Спосіб отримання похідного [3н]-імідазо-[5,1-а]-1,2,3,5-тетразін-4-она

СОЮЗ СОВЕТСНИХ СОЦИАЛИСТЖЄСЖХ РЕСПУБЛИН SU,,,, 1447284 >m A3 (5D4 С 07 D 487/04//А 61 К 31/53 ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИИ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ Н ПАТЕНТУ (21) 3482389/23-04 (22) 23.08.82 (31) 8125791 (32) 24.08.81 (33) G B (46) 23.12.88. Бюл.№ 47 (71) Мэй энд Бейкер Лимитед (GB) (72) Эдвард Лант, Малкольм Фрэнкис Грахам Стивене, Роберт СТОУН и Кеннет Роберт Харри Вулдридж (GB) (53) 547.883.07(088.8) (56) Tveit K,M., Fodstad O. t Olsnes S., Rinl A. In vitro sensitivity of human melanoma xenografts to cytotoxic drugs. Correlation with in vivo chetnosepsitivity. Inst. I.Cancer* 26, 1980* p. 717-722. Патент СССР » І 227117, кл. С 07 Н 15/24, 22,08.81, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО [ЗН]-ИМИДАЗО- [?»1-*Н , 2,3,5-ТЕТ.РА (57) Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ и, в частности, получения [ЗНЗ(-имидаэо~[5,1-а] I,2,3,5-тетразин~4-онов, замещенных в положении 3 метилом, 2-хлорэтилом или 2-бромэтилом и в положении 8 карбамоилом, метилкарбамоилом или риметилкарбамоилом, которые оказывают противоопухолевое действие, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых веществ с нехарактерной для данного класса активностью. Синтез ведут из соответствующих 4(5)-диазоимидазол-5 (4)-карбоксимида и изоцианата при температуре от комнатной до 30*С в темноте. Новые вещества образуются либо в кристаллической, либо в полиморфной форме. Их активность, например, против лимфомы типа Т Х5 при дозе 40 мг/кг (по времени жизни мышей) составляет 60 дней. 2 табл. V) С 1 Изобретение относится к способу получения нового производного [ 3 H J имидазо-[5,1-а]-!,2,3,5-тетразин~4она общей формулы ]447284 безводным диэтиловым эфиром и высуши*вают на воздухе в темноте с получением 8-карбамоил-3-(2-хлорэтил) [ЗН]-имидазо-[5,1-а]-1,2,3,5-тетра зин-4-она (483 мг) в виде порошка кремового цвета с т . п л . 158°С (с сильным разложением). Элементный анализ. Найдено, %: С 34,7; Н 3 , 0 1 , N 34,9. C 7 H 7 C1N 6 O 2 О Вычислено, %: С 34,7; Н 2 , 9 1 ; где R-f представляет собой метильную, N 34,7. 2-хлорэтильную или 2-бромэтильную 15 Повторением указанной методики группу, a RJ представляет собой кар— получают также,8-карбамоил-3-(2бамоильную, метилкарбамоилънуто или хлорэтил)- [ЗнЗ-имидазо- f5, l-a]~l, 2, диметилкарбамоильную группу, обладаюЗ,5-тетразин~4-он в другой полиморфщего противоопухолевой активностью. ной форме с т . п л . 164-165 С (с р а з Дель изобретения - получение новых 20 ложением) . производных тетразина, обладающих ноП р и м е р 3. Соединение А. вым спектром биологических свойств. Суспензию 4(5)-диазоимидаэол-5(4)П р и м е р 1. 