (R008958); або (CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb; N2,N4-біс[(3-хлор-4-метоксифеніл)]-5-фтор-2,4кожний Ra незалежно вибраний із групи, що піримідиндіаміном. складається з водню, (С1-С6)алкілу, (С32. Сполука за п. 1, де R2 вибраний із групи, що С8)циклоалкілу, циклогексилу, (С4складається з 5-10-членного гетероарилу, С11)циклоалкілалкілу, (С5-С10)арилу, фенілу, (С6бензодіоксанілу, 1,4-бензодіоксан-(5 або 6)-ілу, С16)арилалкілу, бензилу, 2-6-членного бензодіоксолілу, 1,3-бензодіоксол-(4 або 5)-ілу, гетероалкілу, 3-8-членного циклогетероалкілу, бензоксазинілу, 1,4-бензоксазин-(5,6,7 або 8)-ілу, морфолінілу, піперазинілу, гомопіперазинілу, бензоксазолілу, 1,3-бензоксазол-(4,5,6 або 7)ілу, піперидинілу, 4-11-членного бензопіранілу, бензопіран-(5,6,7 або 8)-ілу, циклогетероалкілалкілу, 5-10-членного бензотриазолілу, бензотриазол-(4,5,6 або 7)-ілу, гетероарилу і 6-16-членного гетероарилалкілу; 1,4-бензоксазиніл-2-ону, 1,4-бензоксазин-(5,6,7 кожний Rb являє собою придатну групу, незалежно або 8)-іл-2-ону, 2Н-1,4-бензоксазиніл-3(4Н)-ону, вибрану з групи, що складається з =О, -ОRd, (С12Н-1,4-бензоксазин-(5,6,7 або 8)-іл-3(4Н)-ону, 2НС3)галогеноалкілокси, -OCF3, =S, -SRd, =NRd, 1,3-бензоксазиніл-2,4(3Н)-діону, 2Н-1,3=NORd, -NRсRс, галогену, -CF3, -CN, -NC, -OCN, бензоксазин-(5,6,7 або 8)-іл-2,4(3H)-діону, SCN, -NO, -NО2, =N2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, бензоксазоліл-2-ону, бензоксазол-(4,5,6 або 7)-ілS(O)2ORd, -S(O)NRсRс, -S(O)2NRсRс, -OS(O)Rd, 2-ону, дигідрокумаринілу, дигідрокумарин-(5,6,7 OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)2NRсRс, -C(O)Rd, або 8)-ілу, 1,2-бензопіронілу, 1,2-бензопірон-(5,6,7 C(O)ORd, -C(O)NRсRс, -C(NH)NRсRс, -C(NRa)NRcRc, або 8)-ілу, бензофуранілу, бензофуран-(4,5,6 або -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRсRс, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, 7)-ілу, бензо[b]фуранілу, бензо[b]фуран-(4,5,6 або OC(O)NRсRс, -OC(NH)NRсRс, -OC(NRa)NRcRc, 7)-ілу, індолілу, індол-(4,5,6 або 7)-ілу, піролілу і [NHC(O)]nRd, -[NRa(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, пірол-(1 або 2)-іолу, кожний з яких може бути d c c [NRa(O)]nOR , -[NHC(O)bNR R , -[NRa(O)]nNRcRc, заміщений однією або більше однаковими або [NHC(NH)]nNRcRc і -[NRa(NRa)]nNRcRc; різними групами R8, де R8 такий, як визначено в п. c кожний R незалежно являє собою захисну або 1. групу Ra або, альтернативно, два Rc разом з3. Сполука за п. 1, де один або обидва з R2 і R4 атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють незалежно один від одного являють собою 5-8-членний циклогетероалкіл або гетероарил, що гетероарил, вибраний із групи, що складається з: може включати один або більше однакових або Y різних додаткових гетероатомів і який може бути заміщений однією або більше однаковими або R35 різними групами Ra; кожний Rd незалежно являє собою захисну або групу Ra; R35 кожний Re незалежно вибраний із групи, що R35 складається з (С1-С6)алкілу, (С3-С8)циклоалкілу, циклогексилу, (С4-С11)циклоалкілалкілу, (С5N С10)арилу, фенілу, (С6-С16)арилалкілу, бензилу, N 2-6-членного гетероалкілу, 3-8-членного циклогетероалкілу, морфолінілу, піперазинілу, гомопіперазинілу, піперидинілу, 4-11-членного циклогетероалкілалкілу, 5-10-членного гетероарилу і 6-16-членного гетероарилалкілу; 5 81758 6 Y1 O Y2 R35 Y R35 R35 O R35 H N O R35 H N O Y1 R35 S Y1 R35 R35 Y2 R35 O R35 Y2 R35 R35 Y1 H N R35 Y2 Y1 O Y2 Y1 O O p p O Y1 Y2 O F R35 O Y2 O N H N O O O N Y2 O N O O N O O Y1 F O N 7 81758 8 O z R9 R10 N O R11 X N Y1 R12 R9 R10 O R11 X N Y1 N Y1 R12 R9 R10 O X R11 X R12 O N Y1 O R10 O X Y1 N N X X Q Q O X N Y1 Y1 Y2 (R35)4 R9 R10 X z z O Y2 Y1 Y1 R11 R12 Y2 Y2 Y1 N N R35 A R9 N R10 R35 Y1 R11 X z R9 R12 N Y1 9 81758 10 R9 і R10 або R11 і R12, або R9 і R10 і R11 і R12 разом O утворюють оксогрупу; кожний Z вибраний із групи, що складається з гідроксилу, алкокси, арилокси, складного ефіру і N X карбамату; Q вибраний із групи, що складається з -ОН, -ORa, R35 NRcRc, -NHR39-C(O)Ra, -NHR39-C(O)ORa, -NR39CHR40- Rb, -NR39- (CH2)m- Rb і -NR39- C(O)- CHR40O NRcRc; R39 і R40 кожний, незалежно один від одного, вибраний із групи, що складається з водню, алкілу, O N X арилу, алкілурилу, арилалкілу і NHR8; і Ra, Rb і Rc такі, як визначено в п. 1. R35 4. Сполука за п. 3, де R2 і R4 однакові. 2 5. Сполука за п. 3, де кожний R35 незалежно Y вибраний із групи, що складається з водню, Rd, NRcRc, -(CH2)m-NRcRc, -C(O)NRcRc, -(CH2)mC(O)NRcRc, -C(O)ORd, -(CH2)m-C(O)ORd і -(CH2)mX ORd, де m, Rc і Rd такі, як визначено в п. 1. 6. Сполука за п. 5, де кожний m являє собою F O одиницю. F 7. Сполука за п. 1, де R2 являє собою можливо заміщений гетероарил, приєднаний до частини молекули, що залишилася, через кільцевий атом N X O вуглецю. 35 8. Сполука за п. 1, де R4 являє собою можливо R заміщений гетероарил, приєднаний до частини O молекули, що залишилася, через кільцевий атом вуглецю. 9. Сполука за п. 1, де один або обоє R2 і R4 незалежно один від одного являють собою феніл, N X O заміщений однією, двома або трьома групами R8, де R8 такий, як визначено в п. 1. R35 10. Сполука за п. 9, де кожний з R2 і R4 являє Y2 собою однакові або різні заміщені феніли. 11. Сполука за п. 9, де феніл є монозаміщеним. 12. Сполука за п. 11, де феніл R4 заміщений в орто-, мета- або пара-положенні. X 13. Сполука за п. 12, де R8 вибраний із групи, що складається з (С1-С10)алкілу, (С1O С10)розгалуженого алкілу, -ORd, -О-(CH2)m -NRcRc, де: -O-C(O)NRcRc, -O-(CH2WC(O)NRcRc, -O-C(O)ORa, р являє собою ціле число від одного до трьох; O-(CH2)m-C(O)ORa, -O-C(NH)NRcRc, -O-(CH2)mкожне - - - незалежно являє собою простий зв’язок C(NH)NRcRc, -NH-(CH2)m- NRcRc, -NH-C(O)NRcRc і або подвійний зв’язок; NH-(CH2)m-C(O)NRcRc, де m, Ra, Rc і Rd тaкi, як R35 являє собою водень або R8, де R8 такий, як визначено в п. 1. визначено в п. 1; 14. Сполука за п. 9, де феніл є дизаміщеним. X вибраний із групи, що складається з СН, N і N-O; 15. Сполука за п. 14, де замісники R8 знаходяться кожен Y незалежно вибраний із групи, що в позиціях 2,3-; 2,4-; 2,5-; 2,6-; 3,4- або 3,5-. складається з О, S і NH; 16. Сполука за п. 14, де кожний R8 незалежно кожен Y1 незалежно вибраний із групи, що вибраний із групи, що складається з (С1складається з О, S, SO, SO2, SONR36, NH і NR37; С10)алкілу, (С1-С10)розгалуженого алкілу, -ORa, 2 кожен Y незалежно вибраний із групи, що можливо заміщеного однією або більше складається з СН, СН2, О, S, N, NH і NR37; однаковими або різними групами Ra або Rb, -О36 R являє собою водень або алкіл; (CH2)m-NRсRс, -O-C(O)NRсRс, -O-(CH2)m -C(O)NRcRc, R37 вибраний із групи, що складається з водню і -O-C(O)ORa, -O-(CH2)m-C(O)ORa, -O-C(NH)NRсRс, прогрупи; O-(CH2)m-C(NH)NRcRc, -NH-(CH2)m-NRcRc, -NH38 R вибраний із групи, що складається з алкілу й C(O)NRсRс і -NH- (CH2)m -C(O)NRсRс, де m, Ra, Rb і арилу; Rc такі, як визначено в п. 1. А вибраний із групи, що складається з О, NH і 17. Сполука за п. 9, де феніл є тризаміщеним. NR38; 18. Сполука за п. 17, де замісники R8 знаходяться 9 10 11 12 R , R , R і R кожний, незалежно один від в позиціях 2,3,4-; 2,3,5-; 2,3,6-; 2,4,5-; 2,4,6-; 2,5,6одного, вибраний із групи, що складається з або 3,4,5-. алкілу, алкокси, галогену, галогеноалкокси, 19. Сполука за п. 18, де кожний R8 незалежно аміноалкілу і гідроксиалкілу або, альтернативно, вибраний із групи, що складається з (С1С10)алкілу, (С1-С10)розгалуженого алкілу, -ORa, 11 81758 12 можливо заміщеного однією або більше Y вибраний із групи, що складається з О, S, SO, однаковими або різними групами Ra або Rb, -ОSO2, SONR36, NH, NR35 і NR37; c c c c c c (СН2)m-NR R , -О-C(O)NR R , -О-(CH2)m -C(O)NR R , Z вибраний із групи, що складається з О, S, SO, -О-C(O)ORa, -О-C(NH)NRcRc, -О-(CH2)m -C(O)ORa, SO2, SONR36, NH, NR35 і NR37; О-(CH2)m-C(NH)NRcRc, -NH-(CH2)m-NRcRc, -NHR2 вибраний із групи, що складається з (С1C(O)NRcRc і -NH-(CH2)m -C(O)NRcRc, де m, Ra, Rb і С6)алкілу, можливо заміщеного однією або більше Rc такі, як визначено в п. 1. однаковими або різними групами R8, (С320. Сполука за п. 17, де феніл має формулу: С8)циклоалкілу, можливо заміщеного однією або більше однаковими або різними групами R8, R31 циклогексилу, можливо заміщеного однією або більше однаковими або різними групами R8, 3-8членного циклогетероалкілу, можливо заміщеного OR32 однією або більше однаковими або різними групами R8, (С5-С15)арилу, можливо заміщеного однією або більше однаковими або різними R33 , групами R8, фенілу, можливо заміщеного однією 31 32 де: R являє собою метил або (С1-С6)алкіл; R або більше однаковими або різними групами R8, і являє собою водень або метил(С1-С6)алкіл; і R33 5-15-членного гетероарилу, можливо заміщеного являє собою галогенову групу. однією або більше однаковими або різними 21. Сполука за п. 10, де R2 і R4 однакові. групами R8; 22. Сполука за п. 1, що має структуру відповідно R5 вибраний із групи, що складається з R6, (С1до формули (Іb): С6)алкілу, можливо заміщеного однією або більше R5 однаковими або різними групами R8, (С1N С4)алканілу, можливо заміщеного однією або більше однаковими або різними групами R8, (С2С4)алкенілу, можливо заміщеного однією або N N N R14 R11 більше однаковими або різними групами R8, і (С2H H С4)алкинілу, можливо заміщеного однією або і її солі, гідрати, сольвати, N-оксиди і проліки, де 11 14 більше однаковими або різними групами R8; R і R кожний, незалежно один від одного, R6 незалежно вибраний із групи, що складається з вибраний із групи, що складається з гідрокси, (С1водню, електронегативної групи, -ORd, -SRd, (С1С6)алкокси і -NRcRc; і R5 і Rc такі, як визначено в п. С3)галогеноалкілокси, (С11. С3)пергалогеноалкілокси, -NRcRc, галогену, (С123. Сполука за п. 1, що має структуру відповідно С3)галогеноалкілу, (С1-С3)пергалогеноалкілу, до формули (Іс): CF3, -CH2CF3, -CF2CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, 5 R -NO2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, N S(O)NRcRc; -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, OS(O)2ORd, -OS(O)NRcRc, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, R14 18 N N N C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -OC(O)Rd, R H H SC(O)Rd, -OC(O)ORd, -SC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, , SC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -SC(NH)NRcRc, і її солі, гідрати, сольвати, N-оксиди і/або проліки, [NHC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRcRc і де: [NHC(NH)bNRcRc, (C5-С10)арилу, можливо R14 являє собою феніл, заміщений 1-3 однаковими 8 заміщеного однією або більше однаковими або або різними групами R , або 5-14-членний різними групами R8, фенілу, можливо заміщеного гетероарил, можливо заміщений 1-4 однаковими 8 8 однією або більше однаковими або різними або різними групами R , де R визначений за п. 1; групами R8, (С6-С16)арилалкілу, можливо R5 такий, як визначений у п. 1; і 18 b b заміщеного однією або більше однаковими або R являє собою -O(CH2)m- R , де m і R такі, як різними групами R8, 5-10-членного гетероарилу, визначено в п. 1. 14 можливо заміщеного однією або більше 24. Сполука за п. 23, де R являє собою можливо однаковими або різними групами R8, і 6-16заміщений гетероарил. членного гетероарилалкілу, можливо заміщеного 25. Сполука за п. 23, де R18 являє собою -О-CH2однією або більше однаковими або різними C(O)-NHCH3. групами R8; 26. 2,4-Піримідиндіамінова сполука структурної R8 вибраний із групи, що складається з Rа, Rb, Rа, формули (II): 6 заміщеного одним або більше однаковими або R різними Ra або Rb, -ORa, заміщеної одним або 35 R більше однаковими або різними Ra або Rb, Y R5 35 N B(ORa)2, -B(NRcRc)2, -(CH2)m - Rb, -(CHRа)m-Rb, -ОR (CH2)m-Rb, -S-(CH2)m -Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa(Rb)2, R2 R35 O-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m -CH[(CH2)m Rb]Rb, -SX a b Z N N N (CHR )m-R , -C(O)NH-(CH2)m-Rb, -C(O)NH-(CHRa)mR35 H H , Rb, -O-(CH2)m -C(O)NH-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)mвключаючи її солі, гідрати, сольвати, N-оксиди C(O)NH-(CH2)m-Rb, -O-(CHRa)m C(O)NH-(CHRa)m-Rb, і/або проліки, де: -S-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m -Rb, -NH-(CH2)m-Rb, X вибраний із групи, що складається з N і СН; NH-(CHRa)m-Rb, -NH[(CH2)m Rb], -N[(CH2)mRb]2, -NH 13 81758 14 C(0)-NH-(CH2)m-Rb, -NH-C(O)-(CH2)m-CHRbRb і -NH30. Сполука за п. 29, де кожний із Y і Z являє (CH2)m-C(O)-NH-(CH2)m-Rb; собою О. кожний R35 незалежно від інших вибраний із групи, 31. Сполука за п. 30, де кожний R35 являє собою 8 що складається з водню і R , або, альтернативно, водень. два R35, зв’язані з тим самим атомом вуглецю, 32. Сполука за п. 29, де Y являє собою О, і Z являє разом утворюють оксо (=O), NH або групу NR38, а собою NH. інші два R35 кожний незалежно один від одного 33. Сполука за п. 32, де два R35, зв’язані з тим вибрані з групи, що складається з водню і R8; самим атомом вуглецю, разом утворюють кожний R36 незалежно вибраний із групи, що оксогрупу. складається з водню і (С1-С6)алкілу; 34. Сполука за п. 33, де кожний із двох інших R35 кожний R37 незалежно вибраний із групи, що являє собою водень, метил або фтор. складається з водню і прогрупи; 35. Сполука за п. 26, де R2 являє собою феніл, R38 вибраний із групи, що складається з (С1заміщений однією або більше однаковими або С6)алкілу і (С5-С14)арилу; різними групами R8. a кожний R незалежно вибраний із групи, що 36. Сполука за п. 35, де феніл є монозаміщеним складається з водню, (С1-С6)алкілу, (С3групою R8. С8)циклоалкілу, циклогексилу, (С437. Сполука за п. 35, де феніл є дизаміщеним С11)циклоалкілалкілу, (С5-С10)арилу, фенілу, (С6двома однаковими або різними групами R8. С16)арилалкілу, бензилу, 2-6-членного 38. Сполука за п. 35, де феніл є тризаміщеним гетероалкілу, 3-8-членного циклогетероалкілу, трьома однаковими або різними групами R8. морфолінілу, піперазинілу, гомопіперазинілу, 39. Сполука за п. 38, де групи R8 розташовані в 3-, піперидинілу, 4-11-членного 4- і 5-позиціях фенільного кільця. циклогетероалкілалкілу, 5-10-членного 40. Сполука за п. 39, де кожна з груп R8 незалежно гетероарилу і 6-16-членного гетероарилалкілу; одна від іншої вибрана з групи, що складається з кожний Rb являє собою придатну групу, незалежно (С1-С6)алкілу і (С1-С6)алкокси. вибрану із групи, що складається з =O, -0Rd, (С141. Сполука за п. 26, вибрана з групи, що С3)галогеноалкілокси, -OCF3, =S, -SRd, =NRd, складається із сполук (IIа), (IIb), (IIс), (IId), (IIe), (IIf), =NORd, -NRcRc, галогену, -CF3, -CN, -NC, -OCN, (IIg), (IIh), (IIi), (IIj), (IIk), (IIl), (IIm) і (IIn): SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, R6 S(O)2ORd, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, Y O OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, R5 N C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, R2 OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc, Z N N N [NHC(O)]nRd, -[NRa(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, H H d c c c c (IIa) [NRa(O)]nOR , -[NHC(O)]nNR R , -[NRa(O)]nNR R , R6 [NHC(NH)]nNRcRc і -[NRa(NRa)]nNRcRc; кожний Rc незалежно являє собою захисну групу або Ra, або, альтернативно, кожен Rc разом з атомом азоту, з яким він зв’язаний, утворює 5-8членний циклогетероалкіл або гетероарил, що може включати один або більше однакових або різних додаткових гетероатомів, і який може бути заміщений однією або більше однаковими або різними Ra або придатними групами Rb; кожний Rd незалежно являє собою захисну або групу Ra; кожний Re незалежно вибраний із групи, що складається з (С1-С6)алкілу, (С3-С8)циклоалкілу, циклогексилу, (С4-С11)циклоалкілалкілу, (С5С10)арилу, фенілу, (С6-С16)арилалкілу, бензилу, 2-6-членного гетероалкілу, 3-8-членного циклогетероалкілу, морфолінілу, піперазинілу, гомопіперазинілу, піперидинілу, 4-11-членного циклогетероалкілалкілу, 5-10-членного гетероарилу і 6-16-членного гетероарилалкілу; кожний m незалежно являє собою ціле число від 1 до 3; і кожний n незалежно являє собою ціле число від 0 до 3. 27. Сполука за п. 26, де R6 являє собою водень. 28. Сполука за п. 26, де Y і Z кожний незалежно один від одного вибраний із групи, що складається з О і NH. 29. Сполука за п. 28, де X являє собою СН. O R5 N R2 N H N H N H N (IIb) R6 O R5 N R2 O N H N N H (IIc) R6 Y R5 N R2 Me Me (IId) Z N H N N H 15 81758 16 R6 O Y R6 R5 O N R2 Me N H Z Me N H N N R2 N X R35 (IIe) N H R6 R5 Me N O R5 N R2 O N H Z R2 N H N (IIf) R6 Me Y R5 Me N N H Z N H N (IIg) R6 Y R5 N R2 N Z N H N H N (IIh) R6 F F Y R5 N R2 O Z X N H N H N (IIi) R6 Me F F Me Y R5 N R2 O X Z N H N H N (IIj) R6 O F F Y R5 N R2 N H Z N H N (IIk) R6 Y R5 N R2 O N R35 X N H N O N R35 R2 O N H N (IIm) R6 Y Me O Me R5 N H (IIl) X N H N N H (IIn) 42. Сполука за п. 41, де R35 являє собою водень. 43. Сполука за будь-яким із пп. 26-42, де R6 являє собою водень. 44. Сполука за будь-яким із пп. 1-43, де R5 вибраний із групи, що складається з фтору, -CF3 і OCF3. 45. Сполука за п. 44, де R5 являє собою фтор. 46. Сполука за будь-яким із пп. 1-45, що інгібує дегрануляцію тучних клітин або базофілів, із середньою інгібуючою концентрацією IC50 приблизно 20 mМ або менше, обмірюваною в аналізі in vitro. 47. N2,N4-біс(3-гідроксифеніл)-5-фтор-2,4піримідиндіамін і його солі, гідрати, сольвати, Nоксиди і/або проліки. 48. N4-(1,4-бензоксазин-6-іл)-5-фтор-N2-[3-(Nметиламіно)карбоніл-метиленоксифеніл]-2,4піримідиндіамін і його солі, гідрати, сольвати, Nоксиди і/або проліки. 49. N4-[(2,2-дифтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6іл]-5-фтор-N2-[3(метиламінокарбонілметиленокси)феніл]-2,4піримідиндіамін і його солі, гідрати, сольвати, Nоксиди і/або проліки. 50. N4-[(2,2-диметил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6іл]-5-фтор-N2-[3(метиламінокарбонілметиленокси)феніл]-2,4піримідиндіамін і його солі, гідрати, сольвати, Nоксиди і/або проліки. 51. N-[(2,2-дифтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он)-6іл]-5-фтор-N-(3-гідроксифеніл)-2,4-піримідиндіамін і його солі, гідрати, сольвати, N-оксиди і/або проліки. 52. N4-[2H-піридo[3,2-b]-1,4-оксазин-3(4H)-он-6-іл]5-фтop-N2-(3-метиламінокарбонілметиленоксифеніл)-2,4піримідиндіамін і його солі, гідрати, сольвати, Nоксиди і/або проліки. 53. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за будь-яким із пп. 1-52 і/або її сіль, гідрат, сольват, N-оксид і/або проліки, і фармацевтично прийнятний носій, розріджувач і/або ексципієнт. 54. Композиція за п. 53, де сполука знаходиться у формі фармацевтично прийнятної солі. 55. Композиція за п. 54, де сіль являє собою гідрохлорид, гідросульфат, сульфат, фосфат, 17 81758 18 алкансульфонат, метансульфонат, етансульфонат 70. Застосування за п. 69, де алергійне або пара-толуолсульфонат. захворювання вибране з кон’юнктивіту, риніту, 56. Спосіб інгібування дегрануляції клітини in vitro, астми, атопічного дерматиту і харчових алергій. при якому клітину, здатну зазнавати дегрануляції, 71. Застосування за п. 69, де слабковиражене приводять у контакт із кількістю сполуки за будьрубцювання вибране зі склеродерми, збільшеного яким із пп. 1-52 і/або її солі, гідрату, сольвату, Nфіброзу, келоїдів, постхірургічних рубців, оксиду і/або проліків, ефективною для інгібування легеневого фіброзу, спазмів судин, мігрені, дегрануляції клітини. реперфузійного ушкодження і постінфаркту 57. Спосіб за п. 56, де клітина являє собою міокарда. людську гладку клітину, базофіл, нейтрофіл або 72. Застосування за п. 69, де захворювання, еозинофіл. асоційоване з руйнуванням тканини, вибрано із 58. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-52 хронічного обструктивного захворювання легені і/або її солі, гідрату, сольвату, N-оксиду і/або (ХОЗЛ), кардіобронхіту і постінфаркту міокарда. проліків при виготовленні лікарського засобу для 73. Застосування за п. 69, де захворювання, інгібування дегрануляції клітини тварини, здатної асоційоване із запаленням тканини, вибране із зазнавати дегрануляції. захворювання подразненої кишки, спастичної 59. Застосування за п. 58, де клітина являє собою товстої кишки і збудженої товстої кишки. людську гладку клітину, базофіл, нейтрофіл або 74. Застосування за будь-яким із пп. 69-73, де еозинофіл. сполука являє собою N2,N4-біс(3-гідроксифеніл)-560. Спосіб інгібування Syk кінази in vitro, при якому фтор-2,4-піримідиндіамін і/або його сіль, гідрат, здійснюють стадію приведення в контакт Syk сольват і/або N-оксид. кінази або її активного фрагмента з ефективною 75. Застосування за будь-яким із пп. 69-73, де кількістю сполуки за будь-яким із пп. 1-52 і/або її сполука являє собою N4-(1,4-бензоксазин-6-іл)-5сіллю, гідратом, сольватом, N-оксидом і/або фтор-N2-[3-(Nпроліками. метиламіно)карбонілметиленоксифеніл]-2,461. Спосіб за п. 60, що здійснюють з виділеною піримідиндіамін і/або його сіль, гідрат, сольват або рекомбінантною Syk кіназою, або клітиною або і/або N-оксид. клітинною популяцією, що експресують ендогенну 76. Застосування за п. 67, де захворювання являє або рекомбінантну Syk кіназу. собою анафілактичну реакцію або реакцію 62. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-52 гіперчутливості. і/або її солі, гідрату, сольвату, N-оксиду і/або 77. Застосування за п. 67, де захворювання являє проліків при виготовленні лікарського засобу для собою астму. інгібування Syk кінази. 78. Застосування за п. 76 або 77, де сполука являє 63. Спосіб інгібування каскаду передачі сигналу собою N4-[(2,2-дифтор-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он)через рецептор Fc in vitro, при якому здійснюють 6-іл]-5-фтор-N2-[3стадію приведення в контакт клітини, що містить (метиламінокарбонілметиленокси)феніл]-2,4рецептор Fc, що має гамма-гомодимер, із кількістю піримідиндіамін і/або його сіль, гідрат, сольват сполуки за будь-яким із пп. 1-52 і/або її солі, і/або N-оксид. гідрату, сольвату, N-оксиду і/або проліків, 79. 4-Піримідинамінова сполука структурної ефективною для інгібування каскаду передачі в ній формули (III): сигналу. R6 64. Спосіб за п. 63, де рецептор Fc вибраний з R35 FcaRI, FcyRI, FcyRIII і FceRI. Y R5 65. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-52 N R35 і/або її солі, гідрату, сольвату, N-оксиду і/або проліків, при виготовленні лікарського засобу для R35 інгібування каскаду передачі сигналу через X Z N N ВГ R35 H рецептор Fc. , 66. Застосування за п. 65, де рецептор Fc включаючи її солі, гідрати, сольвати і N-оксиди, де вибраний з FcaRI, FcyRI, FcyRIII і FceRI. X, Y, Z, R5, R6 і R35 такі, як визначено в п. 26, і ВГ 67. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-52 являє собою вихідну групу. і/або його солі, гідрату, сольвату, N-оксиду і/або 80. Сполука за п. 79, де ВГ являє собою хлор. проліків при виготовленні лікарського засобу для 81. Сполука за п. 80, де R5 являє собою фтор. лікування захворювання, що характеризується, 82. Сполука за п. 81, де R6 являє собою водень. викликане або асоційоване з дегрануляцією 83. Сполука за п. 79, де Y і Z кожний, незалежно тучних клітин або базофілів у тварини. один від одного, вибрані з групи, що складається з 68. Застосування за п. 67, де тварина являє собою О і NH. людину. 84. Сполука за п. 83, де X являє собою СН. 69. Застосування за п. 68, де захворювання 85. Сполука за п. 83, де X являє собою N. вибране з алергійних захворювань, 86. Сполука за п. 84 або 85, де Y і Z кожний слабковираженого рубцювання, захворювань, являють собою О. асоційованих з руйнуванням тканини, 87. Сполука за п. 86, де кожний R35 являє собою захворювань, асоційованих із запаленням тканини, водень. запалення і рубцювання. 88. Сполука за п. 84 або 85, де Y являє собою О, і Z являє собою NH. 19 81758 89. Сполука за п. 88, де два R35, зв’язані з тим самим атомом вуглецю, разом утворюють оксогрупу. 90. Сполука за п. 89, де кожний з інших двох R35 являє собою водень, метил або фтор. 91. Сполука за п. 79, вибрана із групи, що складається із сполук (IIIa), (IIIb), (IIIс), (IIId), (IIIe), (IIIf), (IIIg), (IIIh), (ІІІі), (IIIj), (IIIk), (IIIl), (IIIm) i (IIIn): R6 Y R5 Z O N H 20 R6 Y R5 N Z N ВГ N H N Y O Z R5 R5 X N N H (IIIa) N H N H N ВГ Y O Z R5 X N H (IIIb) O N H Y ВГ F F Z N H (IIIc) N Z N H N ВГ O N (IIId) Y R5 N ВГ (IIIe) Me O Me R6 Y O N N H Me N Y ВГ R5 Z N H Me O ВГ (IIIl) N R5 X R35 (IIIf) R6 Me N N H N N ВГ (IIIm) R6 R5 Z N N H O N N H Z (IIIk) R6 Me Me X R35 R6 O R5 N Me Me ВГ R6 Y R5 (IIIj) N R6 Y ВГ R5 N N N R6 O R5 (IIIi) N R6 O ВГ R6 Me F F Me N (IIIh) N R6 O ВГ R6 F F N N N R35 N N O O ВГ (IIIg) R5 X N H N N ВГ (IIIn) 92. Сполука за п. 91, вибрана із групи, що складається з 2-хлор-N4-[(2,2-диметил-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он)-6-іл]-5-фтор-4піримідинаміну, 2-xлop-N4-[(2,2-дифтор-4Нбензо[1,4]оксазин-3-он)-6-іл]-5-фтор-4піримідинаміну і 2-хлор-4N-(2Н-піридо[3,2-b]-1,4оксазин-6-іл)-5-фтор-4-піримідинаміну та їхніх солей, сольватів і N-оксидів. 21 93. 4-Піримідиндіамінова формули (IV): F N 81758 22 піримідинаміну, N2-хлор-5-фтор-N4-[3-(Nморфолінометилен)-4-метоксифеніл]-4піримідинаміну, N4-(3-(N-трет-бутоксикарбоніл-Nізопропіламінометилен)-4-метоксифеніл)-2-хлор-5фтор-4-піримідинаміну, 2-хлор-N4-(3-карбокси-44 R гідроксифеніл)-5-фтор-2,4-піримідинаміну, 2-хлорN N ВГ N4-(3-гідроксиметилен-4-метоксифеніл)-5-фтор-4H піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-N4-(3-гідрокси-4і її солі, гідрати, сольвати і N-оксиди, де: метоксикарбонілметиленоксифеніл)-44 R вибраний із групи, що складається з фенілу, піримідинаміну і 2-хлор-N4-(3-аміно-4монозаміщеного в 3-позиції групою R8, фенілу, етоксифеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну. дизаміщеного в 3,4- або 3,5-позиціях однією і тією 102. Сполука за п. 93, де ВГ являє собою хлор, і R4 ж або різними групами R8, і фенілу, тризаміщеного являє собою феніл, тризаміщений у 2,3,4-, 2,3,5в 2,3,4-, 2,3,5- або 3,4,5-позиціях однією і тією ж або 3,4,5-позиціях однією і тією ж або різними або різними групами R8; групами R8. 8 R такий, як визначено в п. 1; і 103. Сполука за п. 102, що являє собою 2-хлор-N4ВГ являє собою вихідну групу. (2,3-диметил-4-гідроксифеніл)-5-фтор-494. Сполука за п. 93, де ВГ являє собою галоген піримідинамін. або -OS(O)2R26, де R26 являє собою нижчий алкіл 104. Спосіб одержання 2,4-піримідиндіамінової або феніл, можливо заміщений однією або більше сполуки, при якому 4-піримідинамінову сполуку за 8 однаковими або різними групами R . будь-яким із пп. 93-103 приводять у контакт з 95. Сполука за п. 93, де ВГ являє собою хлор. аміном формули H2N-R2, де R2 такий, як визначено 4 96. Сполука за п. 93, де ВГ являє собою хлор, і R за п. 1, і, можливо, є захищеним, за умов, при яких являє собою феніл, монозаміщений у 3-позиції амін і 4-піримідинамінова сполука реагують, даючи d d OR , де R такий, як визначено в п. 1. 2,4-піримідиндіамінову сполуку. 97. Сполука за п. 96, де Rd являє собою водень, 105. Спосіб одержання 2,4-піримідиндіамінової ацетил, етил, бутил, гексил, трифторметил або сполуки, при якому 4-піримідинамінову сполуку за бензил. будь-яким із пп. 79-92 приводять у контакт з 98. Сполука за п. 93, вибрана із групи, що аміном формули H2N-R2, де R2 такий, як визначено складається з 2-хлор-N4-(3-гідроксифеніл)-5-фторв п. 26, і, можливо, є захищеним, за умов, при яких 4-піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-N4-(3амін і 4- піримідинамін реагують, даючи 2,4трифторметоксифеніл)-4-піримідинаміну, 2-хлорпіримідиндіамінову сполуку. N4-(3-трифторметоксифеніл)-5-фтор-4106. Спосіб одержання 2,4-піримідиндіамінової піримідинаміну і 2-хлор-N4-(3-бензилоксифеніл)-5сполуки за п. 1, при якому 4-піримідинамінову фтор-4-піримідинаміну. сполуку структурної формули (V): 99. Сполука за п. 93, що являє собою 2-хлор-N4F (3-гідроксифеніл)-5-фтор-4-піримідинамін. N 4 100. Сполука за п. 93, де ВГ являє собою хлор, і R R4 являє собою феніл, дизаміщений у 3,4- або 3,5N N BГ позиціях однією і тією ж або різними групами R8. H 101. Сполука за п. 100, вибрана із групи, що і її солі, гідрати, сольвати і N-оксиди, де R4 і R5 складається з 2-хлор-N4-(3-хлор-4такі, як визначено в п. 1 і, можливо, є захищеними, трифторметоксифеніл)-5-фтор-4-піримідинаміну, а ВГ являє собою вихідну групу, приводять у 2-хлор-N4-(4-хлор-3-метоксифеніл)-5-фтор-4контакт з аміном формули H2N-R2, де R2 такий, як піримідинаміну, N4-(3-(N-трет-бутоксикарбоніл-Nвизначено в п. 1 і, можливо, є захищеним, за умов, ізопропіламінометилен)-4-метоксифеніл)-2-хлор-5при яких амін і 4-піримідинамін приводять у фтор-4-піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-N4-(3реакцію з одержанням 2,4-піримідиндіамінової метилоксикарбоніл-4-метоксифеніл)-4сполуки за п. 1. піримідинаміну, 2-хлор-5-фтор-N4-(3метиламінокарбоніл-4-метоксифеніл)-4сполука структурної Згідно §119(е) прокомпонентіви 35 Зводу Законів США (United States Code - U.S.С), дійсна заявка є переважаючою стосовно нижчеперелічених заявок: [реєстраційний номер 60/353 333, дата подачі 1 лютого 2002; реєстраційний номер 60/353 267, дата подачі 1 лютого 2002; реєстраційний номер 60/399 673, дата подачі 29 липня 2002; і реєстраційний номер 60/434 277, дата подачі 17 грудня 2002]. Даний винахід має відношення в основному до 2,4-піримідиндіамінових сполук, фармацевтичних композицій містячих вказані сполуки, посередніх та синтетичних методів виробництва цих сполук та методів використовування цих сполук та композицій у різних сферах. Перехресне зшивання Fc рецепторів, таких як рецептор високої спорідненості для IgE (FceRI) та/або рецептор високої спорідненості для IgG (FcgRI), активізує сигнальний каскад у мастоцитних, базофільних та інших імунних клітинах, який призводить до виділення хімічних посередників, відповідальних за багато несприятливих подій. Наприклад, таке зшивання призводить до виділення наперед-сформованих 23 81758 24 посередників Типу І (негайного) анафілактичних N2 та/або N4 заміщувачі можуть бути гіпер-чуттєвих реакцій, таких як гістамін, з місця прікріплені безпосередньо до відповідних атомів зберігання у гранулах через дегрануляцію. Це азоту, або відділені від відповідних атомів азоту за також призводить до синтезу та виділення інших допомогою линкерів, що можуть бути однаковими посередників, включаючи лейкотрієни, або різнитися. Природа Lynкерів може широко простагландіни та фактори активації тромбоцитів мінятися, та може включати практично будь-яку (PAFs), що грають важливу роль у протіканні комбінацію атомів або груп корисних для того, щоб реакцій запалення. Додаткові посередники, що віддалити одну молекулярну половину від іншої. синтезуються та виділяються в результаті Наприклад, Lynкером може бути нециклічний зшивання Fc-рецепторів включають цитокіни та вуглеводневий міст (наприклад, насичений або окис азоту. ненасичений алкілен-, такий як метан-, етан-, Сигнальний каскад або каскади, активовані в етен-, пропан-, проп[1]ен-, бутан-, бут[1]ен-, бут[2]ен-, бута[1.3]дієн-, та схожі), моноциклічний результаті зшивання Fc-рецепторів, таких як FceRI або поліцеклічний вуглеводневий міст {наприклад, I та/або FcgRI, містить набір клітчатих протеїнів. [1.2] бензін-, [2.3] нафтален-, та схожі), звичайний Найбільш важливими міжклітчатими нециклічний гетероатомний або розмножувачами сигналу являються гетероалкїлдіїловий міст (наприклад, -О-, -S-, -S-Oтирозинкінази. Важливою тирозинкіназою, що бере , -NH-, -РН-, -С(О)-, -C(O)NH-, -S(O)-, -S(O)2 -, участь у шляхах переносу сигналу пов'язаного з S(O)NH-, -S(O)2NH-, -О-СН2-, - СН2-О-СН2-, -Озшиванням FceRI та/або FcgRI рецепторів, а також СН= СН-СН2-, та схожі), моноциклічний або інших сигнальних трансдукційних ікаскадів, є Sykполіциклічний гетероаріловий міст (наприклад, кіназа [див. Valent et al, 2002, Intl. J. Hematol. 