8-Карбамоил-3карбоксамида (1,37 г) а этилацета— метил-[3н]-имидазо[5,1-aJ-1,2,3,5те (20 мл) обрабатывают метилизоциатетразин-4-он. Соединение. А. 25 натом ( 7 , 0 г) и перемешивают в закры4(5)-Диазонмидазол-5(4*)-карбокситом сосуде в темноте при комнатной мид (500 мг) суспендируют в метилизотемпературе в течение 3 нед. Полуцианате (3,0 мл) и перемешивают в ченное твердое вещество отфильтровытемноте при температуре окружающей вают и промывают диэтиловьнч эфиром среды в течение 21 дня. Затем реак- ,« с получением 8~карбамоил-3~метил-{ЗН]ционную смесь разбавляют безводным имидазо-[5, l - a j - 1 , 2 , 3 , 5 - т е т р а э и н - 4 диэтиловым эфиром и отфильтровывают. она ( 1 , 9 г) в виде твердого вещества. Остаток быстро промывают безводным кремового цвета с т . п л . 212 С (с г а метанолом, затем безводным диэтилозовыделением) .' вым эфиром и высушивают на воздухе, Это вещество перекристаллизовьшают в темноте при комнатной температуре 35 из растворителей трех систем с п о л у с получением 8-карбамоил-З-метилчением трех различных продуктов, каж[зн]-имидазо[5, 1-а]-1,2,3,5-тетразин- дый из которых имеет слабое отличие 4-она в виде светло-коричневого в ИК-спектрах. Вероятно все три продукта были полиморфными формами 8микрокристаллического твердого , карбамоил-3~метил- [ЗН_(-и>шдаэо~[5,1~ ства (198 мг) с т.пл. 210°С (с выдез]-1,2,3,5~тетразин-4-онав лением газа и потемнением в диапазоне ( і ) Бесцветные иглы получены из температур 160-210 С ) . смеси ацетон — вода (3:1 по объему), Элементный анализ. •3 Wo , KC 3410, 3205, 1730, 1758 и Найдено, %: С 36,6; Н 3,10; 45 м 1678 с м , т . п л . 212°С (с газовыделеN 44,2. нием). ( І І ) Белые микрокристаллы получены Вычислено, %i С 3 7 , 1 ; Н 3,09; из смеси ацетон - вода ( 1 : 3 по объе~ ( К 43,3, 3 30 П р и м е р 2. Соединение С. » 3 2 О °» 1 7 4 ° и 1 6 7 5 с м / 50 му),^ М акс * (с газовыделением), т . п л . 210°С 4(5)-Диазоимидазол-5(4)-карбокс( i . i i ) Гранулированное твердое в е амид (300 мг) суспендируют в б е з в о д щество получено из горячей воды, ном дихлорметане (10 мл) и добавляют ^ * я к с 3450, 3380, 3200, 1742, 1688 2-хлорэтилизоцианат ( 1 , 0 мл), Затем и 1640 см~' , т . п л . 215°С (с газовыреакционную смесь перемешивают в темделением, потемнение при 210 С). ноте при комнатной температуре в т е П р и м е р 4 . Соединение С. чение 30 дн* Полученную таким обраСуспензию 4(5)-диазоимндазол~5(4)зом суспензию кремового цвета о т карбоксамида (1,0 г) в этилацетате фильтровывают, остаток промывают N 1447284 м К~метилпирролид-2-она (3,5 мл) об(30 мл) обрабатывают 2-хлорэтшг-изорабатывают метилизоцианатом ( 7 , 0 мл) цианатом (3,3 мл) и смесь перемешиваи перемешивают при комнатной темпеют при комнатной температуре в течение 6 дн. Затем реакционную смесь (. ратуре в течение 4 нед. Смесь разбавразбавляют диэтиловым эфиром и полуляют диэтиловым эфиром и получающееся чающееся твердое вещество отфильтротвердое вещество отфильтровывают с вывают с получением 8-карбамоил-Зполучением 8-карбамоил~3- : метил-[ЗН](2-хлорэтил)- [зн]-имидазо[5,1~а]имидазо^5,1-а]-1,2,3,5-тетразин-41»2,3,5~тетразин-4-она (1,6 г) в виде 10 она (2,38 г) в виде твердого вещестбесцветного твердого вещества с ва бледно-пурпурного цвета с т . п л . т.пл. 164-165°С (с разложением). 