75 [3.4] фуран-, піридін-, тіофен-, піперидін-, (4): 257-362 для перегляду]. піперазін-, піразидін-, піролидін-, та схожі) або Оскільки посередники, звільнені в результаті комбінації таких містків. перехрестного зшивання FceRI та FcgRI Заміщувачі у позиціях N2, N4, С5 та/або С6, а рецепторів являються відповідальними за, або також потенціальні Lynкери, можуть далі грають важливу роль у маніфестації численних замінятися одною або декількома однаковими або несприятливих подій, дужe бажано мати в різними групами заміщувачів. Природа цих груп наявності сполуки, здатні інгибувати сигнальний заміщення може широко змінятися. Необмежені каскад (каскади) та відповідальні за їхнє приклади підхожих груп заміщувачів включають виділення. Більше того, завдяки критичній ролі, що розгалужені, прямо-Lynкерові або циклічні алкіли, Syk-кінази грають у сигнальному каскаді цих та моно- або поліциклічні аріли, розгалужені, прямоінших рецепторів, наявність сполук, здатних Lynкерові або циклічні гетероалкїли, моно - або інгибувати Syk-кіназу також було би дуже бажано. поліциклічні гетероаріли, галоідо-ідуглеводні, Одним з аспектів даного винаходу є розгалужені, прямо-Lynкерові або циклічні галоідопропозиція нових сполук 2,4-піримідиндіаміну, що, алкіли, гідроксіли, оксоти, тіоксоти, розгалужені, як буде обговорюватися у більших деталях нижче, прямо-Lynкерові або циклічниі алкокси, проявляють біологічну активність у ряді напрямів. розгалужені, прямо - ланцюжні або циклічні Взагалі ці сполуки містять 2,4-піримідиндіаміновий галоідо-алкокси, трифторметоксили, моно- або "стрижень", що має таку структуру та нумерну поліциклічні арілоксіли, моно- або поліциклічні конвенцію: гетероарілоксіли, ефіри, спирти, сульфіди, тіоефіри, сульфаніли (тіоли), іміни, азоди, азіди, аміни (первинний, вторинний та третинний), нітріли (будь-який ізомер), ціанати (будь-який ізомер), тіоціанати (будь-який ізомер), нітрозогрупи, нітро-группи, діази, сульфоокиси, Сполуки згідно з даним винаходом сульфоніли, сульфонні кислоти, сульфоміди, заміщаються у місті приєднання азоту (N2) до сульфонаміди, сульфоамічні ефіри, альдегіди, атому С2 з метою утворення вторинного аміну та кетони, карбоксилові кислоти, ефіри, аміди, можуть по бажанню заміщатися додатково в одної амідіни, формадіни, аміно кислоти, ацетилен, або більше позиціях: приєднання азоту (N4) до карбамати, лактони, лактани, глюкозіди, атомів С4, С5 та/або С6. При заміщенні у глюконуриди, сулфони, кетали, ацетали, позиціїN4, заміщувач утворює вторинний амін. тіокетали, оксими, оксамінові кислоти, оксамінові Заміщувач в вузлі N2, а також заміщувачі в інших ефіри, тощо, та комбінації цих груп. Групи позиціях, можуть широко різнитися по своїм заміщувачів, що носять реагуючі (противодіяльні) характеристикам та фізико-хімічним властивостям. функції можуть бути захищені або не захищені, як Наприклад, заміщувачі можуть бути це добро відомо у галузі науки. розгалуженими, прямо-ланцюжними або У одному з ілюстрованих прикладів, 2,4циклічними алкілами, розгалуженими, прямопіримідиндіамінові сполуки згідно з даним ланцюжними або циклічними гетероалкілами, винаходом являють сполуки, що мають структурну моно - або поліциклічними арілами, моно - або формулу (І): поліциклічними гетероарілами, або комбінаціями цих груп. Ці групи заміщення можуть далі замінятися, як буде описано у більших деталях нижче. 25 81758 26 заміщатися одною або більшим числом однакових або різних R8 груп, фенілу, що може заміщатися одною або більшим числом однакових або різних R8 груп, (С6-С16)арілалкілу, що може заміщатися одною або більшим числом однакових або різних R8 груп, 5-10-членного гетероарілу, що може включаючи сіль, гідрати, сольвати та N-окиси, заміщатися одною або більшим числом однакових де: або різних R8 груп та 6-16-членного 1 2 структурні ланки L та L кожне і незалежно гетероарілалкілу, додатково заміщений з одною один від одного вибираються з групи, що або більшим числом однакових або відмінних R8 складається з прямого зв'язку та Lynкерів; груп; R2 вибирається з групи, що складається з (С1R8 вибирається з групи, що складається з Ra, С6)алкілів, що можуть заміщатися одною або Rb, де група Ra може заміщатися одною або більшим числом однакових або різних R8 груп, більшим числом однакових або різних Ra або Rb, (С3-С8)циклоалкілів, що можуть заміщатися одною група -ORa може заміщатися одною або більшим 8 або більшим числом однакових або різних R груп, числом однакових або різних Ra або Rb, -B(ORa)2, циклогексілу, що може заміщатися одною або B(NRcRc)2, -(CH2)m -Rb, -(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m-Rb, більшим числом однакових або різних R8 груп, 3-8S-(CH2)m-Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa(Rb)2, -O-(CHRa)mчленного циклогетероалкілу, що може заміщатися Rb, -O-(CH2)m-CH[(CH2)m Rb]Rb, -S-(CHRa)m-Rb, одною або більшим числом однакових або різних C(O)NH-(CH2)m-Rb, -C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -O-(CH2)m8 R груп, (С5-С15)арілу, що може заміщатися C(O)NH-(CH2)m-Rb, -S-(CH2)m -C(O)NH-(CH2)m -Rb, одною або більшим числом однакових або різних O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -S-(CHRa)mR8 груп, фенілу, що може заміщатися одною або C(O)NH-(CHRa)m-Rb, -NH-(CH2)m -Rb, -NH-(CHRa)mбільшим числом однакових або різних R8 груп та 5Rb, -NH[(CH2)mRb], -N[(CH2)m Rb]2, -NH-C(O)-NH15-членного гетероарілу, що може заміщатися (CH2)m-Rb, -NH-C(O)-(CH2)m -CHRbRb та -NH-(CH2)mодною або більшим числом однакових або різних C(O)-NH-(CH2)m -Rb; R8 груп; Кожний Ra незалежно вибирається з групи, що 4 R вибирається з групи, що складається з складається , що складається з водню, (С1водню, (С1-С6)алкілу, що може заміщатися одною С6)алкілу, (С3-С8)циклоалкілу, циклогексілу, (С4або більшим числом однакових або різних R8 С11)циклоалкіл, (С5-С10)арілу, фенілу, (С6групи, (С3-С8)циклоалкілу, що може заміщатися С16)арілалкілу, бензилу, 2-6-членного одною або більшим числом однакових або різних гетероалкілу, 3-8-членного циклогетероалкілу, 8 R груп, циклогексіл додатково заміщений з одною морфоLynу, піперазинілу, гомопіперазинілу, або більшим числом однакових або відмінних R8 піперидіну, 4-11-членного циклогетероалкілалкілу, груп, 3-8-членного циклогетероалкілу, що може 5-10-членного гетероарілу та 6-16-членного заміщатися одною або більшим числом однакових гетероарілалкілу; або різних R8 груп, (С5-С15)арілу, що може Кожна група Rb являє підхожу групу незалежно заміщатися одною або більшим числом однакових вибрану з групи, що складається з =O, -ORd, (С1або різних R8 груп, фенілу, що може заміщатися С3)галоідо-алкілоксі, -OCF3, =S, -SRd, =NRd, одною або більшим числом однакових або різних =NORd, -NRcRc, галоген, -CF3, -CN, -NC, -OCN, R8 груп та 5-15-членного гетероарілу, що може SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, заміщатися одною або більшим числом однакових S(O)2ORd, -S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, або різних R8 груп; OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, R5 вибирається з групи, що складається з R6, C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, (C1-C6)алкілу, що може заміщатися одною або -C(NOH)Ra, -C(NOH)NRcRc, -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, більшим числом однакових або різних R8 груп, OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc, (С1-С4)алканілу, що може заміщатися одною або [NHC(O)]nRd, -[NRaC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, більшим числом однакових або різних R8 груп, [NRaC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRcRc, a c c (С2-С4)алкенілу, що може заміщатися одною або -[NHC(NH)]nNRcRc та [NR C(O)]nNR R , 8 більшим числом однакових або різних R груп та [NRaC(NRa)]nNRcRc; (С2-С4)алкинілу, що може заміщатися одною або Кожна Rc група незалежно являє захисну групу більшим числом однакових або різних R8 груп; або Ra, або, альтернативно, кожна з груп Rc Кожний R6 незалежно вибирається з групи, що береться сумісно з атомом азоту, з яким вона складається з водню, електронегативної групи, зв'язана, з метою утворення 5 до 8-членного d d OR , -SR , (С1-С3)галоідо-алкілоксі, (С1циклогетероалкілу або гетероарілу, який може С3)пергалоідо-алкілоксі, - NRcRc, галоген, (С1включити один або декілька однакових або різних С3)галоідо-алкіл, (С1-С3)паргалоідо-алкіл, -CF3, додаткових гетероатомів та може заміщатися CH2CF3, -CF2CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, одною або більшим числом однакових або різних NO2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, Ra або подібних Rb груп; C C C C d d S(O)NR R ; -S(O)2NR R , -OS(O)R , -OS(O)2R , Кожна група Rd являє самостійну захисну OS(O)2ORd, -OS(O)NRCRC, -OS(O)2NRCRC, -C(O)Rd, групу або Ra; d c c c c d -C(O)OR , -C(O)NR R , -C(NH)NR R , -OC(O)R , кожне m являє самостійне ціле число від 1 до SC(O)Rd, -OC(O)ORd, -SC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, 3; та SC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -SC(NH)NRcRc, кожне n являє самостійне ціле число від 0 до [NHC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRcRc та 3. [NHC(NH)]nNRcRc, (C5-C10)арілу, що може 27 81758 28 У іншому аспекті, даний винахід пропонує оксамінової кислоти та тіоефіри), аміди та фармакологічні проліки сполук 2,4гідразіди. піримідиндіаміну. Такі фармакологічні проліки У одному з ілюстрованих прикладів, можуть бути діючими у своїй пролікувальній фармакологічні проліки згідно з даним винаходом формі, або можуть бути недіючими до тих пір, поки являють сполуки згідно зі структурною формулою не перетворяться за фізіологичними або іншими (І), у якій захисні групи Rc та Rd являють прогрупи. умовами використання до діючої лікувальної Заміщення атомів водню, прикріплених до N2 форми. У проліках згідно з даним винаходом, одна та N4 у 2,4-піримідиндіаміновій структурній або декілька функціональних груп 2,4формулі (І), заміщувачами, несприятливо впливає іримїдиндіамінових сполук включена в на активність сполуки. Але, як буде оцінено прокомпоненти, що відділяються від молекули кваліфікованими фахівцями, ці атоми азоту згідно з умовами використання, типово, шляхом можуть бути включені у прокомпоненти, що при гідролізу, ферментного розщеплення або деякого умовах використання розщеплюються і утворюють іншого механізму розщеплення з метою утворення 2,4-піримідиндіаміни згідно з структурною функціональних груп. Наприклад, первинні або формулою (І). Таким чином, у іншому вторинні аміно групи можуть бути включені в ілюстрованому прикладі, фармакологічні проліки амідний прокомпонент, що розщіплюється при згідно з даним винаходом являють сполуки, згідно умовахами використання утровюючи первинну або з структурною формулою (II): вторинну аміно групу. Таким чином, фармакологічні проліки згідно з даним винаходом включають спеціальні типи захисних груп, що звуться "прогрупи" та маскують одну або більше функціональних груп 2,4-піримідиндіамінових сполук, що гідролізуються при умовах використання з метою утворення активних лікувальних сполук 2,4-піримідиндіаміну. включаючи сіль, гідрати, сольвати та N Функціональні групи, що входять до 2,4окиси, де: піримідиндіамінових сполук, що можуть бути R2, R4, R5, R6, L1 та L2 - раніше визначені в замасковані прогрупою для включення у ці структурній формулі (І); та прокомпоненти, включають, але не обмежуються кожна група R2b та R4b являє прогрупу, амінами (первинними та вторинними), незалежно один від одного. Інший аспект даного гідроксилами, сульфанілами (тіоли), карбоксілами, винаходу пропонує сполучення, що містить одну карбонілами, фенолами, катехолами, діолами, або більше сполук та/або фармакологічних алкінами, фосфатами, тощо. В даний час відомо проліків згідно з цим винаходом, а також багато прогруп, підхожих для того, щоб відповідний носій, заповнювач або розчинник. маскуватися під такі функціональні групи з метою Точна природа носія, заповнювача або розчиннику утворення прокомпонентів, здатних до буде залежати від жаданого використання цього розчиплення при умовах використання. Усі ці сполучення, та може простягатися від сполук для прогрупи, незалежно або у комбінаціях, можуть ветеринарного використання до сполук для бути включені у фармакологічні проліки згідно з використання на людях. даним винаходом. Специфічні приклади Ще один аспект даного винаходу пропонує прокомпонентів, що утворюють первинні або проміжні сполуки, що можуть використатися для вторинні аміно групи, що можуть бути включені у синтезу 2,4-піримідиндіамінів та пролік згідно з фармакологічні проліки згідно з даним винаходом даним винаходом. В одному з прикладів, проміжні включають, але не обмежуються амідами, сполуки представлені у формі 4-піримідинамінів карбаматами, імінами, сечовиною, фосфенілами, згідно з структурною формулою (III): фосфорилами та сулфенілами. Специфічні приклади прокомпонентів, що утворюють сульфанілові групи, та що можуть бути включені у фармакологічні проліки згідно з даним винаходом, включають, але не обмежуються тіоефірами, наприклад S-метил-похідні (монотіо-, дітіо-, оксітіо, амінотіо- асетали), силілові тіоефіри, складні тіоефіри, тіокарбонати, тіокарбомати, асиметричні включаючи їхні сіль, гідрати, сольвати та Nдісульфіди, тощо. Специфічні приклади окиси, у яких R4, R5, R6 та L2 - являють групи, прокомпонентів, що роспадаються з метою описані раніше при визначенні структурної утворення гідроксилових груп, що можуть бути формули (І); LG являє групу заміщення, як включені у фармакологічні проліки згідно з даним наприклад, - S(O)2Me, - SMe або галоідо-ідна група винаходом включають, але не обмежуються, (наприклад, F, СІ, Br, І); та R4c являє водень або сульфонатами, ефірами та карбонатами. прогрупу. Специфічні приклади прокомпонентів, що В іншому прикладі, проміжні сполуки являють утворюють карбоксилові групи і можуть бути 2-піримідинаміни, згідно з структурною формулою включені у фармакологічні проліки згідно з даним (IV): винаходом включають, але не обмежуються, ефірами (включаючи силілові ефіри, ефіри 29 81758 30 R4c - визначені раніше для структурної формули (III), з метою утворення 2,4-піримідиндіаміну згідно зі структурною формулою (І), або прокомпоненту згідно зі структурною формулою (ll). В альтернативному випадку, 4 -аміно-2піримідинамін може реагувати з сполукою за формулою R4-L2-LG, де R4 та L2 - являють групи, включаючи їхню сіль, гідрати, сольвати та N5 1 описані раніше при визначенні структурної окиси, де R , R , R та L - являють групи, описані формули (І), та LG являє групу заміщення. раніше при визначенні структурної формули (І); LG У ще одному прикладі, цій метод залучає являє групу заміщення, як наприклад, -S(O)2Me, реакцію галогенування 4-гідроксі-2-піримідинаміну SMe або галоідо-ідна група (наприклад, F, СІ, Br, І) згідно зі структурною формулою (V) (R7 являє та R2c являє водень або прогрупу. гідроксильну групу), з метою утворення 2У ще одному прикладі, проміжні сполуки піримідинаміну згідно з структурною формулою являють 4-аміно - або 4-гідрокси-2-піримідинаміни (IV), з послідуючою реакцією цього піримідинаміну згідно зі структурною формулою (V): з відповідним аміном, як описано вище. У ще одному прикладі, цій метод включає реакцію галогенування N4-заміщеного цитозіну згідно зі структурною формулою (VI) з метою утворення 4-піримідинаміну згідно зі структурною формулою (III) реакцію цього піримідинаміну з відповідним аміном, як описано вище. Сполуки 2,4-піримідиндіаміну згідно до даного включаючи їхні сіль, гідрати, сольвати та Nвинаходу являють міцні інгибітори дегрануляції окиси, де R2, R5, R6 та L1 - являють групи, описані імунних клітин, таких, як мастоцити, базофіли, раніше при визначенні структурної формули (І), R7 нейтрофільні та/або еозінофільні клітини. Таким являє амінову або гідроксилову групу, та R2c являє чином, у ще одному аспекті, даний винахід водень або прогрупу. пропонує методи регуляції, та зокрема інгибування У іншому прикладі, проміжні сполуки являють дегрануляції таких клітин. Метод в своїй основі N4-заміщені цитозіни згідно зі структурною включає контактуваня з клітиною, що дегранулює, формулою (VI): з деякою кількістю 2,4-піримідиндіамінової сполуки, або прокомпоненту згідно з даним винаходом, або припустимою сіллю, гідратом, сольватом, N-окисом та/або іншою композицією, яка ефективно врегулює або інгибірує дегрануляцію клітин. Метод може практикуватися у in vitro або in vivo як терапевтичний підхід до лікування або профілактики захворювань, включаючи сіль, гідрати, сольвати та N-окиси, охарактеризованих, викликаних або пов'язаних з де R4, R5, R6 та L2 - являють групи, описані раніше клітковою дегрануляцією. при визначенні структурної формули (І) та R4c Не маючи наміру бути зв'язаним будь-якою являє водень або прогрупу. теорією функціювання, біохімічні дані У ще іншому аспекті, даний винахід пропонує підтверджують, що сполуки 2,4-піримідиндіаміну методи синтезування 2,4-піримідиндіамінових створюють свій інгибуючий ефект на сполук та фармакологічних прокомпонентів згідно дегрануляцію, принаймні частково завдяки з даним винаходом. У одному прикладі, метод блокування та інгибування сигнального включає реагування 4-піримідинаміну згідно зі трансдукціоного каскаду (ів), започаткованного в структурною формулою (III), з аміном за результаті зшивання Fc рецепторів високої формулою HR2c N-L!-R2, де L1, R2 та R2c - являють спорідненості для IgE ("FceRI") та /або IgG групи, описані раніше при визначенні структурної ("FcgRI"). Дійсно, сполуки 2,4-піримідиндіаміну є формули (IV), з метою утворення 2,4могутніми інгибіторами дегрануляції, піримідиндіаміну згідно зі структурною формулою опосредкованої обома FceRI та FcgRI(І), або прокомпоненту згідно зі структурною рецепторами. Як наслідок цього, 2,4-піримідинові формулою (II). сполуки можуть бути застосовані для інгибування У іншому прикладі, цій метод залучає до сигнальних каскадів вказаних Fc рецепторів у реакції 2- піримідинаміну згідно з структурною будь-якому типі клітини виражаючої такі FceRI 4 2 4c формулою (IV) з аміном за формулою R -L -NHR , та/або FcgRI рецептори, включаючи але не де L4, R4 та R4c - являють групи, описані раніше обмежуючися макрофагами, мастоцитами, при визначенні структурної формули (llІ), з метою базофільними, нейтрофільними та/або утворення 2,4-піримідиндіаміну згідно зі еозінофільними клітинами. структурною формулою (І), абопрокомпоненту Ці методи також дозволяють регулювання, та згідно зі структурною формулою (II). зокрема, інгибування процесів, що протікають у У ще іншому прикладі, цій метод залучає до прямому напрямку і являються результатом реакції 4-аміно-2-піримідинаміну згідно зі активації таких сигнальних каскадів Fc-рецепторів. 7 структурною формулою (V) (у якій R є аміно Такі процеси включають в себе, але не 4 2 4c 2 4 група), з аміном формули R -L -NHR , де L , R та обмежуються наступними: FceRI- та/або FceRI 31 81758 32 опосредкована дегрануляція, виробництво За негайним виділенням сформованних цитокіну та/або виробництво та/або виділення посередників через дегрануляцію слідує виділення ліпідних посередників таких як лейкотрієни та та/або синтез різновиду інших хімічних простагландіни. Ций метод, звичайно, включає посередників, включаючи серед інших PAFs, контакт з клітиною виділяючою Fc рецептор, такий, простагландіни та лейкотрієни (наприклад, LTC4) як один з типів клітини обговореної вище, з деякій та de novo синтез та виділення цитокінів, кількістю 2,4-піримідиндіамінової сполуки або наприклад TNFa, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13, тощо. фармакологічних проліків згідно до згідно з даним Перший з цих двох процесів трапляється винаходом, або припустимою сіллю, гідратом, приблизно 3-30 хвилин після активації рецепторів; сольватом, N-окисом та/або подібною другий, приблизно 30 хвилин - 7 годин після композицією, ефективно регулюючою або активації рецепторів. Припускається, що ці інгибуючою сигнальні каскади Fc-рецепторів, посередники "пізньої стадії" були частково та/або послідуючий процес, що залежить від відповідальні за вищезгадані хронічні симптоми активації цього сигнального каскаду. Ций метод перелічені атипічні реакції або реакції може застосовуватися in vitro або in vivo як гиперчутливості Типу 1, та до того ж являються терапевтичний підхід до лікування або запобігання хімічними посередниками запалення та запальних захворювань охарактеризованих, викликаних або захворювань (наприклад, остеоартриту, пов'язаних з сигнальним каскадом Fc-рецепторів, запального кишкового захворювання, виразкових такі, як захворювання, залежні від виділення колітів, хвороби Крона, ідіопатичних запальних специфічних хімічних посередників, що властиво кишкових захворювань, подразних кишкових для гранул, у процесі дегрануляції, виділення синдромів, судороги товстої кішки, тощо), низький та/або синтез цитокінів, та/або виділення та/або ступінь рубцювання (наприклад, склеродерма, синтез липідних посередників, таких як збільшений фіброз, рубці, пост-хірургійні шрами, лейкотрієни та простагландіни. легеневий фіброз, судинні спазми, мігрені, У ще одному аспекті, даний винахід пропонує каліцтво органів окисленням та після-інфарктні методи лікування та/або запобігання захворювань розриви), та сікка комплекс або синдром. Всі ці охарактеризованих, викликаних або пов'язаних з захворювання можуть лікуватися або можуть бути виділенням хімічних посередників як наслідок запобігненні згідно з методами згідно з даним активування сигнальних каскадів Fc-рецепторів, винаходом. такі як сигнальні каскади FceRI та/або FcgRIДодаткові захворювання, які можна лікувати або запобігнути згідно з методами згідно з даним рецепторів. Ці методи можуть практикуватися на винаходом, включають захворювання пов'язані з тваринах у ветеринарних контекстах або на базофільними клітинами та/або патологією людях. Ці методи у цілому включають уведення мастоцитних клітин. Приклади таких захворювань тваринам або людині деякій кількості 2,4включають, але не обмежуються, захворюваннями піримідиндіамінової сполуки або проліків згідно з шкіри, як наприклад, склеродерма, даним винаходом, або припустимої солі, гідрату, захворюваннями серця, як наприклад, післясольвату, N - окису та/або подібної композиції, інфарктні розриви, захворюваннями легень, як ефективної для лікування або запобігання наприклад, зміни у м'язах легень або захворювання. Як указано раніше, активація перестроечна та хронічна обструкційна хвороба сигнального каскаду FceRI або FcgRI рецепторів у легень (COPD) та кишкової захворювання, як певних імунних клітинах веде до виділення та/або наприклад, запальний кишковий синдром синтезу різновидних хімічних прокомпонентів які (судороги товстої кішки). являються фармакологічними посередниками 2,4-піримідиндіамінові сполуки згідно з даним широкого різновиду захворювань. Будь-яке з цих винаходом є також могутніми інгибіторами захворювань може лікуватися або може бути тирозінкіназ, наприклад, Syk-кінази. Таким чином, запобігнено завдяки методам даного винаходу. у ще одному аспекті, даний винахід пропонує Наприклад, у мастоцитах та базофільних методи, які регулюють та, зокрема, інгибують клітинах, активація сигнальних каскадів FceRI або діяльність Syk-кінази. Ці методи взагалі включають FcgRI веде до негайного (в межах 1-3 хвилин з контактування Syk-кінази, або клітини, що містить моменту активації рецептора) виділення Syk-кіназу, з деякій кількістю 2,4сформованних посередників атипічної реакції піримідиндіамінової сполуки або проліків згідно з та/або реакції гиперчутливості Типу І (наприклад, даним винаходом, або припустимою сіллю, гістамін, протеази такі, як тріптази, тощо) за гідратом, сольватом, N-окисом та/або подібною допомогою процесів дегрануляції. Такі атипічні композицією, які являються ефективними для реакції або реакції гиперчутливості Типу І, врегулювання або інгибування діяльності Sykвключають, але не обмежуються анафілактичними кінази. У одному з прикладів, Syk-кіназа являє реакціями до середовища та іншими алергенами ізольовану або рекомбіновану Syk-кіназу. У іншому (наприклад, пилок, отрута комах та/або тварин, прикладі, Syk-кіназа являє ендогенну або продукти харчування, ліки, контрастні фарби, рекомбіновану Syk-кіназу, що виражена клітиною, тощо), анафілактоідними реакціями, сінною наприклад стрижневою або базофіловою лихоманкою, алергічним кон'юнктивітом, клітиною. Цій метод може практикуватися in vitro алергічним ринітом, алергічною астмою, атопічним або in vivo як терапевтичний підхід до лікування дерматитом, екземою, кропивницею, порушенням або запобігання захворювань охарактеризованих, слизистої оболонки, м'язовими порушеннями та викликаних або пов'язаних з діяльністю Syk-кінази. певними шлунково-кішковими порушеннями. 33 81758 34 Не маючи наміру бути зв'язаним будь-якою викликаних активацією спецефічних Syk-залежних особливою теорією функціювання, вважається, що сигнальних каскадів. Ці методи можуть 2,4-піримідиндіамінові сполуки згідно з даним практикуватися для врегулювання будь-яких винаходом інгибують клітинну дегрануляцію та/або сигнальних каскадів, де роль Syk-кінази ще виділення інших хімічних посередників переважно невідома, або встановлена пізніше. Ці методи завдяки інгибуванню Syk-кінази, що активується можуть практикуватися in vitro або in vivo як терапевтичний підхід до лікування або запобігання через гомодімер гамма ланцюга FceRI (дивись захворювань охарактеризованних, викликаних або Мал.2). Цій гомодімер гамма ланцюга частково пов'язаних з активацією Syk-залежного вживається іншими Fc рецепторами, включаючи сигнального каскаду. Необмежені приклади таких FcgRI, FcgRIII та FcaRI. Для всіх цих рецепторів, захворювань включають захворювання, описані внутріклітинний перенос сигналу регулюється раніше. звичайним гомодімерним гамма ланцюгом. Мал.1 ілюструє виробництво IgE, Зв'язання та агрегація цих рецепторів призводить спонукованого алергеном та послідуючого до підбору та активації тирозінкінази, як виділення сформованих та інших хімічних наприклад, Syk-кіназа. Як наслідок цієї спільної посередників мастоцитів; сигнальної діяльності, описані 2,4Мал.2 ілюструє сигнальні каскади FcsRl піримідиндіамінові сполуки можуть рецепторів, що ведуть до дегрануляції використовуватися для регулювання, та, зокрема, мастоцитних та/або базофільних клітин; інгибування, сигнальних каскадів Fc-рецепторів Мал.3 ілюструє припустимі пункти діяльності маючих цій гомодімерний гамма ланцюг, такий як сполук, що селективно інгибують дегрануляцію в FceRI, FcgRI, FcgRIII та FcaRI, а також, кліткові зворотному напрямку, опосредковану РсєИреакції, викликані цими рецепторами. рецепторами, та сполучень, що інгибують Syk-кіназа, як відомо, грає критичну роль у дегрануляцію, опосредковану FceRI-рецепторами інших сигнальних каскадах. Наприклад, Syk-кінази та спонукованою іономіцинами; є причиною сигналізації рецептора В-клітини Мал.4 ілюструє графіки ефектів певних 2,4(BCR) [Turner et al., 2000, Iмyнology Today 21: 148піримідиндіамінових сполук, ДСМО (контроль) та 154], а також є істотним компонентом сигнального іономіцинів на потік Са2+ у СНМС клітинах; шляху бета (1), бета (2) та бета (3) інтегрину у Мал.5 ілюструє графіки швидкості інгибуючої нейтрофілах [Mocsai et al., 2002, Immunity 16: 547діяльності сполук R921218 та R926495; 558]. В додаток до того, що описані 2,4Мал.6 ілюструє ефект вимивання на інгибуючу піримідиндіамінові сполуки є могутніми діяльність сполук R921218 та R921302; інгибіторами Syk-кінази, вони також можуть бути Мал.7 ілюструє дані, показуючі, що зміни в засосовані для регулювання та, зокрема, концентрації сполук R921218 (А) та R921219 (В) інгибування будь-яких сигнальних каскадів де Sykінгибують фосфорування різноманітних протеїнів, кінази грають роль, таких як, наприклад, що слідують за Syk-кіназою у сигнальнім каскаді сигнальних каскадів Fc-рецепторів, BCR та IgE-рецепторів в активованих кістково-мозкових інтегрину, а також і в кліткових реакціях виявлених клітинах (ВММС клітинах); через ці сигнальні каскади. Регулювання або Мал.8 ілюструє дані, що показують інгибування конкретної кліткової реакції частково інгибування фосфорування ендогенного субстрату залежить від специфічного типу клітини та (LAT) та пептидного субстрату в залежності від сигнального каскаду рецепторів, як це добро дози фосфорування Syk-кінази при збільшенні відомо у галузі науки. Необмежені приклади концентрації сполук R921218 (X), R921219 (Y) та кліткових реакцій, що можуть бути врегульовані R921304 (Z); або інгибовані застосовуючи 2,4Мал.9 ілюструє дані, показуючі, що піримідиндіамінові сполуки, включають розриви в інгибування Syk-кінази сполукою R921219 має дихальних каналах, клітковий зв'язок, кліткову конкурентоспроможній характер відносно АТФ; дегрануляцію, розповсюджування клітин, міграцію Мал.10 ілюструє дані, показуючі, що клітин, фагоцитоз (наприклад, у макрофагів), потік змінювання концентрації сполук R921219 (А) та іонів кальція (наприклад, у мастоцитних, R218218 (В) інгибуює фосфорування протеїнів, базофільних, нейтрофільних, еозінофільних та Вслідуючих за Syk-кіназою, але не LYN кінази, у клітин), агрегація тромбоцитів, та визрівання сигнальному каскаді FceRI-рецепторів у клітин (наприклад, у В-клітинах). активованих СНМС клітинах; також показано Таким чином, у іншому аспекті, даний винахід інгибування фосфорування протеїнів слідуючих за пропонує методи врегулювання та, зокрема, LYN кіназою, але не Syk-кіназю, у присутності інгибування сигнальних каскадів, у яких Syk-кіназа відомого інгибітору (РР2) LYN кінази; та грає роль. Взагалі, цій метод включає Мал.11a-11г приводять дані, що показують контактування Syk-залежного рецептору або інгибування фосфорування протеїнів слідуючих за клітини, що виражає Syk-залежний рецептор, з деякою кількістю 2,4-піримідиндіамінової сполуки Syk-кіназою у сигнальному каскаді FceRIабо проліків згідно з даним винаходом, або рецепторів у ВММС клітинах. припустимою сіллю, гідратом, сольватом, N6.1 Визначення окисом та/або подібною композицією, ефективною Слідуючі терміни, використовувані в даному для врегулювання або інгибування сигнального тексті, мають приведені нижче значення: каскаду. Ці методи можуть також бути застосовані "Алкіл" самостійно, або як частина іншого для врегулювання та, зокрема, інгибування заміщувача, стосується до насиченого або послідуючих процесів або кліткових реакцій ненасиченого моновалентного вуглеводневого 35 81758 36 радикалу з розгалуженою, нерозгалуженою або Типові групи алкинилів включають, але не циклічною структурою, що має встановлене число обмежуються наступними: етиніли; пропініли, атомів вуглецю (так, С1-С6 означає один до шести такими, як: проп-1-ін-1-іл, проп-2-ін-1-іл, тощо; атомів вуглецю), і отримується усуненням одного бутиніли, такими, як: бут-1-ін-1-іл, бут-1-ін-3-іл, атома водню з одного атому вуглецю початкового бут-3-ін-1-іл, тощо; та схожими. У переважних алкану, алкену або алкіну. Типові групи алкілів варіантах здійснення винаходу, алкиніл-група включають, але не обмежуються такими, як: являє (С2-С6)алкиніл. метили; етили, як: етаніл, етеніл, етинил; пропіли, "Алкілдіїл" самостійно, або як частина іншого як: пропан-1-іл, пропан-2-іл, циклопрпан-1-іл, пропзаміщувача, стосується до насиченої або 1-ен-1-іл, проп-1-eн-2-іл, проп-2-eн-1-іл, ненасиченої двувалентної групи вуглеводнів з циклопроп-1-eн-1-іл; циклопроп-2-eн-1-іл, проп-1розгалуженою, нерозгалуженою або циклічною ін-1-іл, проп-2-ін-1-іл, тощо; бутили, як: бутан-1-іл, структурою, що має встановлене число атомів бутан-2-іл, 2-метил-пропан-1-іл, 2-метил-пропан-2вуглецю {наприклад, С1-С6 означає один до шести іл, циклобутан-1-іл, бут-1-ен-1-іл, бут-1-ен-2-іл, 2атомів вуглецю), і отримується усуненням одного метил-проп-1-ен-1-іл, бутили, як бут-2-ен-1-іл, бутатома водню з кожного від двох різних атомів 2-ен-2-іл, бута-1,3-дієн-1-іл, бута-1,3-дієн-2-іл, вуглецю початкового алкану, алкену або алкіну, циклобут-1-ен-1-іл, циклобут-1-ен-3-іл, циклобутаабо усуненням двох атомів водню з одинарного 1,3-дієн-1-іл, бут-1-ін-1-іл, бут-1-ін-3-іл, бут-3-ін-1атома вуглецю, початкового алкану, алкену або іл, тощо; та схожими. Там де маються на увазі алкіну. Два моновалентних радикальних центра специфічні рівні насичення, використовуються або кожна валентність двувалентного найменування "алканіл", "алкеніл" та/або радикального центру можуть утворювати зв'язок з "алкиніл", як визначено нижче. У переважних тими же або різними атомами. Типові групи варіантах здійснення винаходу, групи алкілів алкілдіїлів включають, але не обмежуються являють (С1-С6) алкіли. наступними: метандіїли; етилдіїлитакими як: етан"Алканіл" самостійно, або як частина іншого 1,1-діїл, етан-1,2-діїл, етен-1,1-діїл, етен-1,2-діїл; заміщувача, стосується до насиченого або пропілдіїлів, таких, як пропан-1,1-діїл, пропан- 1,2ненасиченого алкілу з розгалуженою, діїл, пропан-2,2-діїл, пропан-1,3-діїл, циклопропаннерозгалуженою або циклічною структурою, 1,1-діїл, циклопропан-1,2-діїл, проп-1-eн-1,1-діїл, отриманого усуненням одного атома водню з проп-1-ен-1,2-діїл, проп-2-ен-1,2-діїл, проп-1-енодного атому вуглецю початкового алкану. Типові 1,3-діїл, циклопроп-1-ен-1,2-діїл, циклопроп-2-енгрупи алканілів включають, але не обмежуються 1,2-діїл,циклопроп-2-ен-1,1-діїл, проп-1-ін-1,3-діїл, наступними: метаніли; етаніли; пропаніли, такими тощо; бутилдіїлів, таких як: бутан-1,1-діїл, бутаняк: пропан-1-іл, пропан-2-іл (ізопропіл), 1,2-діїл, бутан-1,3-діїл, бутан-1,4-діїл, бутан-2,2циклопропан-1-іл, тощо; бутаніли, такими як: діїл, 2-метил-пропан-1,1-діїл,2-метил-пропан-1,2бутан-1-іл, бутан-2-іл (sec-бутил), 2-метил-пропандіїл, циклобутан-1,1-діїл; циклобутан-1,2-діїл, 1-іл (ізобутил), 2-метил-пропан-2-іл (t-бутил), циклобутан-1,3-діїл, бут-1-ен-1,1-діїл, бут-1-ен-1,2циклобутан-1-іл, тощо; та схожими. У переважних діїл, бут-1-ен-1,3-діїл, бут-1-ен-1,4-діїл, 2-метилваріантах здійснення винаходу, алканіл-групи проп-1-ен-1,1-діїл, 2-метаниледин-пропан-1,1-діїл, являють (С1-С6) алканіл. бута-1,3-дієн-1,1-діїл, бута-1,3-дієн- 1,2-діїл, бута"Алкеніл" самостійно, або як частина