202-203 С (с разложением). Элементный анализ. Элементный анализ. Найдено, %: С 3 6 , 8 ; Н 2,94; Найдено, X: С 3 4 , 5 ; Н 2,88; 15 N 43,10. N 3 4 , 5 ; С1 14,6. С 7 Н 7 С1 N 6 0 2 Вычислено, %: С 3 7 , 1 1 ; Н 3,14; Вычислено, %: с 34,65; Н 2,91; N 43,3. N 3 4 , 6 5 ; С1 14,61. Полиморфная форма 8~карбамоил-3— 20 метил-[зн1-имидазо-[5, 1 - а ] - 1 , 2 , 3 , 5 П р и м е р 5. Соединение С. тетразин-4—она получена путем р а с т Суспензию 4(5)-диазоимидазол~5(А)карбоксамнда (5,0 г) в смеси дихлорворения его в ацетонитриле, фильтрометана (158 мл) н М-метилпирролид-2вания, концентрирования фильтрата она (8,3 мл) обрабатывают 2—хлорэтилдосуха и растирания полученного ос** изоцианатом (16,7 мл) и смесь пере- 25 татка с диэтиловым эфиром. Продукт мешивают в темноте при комнатной получают в виде твердого вещества температуре в течение 14 дн. Затем оранжевой окраски с т . п л . 200 С реакционную смесь разбавляют безвод(с разложением). ным, диэтиловым эфиром и получающееся Элементный анализ. твердое вещество отфильтровывают и Найдено, %: С 37,4; Н 3,26; 30 N 43,5. промывают диэтиловым эфиром с полуСпектр ЯМР этого соединения в дичением 8~карбамонл-3-(2-хлорэтил)метилсульфоксиде-Об идентичен спектру [ЗН]-имидазо£5,1-а]-1,2,3,5-тетразинуказанного бледно-пурпурного твердого 4-она (6 3 3 г) в виде твердого вещества пурпурного оттенка с т.пл. 164- 35 вещества, но его ИК-спектр (КВг диск) показал некоторое различие. 165 С (с разложением). Элементный анализ, П р и м е р 8 . Соединение D. Перемешиваемый раствор нитрата Найдено, %: С 34,7; Н 2,95; натрия (0,64 г) в воде (4,6 мл) охлаN 34,5; С1 14,4. ждают до 5-10°С и при этой темпераСтН7С160г 40 туре по каплям обрабатывают раствоВычислено, %: С 34,65; Н 2,91; ром 5-амино-4~метилкарбамоилимидазоN 34,65; С1 14,61. па (1,00 г) в водном растворе уксусП р и м е р 6. Соединение С. ной кислоты (1Ма 14,3 мл) в течение Суспензию 4(5)-диазоимидазол~5(4)карбоксамида (145 г) в этплацетате 45 5 мин. Перемешивание продолжают при 5-10°С в течение 5 мин. Затем темно(2175 мл) обрабатывают 2-хлорэтилизокрасный раствор экстрагируют этилацецианатом (478,5 мл) и перемешивают татом (4*35 мл) и объединенные экспри 30 CN в темноте в тетракты высушивают над сульфатом магчение 2 дн. Затем смесь отфильтровывают с получением 8-карбамоил-З— 50 ния. Получающийся раствор содержит сырой 4(5)-диазо-5(4)-метилкарбамо(2-хлорэтил)- [Зн]-имидазо~[5,1-а]илимидазол , который нестабилен и \,2,3,5-тетразин-4-она (250 г) в виде сразу же использован на следующей твердого вещества персикового цвета стадии без дополнительной очистки. с т . п л . 166°С. Раствор 4(5)-диазо-5(4)-метилкар~ 55 бамоилимидазола в этилацетате, полуП р и м е р 7. Соединение А, ченный как описано выше, обрабатываПеремешиваемую суспензию 4 ( 5 ) ют 2-хлорэтилизоцианатом (4,3 мл) диазоимидаэол~5(4)-карбоксамида и оставляют стоять в темноте в тече( 2 , 2 г) в смеси дихлорметана (70 мл) 447284 ниє 1 дня. Затем раствор выпаривают затем разбавляют безводным диэтилопри 40°С/10 мм рт.ст. и остаток вым эфиром и получающееся твердое перетирают с петролейним эфиром вещество отфильтровывают и промывают (т.кип. 40-60 С) с получением оран