іншого 1,3-дієн-1,3-діїл, бута-1,3-дієн-1,4-діїл, циклобут-1заміщувача, стосується до насиченого або ен-1,2-діїл, циклобут-1-ен-1,3-діїл, циклобут-2-енненасиченого алкілу з розгалуженою, 1,2-діїл, циклобута-1,3-дієн-1,2- діїл, циклобутанерозгалуженою або циклічною структурою, що 1,3-дієн-1,3-діїл, бут-1-ін-1,3-діїл, бут-1-ін-1,4-діїл, має принаймні один вуглець-вуглецевий подвійний бута-1,3-диїн-1,4-діїл, тощо, та схожими. Якщо зв'язок та отримується усуненням одного атома маються на увазі специфічні рівні насичення, водню з одного атому вуглецю початкового використовуються найменування алканілдіїл, алкену. Ця група може мати цис- або трансалкенілдіїл та/або алканілдіїл. Якщо мається на конфігурацію навколо подвійного зв'язку. Типові увазі, що задіяні дві валентності того ж самого групи алкенілів включають, але не обмежуються атому вуглецю, використовується найменування наступними: етеніли; пропеніли, такими як: проп-1"алкілиден". У переважних варіантах здійснення ен-1-іл, проп-1-ен-2-іл, проп-2-ен-1-іл, проп-2-ен-2винаходу, алкілдіїл-група являє (С1-С6)алкілдіїл. іл, циклорrор-1-ен-1-іл; циклопроп-2-ен-1-іл; Також перевага віддається насиченим бутеніли, такі як: бут-1-ен-1-іл, бут-1-ен-2-іл, 2нециклічним групам алканілдіїлів, у яких метил-проп-1-ен-1-іл, бут-2-ен-1-іл, бут-2-ен-2-іл, радикальні центри знаходяться біля кінцевих бута-1.3-дієн-1-іл, бута-1,3-дієн-2-іл, циклобут-1атомів вуглецю, наприклад, метандіїл (метано); ен-1-іл, циклобут-1-ен-3-іл, циклобута-1,3-дієн-1-іл, етан-1,2-діїл (етано); пропан-1,3-діїл (пропано); тощо; та схожими. У переважних варіантах бутан-1,4-діїл (бутано); та схожі (також відомі як здійснення винаходу, алкеніл-група являє (С2алкілени, які визначені нижче). С6)алкеніл. "Алкілен-" самостійно, або як частина іншого "Алкиніл" самостійно, або як частина іншого заміщувача, стосується до нерозгалуженої заміщувача, стосується до насиченого або насичені або ненасичені групи алкілдіїлів, маючих ненасиченого алкілу з розгалуженою, два кінцевих моновалентних радикальних центри, нерозгалуженою або циклічною структурою, що отриманих усуненням одного атома водню з має принаймні один вуглець-вуглецевий потрійний кожного з двох кінцевих атомів вуглецю зв'язок та отримується усуненням одного атома нерозгалуженого початкового алкану, алкену або водню з одного атому вуглецю початкового алкіну. алкіну. Присутність подвійного або потрійного 37 81758 38 ароматичне кільце, та одне або більше насичене зв'язку в певних алкілен-групах показується у або ненасичене кільце, такі як, наприклад, квадратних дужках. Типові групи алкіленів фторрен, індан, інден, фенален, включають, але не обмежуються наступними: тетрагідронафтаLyn, тощо. Типові початкові метан-; етилен-, такими як: етан-, етен-, етін-; системи ароматичних кілець включають, але не пропілен-, такими як: пропан-, проп[1]ен-, обмежуються такими вуглеводнями як: пропа[1,2]дієн-, проп[1]ін-, тощо; бутилен-, такими ацеантрилен, аценафтілен, ацефенантрілен, як: бутан-, бут[1]ен-, бут[2]ен-, бута[1,3]дієн-, антрацен, азулен, бензол, крисен, коронен, бут[1]ін-, бут[2]ін-, бута[1,3]діїн-, тощо; та схожими. фторрантен, флуорен, гексацен, гексафен, Якщо маються на увазі специфічні рівні насичення, гексален, індацен, s-індацен, індан, інден, використовуються такі найменування як: алкан-, нафтаLyn, октацен, октафен, октален, овален, алкен- та/або алкін-. У переважних варіантах пента-2,4-дієн, пентацен, пентален, пентафен, здійснення винаходу, алкілен-група являє (С1-С6) перилен, фенален, фенатрен, піцен, плеіаден, або (С1-С3)алкілен. Перевага також віддається пірен, пірантнрен, рубіцен, тетрагідронафтаLyn, прямо-ланцюжним насиченим групам алкан-, трифенілен, тринафтаLyn, та схожими, а також наприклад, метан-, етан-, пропан-, бутан-, та різноманітними гідро-ізомерами. схожим. "Аріл" самостійно, або як частина іншого "Гетероалкіл, "Гетероалканіл, "Гетероалкеніл, заміщувача, стосується до моновалентні групи "Гетероалканіл, "Гетероалкілдіїл" та ароматичних вуглеводнів, маючих затверджене "Гетероалкілен самостійно, або як частина іншого число атомів вуглецю (так, С5-С15 означає з 5 до заміщувача, стосуються до алкілів, алканілів, 15 атомів вуглецю) і отриманих усуненням одного алкенілів, алкинілів, алкілдіїлів та алкіленів, атома водню з визначеного атому вуглецю відповідно, у яких один або більше атомів вуглецю початкової системи ароматичних кілець. Типові незалежно заміщені тими ж, або різними гетерогрупи арілів включають, але не обмежуються атомами або гетеро-атомними групами. Типові групами, одержаними з таких вуглеводнів як: гетероатоми та/або гетероатомні групи, які можуть ацеантрилен, аценафтілен, ацефенантрілен, заміщати атоми вуглецю, включають, але не антрацен, азулен, бензол, крисен, коронен, обмежуються наступними: О-, -S-, -S-O-, -NR'-, фторрантен, флуорен, гексацен, гексафен, РН-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)NR'-, -S (О) 2NR'-, та гексален, як - індацен, s-індацен, індан, інден, схожими, включаючи такі комбінації, де кожні R' є нафтаLyn, октацен, октафен, октален, овален, самостійним воднем або (С1-С6)алкілом. пента-2,4-дієн, пентацен, пентален, пентафен, "Циклоалкіл" та "Гетероциклоалкіл" перилен, фенален, фенатрен, піцен, плеіаден, самостійно, або як частина іншого заміщувача, пірен, пірантнрен, рубіцен, трифенілен, стосується до відповідно циклічні версії груп тринафтаLyn, та схожими, а також різноманітними "алкілів" та "гетероалкілів". Для груп гетероалкілів, гідро-ізомерами. У переважних варіантах гетероатом може займати позицію, у якій він здійснення винаходу групі арілу являють (С5-С15) з'єднується з рештою молекули. Типові групи аріл, переважно зі структурою (С5-С10). Найбільш циклоалкілів включають, але не обмежуються переважними арілами є циклопентадієніл, феніл наступними: циклопропіли; циклобутили, такими та нафтіл. як: циклобутаніл та циклобутеніл; циклопентіли, "Аріларіл" самостійно, або як частина іншого такими як циклопентаніл та циклопентеніл; заміщувача, стосується до моновалентної групи циклогексіли, такими як: циклогексаніл та вуглеводнів, отриманої усуненням одного атома циклогексеніл; та схожими. Типові групи водню з визначеного атома вуглецю кільцевої гетероциклоалкілу включають, але не системи, у якій два або більше ідентичних або обмежуються наступними: тетрагідрофураніли неідентичних початкових систем ароматичних {наприклад, тетрагідрофуран-2-іл, кілець з'єднані напрямки одинарним зв'язком, у тетрагідрофуран-3-іл, тощо), піперидініли якій число таких прямих кільцевих сполучень на {наприклад, піперидін-1-іл, піперидін-2-іл, тощо), один менше, ніж число діючих початкових систем морфоLуnіли {наприклад, морфоLyn-3-іл, ароматичних кілець. Типові групи аріларілів морфоLyn-4-іл, тощо), піперазиніли {наприклад, включають, але не обмежуються біфенілом, піперазін-1-іл, піперазін-2-іл, тощо), та схожими. трифенілом, феніл-нафтилом, бінафтилом, "Нециклічний Гетероатомний Міст" стосується біфеніл-нафтилом, та схожими. Якщо аріларільна до двувалентного мосту, початкові атоми якого група має затверджене число атомів вуглецю, це являють виключно гетероатоми та/або число дорівнює числу атомів вуглеця, що гетероатомні групи. Типові нециклічні гетероатомні містяться в кожному початковому ароматичному містки включають, але не обмежуються кільці. Наприклад, (С5-С15) аріларіл являє групу наступними: О-, -S-, -S-О-, -NR'-, -РН-, -S(O)-, аріларілу, у якій кожне ароматичне кільце містить з S(O)2-, -S(O)NR'-, -S(O)2NR'-, та схожими, 5 до 15 атомів вуглецю, наприклад, біфеніл, включаючи такі комбінації, де кожний R' радікал трифеніл, бінафтіл, фенілнафтіл, тощо. Бажано, являє самостійний атом водню або (С1-С6) алкілщоби кожна початкова система ароматичних групу. кілець аріларільної групи була незалежною "Початкова Система Ароматичних Кілець" ароматичною системою (С5-С15), а краще, стосується до ненасиченої циклічної або системою (С5-С10). Також бажаними являються поліциклічної системи кілець, що має сполучену аріларільні групи, що мають ідентичні початкові систему p-електронів. До визначення "початкова системи ароматичних кілець, наприклад, біфеніл, система ароматичних кілець" конкретно включені трифеніл, бінафтіл, тринафтіл, тощо. спаяні системи кілець, що ьають одне або більше 39 81758 40 "Біаріл" самостійно, або як частина іншого ізоксазол, нафтирідин, оксадиазол, оксазол, заміщувача, стосується до групи аріларілу, що має перимідин, фенантридин, фенантроLyn, феназин, дві ідентичних початкові ароматичні системи фталазин, птерідин, пурин, піран, піразин, піразол, з'єднані напрямки одинарним зв'язком. Типові пірадазин, пірідин, піримідин, пірол, піролізин, групи біарілу включають, але не обмежуються хіназолин, хінолин, хінолізин, хіноксалин, такими, як: біфеніли, бінафтіли, біантраціли, та тетразол, триадіазол, тіазол, тиофен, триазол, схожими. Бажано, щоби системи ароматичних ксантін, та схожими. кілець були (С5-С15) кільцями, а краще, (С5-С10) "Гетероаріл" самостійно, або як частина кільцями. Особливо бажано, щоб біарільна група іншого заміщувача, стосується до моновалентної являла собою біфеніл. гетероароматичної групи, що має затверджене "Аділалкіл" самостійно, або як частина іншого число атомів кільця (наприклад, "5-14-членний" заміщувача, стосується до групи нециклічного означає кількість кільцевих атомів від 5 до 14), алкілу, у якій один з атомів водню, що зв'язан з отриманої усуненням одного атома водню з атомом вуглецю, типово, кінцевим або sp3-атомом визначеного атому початкової системи вуглецю, заміщається групою арілу. Типові групи гетероароматичних кілець. Типові групи арілалкілів включають, але не обмежуються гетероарілу включають, але не обмежуються бензилом, 2-фенілетан-1-ілом, 2-фенілетен-1групами, одержаними зі слідуючих елементів: ілом, нафтилметилом, 2-нафтилетан-1-ілом, 2акрідин, бензімідізол, бензісоксазол, бензодіоксан, нафтилетен-1-ілом, нафтобензилом, 2бензодиаксол, бензофуран, бензопірон, нафтофенілетан-1-ілом та схожими. Якщо бензотіадиазол, бензотіазол, бензотриазол, маються на увазі специфічні алкільні сполуки, бензоксазин, бензоксазол, бензоксазолин, використовуються найменування арілалканіл, карбазол, b-карболин, хроман, хромін, циннолин, арілакеніл та/або арілалканіл. У переважних фуран, імідазол, індазол, індол, індолин, індолізин, варіантах здійснення винаходу, групи арілалкілу ізобензофуран, ізохромін, ізоіндол, їзоіндолин, являють (С6-С21) арілалкіл, наприклад, ізохінолин, ізотіазол, ізоксазол, нафтирідин, алканІльний, алкенільний або алкинільний оксадиазол, оксазол, перимідин, фенантридин, фрагмент арілалкільної групи має (С1-С6) фенантроLyn, феназин, фталазин, птерідин, структуру, в тей час як арільний фрагмент має пурин, піран, піразин, піразол, пірадазин, пірідин, (С5-С15) структуру. У переважних варіантах піримідин, пірол, піролізин, хіназолин, хінолин, здійснення винаходу, перевага надається групі хінолізин, хіноксалин, тетразол, триадіазол, тіазол, арілалкілу зі структурою (С6-С13), наприклад, тиофен, триазол, ксантін, та схожих, а також алканільний, алкенільний або алкинільний різноманими гідро-ізомерами. У переважних фрагмент арілалкільної групи має структуру (С1варіантах здійснення винаходу, перевага С3), та арільний фрагмент має структуру (С5-С10). надається групі 5-14-членного гетероарілу, і "Початкова Система Гетероароматичних особисто, 5 10-членному гетероарілу. Кілець" стосується до початкової системи "Гетероаріл - Гетероаріл" самостійно, або як ароматичних кілець, у якій один або більше атомів частина іншого заміщувача, стосується до вуглецю незалежно заміщені тими же або іншими моновалентної гетероароматичної групи, гетероатомами або гетероатомними групами. Ці одержаної усуненням одного атома водню з типові гетероатоми або гетероатомні групи визначеного атому кільцевої системи, у якій дві включають, але не обмежуються - Ν, ΝΗ, Р, О, S, або більше ідентичні або неідентичні початкові S(О), S(О)2, Si, тощо. До визначення "початкова системи гетероароматичних кілець з'єднуються система гетероароматичних кілець" конкретно одинарним зв'язком, у якій число таких кільцевих включені системи спаяних кілець, що мають одне сполучень на один менше, ніж число задіяних або більше ароматичне кільце, та одне або більше початкових систем гетероароматичних кілець. насичене або ненасичене кільце як, наприклад, Типові гетероаріл-гетероаріл групи включають, бензодіоксан, бензофуран, хроман, хромін, індол, але не обмежуються біпирідилом, трипїридилом, індолин, ксантін, тощо. До визначення "початкова піриділпуринілом, біпуринілом, тощо. При система гетероароматичних кілець" також затвердженім числі атомів, ці числа стосуються до включені відомі кільця, що містять загальні групи числа атомів, складаючих кожну з початкових заміщення як, наприклад, бензопіронта 1-метилсистем гетероароматичних кілець. Наприклад, 51,2,3,4-тетразол. Спеціально виключеними з 15-членний гетероаріл-гетероаріл являє групу визначення "початкова система гетероаріл-гетероарілу, у якій кожна початкова гетероароматичних кілець" є кільця бензолу, система гетероароматичних кілець містить від 5 до спаяні з циклічним поліалкіленовими гликолями, 15 атомів, наприклад, біпіриділ, трипіриділ, тощо. такими як циклічні поліетиленові гликолі. Типова Бажано, щоби кожна початкова система початкова система гетероароматичних кілець гетероароматичних кілець була самостійною 5-15включає, але не обмежуються такими молекулами членною гетероароматичною системою, а краще як: акрідин, бензімідізол, бензісоксазол, 5-10-членною гетероароматичною системою. бензодіоксан, бензісоксазол, бензофуран, Також перевага надається гетероаріл-гетероаріл бензопірон, бензотіадиазол, бензотіазол, групам, у яких всі початкові системи бензотриазол, бензоксаксин, бензоксазол, гетероароматичних кілець ідентичні. бензоксазолин, карбазол, b-карболин, хроман, "Бігетероаріл" самостійно, або як частина хромін, циннолин, фуран, імідазол, індазол, індол, іншого заміщувача, стосується до гетероаріліндолин, індолізин, ізобензофуран, ізохромін, гетероаріл групи, що має дві ідентичні початкові ізоіндол, ізоіндолин, ізохінолин, ізотіазол, системи гетероароматичних кілець, з'єднаних 41 81758 42 одинарним зв'язком. Типові групи бігетероарілів триметилсиліл-ітанесулфоніл ("TES"), тритіл та включають, але не обмежуються біпиріділом, заміщені тритіл-групи, алілоксікарбоніл, 9біпирінилом, біхінолинілом, та схожими. Перевага фторенілметилоксікарбоніл ("FMOC"), нітровіддається системам з 5-15-членними вератрилоксікарбоніл ("NVOC") та схожі. гетероароматичними кільцями, а краще з 5-10Представники гідроксильних захисних груп членними гетероароматичними кільцями. включють, але не обмежуються тими, де "Гетероарілалкіл" самостійно, або як частина гідроксильна група є бромована або алкілована як, іншого заміщувача, стосується до нециклічної наприклад, ефіри бензилу та тритілу, а також, групи алкілу, у якій один з атомів водню, що ефіри алкілу, ефіри тетрагідропіранілу, ефіри приєднується до атому вуглеця, типово, кінцевого триалкілсилілу {наприклад, груп TMS або TIPPS) або sp3-атому вуглеця, заміщається групою та ефіри алілу. гетероарілу. У випадку гетероарілалкільних "Проліки" - стосується до похідної активного сполук, використовуються такі найменування як: сполучення 2,4 - піримідиндіаміну (ліки), що гетероарілалканіл, гетероарілакеніл та/або потребує трансформації при умовах використання, гетероарілалканіл. У переважних варіантах наприклад всередені тіла, з метою виділення здійснення винаходу, гетероарілалкільна група активного 2,4-піримідиндіаміну. Проліки часто, але являє собою 6-21-членний гетероарілалкіл, не обов'язково, фармакологічно інертні доки їх не наприклад, алканільний, алкенільний або перетворять у активну форму ліків. Проліки типово алкінільний фрагмент гетероарілалкілу являє отримуються в результаті маскування гетероарілалкіл зі структурою (С1-С6), в тей час як функціональної групи, що входить до складу ліків, гетероарільний фрагмкнт являє 5-15-членний що містять 2,4-піримідиндіамін, з метою гетероаріл. Особиста перевага надається 6-13активування прогрупи (що визначено нижче) для членним гетероарілалкілам, наприклад, подальшого формування прокомпоненту, який алканільний, алкенільний або алкінільний потім зазнає трансформацію, як наприклад, фрагмент гетероарілалкілу являє гетероарілалкіл розщеплення при встановлених умовах зі структурою (С1-С3), в тей час як гетероарільний використання, з метою виділення функціональної фрагмкнт являє 5-10-членний гетероаріл. групи, а звідси і ліків, що містять активну форму "Галоген" або "Галоідо-ідо" самостійно, або як 2,4-піримідиндіаміну. Розщеплення частина іншого замїщювача взагалі стосується до прокомпонентів може відбутися спонтанно, фтор-, хлор-, бром- та йод-групам. наприклад шляхом реакції гідролізу, або під дією "Галоідо-алкіл" самостійно, або як частина каталізатору чи іншого агенту, наприклад іншого заміщувача, стосується до групи алкілу, у ферменту, світла, кислоти або луга, а також якій один або більше атомів водню заміщається завдяки переміні або дії будь-якого фізичного галогеном. Таким чином, термін "галоідо-алкіл" параметру або середовища, як наприклад, зміна об'єднує моногалоідо-алкіли, дігалоідо-алкіли, температури. Агент може бути ендогенним тригалоідо-алкіли, тощо, включаючи пергалоідо(внутрішнім) за умовами використання, наприклад алкіли. Наприклад, вираз "(С1-С2)галоідо-алкіл" фермент, присутній у клітинах, до яких ці ліки включає фторметил, діфторметил, трифторметил, призначені, або кислотні умови шлунку, або він 1-фторетил, 1,1-двофторетил, 1,2-двофторетил, може постачатися зовні. 1,1,1-трифторетил, перфторетил, тощо. Просторий різновид прогруп і прокомпонентів, Вищезгадані групи можуть включати префікси придатні для маскування функціональних груп в та/або суфікси, що загально використовуються у активних 2,4-піримідиндіамінових сполуках з галузі науки з метою утворення додаткових, метою отримання проліків, добре відомий у галузі добре-відомих груп заміщення. Наприклад, науки. Наприклад, гідроксильна функціональна "алкілоксі" або "алкоксі" стосується до групи група може бути замаскована як сульфонат, ефір формули -OR", "алкіламін" стосується до групи або як частка карбонату, який може бути формули -NHR" та "dіалкіламін" стосується до гідролізований in vivo для утворення гідроксильної групи формули -NR"R" , де кожний радікал R" групи. Аміно-функціональна група може бути являє самостійний алкіл. Інший приклад: "галоідозамаскована як амід, карбамат, імін, сечовина, алкоксі" або "галоідо-алкілоксі" стосується до фосфеніл, фосфоріл або прокомпонент групи формули -OR''', де R''' являє галоідо-алкіл. сулфенілу, які можуть бути гідролізовані in vivo з "Захисна група" - стосується до групи атомів, метою отримання аміно групи. Карбоксильна група що маскують, зменшують або блокують реакції може бути замаскована як складний ефір функціональної групи, якщо вони додані до (включаючи силілові ефіри та тіоефіри), реактивної функціональної групи молекули. прокомпонент аміду або гідразиду, які можуть бути Типово, захисну групу можна селективно усунути гідролізовані in vivo з отриманням карбоксильної під час синтезу. Приклади захисних груп можуть групи. Інші специфічні приклади придатних бути знайдені у [книзі Greene and Wuts, Protective прогруп та їхніх відповідних прокомпонентів будуть Groups in Organic Chemistry, 3rd Ed., 1999, John очевидні для фахівців у цій галузі. Wiley & Sons, NY and Harrison et al., Compendium "Прогрупа" - стосується до типу захисної of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8, 1971-1996, групи, що при використанні з метою маскування John Wiley & Sons, NY]. Представники амінофункціональної групи в ліках, що містять активний захисної групи включють, але не обмежуються 2,4-піримідиндіамін, для формування такими як: форміл, ацетил, трифторацетил, прокомпоненту, перетворює ліки в проліки. бензил, бензилоксікарбоніл ("CBZ"), tertПрогрупи типово з'єднуються з функціональними бутоксікарбоніл ("ВОС"), триметилсиліл ("TMS"), 2групами ліків через зв'язки, які можуть 43 81758 44 клітинах. Він містить один альфа ланцюг та гамма розпадатися за встановленими умовами використання. Таким чином, прогрупа є тою гомодімер, поділений між FcaRI, FceRI та FcgRI. часткою прокомпоненту, що розпадається і Кваліфіковані фахівці у галузі погодяться, що звільнює функціональні групи при встановлених структура підрозділу та зв'язкові харакреристики умовами використання. Як специфічний приклад, цих різноманітних Fc-рецепторів, а також типи можна навести амідо-містячий прокомпонент, що клітин, виражаючих їх, охарактеризовані не має формулу -NН-С(О)СН3 і містить прогрупу повністю. Приведена вище діскусія дає загальну С(О)СН3. картину сучасного стану щодо цих рецепторів "Fc-Рецептор" стосується до члену родини [див. наприклад, Immunobiology: The Immune молекул клітиної поверхні, що зав'язує Fc-частину System in Health & Disease, 5th Edition, Janeway et імуноглобуLynу (що містить специфічний регіон). al., Eds, 2001, ISBN 0-8153-3642-х, Мал 9.30 на Кожний Fc-рецептор зав'язує імуноглобуLynи стор.371], та не спрямована на обмеження набору специфічного типу. Наприклад Fca-рецептор сигнальних каскадів рецепторів, що можуть регулюватися компонентами, описаними в даній ("FcaR" ) зав'язує IgA, FceR зав'язує IgE та FcgR заяві. зав'язує IgG. "Дегрануляція за допомогою Fc-Рецептору" FcaR-родина включає полимірний Igабо "Дегрануляція, опосередкована Fcрецептор, задіяний в епітеліальному переносі Рецептором" стосується до дегрануляції, яка IgA/IgM, міклоїдний специфічний рецептор RcaRI відбувається за допомогою сигнального каскаду (що також зветься CD89), Fca/mR, та принаймні Fc-рецептору, ініційованого зшиванням Fc два альтернативих IgA рецепторів [див. Огляд: рецептора. Monteiro & van de Winkel, 2003, Annu. Rev. "Дегрануляція. опосередкована IgE" або Immunol, електронна публікація]. FcaRI "Дегрануляція за допомогою FceRI" стосується виражається на нейтрофілах, еозінофилах, дегрануляції, яка відбувається за допомогою моноцитах/макрофагах, дендритних клітинах та сигнального каскаду IgE-рецептору, ініційованого купфер-клітинах. FcaRI складається з одного зшиванням IgE, зв'язаного за допомогою FceRI. альфа-ланцюга та FcR гамма гомодімеру, що несе Перехресне зшивання може бути викликано мотив активації (ІТАМ) у цитоплазмічній області та алерген - специфічним IgE, або іншим фосфорує Syk-кіназу. багатовалентним зв'язковим агентом, таким як Родина FceR включає два типи рецепторів, що анти-IgE антитіло. Як витікає з малюнку 2, у звуться FceRI та FceRII (також відомий як CD23). мастоцитних та/або базофільних клітинах, FceRI FceRI являє собою рецептор з високою сигнальний каскад, ведучий до дегрануляції, може спорідненістю (зав'язує IgE зі спорідненістю коло 10 -1 бути розбитий на дві стадії: зворотню та пряму. 10 М ), що знаходиться на мастоцитних, Зворотня стадія включає всі процеси, що базофільних та еозінофільних клітинах, що трапляються перед мобілізацією іону кальція утримують мономірний IgE на поверхні клітини. (ілюстрована як "Са2+" на Мал.2; дивися також FceRI має один альфа-ланцюг, один бета-ланцюг Мал.3). Пряма стадія включає мобілізацію іону та гомодімерний гамма-ланцюг, як описано вище. кальцію та всі послідуючі процеси. Сполуки, що FceRII являє рецептор з низькою спорідненістю, інгибують FceRI - опосередковану дегрануляцію, виражений на моноядрових фагоцитах, Вможуть діяти на будь-якому етапі в напрямку FceRI лимфоцитах, еозінофилах та тромбоцитах. FceRII - опосередкованого сигнального каскаду. Сполуки, являє одинарний поліпептідний ланцюг, та не що селективно інгибують дегрануляцію, включає гамма-ланцюжного гомодімера. опосередковану FceRI у зворотнім напрямку, Родина FcgR включає три типи: вже названі мають метою інгибування тієї частини сигнального FcgRI (також відомий як CD64), FcgRII (також каскаду FceRI у звоторному напрямку, де відомий як CD32), та FcgRIII (також відомий як спонукається мобілізація іонів кальцію. У CD16). FcgRI являє рецептор з високою кількісних аналізах, базованих на клітинах, спорідненістю (зав'язує IgGl зі спорідненістю коло сполуки, що селективно інгибують FceRI 8 -1 10 М ), що знаходиться на мастоцитних, опосередковану дегрануляцію в зворотнім базофільних, нейтрофільних, еозінофільних, напрямку, також інгибують дегрануляцію таких дендритових та фагоцитових клітинах, і утримує клітин, як мастоцити або базофіли, які мономірний IgG на поверхні клітини. FcgRI активуються або стимулюються алергенвключає один альфа-ланцюг та дімер гаммаспецифічним IgE або зв'язковим агентом (таким як ланцюга, поділені між FcaRI та FceRI. анти-IgE антитіло), але незначно інгибують FceRII являє рецептор з низькою дегрануляцію клітин, що активуються або спорідненосте), виражений на нейтрофілах, стимулюються агентами дегрануляції, що моноцитах, еозінофилах, пластинах та Вобходять FceRI-cигнaльний путь, такі як, лимфоцитах. FceRII включає один альфа-ланцюг, наприклад іонофор кальцію - іономіцин та А23187. та не включає гомодімер гамма-ланцюга, як "IgG - опосередкована Дегрануляція" або описано вище. "Дегрануляція за допомогою FcgRI" стосується до FceRIII являє рецептор з низькою дегрануляції, яка відбувається за допомогою спорідненістю (зав'язує IgGl зі спорідненістю сигнального каскаду FcgRI-рецепторів, 5x105Μ-1), виражений на ΝΚ, еозінофілах, ініційованого перехрестним зшиванням IgG, макрофагах, нейтрофілах та мастоцитних зв'язаного за допомогою FcgRI. Перекрестие зшивання може бути опосередковано алерген 45 81758 46 у GENBANK по слідуючим номерам каталогу: специфічним IgE або іншим багатовалентним gi|21361552|ref|NM_003177.2|, зв'язковим агентом, наприклад анти-IgG або gi|496899|emb|Z29630.1|HSSYKPTK [496899] та фрагментом антитіла. Також як і сигнальний gi|l5030258|gb|BC011399.1|BC011399 [15030258], каскад FceRI-рецепторів у мастоцитних та які включени у цю заяву як посилання. базофільних клітинах, сигнальний каскад FcgRIКваліфіковані фахівці оцінять, що рецепторів призводить до дегрануляції, яка може тирозінкінази, належні до інших родин, можуть бути розбита на ті ж дві стадії: зворотню та пряму. мати активні місця або зв'язкові кишені з Подібно до FceRI-опосередкованої дегрануляції, трьохмірною структурою, що подібна до Sykсполуки, що селективно інгибують дегрануляцію, структури. Як наслідок цієї структурної подібності, опосередковану FcgRI у зворотньому напрямку, вважається, що такі кінази, далі -"Svk імітатори", діють против течії від міста, де спонукається можуть служити каталізаторами фосфорування мобілізація іонів кальцію. У кількісних аналізах, субстратів, які фосфоруються за допомогою Sykбазованих на клітинах, сполуки, що селективно кінази. Таким чином, стає зрозумілим, що такі Sykінгибують дегрануляцію, опосередковану FcgRI у імітатори, каскади трансдукції сигналів, у яких такі зворотньому напрямку, також інгибують Syk імітатори грають роль, біологічні реакції та дегрануляцію таких клітин, як мастоцити або сигнальні каскади, залежні від таких Syk, та базофіли, що активуються або стимулюються біологічні реакції, що мають місце завдяки цім Sykалерген-специфічним IgE або зв'язковим агентом імітаторам та сигнальним каскадам, залежним від (таким як анти-IgG антитіло або його фрагмент), таких Syk-імітаторів, можуть бути врегульовані, та але тільки незначно інгибують дегрануляцію навідь перешкоджені за допомогою сполук 2,4клітин, що активуються або стимулюються піримідиндіамінів, описаних у даній заяві. дегранулюючими агентами, що обходять "Svk - Залежний Сигнальний Каскад" сигнальний шлях FcgRI, наприклад, іонофор стосується до каскаду передачі сигналу, у якому кальцію - іономіцин та А23187. Syk-кіназа грає роль. Деякі приклади таких Syk"Дегрануляція за допомогою Іонофору" або залежних сигнальних каскадів включають FcaRI, "Іонофор опосередкована Дегрануляція" FceRI, FcgRI, FcgRIII, BCR та сигньні каскади стосується до дегрануляцію клітини, такої як: інтегрину. мастоцит або базофіл, що трапляється якщо вони 6.2 Сполуки 2,4-Піримідиндіамінів попадають під вплив іонофору кальція такого як, Сполуки згідно з даним винаходом являють наприклад, іономіцин або А23187. загальні 2,4-піримідиндіамінові сполуки згідно зі "Svk-Кіназа" стосується до добре відомої структурною формулою (І): тирозінкінази протеїну селезінки не-рецептору 72кДа (цитоплазмового), вираженій у В-клітинах та інших гематопоетичних клітинах. Syk-кіназа включає два послідовних консенсусних домени Src гомології 2(SH2), які зав'язуються з фосфорованими мотивами імунорецепторів, базованих на тирозині ("ITAMs"), що являють Lynкерні та каталітичні домени (для перегляду включаючи сіль, гідрати, сольвати та N-окиси, структури та функції Syk-кінази, дивися [Sada et al, де: 2001, J. Biochem. (Tokyo) 130:177-186 ; дивись кожний L1 та L2 самостійно і незалежно один також Turner et al., 2000, Immunology Today 21:148 від одного вибрається з групи, що складається з -154]). Syk-кіназа широко вивчається як прямого зв'язку та Lynкеру; впливаючий фактор на сигнальний рецептор ВR2 вибирається з групи, що складається з (С1клітин (BCR) [Turner et al, 2000, supra]. Syk-кіназа є С6)алкілу, що може заміщатися одним або також критичним фактором для фосфорування більшим числом таких же або відмінних груп, (С3тирозіну багатьох протеїнів, які регулюють С8)циклоалкілу, додатково заміщеного одним або важливий шлях, ведучий від імунорецепторів, більшим числом таких же або відмінних R8 груп, 2+ таких як каскади мобілізації Са та мітогенциклогексілу, що може бути заміщений одним або активовані каскадів протеїнкінази (МАРК) (дивися більшим числом таких же або відмінних R8 груп, 3Мал.2) та дегрануляції. Syk-кіназа також грає 8-членного циклогетероалкілу, що може бути критичну роль у сигналюванні інтегрину у заміщений одним або більшим числом таких же нейтрофілах [дивися, Mocsai et al. 2002, Immunity або відмінних R8 груп, (С5-С15)арілу, що може 16:547-558]. бути заміщений одним або більшим числом таких Згідно з контекстом даної заяві, Syk-кінази же або відмінних R8 груп, фенілу, що може бути включає кінази будь-якого виду тварин, включаючи заміщений одним або більшим числом таких же але не обмежуючись людиною, мавпами, худобою, або відмінних R8 груп та 5-15-членного свинями, гризунами, тощо, що належать до Syk гетероарілу, що може бути заміщений одним або родини. До цієї групи спеціально включені більшим числом таких же або відмінних R8 груп, ізоформи, варіанти сплайсінгу, алельні різновиди, R4 вибирається з групи, що складається з мутанти, які трапляються природньо, а також водню, (С1-С6)алкілу, що може бути заміщений зроблені людиною. Амінокислотні послідовності одним або більшим числом таких же або відмінних таких Syk-кіназ добре відомі та доступний через R8 групи, (С3-С8)циклоалкілу, що може бути GENBANK (банк генетичного матеріалу). заміщений одним або більшим числом таких же Специфічні приклади mRNAs-кодування різних або відмінних R8 груп, циклогексілу, що може бути ізоформ людської Syk-кінази можуть бути знайдені 47 81758 48 заміщений одним або більшим числом таких же циклогетероалкіл, морфоLynил, піперазиніл, або відмінних R8 груп, 3-8-членного гомопіперазиніл, піперидінил, 4-11-членний циклогетероалкілу, що може бути заміщений циклогетероалкілалкіл, 5-10-членний гетероаріл та одним або більшим числом таких же або відмінних 6-16-членний гетероарілалкіл; R8 груп, (С5-С15)арілу, що може бути заміщений Кожний Rb являє відповідну група, що одним або більшим числом таких же або відмінних незалежно вибирається з групи, що складається з R8 груп, фенілу, що може бути заміщений одним наступних груп: =O, - ORd, (С1-С3)галоідоабо більшим числом таких же або відмінних R8 алкілоксі, - OCF3, = S, - SRd, = NRd, =NORd, груп та 5-15-членного гетероарілу, що може бути NRcRc, галоген, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, заміщений одним або більшим числом таких же NO2, =N2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, або відмінних R8 груп; S(O)NRcRc, -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, R5 вибирається з групи, що складається з R6, OS(O)2ORd, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, (C1-C6)алкілу, що може бути заміщений одним або C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -C(NRa)NRcRc, 8 a c c більшим числом таких же або відмінних R груп, C(NOH)R , -C(NOH)NR R , -OC(O)Rd, -OC(O)ORd, (С1-С4)алканілу, що може бути заміщений одним OC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -OC(NRa)NRcRc, 8 або більшим числом таких же або відмінних R [NHC(O)]nRd, -[NRaC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, груп, (С2-С4)алкенілу, що може бути заміщений [NRaC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRcRc, одним або більшим числом таких же або відмінних [NRaC(O)]nNRcRc, -[NHC(NH)]nNRcRc та R8 груп та (С2-С4)алкинилу, що може бути [NRaC(NRa)]nNRcRc; заміщений одним або більшим числом таких же Кожний Rc незалежно являє Ra або, 8 або відмінних R груп; альтернативно, кожний Rc береться разом з 6 Кожний радікал R незалежно вибирається з атомом азоту, до якого він приєднаний з групи, що складається з водню, електронегативної утворенням 5 до 8-членного циклогетероалкілу rpynn,-ORd, -SRd, (С1-С3)галоідо-алкілоксі, (С1або гетероарілу, який може включати один або С3)пергалоідо-алкілоксі, - NRcRc, галоген, (С1більше таких же або відмінних додаткових С3)галоідо-алкіл, (С1-С3)пергалоідо-алкіл, -CF3, гетероатомів та який може бути заміщений одним CH2CF3, -CF2CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, або більшим числом таких же або відмінних Ra або d d d c c NO2, -N3, -S(O)R , -S(O)2R , -S(O)2OR , -S(O)NR R , відповідних Rb груп; c c d d d -S(O)2NR R , -OS(O)R , -OS(O)2R , -OS(O)2OR , Кожний Rd незалежно являє Ra; OS(O)NRcRc, -OS(O) 2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, Кожне m незалежно являє ціле число від 1 до C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -OC(O)Rd, -SC(O)Rd, 3; та OC(O)ORd, -SC(O)ORd, -OC(O)NRcRc, -SC(O)NRcRc, Кожне n незалежно являє ціле число від 0 до -OC(NH)NRcRc, -SC(NH)NRcRc, -[NHC(O)]nORd, 3. [NHC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRcRc та У сполуки згідно зі структурною формулою (І), [NHC(NH)]nNRcRc, (C5-С10)арілу, що може бути L1 та L2 незалежно одна від одної представляють заміщений одним або більшим числом таких же один прямий зв'язок та редактор зв'язку. Таким або відмінних R8 груп, фенілу, що може бути чином, як буде оцінено кваліфікованими заміщений одним або більшим числом таких же фахівцями, заміщувачі R2 та/або R4 можуть бути або відмінних R8 груп, (С6-С16)арілалкілу, що зв'язані як безпосередньо з відповідними атомами може бути заміщений одним або більшим числом азоту, так і альтернативно бути віддаленими від таких же або відмінних R8 груп, 5-10-членного відповідних атомів азоту за допомогою редактору гетероарілу, що може бути одним або більшим зв'язку. Тождeствінність редактору зв'язку не є числом таких же або відмінних R8 груп та 6-16критичною і типові редактори зв'язку включають, членного гетероарілалкілу, що може бути але не обмежуються (С1-C6)алкілдіїлами, (С1заміщений одним або більшим числом таких же С6)алканами та (С1-С6)гетероалкілдіїлами, або відмінних R8 груп; кожний з яких може бути заміщений одним або R8 вибирається з групи, що складається з Ra, більшим числом таких же або відмінних R8 груп, де b a R , або R , що може бути заміщений одним або R8 було раніше визначено у структурній формулі a b більшим числом таких же або відмінних R або R , (І). У специфічному прикладі, кожний L1 та L2 a а також - OR , що може бути заміщений одним або незалежно один від одного, вибирається з групи, більшим числом таких же або відмінних Ra або Rb, що складається з прямого зв'язку, (С1-B(ORa)2, -B(NRcRc)2, -(CH2)m -Rb, -(CHRa)m-Rb, -OС3)алкілдіїлу, додатково заміщеному одним або (CH2)m-Rb, -S-(CH2)m-Rb,-O-CHRaRb, -O-CRa(Rb)2, більшим числом таких же або відмінних Ra, O-(CHRa)m Rb, -O-(CH2)m-CH[(CH2)m Rb]Rb, -Sвідповідної Rb або R9 групи та 1-3 кінцевого a b b a (CHR )m-R , -C(O)NH-(CH2)m-R , -C(O)NH-(CHR )mгетероалкілдіїла, додатково заміщеного одним або Rb, -O-(CH2)ml-C(O)NH-(CH2)m -Rb, -S-(CH2)mбільшим числом таких же або відмінних Ra, C(O)NH-(CH2)ffl-Rb, -O-(CHRa)m-C(O)NH-(CHRa)m Rb, підхожих Rb або R9 груп, де R9 вибирається з a a b b -S-(CHR )m C(O)NH-(CHR )m R , -NH-(CH2)m -R , -NHгрупи, що складається з (С1-С3) алкілу, - ORa, - С (CHRa)m-Rb, -NH[(СН2)m Rb], -N[(CH2)MRb]2, -NH(О) ORa, (C5-С10)арілу, що може бути заміщений C(O)-NH-(CH2)m -Rb, -NH-C(O)-(CH2)m -CHRbRb та одним або більшим числом таких же або відмінних NH-(CH2)m-C(O)-H-(CH2)m -Rb; галогенів, фенілу, що може бути заміщений одним Кожний Ra незалежно вибирається з групи, що або більшим числом таких же або відмінних включає водень, (С1-С6)алкіл, (С3-С8)циклоалкіл, галогенів, 5-10-членного гетероарілу, що може циклогексіл, (С4-С11)циклоалкілалкіл, (С5бути заміщений одним або більшим числом таких С10)аріл, феніл, (С6-С16)арілалкіл, бензил, 2-6же або відмінних галогенів та 6-кінцевого членний гетероалкіл, 3-8-членний гетероарілу, що може бути заміщений одним або 49 81758 50 більшим числом таких же або відмінних галогенів; С6)діалкіламіно-; та кожний R26 являє самостійний та Ra та Rb, що були раніше визначені у (С1-С6)алкіл, що може бути заміщений одним або структурній формули (І). Специфічні R9 групи, що більшим числом таких же або відмінних фенілів можуть заміщати L1 та L2, включають -ORa, або R25 групи, або -С (О) R27, де R27 являє (С1a С(О)OR , феніл, галоідо-феніл та 4-галоідо-феніл, С6)алкіл, що може бути заміщений одним або де Ra було раніше визначено у структурній більшим числом таких же або відмінних фенілів формули (І). або R25 груп. У іншому специфічному прикладі, кожні L1 та У іншому специфічному прикладі, R21 метоксі-, 2 L , незалежно один від одного, вибрані з групи, що що може бути заміщений одним або більшим складається з метан-, етан- та пропан-, кожний з числом таких же або відмінних галоідо-ідо- груп яких може бути заміщений групою R9, де R9 та/або кожний R22 та R23 самостійно, незалежно визначено вище. один від одного, являють метил або етил, що У всіх вищезгаданих прикладах, специфічнні може бути заміщений одним або більшим числом Ra групи, що можуть бути включені до R9 групи, таких же або відмінних галоідо-ідо-груп. вибираються з групи, що включає водень, (С1У другому варіанті здійснення винаходу, С6)алкіл, феніл та бензил. сполуки згідно зі структурною формулою (І) та (Іа), У ще іншому специфічному прикладі, кожний де R2, R4, R5 та L2 являють групи, описані раніше L1 та L2 має приямий зв'язок да такий, що 2,4при визначенні відповідних структур (І) та (la), L1 піримідиндіамінові сполуки згідно з даним являє прямий зв'язок, та R6 є водень, при умові, винаходом являють сполуки згідно зі структурною що R2 не є 3,4,5- триметоксіфенілом, 3,4,5-три (С1формулою (Іа): С6) алкоксіфенілом або включаючи сіль, гідрати, сольвати та N-окиси, де R2, R4, R5 та R6 являють групи, описані раніше при визначенні структурної формули (І). Додаткові специфічні приклади 2,4-піримідиндіамінової сполуки згідно з даним винаходом описуються нижче. У першому прикладі здійснення винаходу, сполук згідно зі структурними формулами (І) та (la), R2, R4, R5, R6, L1 та L2 являють групи, описані раніше при визначенні відповідних структур (І) та (Іа), при умові що R2 не є 3,4,5 триметаксіфеніл, 3,4,5-три(С1-С6)алкоксіфеніл або, де, R21, R22 та R23 відповають визначенню R1, R та R3 згідно з [Патентом США №6235746], інформація про який наведена в посиланні. У цьому першому прикладі, R21 являє водень, галоідо-ідо-, прямо-ланцюжний або розгалужений (С1-С6)алкіл, що може бути заміщений одним або більшим числом таких же або відмінних R25 груп, гідроксил, (С1-С6)алкоксі-, що може бути заміщений одним або більшим числом таких же або відмінних фенілів або R25 груп, тіол (-SH), (C1C6)алкілтіол, що може бути заміщений одним або більшим числом таких же або відмінних фенілів або R25 груп, аміно (-NH2), -NHR26 або - NR26R26; R22 та R23 незалежні один від одного являють прямо-ланцюжний або розгалужений алкіл (С1С6), що може бути заміщений одним або більшим числом таких же або відмінних R25 груп; R25 вибирається з групи, що складається з галоідо-ідо, гідроксил-, (С1-С6)алкоксі-, тіол, (С1С6)алкілтіол, (С1-С6)алкіламінота (С12 де R21, R22 та R23 визначені вище, у зв'язку з першим прикладом здійснення винаходу. У третьому прикладі здійснення винаходу, 2,4піримідиндіамінові сполуки, що мають структурну формулу (І) та (Іа), виключають одну або більше послідуючих сполук: N2,N4-біс(4-етоксифеніл)-5-фтор-2,4піримідиндіамін (R070790); N2,N4-біс(2-метоксифеніл)-5-фтор-2,4піримідиндіамін (R081166); N2,N4-біс(4-метоксифеніл)-5-фтор-2,4піримідиндіамін(R088814); N2,N4-біс(2-хлорофеніл)-5-фтор-2,4піримідиндіамін (R088815); N2,N4-бісфеніл-5-фтор-2,4-піримідиндіамін (R091880); N2,N4-біс(3-метилфеніл)-5-фтор-2,4піримідиндіамін (R092788); N2,N4-біс(3-хлорофеніл)-5-фтор-2,4піримідиндіамін (R067962); N2,N4-біс(2,5-диметилфеніл)-5-фтор-2,4піримідиндіамін (R067963); N2,N4-біс(3,4-диметилфеніл)-5-фтор-2,4піримідиндіамін (R067964); N2,N4-біс(4-хлорофеніл)-5-фтор-2,4піримідиндіамін (R0707153); N2,N4-біс(2,4-диметилфеніл)-5-фтор-2,4піримідиндіамін (R070791); N2,N4-біс(3-бромофеніл)-5-фтор-2,4піримідиндіамін (R008958); N2,N4-біс(феніл)-5-фтор-2,4-піримідиндіамін; N2,N4-біс(морфоLynо)-5-фтор-2,4піримідиндіамін; та N2,N4-біс[(3-хлоро-4-метоксифеніл)]-5-фтор2,4-піримідиндіамін. У четвертому прикладі здійснення винаходу, із сполук, що мають структурну формулу (І) та (Іа) 51 виключаються сполуки згідно структурною формулою (Іb): 81758 з наступною де R24 (C1-C6)алкіл; та R21, R22 та R23визначені раніше у зв'язку з першим прикладом здійснення винаходу. У п'ятому прикладі здійснення винаходу, із сполук із структурною формулою (І) та (Іа) виключаються сполуки, описані у Прикладах 1-141, [Патент США №6235746], інформація о якім включена в посилання. У шостому прикладі здійснення винаходу, із сполук зі структурною формулою (І) та (Іа) виключають сполуки визначені формулою (1) або формулою 1(а) цього [Патенту США №6235746 (дивись, наприклад, опис кол.1, Lynія 48 до кол.7, Lynія 49 та кол.8, Lynії 9-36, інформація о якім включена в посилання)ї. У сьомому прикладі здійснення винаходу, із сполуки зі структурною формулою (І) та (Іа) виключають сполуки, у яких R5 є ціано- або С(О)NHR, де R - водень, або (С1-С6)алкіл, якщо R2 заміщається фенілом; R4 є заміщений або незаміщений (С1-С6)алкіл, (С3-С8)циклоалкіл, 3-8членний циклогетероалкіл або 5-15-членний гетероаріл; та R6 - водень. У восьмому прикладі здійснення винаходу, із сполуки зі структурною формулою (І) та (Іа) виключають сполуки, визначені формулою (І) та (X) [WO 02/04429] або будь-які сполуки, сповіщені у [WO 02/04429], інформація о яких включена в посилання. У дев'ятому прикладі здійснення винаходу, у сполуці зі структурною формулою (І) та (Іа), R2 не є заміщеною фенільною групою якщо R5 є ціано або -C(O)NHR, де R-водень або (С1-С6)алкіл; та R6 - водень У десятому прикладі здійснення винаходу, із сполуки зі структурною формулою (І) та (Іа) виключають сполуки, у яких кожний R2 та R4 є самостійне заміщенене або незаміщене кільце піролу або індолу, яке з'єднується з рештою молекули за допомогою кільцевого атому азоту. У одинадцятому прикладі здійснення винаходу, із сполуки зі структурною формулою (І) та (Іа) виключають сполуки, визначені у формулах (І) та (IV) [Патенту США №4983608] або будь-яку сполуку, сповіщену у [Патенті США №4983608], інформація о яких включена в посилання. Фахівцям у галузі буде зрозуміло, що у сполуці згідно з формулою (І) та (la), R2 та R4 можуть бути тими ж самими або відмінними, а також, можуть широко мінятися. Якщо R2 та/або R4 являють додатково заміщені кільця, такі як додатково заміщені циклоалкіли, циклогетероалкіли, аріли та гетероаріли, одне кільце може бути додане до решти молекули через будь-який присутній вуглець або гетероатом. Додаткові заміщувачі можуть бути додані до будь-яких присутніх атомів вуглецю та/або гетероатомів. 52 У дванадцятому прикладі здійснення винаходу здійснення винаходу, сполуки зі структурною формулою (І) та (la), R2 та/або R4 являють додатково заміщений феніл, або додатково заміщений (С5-С15)аріл, при умові, що: (1) якщо R6 - водень, R2 не може бути 3,4,5триметоксіфенілом або 3,4,5 три(С1С6)алкоксіфенілом; (2) якщо R2 - 3,4,5-тризаміщений феніл, заміщувачі при 3- та 4-позиціях не можуть бути одночасно метоксі- або (С1-С6)алкоксі-групами; або (3) якщо R6 - водень та R4 - (С1-С6)алкіл, (С3С8)циклоалкіл, 3-8-членний циклогетероалкіл або 5-15-членний гетероаріл, тоді R5 не може бути ціано-групою. Альтернативно, R2 підлягає умові, описаній у зв'язку з першим або другим прикладами здійснення. Додатково заміщена група арілу або фенілу може бути додана до решти молекули через будь-який присутній атом вуглецю. Специфічні приклади додатково заміщених фенілів включають феніли, що являють додатково моно, ді- або три-заміщені однакові або відмінні R8 групи, де R8 було визначено раніше при опису структурної формули (І) та підлягає вищезгаданим умовам. Якщо феніл є монозаміщений, R8 заміщувач може бути в орто-, метаабо пара- позиції. При знаходженні в орто-, метаабо пара- позиції, R8 переважно вибирається з групи, що складається з (С1-С10)алкілу, (С1-С10) розгалуженого алкілу, -ORa додатково заміщеного одним або більшим числом таких же або відмінних Rb груп, -O-C(O)ORa, -O-(CH2)m -C(O)ORa, C(O)ORa, -O-(CH2)m-NRcRc, -O-C(O)NRcRc, -O(CH2)m-C(O)NRcRc, -O-C(NH)NRcRc, -О-(СН2)mc c C(NH)NR R та -NH-(CH2)m-NRcRc, де m, R8 та Rc визначені раніше при опису структурної формули (І). В одному прикладі здійснення винаходу, цих сполук, - NRcRc являє 5-6-членний гетероаріл, який додатково включає один або більше число таких же або відмінних додаткових гетероатомів. Специфічні приклади таких 5-6 кінцівкових гетероарілів включають, але не обмежуються наступними: оксадіазоліл, триазоліл, тіазоліл, оксазоліл, тетразоліл та ізоксазоліл. У іншому прикладі здійснення винаходу, цих сполук, - NRCRC являє 5-6 кінцеве насичене циклогетероалкільне кільце, яке додатково включає один або більше число таких же або відмінних гетероатомів. Специфічні приклади таких циклогетероалкілів включають, але не обмежуються наступними: піролідиніл, піразолідиніл, імідазолідиніл, піперідиніл, піперазиніл та морфоLynил. У ще іншому прикладі здійснення винаходу, цієї сполуки, кожний радікал Ra являє самостійний (С1-С6)алкіл та/або кожний -NRcRc являє -NHRa, де Ra є (С1-С6)алкілом. У одному специфічному прикладі, R8 є -О-СН2-С(О)NHСН3. У іншому специфічному прикладі здійснення винаходу, R8 є ОН. У випадку дво-заміщеного або три-заміщеного фенілу, R8 заміщувачі можуть знаходитися в будьякій комбінації позицій. Наприклад, R8 заміщувачі можуть знаходитися при 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 3,5-, 2,3,4 -, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,5-, 2,4,6-, 2,5,6- або 53 81758 54 3,4,5-позиції. У одному прикладі здійснення формулу (І) та (la), R2 та/або R4 являє додатково винаходу, сполук, що включає дво-заміщений заміщений гетероаріл. Типові групи гетероарілів, феніл, заміщувачі знаходяться у будь-якій позиції, згідно з цим тринадцятим здійсненням , містять від за винятком 3,4-позиції. У іншому прикладі 5 до 15 та більше, а типово, від 5 до 11, атомів здійснення винаходу, вони знаходяться у 3,4кільця, та включають один, два, три або чотири позиції. У одному прикладі здійснення винаходу, однакових або відмінних гетероатомів або сполуки, що включає три-заміщений феніл, гетероатомних груп, вибраних з групи, що заміщувачі знаходяться у будь-якій позиції, за складається з Ν, ΝΗ, О, S, S(О) та S(O)2. винятком 3,4,5- або, альтернативно, ніякий з двох Додатково заміщений гетероаріл може бути заміщувачів не знаходяться у 3,4-позиції. У іншому доданий до відповідного С2 або С4 атому азота прикладі, заміщувачі знаходяться у 3,4,5-позиції. або Lynкера L1 або L2 через будь-який присутній Специфічні приклади R8 заміщувачів у таких атом вуглеця або гетероатома, але типово дво- та три-заміщених фенілів включають приєднується через атом вуглеця. Додаткові різноманітні R8 заміщувачі, описані вище у зв'язку заміщувачі можуть бути тій самі або відмінні, та з орто-, мета- або пара-заміщеними фенілами. бути приєднані до будь-якого присутнього атому У іншому специфічному прикладі, R8 вуглеця або гетероатома. У одному прикладі здійснення винаходу, R5 не є бромо, нітро, заміщувачі, шо мають метою створювати такі двотрифторметилом, ціано або -C(O)NHR групой, де та три-заміщені феніли, включають (С1-С6)алкіл, R є воднем або (С1-С6)алкілом. У іншому прикладі (С1-С6)алкоксі, метоксі, галоідо-ідо, хлоро, (С1здійснення винаходу, якщо кожний з R2 та R4 є С6)пергалоідо-алкіл, - CF3, (С1-С6)пергалоідозаміщений або незаміщений пірол або індол, тоді алкоксі та - OCF3 групи. У переважних варіантах кільце додається до решти молекули через кільце здійснення винаходу, такі R8 заміщувачі атома вуглеця. У ще іншому прикладі здійснення знаходяться у 3,4- або 3,5-позиціях. Специфічні винаходу щодо пропонуємих структур включаючи приклади переважних дво-заміщених фенільних додатково заміщену групу гетероарілу, гетероаріл кілець включають 3-хлоро-4-метоксі-феніл, 3не є незаміщений або заміщений з одного до метоксі-4-хлорофеніл, 3-хлоро-4-триіфторметоксичотирьох однакових або відмінних R8 груп, де R8 феніл, 3-трифторметокси-4-хлоро-феніл, 3,4діхлоро-феніл, 3,4-діметоксифеніл та 3,5було визначено раніше у структурній формули (І). діметоксифеніл, з умовою що: (1) якщо R4 є один з Специфічні приклади таких додатково заміщених вищезгаданих фенілів, та кожний з R5 та R6 є гетероарілів включають, але не обмежуються воднем, тоді R2 не може бути 3,4,5-три(С1наступними групами гетероарілів: С6)алкоксіфенілом або 3,4,5-триметоксіфенілом; (2) якщо R2 є 3,4-діметоксифеніл та кожний з R5 та R6 є воднем, тоді R4 не може бути 3-(С1С6)алкоксіфенілом, 3-метоксифенілом, 3,4-ді-(С1С6)алкоксіфенілом або 3,4-діметоксифенілом; (3) якщо R4 являє 3-хлоро-4-метоксифеніл та R5 являє галоідо-ідо- або фтор, та додатково R6 є воднем, тоді R2 не може бути 3-хлоро-4-(С1С6)алкоксіфенілом або 3-хлоро-4метоксифенілом; (4) якщо R4 являє 3,4діхлорофеніл і Rs являє водень, (С1-С6)алкіл, метил, галоідо-ідо- або хлоро-групу, та додатково R6 є воднем, тоді R2 не може бути монозаміщеним фенілом у пара-позиції з (С1С6)алкоксі-групою, яка додатково заміняється з одним або більшим числом таких же або відмінних Rb, - ОН або - NRcRc груп, де Rb та Rc раніше описані у структурній формулі (І); та/або (5) R2 та/або R4 не є 3,4,5-три(С1-С6)алкоксіфеніл або 3,4,5-триметоксіфеніл, особливо якщо кожні R5 та R6 є воднями. У іншому прикладі здійснення винаходу, сполук, що включає три-заміщений феніл, цей тризаміщений феніл має формулу: де: R31 є метил або (С1-С6)алкіл; R32 водень, метил або (С1-С6)алкіл; та R33 є галоідо-група. У тринадцятому прикладі здійснення винаходу, у сполуках, що мають структурну 55 де: p є ціле число від одного до трьох; кожний символ --- незалежно являє одинарний або подвійний зв'язок; R35 є водень або R8, де R8 визначено раніше при опису структурної формули (І); X - вибирається з групи, що складається з СН, N та N - О; кожний Υ незалежно вибирається з групи, що складається з О, S та ΝΗ; кожний Υ1 незалежно вибирається з групи, що складається з О, S, SO, SO2, SONR36, NH та NR37; кожний Υ2 незалежно вибирається з групи, що складається з СН, СН2, О, S, N, NH та NR37; R36 - водень або алкіл; R37 - вибирається з групи, що складається з водню та прогрупи, бажано щоби водень або прогрупа була вибрана з групи, що складається з арілу, арілалкілу, гетероарілу, Ra, Rb-CRaRb-OC(O)R8, -CRaRb-O-PO(OR8)2, -CH2-O-PO(OR8)2, CH2-PO(OR8)2, -C(O)-CRaRb-N(CH3)2, -CRaRb-OC(O)-CRaRb-N(CH3)2, -C(O)R8, -C(O)CF3 та -C(O)NR8-C(O)R8; A - вибирається з групи, що складається з О, NH та NR38; R38 - вибирається з групи, що складається з алкілу та арілу; кожний R9, R10, R11 та R12 є самостійні один від одного, вибрані з групи, що складається з алкілу, алкоксілу, галогену, галоідо-алкоксілу, аміноалкілу та гідроксіалкілу, або, альтернативно, R9 та R10 та/або R11 та R12 беруться разом з кеталу; 81758 56 кожний Ζ вибирається з групи, що складається з гідроксилу, алкоксілу, арілоксілу, ефіру, карбамату та сульфонілу; Q вибирається з групи, що складається з -ОН, OR8, -NRcRc, -NHR39-C(O)R8, -NHR39-C(O)OR8, NR39-CHR40-Rb, -NR39-(CH2)m-Rb та-NR39-C(O)40 c c CHR -NR R ; кожні R39 та R40 є самостійні один від одного, вибраних з групи, що складається з водню, алкілу, арілу, алкіларілу; арілалкілу та NHR8; та Ra, Rb та Rc визначені раніше при опису структурної формули (І). Перевага віддається Rb заміщувачам для Q які вибрані з C(O)OR8, -OC(O)R8, -O-P(O)(OR8)2 та -P(O)(OR8)2 гpyп. У одному із прикладів здійснення вищезгаданих гетероарілів, а також і інших 5-15членних гетероарілів, згідно з даним винаходом, кожний R8 незалежно вибирається з групи, що складається з Rd, -NRcRc, -(CH2)m-NRcRc, C(O)NRcRc, -(CH2)m-C(O)NRcRc, -C(O)ORd, -(CH2)mC(O)ORd та -(CH2)m-ORd, де m, Rc та Rd визначені раніше при опису структурної формули (І). У специфічному прикладі, Rd та/або Rc вибирається з групи, що складається з Rа та (С3С8)циклоалкілу, додатково заміщеному одним або більшим числом однакових або відмінних гідроксильних, амінових або карбоксильних груп. У іншому прикладі здійснення вищезгаданих гетероарілів, кожний R35 є водень або (С1-С6)етил або метил. В іншому прикладі здійснення вищезгаданих гетероарілів, поєднання ароматичного кільця знаходиться на 5 або 6 позиції Зрозуміло, що будь-який з R2 або R4 можуть являти групи гетероарілів, описаних в даній заяві. У чотирнадцятому прикладі здійснення составу структурних формул (І) та (1а), кожні R2 та R4 незалежно являє собою додатково заміщений феніл, аріл або гетероаріл, при умові, що: (1) якщо L1 являє прямий зв'язок та R6 (та додатково R5) є воднями, тоді R2 не може бути 3,4,5-триметоксіфенілом або 3,4,5-три(С1С6)алкоксіфенілом; (2) якщо кожний L1 та L2 являють прямий зв'язок, R6 - водень та R5 - галоідо-група, тоді R2 та R4 не можуть бути одночасно 3,4,5триметоксіфенілом або 3,4,5-три(С1С6)алкоксіфенілом; (3) якщо R4 являє 3-метоксифеніл або 3-(С1С6)алкоксіфеніл та R2 є 3,4,5-три-заміщений феніл, то заміщувачі, що знаходяться у 3 та 4 позиціях не можуть бути одночасно метоксі або (С1-С6)алкоксі групами; (4) якщо R2 являє заміщений феніл та R6 водень, тоді R5 не може бути ціано- або -C(O)NHR групою, де R - водень або (С1-С6)алкіл; та/або (5) якщо кожний R2 та R4 являють незалежно заміщені або незаміщені пірол або індол, тоді пірол або індол додається до решти молекули через кільце атома вуглеця. Альтернативно, R2 підлягає умовам, описаним у зв'язку з першим або другим здійсненням. У цьому чотирнадцятому прикладі здійснення винаходу, R2 та R4 заміщувачі можуть бути однакові або різнитися. Специфічний, додатково заміщений феніл, аріл та/або гетероаріли 57 81758 58 рецепторів, діяльність Syk-кінази, сигнальний включають ті, що проілюстровані вище у зв'язку з каскад рецепторів залежними від Syk-кінази або дванадцятим та тринадцятим здійсненням. дегрануляцію клітин, як виміряно in vitro при умові, У п'ятнадцятому прикладі здійснення що дана сполука не є сполукою, яка виключена винаходу, сполуки зі структурними формулами (І) вище при опису третього та/або інших прикладів та (1а), включаючи описані з першого до здійсненнях. У специфічному прикладі, такі чотирнадцятого здійснення, R6 - водень та R5 являє електронегативну групу. Як визнається сполуки мають IC50 приблизно 20mΜ або менше кваліфікованими фахівцями, електронегативні згідно з результатами вимірювання дегрануляції групи становить атоми або групи атомів, які мають клітин in vitro, як описано в розділі "Приклади". відносно велику тенденцію притягати електрони. У дев'ятнадцятому прикладі здійснення Специфічні приклади електронегативних груп, винаходу, сполуки зі структурними формулами (І) згідно з цим чотирнадцятим здійсненням , та (Іа) включають будь-яку сполуку, вибрану з включають, але не обмежуються наступними: CN, Таблиці 1, що затримує сигнальні каскаи -NC, -NO2, галоідо-, бромо, хлоро, фтор, (С1рецепторів FcgRI або FceRIl, що мають IC50 менше С3)галоідо-алкіл, (С1-С3)пергалоідо-алкіл, (С120mΜ згідно з результатами вимірювання С3)фторалкіл, (С1-С3)перфторалкіл, -CF3, (С1дегрануляції клітин in vitro, як описано в розділі С3)галоідо-алкоксі, (С1-С3)пергалоідо-алкоксі, "Приклади", при умові, що ця сполука не є (С1-С3)фторалкоксі, (С1-С3)перфторалкоксі, сполукою, яка виключена в описаному вище OCF3, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)CF3 та -C(O)OCF3. третьому прикладі здійснення винаходу та/або У специфічному прикладі, електронегативна група інших здійсненнях. є електронегативна група, що містить галоген, Також конкретно описанні комбінації наприклад - OCF3, - CF3, бром, хлор або фтор. У вищенаведних прикладів здійснення даного 5 іншому специфічному прикладі, R є фтор, при винаходу від першого до дев'ятнадцятого. умові, що згідно з третім здійсненням, ця сполука Фахівці у цій галузі оцінять, що описані в даній не може бути будь-якою. заяві сполуки 2,4-піримідиндіамінів можуть У шістнадцятому прикладі, сполуки зі включати функціональні групи, що може бути структурними формулами (І) та (1а) відповідають замасковані прогрупами з метою утворення сполукам, що мають структурну формулу (Іb): фармакологічніх проліків. Такі фармакологічні проліки, звичайно, але не завжди, являються фармакологічно інертними доки не будуть перетворені в активну лікувальну форму. Дійсно, багато активних сполук 2,4-піримідиндіамінів, описаних у Таблиці 1 нижче, включають прокомпонентіви здібні до гідролізу, або іншого способу розщеплення при умовах використання. Наприклад, групи ефірів звичайно зазнають а також солі, гідрати, сольвати та N - окиси, де кислотно-каталізований гідроліз з метою кожний R11, R12, R13 та R14 незалежно один від утворення початкової карбонової кислоті, якщо одного вибирається з групи, що складається з знаходяться у кислотних умовах шлунку, або водню, гідрокису, (С1-С6)алкоксі та- NRcRc; та R5, лужно-каталізованому гідролізу, якщо знаходяться R6 та Rc - визначені раніше при опису структурної в кислотних умовах шлунку або крові. Таким формули (1), при умові, що якщо кожний R13, R5 тa чином, прийняті суб'єктом орально, 2,4R6 є воднем, то R11 та R12 не можуть бути піримідиндіаміни, що включають складні ефіри, одночасно метоксі, (С1-С6)алкоксі або (С1можуть вважатися проліками відповідної С6)галоідо-алкоксі групами. карбонової кислоти незалежно від того, чи має У сімнадцятому прикладі, сполуки зі складний ефір фармакологічно активну форму. структурними формулами (І) та (Іа) відповідають Звертаючись до Таблиці 1, багато 2,4сполукам згідно з структурною формулою (Іс): піримідиндіамінів згідно з даним винаходом, що містять складний ефір, демонструють активність у формі складного ефіру - формі проліків. У проліках згідно з даним винаходом, будь-яка наявна функціональна частина може бути замаскована прогрупою з метою утворення а також солі, гідрати, сольвати та N-окиси, де: прокомпоненту. Функціональні групи в межах 2,4 R4 вибирається з групи, що складається з 5піримідиндіамінових сполук, що можуть бути 10-членного гетероарілу та 3-гідроксіфенілу; замасковані прогрупою для включення у 5 R є F або - CF3; та прокомпонент, включають, але не обмежуються R8 є -О(СН2)m-Rb, де m та Rb - визначені амінами (первинними та вторинними), раніше при опису структурної формули (І). У гідроксілами, сульфанілами (тіолами), специфічному прикладі, R8 є -О - СН2-С(О)NH-СН3 карбоксілами, тощо. У практиці відома велика та/або R4 є гетероарілом, згідно з тринадцятим кількість прогруп, що могуть використатися для здійсненням. маскування таких функціональних груп з метою У вісімнадцятому прикладі здійснення отримання прокомпонентів, які розщипляються винаходу, сполуки зі структурними формулами (І) при переважних умовах використання. Всі ці та (Іа) включають будь-яку сполуку, вибрану з прогрупи, незалежно або у комбінаціях, можуть Таблиці 1, що затримує сигнальний каскад Fc 59 81758 60 бути включені у фармакологічні проліки згідно з зрозуміло, що сій винахід охоплює будь-яку даним винаходом. таутомерію, конформаційну ізомерію, оптичну У одному ілюстрованому прикладі, ізомерію та/або геометричну ізомерію форми фармакологічні проліки згідно з даним винаходом сполук або фармакологічні проліки маючі один або являють сполуки згідно з структурною формулою більше користних якостей, описаних в даній заяві, (І), у яких Rc та Rd можуть представляти прогрупу а також і сполуки цих різноманітних ізомерних як додаток дораніше-визначених альтернатив. форм. У випадках обмеженого обертання навколо Заміна атомів водню, прикріплених до N2 та структури стрижня 2,4-піримідиндіаміну, можлива N4 у 2,4-піримідиндіамінах структурної формули наявність атропічних ізомерів, які спеціально (І), заміщувачами несприятливо впливає на включені у сполуки згідно з даним винаходом. активність компонентів. Але ж, як буде оцінено Більше того, кваліфіковані в даній галузі кваліфікованими фахівцями у галузі, ці атоми фахівці зрозуміють, що при включенні у лист азоти можуть бути включені у прокомпоненти, що альтернативних заміщувачів членів, які по причині при умовах використання розщепляються з валентності, тощо, не можуть бути використані для утворенням 2,4-піримідиндіамінів згідно зі заміни специфічної групи, належить використати структурною формулою (І). Таким чином, у іншому тільки ті члени, що підходять для заміни прикладі, фармакологічні проліки згідно з даним конкретної групи. Наприклад, кваліфіковані фахівці винаходом являють сполуки згідно з структурною оцінять, що в той час, як всі внесені до списку формулою (II): альтернативи для Rb можуть бути використані для заміни групи алкілу, певні альтернативи, такі як =О , не можуть бути використані для заміни групи фенілу. Варто мати на увазі, що можна використати тільки можливі комбінації групзаміщувачів. Суміші та/або фармакологічні проліки згідно з даним винаходом можуть бути визнані їхньою хімічною структурою або їхньою хімічною назвою. включаючи сіль, гідрати, сольвати та N-окиси, Якщо хімічна структура та хімічна назва де: конфліктують, хімічна структура визначає R2, R4, R5, R6, L1 та L2 визначені раніше при ідентичність специфічної складової. опису структурної формули (І); та Залежачи від природи різноманітних кожний з R2b та R4b, незалежно від одного, заміщувачів, 2,4-піримідиндіамінові сполуки та являється прогрупою. Специфічні приклади фармакологічні проліки згідно з даним винаходом прогруп, згідно з цим здійсненням винаходу, можуть знаходитися у вигляді солі. Це включає включають, але не обмежуються (С1-С6)алкілом, солі, що підходять для фармацевтичного 36 36 36 С(О)СН3, -С(О)NHR та-S (O)2R , де R (C1використання ("фармацевтично-припустимі солі"), C6)алкілом, (С5-С15)арілом та (С3солі припустимі для використовування на С8)циклоалкілом. тваринах, тощо. Такі солі можуть бути одержані з У проліках зі структурною формулою (II), кислот або лугів, як добре відомо у галузі науки. заміщувачі можуть вибиратися згідно з У одному з прикладів, така сіль є прикладами здійснення з першого до двадцятий, фармацевтично-припустимою сіллю. Звичайно раніше описаних для сполук, що мають структурну фармацевтично-припустимі солі є ті, що істотно формулу (І) та (Іа), або комбінації таких прикладів. зберігають один або більше жаданих Фахівці у цій галузі оцінять, що багато сполук фармакологічних атрибутів початкової сполуки, та та прокомпонентів згідно з даним винаходом, а які припустимі для вживання на людях. також різноманітні сполуки, спеціально описані Фармацевтично-припустимі солі включають та/або ілюстровані в даній заяві, можуть кислотний додаток солі, утворений з демонструвати такі феномени як таутомерія, неорганічними або органічними кислотами. конформаційна ізомерія, геометрична ізомерія Неорганічні кислоти відповідні для того, щоб та/або оптична ізомерія. Наприклад, сполуки та утворювати фармацевтично-припустимі кислотні фармакологічні проліки згідно з даним винаходом додатки солі які включають, але не обмежуються можуть включати один або більше оптичнонаступними: галоідоводневі кислоти (наприклад, активних центрів та/або подвійних зв'язків та, як хлорводнева кислота, бромоводнева кислота, наслідок, можуть існувати як стерео-ізомери, такі йодоводнева, тощо), сірчана кислота, азотна як ізомери подвійного зв'язку (геометричні кислота, фосфорна кислота, та схожі. Органічні ізомери), інантіомери та діастереомери та такі кислоти, що можуть використовуватися для сполуки як, наприклад, рецемічні сполуки. Як утворення фармацевтично-припустимих кислотних інший приклад, сполуки та фармакологічні проліки додатків солі, включають, але не обмежуються згідно з даним винаходом можуть існувати у наступними: оцтова кислота, трифтороцтова декількох таутомерічних формах, включаючи кислота, пропіонова кислота, гексаноїдна кислота, енольну форму, кетольну форму та їх суміш. циклопентанітропіонова кислота, гліколева Різноманітні назви, формули та малюнки сполук в кислота, щавелєва кислота, анетолова кислота, межах специфікації та заявах можуть зображати молочна кислота, малонова кислота, янтарна тільки одну з можливих форм: таутомерію, кислота, яблучна кислота, малеїнова кислота, конформаційну ізомерію, оптичну ізомерію або фумарова кислота, тартарна кислота, лимонна форму геометричної ізомерії, повинно бути кислота, пальмітинова кислота, бензойна кислота,